Inegy - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

INEGY, 10 mg /10 mg, 10 mg /20 mg, 10 mg /40 mg või 10 mg /80 mg, tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg simvastatiini.
INN. Ezetimibum, simvastatinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Tablett.
Valged või tuhmvalged kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on kood ,,311", ,,312", ,,313" või
,,315".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia
Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi
hüperlipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui kombinatsioonravimi kasutamine on sobiv:
-
patsiendid, kellel ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust;
-
patsiendid, kes juba saavad ravi statiini ja esetimiibiga.

INEGY sisaldab esetimiibi ja simvastatiini. On tõestatud, et simvastatiin (20...40 mg) vähendab
kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedust (vt lõik 5.1). Uuringud, mis näitavad INEGY või
esetimiibi efektiivsust ateroskleroosi tüsistuste ennetamises, ei ole veel lõpetatud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)
HoPH ravi täiendavalt dieedile. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt madala
tihedusega lipoproteiin (LDL)-afereesi).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema sobival lipiidide sisaldust vähendaval dieedil ning jätkama seda kogu INEGY-ravi
vältel.

Ravimit manustatakse suu kaudu. INEGY soovitatav annusevahemik on 10 mg/10 mg ööpäevas kuni
10 mg/80 mg ööpäevas, mis manustatakse õhtuti. Kõik annusetugevused ei pruugi olla saadaval kõigis
liikmesriikides. Tavaline annus on 10 mg/20 mg päevas või 10 mg/40 mg päevas, mis manustatakse
ühe annusena õhtul. 10 mg/80 mg annust soovitatakse ainult patsientidele, kellel esineb raske
hüperkolesteroleemia ja kõrge risk kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeks. Enne ravi alustamist või
annuse korrigeerimist tuleb arvesse võtta patsiendi madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli
(LDL-C) sisaldust, südame isheemiatõve riski ja reageerimist praegusele kolesteroolisisaldust
vähendavale ravile.

1
INEGY annus tuleb määrata individuaalselt ravimi erinevate annusetugevuste teadaoleva efektiivsuse
(vt lõik 5.1, tabel 1) ja praegusele kolesteroolisisaldust vähendavale ravile reageerimise põhjal. Kui
vajalik on annuse korrigeerimine, tuleb seda teha mitte vähem kui 4-nädalaste intervallide järel.
INEGY"t võib manustada koos toiduga või ilma.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
INEGY soovitatav annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on
10 mg/40 mg päevas või 10 mg/80 mg päevas, mis manustatakse õhtuti. INEGY"t võib nimetatud
patsientidel kasutada täiendava ravimina lisaks muule lipiidide sisaldust vähendavale ravile (nt
LDL-afereesile) või juhul, kui neid ravivõtteid ei ole võimalik kasutada.

Manustamine koos teiste ravimitega
INEGY"t peab manustama kas 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Patsientidel, kes võtavad INEGY"ga samaaegselt amiodarooni või verapamiili, ei tohi INEGY annus
ületada 10 mg/20 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientidel, kes võtavad INEGY"ga samaaegselt niatsiini lipiide langetavas annuses ( 1 g/päevas), ei
tohi INEGY annus ületada 10 mg/20 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientidel, kes võtavad INEGY"ga samaaegselt tsüklosporiini või danasooli, ei tohi INEGY annus
ületada 10 mg/10 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta (vt lõik 5.2).

Kasutamine lastel ja noorukitel
INEGY"t ei soovitata lastel kasutada, sest puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõik
5.2).

Kasutamine maksakahjustuse korral
Kerge maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh" skoor 5...6) ei ole vaja annust muuta. INEGY"t ei
soovitata kasutada mõõduka (Child-Pugh" skoor 7...9) või raske (Child-Pugh" skoor >9)
maksapuudulikkuse korral. (Vt lõigud 4.4 ja 5.2.)

Kasutamine neerukahjustuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Kui on vaja ravida raske
neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min) patsiente, tuleb annuseid üle 10 mg/10 mg
päevas kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus esetimiibi, simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

Aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini,
telitromütsiini, HIV proteaasi inhibiitorite ja nefasodooni) samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja
4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs
Esetimiibi turule toomise järgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik
patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Kuid rabdomüolüüsi on
2
väga harva kirjeldatud esetimiib-monoteraapia puhul ning väga harva kui esetimiib on lisatud ravile
toimeainetega, mida seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks.

INEGY sisaldab simvastatiini. Sarnaselt teistele HMG CoA reduktaasi inhibiitoritele võib simvastatiin
harva põhjustada müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega
kaasneb kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemine >10 korda üle normi ülemise piiri. Mõnikord
väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, sekundaarselt müoglobinuuriale võib tekkida äge
neerupuudulikkus. Väga harva on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG CoA
reduktaasi inhibiitori sisaldus plasmas on kõrge.

Sarnaselt teiste HMG CoA reduktaasi inhibiitoritega sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk
simvastatiini annusest. Kliinilistes uuringutes (41050 patsienti raviti simvastatiiniga, kellest 24747
(ligikaudu 60%) said ravi vähemalt 4 aastat) , kus patsiente jälgiti hoolikalt ja mõned koostoimeid
põhjustavad ravimid jäeti välja, oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus 0,02% 20 mg, 0,08%
40 mg ja 0,53% 80 mg simvastatiiniannuse kasutamisel.

Kreatiinkinaasi aktiivsuse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) aktiivsust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK aktiivsus
on ravieelselt oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha
kordusmõõtmine 5...7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi INEGY"ga või kelle INEGY annust suurendatakse, tuleb teavitada
müopaatia tekkeriskist ja paluda otsekohe arstile teada anda igast seletamatust lihasvalust, -hellusest
või -nõrkusest.

Ettevaatlik peab olema nende patsientidega, kellel esineb eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkeks.
Selleks, et kindlaks teha võrdluseks algväärtust, tuleb CK aktiivsust määrata enne ravi alustamist
järgmistel juhtudel:
-
eakatel (vanust >70 eluaasta),
- neerukahjustuse
korral,
-
ravile allumatu hüpotüreoosi korral,
-
pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis,
-
statiin või fibraat on kunagi varem põhjustanud lihaskahjustust,
- alkoholi
liigtarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud lihashäireid fibraadi või statiini
manustamisel, siis tuleb ravi statiini sisaldava prepaadiga (nt INEGY) alustada ettevaatlikult. Kui CK
algväärtus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad INEGY-ravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsust.
Kui tugeva füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK aktiivsus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel muul põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus normaliseerub, võib mõelda INEGY-ravi taasalustamisele
või ravi alustamisele mõne teise statiini sisaldava preparaadi väikseima annusega ja hoolika
jälgimisega.

Ravi INEGY"ga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist suurt operatsiooni ja kui
ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

3
Meetmed ravimite koostoimetest tingitud müopaatiariski vähendamiseks (vt ka lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui INEGY"ga samaaegselt
kasutatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nagu nt itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin,
klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid, nefasodoon), aga ka tsüklosporiini,
danasooli ja gemfibrosiili (vt lõik 4.2).

Simvastatiini sisalduse tõttu INEGY"s on müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suurenenud ka siis,
kui samaaegselt kasutatakse teisi fibraate, niatsiini lipiide langetavas annuses (1 g ööpäevas) või kui
amiodarooni või verapamiili kasutatakse samaaegselt INEGY suuremate annustega (vt lõigud 4.2 ja
4.5). Diltiaseemi ja INEGY annuse 10 mg/80 mg koosmanustamisel on samuti müopaatia tekkerisk
veidi suurenenud. INEGY ja fusidiinhappe samaaegsel manustamisel võib suureneda risk müopaatia,
kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on INEGY manustamine koos itrakonasooli,
ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb INEGY manustamine
ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam, ettevaatlik peab olema INEGY kombineerimisel teatud vähem
tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiin, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greibimahla ja INEGY kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini või danasooli, ei tohi INEGY ööpäevane
annus ületada 10 mg/10 mg. INEGY 10 mg/10 mg ning tsüklosporiini või danasooli samaaegsest
kasutamisest tulenevat kasu ja võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda. (Vt lõigud 4.2 ja 4.5.)

Vältida tuleb INEGY 10 mg/20 mg ületavate ööpäevaste annuste ja lipiide langetavas annuses niatsiini
( 1 g/päevas) samaaegset kasutamist, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab tõenäoliselt müopaatia
suurenenud tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Vältida tuleb INEGY 10 mg/20 mg ületavate ööpäevaste annuste ja amiodarooni või verapamiili
samaaegset kasutamist, va juhul, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia suurenenud tekkeriski (vt
lõigud 4.2 ja 4.5).

INEGY ohutust ja efektiivsust koos fibraatidega manustamisel ei ole uuritud. Simvastatiini
kasutamisel koos fibraatidega (eriti gemfibrosiiliga) on suurenenud müopaatia tekkerisk. Seetõttu ei
ole INEGY ja fibraatide koosmanustamine soovitatav (Vt lõik 4.5.)

Patsiente, kes saavad fusidiinhapet ja INEGY-t, tuleks hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Kaaluda võib
INEGY ravi ajutist katkestamist.

Maksaensüümid
Kontrollitud koosmanustamise uuringutes on esetimiibi koos simvastatiiniga kasutanud patsientidel
esinenud maksaensüümide aktiivsuse püsivat suurenemist (3 korda üle normi ülemise piiri) (vt lõik
4.8).

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne INEGY-ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt
näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 10 mg/80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne ja
3 kuud pärast annuse suurendamist 10 mg/80 mg-ni ning seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel maksaensüümide aktiivsus
suureneb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist varasemast
sagedamini. Kui maksaensüümide aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra üle normi
ülemise piiri ning püsiv), tuleb ravimi manustamine lõpetada.

Kui patsient tarvitab olulisel määral alkoholi, tuleb INEGY"t kasutada ettevaatusega.

4
Maksapuudulikkus
Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni
toimed teada, siis INEGY"t nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Fibraadid
Esetimiibi ohutus ja efektiivsus koos fibraatidega manustamisel ei ole tõestatud; seetõttu ei ole
INEGY ja fibraatide koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin
INEGY lisamisel tsüklosporiinile peab olema ettevaatlik. INEGY"t ja tsüklosporiini samaaegselt
saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid
Kui INEGY lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga,
siis tuleb vastavalt jälgida INR"i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Abiaine
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, kaasaarvatud rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb simvastatiini samaaegsel manustamisel
koos fibraatide ja niatsiiniga (nikotiinhappega) (1 g päevas). Lisaks põhjustab simvastatiini
farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemist plasmas (vt allpool
Farmakokineetilised koostoimed).

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe.
Prekliinilises uuringus koertega suurendas esetimiib kolesterooli sisaldust sapis (vt lõik 5.3). Kuigi
selle prekliinilise leiu tähendus inimesele on ebaselge, ei ole INEGY koosmanustamine fibraatidega
soovitatav (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Allpool toodud tabelis on kokku võetud manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (täpsem
informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga
Koostoimeid omavad ained
Soovitused manustamiseks
Tugevad CYP3A4 inhibiitorid:

Itrakonasool
INEGY"ga vastunäidustatud.
Ketokonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid
Nefasodoon
Fibraadid
Ei soovitata koos INEGY"ga.
Tsüklosporiin
INEGY igapäevane annus ei tohi olla üle 10 mg/10 mg.
Danasool
Amiodaroon
INEGY igapäevane annus ei tohi olla üle 10 mg/20 mg.
Verapamiil
Niatsiin (1 g/ööpäevas)
5
Diltiaseem
INEGY igapäevane annus ei tohi olla üle 10 mg/40 mg.
Fusidiinhape
Patsiente tuleks hoolikalt jälgida. Kaaluda võib INEGY
ravi ajutist katkestamist.
Greibimahl
INEGY võtmisel vältida greibimahla.

Teiste ravimite mõju INEGY"le

INEGY

Niatsiin: 15 terve täiskasvanu osalusega uuringus põhjustas INEGY samaaegne manustamine
(10/20 mg ööpäevas 7 päeva jooksul) niatsiini (22%) ja nikotinuurhappe (19%) keskmiste AUC
väärtuste vähest suurenemist, kui niatsiini manustati NIASPAN toimeainet prolongeeritult vabastavate
tablettidena (1000 mg 2 päeva jooksul ja 2000 mg 5 päeva jooksul pärast madala rasvasisaldusega
hommikusööki). Samas uuringus suurenesid samaaegselt manustatud NIASPAN"i toimel vähesel
määral esetimiibi (9%), kogu esetimiibi (26%), simvastatiini (20%) ja simvastatiinhappe (35%)
keskmised AUC väärtused. Sellist väärtuste suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks. Simvastatiini
suuremate annustega ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud.

Esetimiib

Antatsiidid. Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei
mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi imendumiskiiruse vähenemist ei peeta kliiniliselt
oluliseks.

Kolestüramiin. Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi
(esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu
55%. INEGY lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin
kolesterooli (LDL-C) langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin. Uuringus, kus osales 8 neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset
tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli >50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg
üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC"i 3,4 korda (vahemik 2,3...7,9 korda) võrreldes ainult
esetimiibi saanud terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n=17). Ühes teises uuringus osalenud
siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid
teisi ravimeid, suurenes esetimiibi üldkontsentratsioon 12 korda võrreldes ainult esetimiibi saanud
kontrollgrupiga. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 terve inimesega, kes manustasid
iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini ühekordse 100 mg annusega 7. päeval,
suurenes tsüklosporiini keskmine AUC 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%)
võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud
kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende
koosmanustamisel. INEGY lisamisel tsüklosporiinravile peab olema ettevaatlik. INEGY"t ja
tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik
4.4).

Fibraadid. Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas esetimiibi
üldkontsentratsiooni vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda. Kuigi seda tõusu ei peeta kliiniliselt
oluliseks, ei ole INEGY koosmanustamine fibraatidega soovitatav (vt lõik 4.4).

Simvastatiin

Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG CoA reduktaasi
kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiinravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on
itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja
nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine viis simvastatiinhappe (aktiivse -hüdroksühappe
metaboliidi) ekspositsiooni üle 10-kordse suurenemiseni. Telitromütsiin viis simvastatiinhappe
ekspositsiooni 11-kordse suurenemiseni.
6

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb INEGY
manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik peab olema INEGY kombineerimisel teatud nõrgemate
CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili, diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsüklosporiin. Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud samaaegsel manustamisel koos
tsüklosporiiniga, eriti INEGY suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi INEGY
ööpäevane annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg/10 mg. Kuigi
koostoime mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG CoA
reduktaasi inhibiitorite AUC"i. Simvastatiini AUC suurenemine on osaliselt arvatavasti tingitud
CYP3A4 inhibeerimisest.

Danasool. Danasooli ja INEGY suuremate annuste samaaegsel manustamisel suureneb oht müopaatia
ja rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil. Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC"i 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides
glükuroniseerimist.

Amiodaroon ja verapamiil. Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb amiodarooni või
verapamiili samaaegsel manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega (vt lõik 4.4).
Käimasolevas kliinilises uuringus on müopaatiat esinenud 6%-l patsientidest, kes saavad 80 mg
simvastatiini koos amiodarooniga.

Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 40 mg või 80 mg simvastatiini koos
verapamiiliga saanud patsientidel on müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1%. Farmakokineetilises
uuringus viis samaaegne simvastatiini ja verapamiili manustamine simvastatiinhappe kontsentratsiooni
2,3-kordse suurenemiseni, osaliselt arvatavasti CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Seetõttu ei tohi INEGY
ööpäevane annus ületada 10 mg/20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või
verapamiiliga, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem. Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg simvastatiini koos
diltiaseemiga saanud patsientidel on müopaatia esinemissagedus 1%. Müopaatia tekkerisk ei
suurenenud patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaaegselt 40 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4).
Farmakokineetilises uuringus viis samaaegne simvastatiini ja diltiaseemi manustamine
simvastatiinhappe kontsentratsiooni 2,7-kordse suurenemiseni, osaliselt arvatavasti
CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Seetõttu ei tohi INEGY ööpäevane annus ületada 10 mg/40 mg
patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu ületab
tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Fusidiinhape: INEGY ja fusidiinhappe samaaegsel manustamisel võib suureneda risk müopaatia,
kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.4). Fusidiinhappe spetsiifilised metabolismirajad
maksas on tundmatud, sellegipoolest võib oletada fusidiinhappe ja CYP-3A4 poolt metaboliseeritud
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite vahelise interaktsiooni olemasolu.

Greibimahl. Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga
päev) greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe ekspositsiooni
suurenemise. 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul viis samuti
1,9-kordse suurenemiseni. Seetõttu tuleb greibimahla joomist ravi ajal INEGY"ga vältida.

INEGY toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib
Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit
metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud
7
esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroom P450 isoensüümid 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Antikoagulandid. Uuringus 12 terve täiskasvanud mehega ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord
ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale.
Turule toomise järgselt on teatatud suurenenud INR"ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariin-
või fluindioonravile. Kui INEGY lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma
antikoagulandiga või fluindiooniga, siis tuleb vastavalt jälgida INR"i (vt lõik 4.4).

Simvastatiin
Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete
plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

Suukaudsed antikoagulandid. Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine
hüperkolesteroleemiaga patsientidel) põhjustas 20...40 mg simvastatiini päevas kumariini rühma
antikoagulantide toime mõõduka tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega
vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INR"ist.
Kumariini rühma antikoagulante saavatel haigetel tuleb enne INEGY-ravi algust ja varases
raviperioodis piisavalt sageli mõõta protrombiiniaega, et välistada protrombiiniaja märkimisväärsed
muutused. Pärast stabiilse protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta
kumariini rühma antikoagulante saavale haigele soovitatud tavaliste intervallidega. INEGY annuse
muutmisel või ravi katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Haigetel, kes antikoagulante ei saa,
ei ole seoses simvastatiini kasutamisega esinenud veritsusprobleeme ega protrombiiniaja muutusi.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi
katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske.

INEGY
INEGY on vastunäidustatud raseduse ajal. INEGY kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi
andmeid. Kombinatsioonravi loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. (Vt lõik
5.3).

Simvastatiin
Simvastatiini ohutust rasedatel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel ei ole simvastatiiniga kontrollitud
kliinilisi uuringuid läbi viidud. Harva on teatatud HMG CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud väärarengute esinemisest. Samas näitas ligikaudu 200 raseduse
(kui simvastatiini või mõnda teist sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit kasutati esimesel
trimestril) andmete prospektiivne analüüs, et kaasasündinud väärarengute esinemissagedus oli sama
mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enama kordne
kaasasündinud väärarengute esinemissageduse suurenemine võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG CoA reduktaasi
inhibiitorit saanud emade järglastel esineb rohkem kaasasündinud väärarenguid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Seetõttu ei tohi INEGY"t kasutada naised, kes on
rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad, et nad on rasedad. Ravi INEGY"ga tuleb katkestada
kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase. (Vt lõik 4.3.)

Esetimiib
Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Imetamine
INEGY on vastunäidustatud imetamise ajal. Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub piima.
Pole teada, kas INEGY"s sisalduvad toimeained erituvad inimestel rinnapiima. (Vt lõik 4.3.)
8

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Samas tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel arvesse võtta, et kirjeldatud on pearingluse
esinemist.

4.8 Kõrvaltoimed

INEGY (või esetimiibi ja simvastatiini koosmanustamise, mis on samaväärne INEGY"ga) ohutust on
hinnatud enam kui 3800-l kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (1/10); sage 1/100, <1/10);
aeg-ajalt (1/1000, <1/100); harv (1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

INEGY

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired:
Sage: kõhupuhitus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: lihasvalu.

Laboratoorsed analüüsid
Koosmanustamise uuringutes oli INEGY"ga ravitud patsientidel kliiniliselt olulise maksaensüümide
aktiivsuse suurenemise (ALAT ja/või ASAT püsivalt 3 korda üle normi ülemise piiri)
esinemissagedus 1,7%. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine oli üldjuhul asümptomaatiline, ei
olnud seotud sapipaisuga ning algväärtused taastusid pärast ravi lõpetamist või ravi jätkumisel (Vt lõik
4.4).

CK aktiivsuse kliiniliselt olulist suurenemist (10 korda üle normi ülemise piiri) täheldati 0,2%
INEGY"ga ravitud patsientidest.

Turustamisjärgne kogemus

INEGY müügiletuleku järgselt või ühe komponendi kliinilistes uuringutes või müügiletuleku järgselt
on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Trombotsütopeenia, aneemia.

Närvisüsteemi häired:
Pearinglus, paresteesiad, perifeerne neuropaatia.

Seedetrakti häired:
Kõhukinnisus, kõhuvalu, seedehäired, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhunäärmepõletik.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Pruritus, alopeetsia, ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria, anafülaksia, angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Liigesevalu, lihaskrambid, müopaatia/rabdomüolüüs (vt lõik 4.4).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
9
Asteenia, väsimus.

Maksa ja sapiteede häired:
Hepatiit/ikterus, maksapuudulikkus, sapikivitõbi, sapipõiepõletik.

Psühhiaatrilised häired:
Depressioon.

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia,
naha-lihasepõletik, veresoontepõletik, trombotsütopeenia, eosinofiilia, punaliblede settekiiruse
suurenemine, liigesepõletik ja -valu, urtikaaria, valgustundlikkusereaktsioonid, palavik, näoõhetus,
hingeldus ja halb enesetunne.

Laboratoorsed analüüsid:
Transaminaaside aktiivsuse suurenemine, CK aktiivsuse suurenemine, -glutamüültranspeptidaasi
aktiivsuse suurenemine, aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine.

4.9 Üleannustamine

INEGY
Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ägeda suukaudse mürgistuse
uuringutes hiirte ja rottidega oli esetimiibi (1000 mg/kg) ja simvastatiini (1000 mg/kg)
koosmanustamine hästi talutav. Kliinilisi mürgistusnähtusid neil loomadel ei ilmnenud. Mõlema liigi
puhul oli suukaudne LD50 esetimiibi 1000 mg/kg + simvastatiini 1000 mg/kg.

Esetimiib
Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või
40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi
üldiselt hästi. Teatatud on üksikutest üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud
kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud pärast
esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel
mingisugust toksilisust.

Simvastatiin
Teatatud on üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
haiged paranesid tüsistusteta.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA-reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid teiste vere
lipiidisisaldust muutvate ainetega,
ATC-kood: C10BA02

INEGY (esetimiib/simvastatiin) on lipiidide sisaldust vähendav ravim, mis selektiivselt pärsib
kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest ning samuti kolesterooli endogeenset
sünteesi.

Toimemehhanism
INEGY
Plasma kolesterool on saadud soolest imendumise ja endogeense sünteesi teel. INEGY sisaldab
esetimiibi ja simvastatiini, kahte lipiidide sisaldust vähendavat ravimit, millel on teineteist täiendav
toimemehhanism. INEGY vähendab kõrgenenud üldkolesterooli (ÜK), LDL-kolesterooli (LDL-C),
apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja mitte-kõrge tihedusega lipoproteiin kolesterooli

10
(non-HDL-C) sisaldust ning tõstab kõrge tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust nii
kolesterooli imendumise kui sünteesi pärssimise teel.

Esetimiib
Esetimiib pärsib kolesterooli imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning
sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ravimitest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid
(resiinid), fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli
tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seondatakse
kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena
väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja
nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolisisalduse langus.
Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib kolesterooli
imendumist soolest platseeboga võrreldes 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid
prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C-ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata
triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etinüülöstradiooli või rasvlahustuvate
vitamiinide A ja D imendumist.

Simvastatiin
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsub simvastatiin (inaktiivne laktoon) maksas vastavasse
aktiivsesse -hüdroksühappe vormi, mis on tugev HMG CoA (3-hüdroksü-3-metüülglutarüül
koensüüm A) reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG CoA konversiooni mevalonaadiks,
mis on kolesterooli biosünteesi varane staadium ning ühtlasi ka sünteesikiirust piiravaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning see lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega
LDL retseptorite poolt. Simvastatiini LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii
VLDL-kolesterooli (VLDL-C) kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL retseptori induktsioonist,
mille tulemusena LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. Simvastatiinravi ajal
väheneb oluliselt ka apolipoproteiin B sisaldus. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt
HDL-kolesterooli sisaldust ja vähendab triglütseriidide sisaldust plasmas. Nende muutuste tulemusena
vähenevad üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

KLIINILISED UURINGUD

Kontrollitud kliinilistes uuringutes vähendas INEGY hüperkolesteroleemiaga patsientidel oluliselt
üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B, triglütseriidide ja mitte-kõrge tihedusega
lipoproteiin kolesterooli sisaldust ning suurendas HDL-kolesterooli sisaldust.

Primaarne hüperkolesteroleemia
Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 240 hüperkolesteroleemiaga
patsienti, kes juba said monoteraapiana simvastatiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud
rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l (100...160 mg/dl) sõltuvalt algväärtusest,
National Cholesterol Education Program (NCEP)), saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba
käimasolevale simvastatiinravile. Simvastatiinravi saanud patsientide seas, kes ei olnud uurigu alguses
saavutanud LDL-C sihtväärtust (~80%), saavutas uuringu lõpuks sihtväärtuse oluliselt enam neid
patsiente, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi võrreldes platseebot koos simvastatiiniga saanutega
(vastavalt 76% ja 21,5%).

LDL-C vähenemine oli märkimisväärselt erinev (27% ja 3% vastavalt esetimiib + simvastatiin vs
platseebo + simvastatiin). Lisaks sellele vähendas koos simvastatiiniga manustatud esetimiib oluliselt
üldkolesterooli, Apo B ja TG sisaldust võrreldes platseebo + simvastatiiniga.


11
Mitmekeskuselises topeltpimedas 24-nädalases uuringus randomiseeriti 214 II tüüpi suhkurtõvega
patsienti, keda raviti tiasolidiindioonidega (rosiglitasooni või pioglitasooniga) vähemalt 3 kuud ja
20 mg simvastatiiniga vähemalt 6 nädalat ning kelle keskmine LDL-C oli 2,4 mmol/l (93 mg/dl),
saama kas 40 mg simvastatiini või koosmanustatavaid toimeaineid, mis olid samaväärsed INEGY
10 mg/20 mg-ga. INEGY 10 mg/20 mg oli oluliselt efektiivsem kui simvastatiini annuse
kahekordistamine 40 mg-ni LDL-C (vastavalt -21% ja 0%), üldkolesterooli (vastavalt -14% ja -1%),
Apo B (vastavalt ­14% ja -2%) ning mitte-HDL-C (vastavalt -20% ja -2%) sisalduse täiendaval
vähendamisel võrreldes sellega, mida täheldati 20 mg simvastatiini kasutamisel. HDL-C ja TG
tulemused ei olnud kahe ravigrupi vahel oluliselt erinevad. Tulemusi ei mõjutanud
tiasolidiindioonravi.

INEGY erinevate annusetugevuste (10 mg/10 mg...10 mg/80 mg ööpäevas) efektiivsust demonstreeriti
mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus, kus kasutati INEGY
kõiki olemasolevaid annusetugevusi ja simvastatiini kõiki vastavaid annuseid. Kui INEGY kõiki
annuseid saanud patsiente võrreldi simvastatiini kõiki annuseid saanud patsientidega, siis INEGY
vähendas märkimisväärselt üldkolesterooli, LDL-C ja TG (vt tabel 1) ning ka Apo B (vastavalt -42%
ja -29%), mitte-HDL-C (vastavalt -49% ja -34%) ja C-reaktiivse valgu (vastavalt -33% ja -9%)
sisaldust. INEGY toime HDL-C sisaldusele oli sarnane simvastatiiniga. Täiendav analüüs näitas, et
INEGY suurendas oluliselt HDL-C sisaldust võrreldes platseeboga.

Tabel 1
Primaarse hüperkolesteroleemiaga patsientide reageerimine INEGY-ravile
(Keskminea % muutus ilma ravita algväärtusestb)
Ravi

(Ööpäevane annus)
N
ÜK
LDL-C
HDL-C
TGa
Ühendatud andmed (kõik
INEGY annused)c
353 -38 -53 +8 -28
Ühendatud andmed (kõik
349 -26 -38 +8 -15
simvastatiini annused)c
Esetimiib 10 mg
92
-14
-20
+7
-13
Platseebo
93 +2 +3 +2 -2
INEGY
annuse
järgi

10 mg/10 mg
87
-32
-46
+9
-21
10 mg/20 mg
86
-37
-51
+8
-31
10 mg/40 mg
89
-39
-55
+9
-32
10 mg/80 mg
91
-43
-61
+6
-28
Simvastatiin
annuse
järgi
10 mg
81
-21
-31
+5
-4
20
mg
90 -24 -35 +6 -14
40
mg
91 -29 -42 +8 -19
80
mg
87 -32 -46 +11 -26

a Triglütseriidide puhul keskmine % muutus algväärtusest
b Algväärtus ­ ilma ühegi lipiide sisaldust vähendava ravimita
c INEGY annused ühendatult (10 mg/10 mg...10 mg/80 mg) vähendasid oluliselt ÜK, LDL-C ja TG
sisaldust võrreldes simvastatiiniga ning suurendasid oluliselt HDL-C sisaldust võrreldes platseeboga.

Sarnase ülesehitusega uuringus olid kõigi lipiidparameetrite tulemused üldiselt ühtivad. Nende kahe
uuringu ühendatud analüüsis oli INEGY toime lipiidide sisaldusele sarnane patsientidel, kelle TG
sisaldus oli üle või alla 200 mg/dl.

INEGY sisaldab simvastatiini. Kahes suures platseebokontrolliga kliinilises uuringus ­ Skandinaavia
Simvastatiini Elulemuse Uuringus (20...40 mg; N=4444 patsienti) ja HPS (Heart Protection Study)
uuringus (40 mg; N=20536 patsienti) ­ hinnati simvastatiinravi toimet patsientidel, kellel esines kõrge
risk koronaarsete tüsistuste tekkeks olemasoleva koronaartõve, suhkurtõve, perifeersete veresoonte
haiguse või varem esinenud insuldi või muu tserebrovaskulaarse haiguse tõttu. Tõestati, et simvastatiin

12
vähendab: üldise suremuse riski koronaarsurmade vähendamise teel; mittefataalse müokardiinfarkti ja
insuldi riski ning pärgarterite ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride
vajadust.

Uuringud, mis näitavad INEGY efektiivsust ateroskleroosi tüsistuste ennetamises, ei ole veel
lõpetatud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)
Topeltpimedas randomiseeritud 12-nädalases uuringus osalesid HoPH kliinilise ja/või geneetilise
diagnoosiga patsiendid. Analüüsiti andmeid patsientide alagrupist (n=14), kes said uuringu alguses
40 mg simvastatiini. Simvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-ni (n=5) viis LDL-C
sisalduse 13% vähenemiseni algväärtusest, mis registreeriti 40 mg simvastatiini kasutamisel.
Esetimiibi ja simvastatiini samaaegne manustamine INEGY"ga ekvivalentsetes annustes
(10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg ühendatult, n=9) viis LDL-C sisalduse 23% vähenemiseni
algväärtusest, mis registreeriti 40 mg simvastatiini kasutamisel. Patsientidel, kes manustasid
samaaegselt esetimiibi ja simvastatiini INEGY"ga ekvivalentsetes annustes (10 mg/80 mg, n=5),
täheldati LDL-C sisalduse 29% vähenemist algväärtusest, mis registreeriti 40 mg simvastatiini
kasutamisel.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Esetimiibi manustamisel koos simvastatiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi
koostoimeid.

Imendumine
INEGY
INEGY on bioekvivalentne koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiiniga.

Esetimiib
Pärast suukaudset manustamist imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse farmakoloogiliselt
aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniidiks). Keskmine maksimaalne
plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja
esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole
lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas.

Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjutanud
esetimiibi biosaadavust manustatuna 10 mg tablettidena.

Simvastatiin
Aktiivse -hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes on vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini
annusest, mis on kooskõlas ulatusliku esmase maksapassaaziga. Simvastatiini põhilised metaboliidid
inimese plasmas on -hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti.

Simvastatiini manustamine vahetult enne sööki ei mõjutanud ei aktiivsete ega ka koguinhibiitorite
sisaldust plasmas.

Jaotumine
Esetimiib
Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Simvastatiin
Nii simvastatiin kui -hüdroksühape seonduvad inimese plasmavalkudega (95%).

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast
mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru. Kõigis ülalnimetatud farmakokineetika uuringutes
saabus inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,3...2,4 tundi pärast manustamist.


13
Biotransformatsioon
Esetimiib
Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi
reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon)
on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad
ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii
esetimiib kui esetimiibglükuroniid erituvad plasmast aeglaselt, tõestatud on märkimisväärne
enterohepaatiline tsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu
22 tundi.

Simvastatiin
Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsib in vivo kergesti vastavaks -hüdroksühappeks,
mis on tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs leiab aset peamiselt maksas; hüdrolüüsi
kiirus inimese plasmas on väga aeglane.

Inimese organismis imendub simvastatiin hästi ja läbib ulatusliku esmase maksapassaazi. Metabolism
maksas sõltub maksa verevarustusest. Maks on ravimi esmane toimekoht, sellele järgneb eritumine
sapiga. Selle tulemusena on aktiivse ravimi saadavus süsteemses vereringes väike.

Pärast -hüdroksühappe metaboliidi intravenoosset manustamist oli selle keskmine poolväärtusaeg
1,9 tundi.

Eliminatsioon
Esetimiib
Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib vastas
ligikaudu 93% totaalsest radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud
radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni
möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Simvastatiin
Pärast radioaktiivselt märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96 tunni
jooksul 13% radioaktiivsusest uriiniga ja 60% roojaga. Roojaga eritunud hulk vastab imendunud
ravimi kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Keskmiselt ainult 0,3%
-hüdroksühappe intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.

Patsientide erirühmad
Lapsed
Esetimiibi imendumine ja metabolism on lastel ja noorukitel (10...18-aastased) täiskasvanutega
sarnane. Lähtudes kogu esetimiibist ei ole noorukite ja täiskasvanute esetemiibi farmakokineetikas
erinevusi. Farmakokineetilised andmed laste (<10-aastased) kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste
ja noorukitega (vanuses 9...17) piirdub HoPH või sitosteroleemia haigetega. (Vt lõik 4.2.)

Eakad patsiendid
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (65-aastastel) ligikaudu 2 korda suurem kui
noorematel täiskasvanutel (18...45-aastastel). Esetimiibiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide
LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnased. (Vt lõik 4.2.)

Maksapuudulikkus
Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh" skoor 5...6)
patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC
1,7 korda. Kahenädalases mitme annusega (10 mg päevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega
patsientidel (Child-Pugh" skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega
1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust
korrigeerida. Kuna esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju mõõduka või raske
maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh" skoor >9) pole teada, ei ole esetimiibi kasutamine
nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).


14
Neerupuudulikkus
Esetimiib
Võrreldes tervetega (n=9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n=8; keskmine kreatiniini
kliirens 30 ml/min) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu
1,5 korda (Vt lõik 4.2.).

Ühel selle uuringu patsiendil (neerusiirdamise järgne, keda raviti paljude ravimitega, sh
tsüklosporiiniga) oli ekspositsioon kogu esetimiibile 12 korda suurem.

Simvastatiin
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientide uuringus olid inhibiitorite
plasmakontsentratsioonid pärast sarnase HMG CoA reduktaasi inhibiitori ühekordse annuse
manustamist ligikaudu 2 korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel.

Sugu
Kogu esetimiibi kontsentratsioon plasmas on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel.
LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

INEGY
Esetimiibi ja simvastatiini koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid
toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ainult statiinide kasutamisel.
Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi
koostoimeid. Kliinilistes uuringutes selliseid koostoimeid ei esinenud. Müopaatiaid esines rottidel
ainult pärast annuste manustamist, mis olid mitmeid kordi suuremad inimese terapeutilisest annusest
(simvastatiini AUC"ist ligikaudu 20 korda ja aktiivse metaboliidi AUC"ist 1800 korda suuremad). Ei
leidnud tõestust, et esetimiibi samaaegne manustamine mõjutaks simvastatiini müotoksilist
potentsiaali.

Koertele manustatud esetimiibi ja statiinide korral täheldati madalade annuste juures (<1 korda
inimese AUC) mõningaid toimeid maksas. Esines märkimisväärne maksaensüümide (ALT, AST) tõus
ilma koenekroosita. Koertel, kellele manustati esetimiibi koos simvastatiiniga, täheldati
histopatoloogilisi leide maksas (sapiteede hüperplaasia, pigmendi kuhjumine, mononukleaarsete
rakkude infiltratsioon ja väikesed hepatotsüüdid). Need muutused ei progresseerunud kuni 14 kuud
kestnud pikaajalise manustamise jooksul. Pärast manustamise lõpetamist täheldati maksaleidude üldist
taandumist. Need leiud langesid kokku HMG-CoA inhibiitorite puhul kirjeldatud leidudega või
omistati neid väga madalatele kolesterooli tasemetele, mis saavutati ravimeid saanud koerte puhul.

Esetimiibi ja simvastatiini koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines
mõnel juhul skeleti deformatsioone (sabalülide kahjustus, sabalülide arvu vähenemine).

Mitmetes in vivo ja in vitro testides ei olnud üksinda või koos simvastatiiniga manustatud esetimiibil
genotoksilist toimet.

Esetimiib
Esetimiibi kroonilise toksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel,
keda raviti 4 nädala jooksul esetimiibiga (0,03 mg/kg/päevas), suurenes kolesterooli sisaldus sapis
2,5...3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni
300 mg/kg päevas, sagedasemat sapikivitõve või mõne muu maksa ja sapiteede häire esinemist. Nende
andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada riski
sapikivide tekkeks.

Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.


15
Esetimiibil ei olnud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele, samuti ei leitud teratogeenset toimet ei
rottidele ega küülikutele. Puudus ka mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses
1000 mg/kg päevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Simvastatiin
Farmakodünaamilise, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse tavapärased uuringud
loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei
põhjustanud simvastatiin loote väärarenguid ega mõjutanud viljakust, reproduktiivsust või vastsündinu
arengut.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Butüülhüdroksüanisool
Sidrunhappe monohüdraat
Kroskarmelloosnaatrium
Hüpromelloos
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalne tselluloos
Propüülgallaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Blistrid. Hoida originaalpakendis.
Pudelid. Hoida pudelid tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg ja 10 mg/40 mg

Valged eemaldatava fooliumtihendi ja valge lastekindla polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, mis
sisaldavad 100 tabletti ja kuivatusainet silikageeli.

INEGY 10 mg/10 mg

PVC/alumiiniumfoolium/lamineeritud orienteeritud polüamiidkilest külmvormitud läbivajutatavad
blisterpakendid, mis on liimitud vinüülkattega alumiiniumile; pakendis 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84,
98, 100 või 300 tabletti.

PVC/alumiiniumfoolium/lamineeritud orienteeritud polüamiidkilest üheannuselised külmvormitud
läbivajutatavad blisterpakendid, mis on liimitud vinüülkattega alumiiniumile; pakendis 30, 50, 100 või
300 tabletti.

INEGY 10 mg/20 mg ja 10 mg/40 mg

16

Läbipaistmatust polüklorotrifluoroetüleen/PVC-st läbivajutatavad blisterpakendid, mis on liimitud
vinüülkattega alumiiniumile; pakendis 90 tabletti.

INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg

Läbipaistmatust polüklorotrifluoroetüleen/PVC-st läbivajutatavad blisterpakendid, mis on liimitud
vinüülkattega alumiiniumile; pakendis 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 või 300 tabletti.

Läbipaistmatust polüklorotrifluoroetüleen/PVC-st üheannuselised läbivajutatavad blisterpakendid, mis
on liimitud vinüülkattega alumiiniumile; pakendis 30, 50, 100 või 300 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

MSD-SP Ltd.
Hertford Road
UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

INEGY, 10 mg /10 mg: 520106
INEGY, 10 mg /20 mg: 520306
INEGY, 10 mg /40 mg: 520006
INEGY, 10 mg /80 mg: 520206


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

25.08.2006


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009


17