Irinotecan Orion - Irinotecan Orion ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Orion 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

Üks 15 ml viaal sisaldab 300 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
Üks 25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
INN. Irinotecanum
Abiained: sorbitool (E420) 45 mg/ml ja naatriumi (vt lõik 4.4).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat: (pH 3,0…4,0) Selge, kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
• kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata,

• monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole andnud tulemusi.

Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvuteguri retseptorit (EGFR) ekspresseeriva ja metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalse vähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi (vt lõik 5.1).
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.
Irinotekaan kombinatsioonis kapetsitabiiniga koos või ilma bevatsizumabita on näidustatud metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi esimese rea raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ainult täiskasvanutele. Peale lahjendamist tuleb Irinotecan Orion infusioonilahust manustada perifeersesse või tsentraalsesse veeni.
Soovitatav annus
Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)
Irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool „Manustamisviis“ ja lõigud 4.4 ja 6.6).
Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)
Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise annustamisskeemi puhul (vt lõik 5.1):
• Irinotekaanvesinikkloriid ja 5FU/FA iga 2 nädala järel.
Irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 180 mg/m2 iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foolhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.
Tsetuksimabi annustamist ja manustamisviisi kombinatsioonravis, vaata selle ravimi omaduste kokkuvõtet. 
Tavaliselt manustatakse sama annus irinotekaani, mis kasutati ka eelnevate irinotekaani ravitsüklite ajal. Irinotekaani manustatakse vähemalt 1 tund peale tsetuksimabi infusiooni lõppu. Bevatsizumabi annustamist ja manustamisviisi vaata bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. 
Kapetsitabiini annustamist ja manustamisviisi kombinatsioonravis, vaata lõiku 5.1 ja vaata vastavaid lõike kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes. 
Annuse kohandamine
Irinotekaani võib kasutada pärast taastumist kõigist kõrvalnähtudest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud diarröa oleks täielikult taandunud.
Järgmise tsükli ajal peaks Irinotecan Orion´i ning ka 5FU annust vähendama infusioonile eelnenud perioodil esinenud raskeimale kõrvaltoimele vastavalt. Et võimaldada taastuda raviga seotud kõrvaltoimetest, tuleb ravi 1 kuni 2 nädalat edasi lükata.
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi ja/või 5FU annust peaks vähendama 15...20% järgmiste kõrvalnähtude esinemisel:
- hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3...4. raskusastme neutropeenia ja 2...4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste), 
-mitte-hematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. raskusaste).
Irinotekaani koosmanustamisel tsetuksimabiga peab järgima annuse kohaldamise soovitust vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.
Bevatsizumabi koosmanustamisel irinotekaan/5FU/FA-ga vaadake annuse kohaldamist bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel ja vanemaealistel on soovitatav kapetsitabiini algannuse vähendamine tasemele 800 mg/m² kaks korda ööpäevas vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Kombinatsioonravi korral tutvuge annuse kohandamise juhistega kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.
Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.
Patsientide erigrupid
Maksakahjustusega patsiendid: Monoteraapia: Irinotecan Orion algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on ≤2, tuleb lähtuda bilirubiini tasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri). Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematotoksilisuse risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.
- Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on Irinotecan Orion´i soovitatav annus 350 mg/m2.
-Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, on Irinotecan Orion soovitatav annus 200 mg/m2.
- Bilirubiinisisalduse suurenemisel üle 3 korra normi ülemisest piirist ei tohi Irinotecan Orion´i manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Irinotecan Orion´i kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.
Neerukahjustusega patsiendid:
Neerukahjustuse korral ei soovitata Irinotecan Orion´i kasutada, kuna nendel patsientidel pole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Eakad patsiendid:
Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Selles patsientide grupis tuleb annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate bioloogiliste funktsioonide häireid. Neid patsiente tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused
- Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).

- Ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriiditrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

- Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).

- Luuüdi raske puudulikkus.

- WHO skaala järgi üldseisund >2.

- Kasutamine koos naistepuna ürdiga (vt lõik 4.4).


Täiendavad tsetuksimabi või bevatsizumabi või kapetsitabiini vastunäidustused, vt nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Irinotecan Orion´i tohib kasutada tsütotoksilise kemoteraapia manustamisele spetsialiseeritud asutustes ja seda tohib kasutada vähivastase kemoteraapia kasutamise osas kvalifitseeritud arsti järelevalve all.
Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib Irinotecan Orion´i määrata vaid järgmistel juhtudel pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike riskidega:
- riskiteguriga patsiendid, eriti need, kelle üldseisundi hinne = 2 WHO järgi;

- harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente soovitatakse jälgida rangelt haigla tingimustes.


Monoteraapia korral Irinotecan Orion´iga manustatakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk tõsise neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).
Hiline kõhulahtisus
Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Patsiendid peavad sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga. 
Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.
Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma rohkelt elektrolüüte sisaldavat vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Ravi tuleb korraldada nii, et kindlustada kõhulahtisuse ravi samas kliinikus, kus irinotekaani manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ravimid ka kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe selle ilmnemisel. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või irinotekaanvesinikkloriidi manustanud osakonda.
Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ja seda ei tohiks muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, kuid ravikuur peaks kestma vähemalt 12 tundi.
Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500/mm³), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.
Alljärgnevatel juhtudel on soovitav lisaks antibiootikumide manustamisele kõhulahtisust ravida haiglas:
• kõhulahtisusega kaasneb palavik,

• raskekujuline kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),

• kui kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt isegi neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus. 
Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).
Hematoloogia
Ravikuuri ajal irinotekaanvesinikkloriidiga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat
(kehatemperatuur >38ºC ja neutrofiile ≤1000/mm³) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes intravenoossete
laia toimespektriga antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni
ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske
kõhulahtisuse korral peab patsiendil määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustusega patsiendid
Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad. Hüperbilirubineemia (bilirubiinisisalduse suurenemine 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri) korral on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurem. Irinotekaani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.3).
Iiveldus ja oksendamine
Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja oksendamist esineb sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient viivitamatult hospitaliseerida.
Äge kolinergiline sündroom
Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (varane kõhulahtisus koos muude sümptomitega nagu higistamine, kõhukrambid, lihasvalu, pisara- ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (250 mikrogrammi nahalusi) (vt lõik 4.8). Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid irinotekaani manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.
Hingamisteede häired
Üks aeg-ajalt esinev irinotekaani kõrvaltoime on interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsuinfiltraatide tekkega. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja koolonit stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete nähtude osas hoolikalt jälgida nii enne ravi kui ravi ajal irinotekaaniga.
Eakad patsiendid
Et vanemaealistel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni häireid, tuleb nende patsientide puhul Irinotecan Orion´i annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Soolesulgusega patsiendid
Ravi Irinotecan Orion´iga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).
Neerukahjustusega patsiendid
Nendel patsientidel ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Muud
Et Irinotecan Orion sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral. 
Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsioon diarröa ja/või oksendamise tagajärjel või sepsis, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või tsirkulatoorse šoki teket. 
Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu peavad seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised kasutama rasestumisvastaseid vahendeid.
Irinotekaani samaaegne kasutamine koos CYP 3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna ürt) võib muuta iritotekaani metabolismi ja seetõttu tuleks selliseid kooslusi vältida (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.
Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate antiepileptiliste ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 (irinotekaani aktiivne metaboliit) ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antiepileptikumide toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50% või suuremas languses. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümi indutseerimisele, täiendavale glükuroniseerimisele ja täiendavale sapieritusele võib väheneda irinotekaani ja tema metaboliitide toime.
Üks uuring näitas, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC (aminopentaanhappe derivaat) AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.
Ettevaatust tuleks rakendada patsientide puhul, kes irinotekaaniga samaaegselt manustab CYP450 3A inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin või rifampitsiin). Irinotekaani ja selle metaboolse raja indutseerija/ aktivaatori samaaegne manustamine võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).
Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani annuses 350 mg/m2 manustati koos 900 mg naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum,) täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%. Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).
Irinotekaani manustamine koos 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.
Puudub tõestus selle kohta, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohtusprofiili ja vastupidi.
Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said ainult irinotekaan/5FU/FA kui nendel, kes said neid kombinatsioonis bevatsizumabiga. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide alarühmades (ligikaudu 30 patsienti ühes rühmas). SN-38 kontsentratsioonid olid irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga rühmas keskmiselt 33% kõrgemad võrreldes ainult irinotekaan/5FU/FA rühmaga. Patsientide vahelise suure varieeruvuse ja proovide vähesuse tõttu ei ole selge, kas täheldatud SN-38 kontsentratsiooni tõus oli seotud bevatsizumabiga. Diarröa ja leukopeenia kõrvaltoimete esinemissagedus oli veidi tõusnud. Irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga saanud patsientide hulgas täheldati sagedasemast irinotekaani annuste vähendamisest.
Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta, vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad.
Loomkatsed on näidanud, et irinotekaan on küülikutel ja rottidel embrüotoksilise, fetotoksilise ja
teratogeense toimega.
Seetõttu ei tohi Irinotecan Orion´t raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 

Fertiilses eas naistele, kes saavad Irinotecan Orion´t, tuleb soovitada rasestumist vältida ja rasestumise
korral sellest raviarsti viivitamatult informeerida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine
Lakteerivate rottide piimas on leitud 14C-irinotekaani. Pole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine tuleb katkestada ravi ajaks irinotekaanvesinikkloriidiga, kuna esineb kõrvaltoimete tekke risk imikutel (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete tekkimise võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast irinotekaani manustamist ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist ja masinatega töötamist vältida.

4.8 Kõrvaltoimed
Selles lõigus on toodud kõrvaltoimed irinotekaani kohta. Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks
tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel
tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Seetõttu vt ka tsetuksimabi
ravimi omaduste kokkuvõtet.

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta, mis esinevad kombinatsiooni irinotekaan ja bevatsizumab
kasutamisel, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsioonravis ilmnenud kõrvaltoimed, mis võivad esineda lisaks
kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini
monoteraapia korral, on järgmised:
Väga sagedad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/emboolia;
Sagedad , erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt;
Sagedad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia.
Täielik loetelu kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta on toodud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsioonravis, mis võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised: Sagedad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südame isheemia/infarkt. Täielik loetelu kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta on toodud vastavalt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetes.
Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaanvesinikkloriidi manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m2, on saadud 765 patsiendilt ja 145 patsiendilt irinotekaanvesinikkloriidi kombineerimisel 5FU/FA-ga manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m2.


Seedetrakti häired
Hiline kõhulahtisus
Kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) on Irinotecan Orion´i annust piiravaks toksiliseks toimeks.
Monoteraapia korral:
20%-l patsientidest tekkis raske diarröa, kes järgisid diarröa ravisoovitusi. 14%-l hinnatud tsüklitest esines
tõsine kõhulahtisus. Esimene vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva pärast irinotekaanvesinikkloriid
trihüdraadi infusiooni.

Kombineeritud ravi korral:
Raske diarröa tekkis 13,1%-l patsientidest, kes järgisid diarröa ravisoovitusi. Hinnatud ravitsüklitest 3,9%i puhul esines tõsine diarröa.
Aeg-ajalt on kirjeldatud üksikuid pseudomembranoosse koliidi juhte, üks neist on kinnitatud
bakterioloogiliselt (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral:
Rasket iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10%-l antiemeetikumidega ravitud patsientidest.

Kombineeritud ravi korral:
Rasket iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1%-l ja 2,8%-l patsientidest).

Dehüdratsioon
Kirjeldatud on dehüdratsiooni episoode, mis on enamasti olnud seotud diarröa ja/või oksendamisega.
Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel diarröa ja/või oksendamise tagajärjel esines dehüdratsioon, tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või kardiovaskulaarne puudulikkus.
Muud seedetrakti toimed
Vahel on irinotekaanvesinikkloriidi ja/või loperamiidi toimel esinenud kõhukinnisust:
• monoteraapia korral vähem kui 10%-l patsientidest,

• kombinatsioonravi korral 3,4%-l patsientidest


Aeg-ajalt on kirjeldatud soolesulgust, iileust, seedetrakti verejooksu ning harva koliiti, sealhulgas tüfliiti, isheemilist ja haavandilist koliiti. Harvadel juhtudel on teatatud sooleperforatsioonist. Muudest kergetest kõrvaltoimetest on esinenud anoreksiat, kõhuvalu ja mukosiiti.
Harvadel juhtudel on irinotekaanraviga seostatud ka sümptomaatilist ja asümptomaatilist pankreatiiti.

Veresüsteemi häired
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli keskmiselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombineeritud ravi korral.
Monoteraapia korral:
Neutropeeniat täheldati 78,7%-l patsientidest ja rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv <500/mm³) 22,6%-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18%-l neutrofiilide arv alla 1000/mm³, sealhulgas 7,6%-l alla 500/mm³. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks. Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2%-l patsientidest ja 1,7%-l ravitsüklitest. Infektsioonid esinesid ligikaudu 10,3%-l patsientidest (2,5%-l tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 5,3%-l patsientidest (1,1%-l tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul.
Aneemiat registreeriti 58.7%-l patsientidest (8%-l oli hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9%-l oli see < 6,5 g/dl).
Trombotsütopeeniat (≤100 000/mm³) täheldati 7,4%-l patsientidest ja 1,8%-l ravitsüklitest, sealhulgas trombotsüütide arvuga ≤50 000/mm³ 0,9%-l patsientidest ja 0,2%-l tsüklitest. Peaaegu kõik patsiendid paranesid 22 päeva jooksul.
Kombineeritud ravi korral
Neutropeeniat täheldati 82,5%-l patsientidest ja raskel kujul (neutrofiilide arv <500/mm³) esines see 9,8%l patsientidest. 
Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide arv alla 1000/mm³, sealhulgas 2,7%-l alla
500/mm³. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.

Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4%-l patsientidest ja 0,9%-l ravitsüklitest. Infektsioonid
esinesid umbes 2%-l patsientidest (0,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga umbes 2,1%-l
patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul.

Aneemiat täheldati ligikaudu 97,2%-l patsientidest (2,1%-l oli hemoglobiin <8 g/dl).
Trombotsütopeeniat (<100 000/mm³) täheldati 32,6%-l patsientidest ja 21,8%-l ravitsüklitest. Ühtegi raske
trombotsütopeenia juhtu (<50 000 rakku/mm³) ei esinenud. Registreeritud on ka üks perifeerse
trombotsütopeenia juht trombotsüütide vastaste antikehade tekkega.


Infektsioonid ja infestatsioonid
Patsientidel, kellel on esinenud sepsis, täheldati harvadel juhtudel neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või kardiovaskulaarse puudulikkuse teket.

Üldised reaktsioonid ja manustamiskoha reaktsioonid
Äge kolinergiline sündroom
Tõsist mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 9%-l monoteraapiat saanud patsientidel ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidel. Põhiliste sümptomitena on täheldatud varajast diarröad ja mitmeid teisi sümptomeid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmatunne, ebamugavustunne, pearinglus, nägemishäired, pupilli ahenemine, pisaravool, suurenenud süljeeritus, mis ilmnevad esimese 24 tunni jooksul pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).
Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10%-l patsientidest monoteraapia ja 6,2%-l kombinatsioonravi korral. Selget seost selle kõrvaltoime ja irinotekaanvesinikkloriidi manustamise vahel pole leitud. 
Palavikku ilma kaasneva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines 12%-l monoteraapiat ja 6,2%l kombinatsioonravi saanutest.
Aeg-ajalt on teatatud kergekujulistest süstekoha reaktsioonidest
Südame häired
Harva on esinenud hüpertensiooni infusiooni ajal või selle järgselt.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis esineb kopsuinfiltraatide näol on irinotekaanravi ajal sage. Vahetult pärast infusiooni on esinenud ka düspnoed (vt lõik 4.4).
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Alopeetsia oli väga sage ja pöörduv. Aeg-ajalt on teatatud kergekujulistest nahareaktsioonidest.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt teatati kergekujulistest allergilistest reaktsioonidest ja harva anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused 
Harv: on esinenud lihaskontraktsioone või krampe ning paresteesiaid.

Uuringud
Monoteraapia korral esines pöörduvat kerget kuni mõõdukat transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tõusu seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest, kellel ei esinenud progresseeruvaid maksa metastaase. Mööduvat, kerget kuni mõõdukat seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist registreeriti 7,3% patsientidest.
Kombinatsioonravi korral esines mööduvat (1. ja 2. astme) seerumi ALAT (alaniin aminotransferaas), ASAT (aspartaat aminotransferaas), alkaalse fosfataasi ja bilirubiini tõusu vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% progresseeruvate maksa metastaasideta patsientidest. Mööduvaid 3. astme muutusi täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% juhtudest. 4. astme muutusi ei täheldatud.
Amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse tõusu on kirjeldatud väga harva.
Teatatud on hüpokaleemiast ja hüponatreemiast, mis on peamiselt seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.

Närvisüsteemi häired
Väga harva on kirjeldatud mööduvaid kõnehäireid, mis on seotud irinotekaani infusiooniga.
4.9 Üleannustamine
On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaanvesinikkloriidi antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: tsütostaatiline topoisomeraas I inhibiitor ATC-kood: L01XX19
Eksperimentaalsed andmed Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.
In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub toksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.
Veelgi enam, irinotekaanil on lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (P-gp-MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).
Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.
Kliinilised andmed
Metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi
Kombineeritud ravi foliinhappe (FA) ja 5-fluorouratsiiliga(5-FU)
III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaanvesinikkloriidi infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine foliinhappe infusioon (annuses 200 mg/m2 2 –tunnise intravenoosse infusioonina) ja intravenoosne 5-fluorouratsiilboolus (annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina). Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja sama skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidi 80 mg/m2 infusioonile foliinhappe infusioon (500 mg/m2 2-tunnise intrevenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili infusioon (2300 mg/m224-tunnise intravenoose infusioonina) kuue nädala vältel.
Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaanvesinikkloriidi efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:
Kombineeritud ravi (n=198)  Iganädalane skeem (n=50)  2-nädalane skeem (n=148) 
Irinotekaan +5FU/FA  5FU/FA  Irinotekaan +5FU/FA  5FU/FA  Irinotekaan +5FU/FA  5FU/FA 
Koguvastus (%)   p väärtus  40,8 *  23,1 *  51,2 *  28,6 *  37,5 *  21,6 * 
p<0.001  p=0.045  p=0.005 
Mediaalne aeg progressioonini (kuudes) p väärtus  6,7  4,4  7,2  6,5  6,5  3,7 
p<0.001  NS  p=0.001 
Mediaalne ravivastuse kestus (kuudes) p väärtus  9,3  8,8  8,9  6,7  9,3  9,5 
NS  p=0,043  NS 
Mediaalne ravivastuse ja stabilisatsiooni kestus (kuudes) p väärtus  8,6  6,2  8,3  6,7  8,5  5,6 
p<0,001  NS  p=0,003 
Mediaalne aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuudes) p väärtus  5,3  3,8  5,4  5,0  5,1  3,0 
p=0,0014  NS  p<0,001 
Mediaalne elulemus (kuudes) p väärtus  16,8  14,0  19,2  14,1  15,6  13,0 
p=0,028  NS  p=0,041 

5FU: 5-fluorouratsiil, FA: foliinhape, NS: ei ole oluline, *: protokolli järgiv populatsiooni analüüs
Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4%-l patsientidest, kes said raviks irinotekaani koos 5FU/FA-ga ning 25,6%-l ainult 5FU/FA-ga ravitutest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500/mm³) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8%-l patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest. Peale selle oli keskmine aeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA grupis (p=0,046).
Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani gruppides pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.
Kombinatsioon bevatsizumabiga
III-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus hinnati bevatsizumabi koos irinotekaani /5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide ravis (Uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekan/5FU/FA ravile andis tulemuseks üldise elulemuse statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eelmääratletud patsientide alagruppides, k.a vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse kolde lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestvusega määratud gruppides. Vaadake ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse tulemused on summeeritud alljärgnevas tabelis.
AVF2107g
1 grupp irinotekaan/5FU/FA Platseebo  2 grupp irinotekaan/5FU/FA  Avastina 
Patsientide arv   411  402 
Üldine elulemus 
Mediaalne aeg (kuudes)   15,6  20,3 
95% CI   14,29...16,99  18,46...24,18 
Riski suheb  0,660 
p-väärtus  0,00004 
Progressioonivaba elulemus 
Mediaalne aeg (kuudes)  6,2  10,6 
Riski suhe  0,54 
p-väärtus  < 0,0001 
Üldine ravivastuse tase 
Tase (%)  34,8  44,8 
95% CI  30,2...39,6  39,9...49,8 
p-väärtus  0,0036 
Ravivastuse kestvus 
Mediaalne aeg (kuudes)  7,1  10,4 
25...75 pertsentiil (kuudes)  4,7...11,8  6,7...15,0 

a 5mg/kg iga 2 nädala järel bkontrollgrupi suhtes. CI usaldusintervall
Kombinatsioonravi tsetuksimabiga
EMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiili/foliinhapet (599 patsienti), ainult keemiaravi kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). KRAS metsikut tüüpi tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRAS-i hinnangu läbinud patsientidest oli 64%.
Kokkuvõtvad andmed nendest uuringutest on esitatud allolevas tabelis:
Üldine populatsioon  KRAS metsikut tüüpi populatsioon 
Muutuja/ statistika  Tsetuksimab + FOLFIRI (n=599)  FOLFIRI (n=599)  Tsetuksimab + FOLFIRI (n=172)  FOLFIRI (n=176) 
ORR 
%(95% CI)  46.9 (42.9, 51.0)  38.7 (34.8, 42.8)  59.3 (51.6, 66.7)  43.2 (35.8, 50.9) 
p-väärtus  0.0038  0.0025 
PFS 
Riskimäär (95% CI)  0.85 (0.726, 0.998)  0.68 (0.501, 0.934) 
p-väärtus  0.0479  0.0167 

CI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), PFS = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg
Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga
Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m² 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiini ravist (1250 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m² 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) koos irinotekaaniga (250 mg/m² 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud) XELIRI puhul (p=0,0002).
Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m² 30 minutit kestva infusioonina 1.päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. Päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m² 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).
Monoteraapia teise valiku ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi ravis
Kliinilised andmed pärinevad II/III faasi uuringutest, millest võttis osa kokku enam kui 980 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kes ei allunud varasemale 5FU ravile. Irinotekaanvesinikkloriidi efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5FU raviga.
III faasi uuringud 
Irinotekaan versus toetusravi  Irinotekaan versus 5FU 
Irinotekaanvesinikkloriid  Toetusravi  p väärtus  Irinotekaanvesinikkloriid  5-FU  p väärtus 
n = 183  n = 90  n = 127  n = 129 
6 kuu progressioonivaba elulemus (%)  NA  NA  p=0,0001  33,5*  26,7  p=0,03 
12 kuu elulemus (%)  36,2*  13,8  p=0,0001  44,8*  32,4  p=0,0351 

Keskmine elulemus (kuudes)  9,2*  6,5  10,8*  8,5  p=0.0351 

NA – ei ole rakendatav
* statistiliselt oluline erinevus
455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg 18 nädalat.
Lisaks on läbi viidud mitte-võrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m² intravenoosselt 90 minuti jooksul 4 järjestikuse nädala vältel, millele järgnes 2nädalane puhkeperiood. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progressiooni saavutamiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil algannusega 125 mg/m2) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste tekkis keskmiselt 11. päeval.
Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumis
Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi efekti uuriti kahes uuringus. Kombinatsioonravi said 356 patsiendist need, kellel esines väljendunud epidermaalne kasvufaktor (EGFR) ning kellel tsütostaatiline ravi irinotekaaniga ei andnud tulemusi. Neil patsientidel oli Karnofsky indeks vähemalt 60 ning enamusel oli Karnofsky indeks  ≥ 80.
EMR 62 202-007: Selles randomiseeritud uuringus võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tulemusi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).
IMCL CP02-9923: See ühesuunaline avatud uuring uuris kombinatsioonravi 138-l patsiendil.
Nendest uuringutest saadud andmed efektiivsuse kohta on toodud allolevas tabelis:
Uuring  N  ORR  DCR  PFS (kuud)   OS (kuud) 
n (%)  95 % CI  n (%)  95% CI  Median  95% CI  Media n  95% CI 
Tsetuksimab + irinotekaan 
EMR 62 202-007  21 8  50 (22,9)   17,5; 29,1  121 (55,5)   48,6; 62,2   4,1  2,8; 4,3  8,6  7,6; 9,6 
IMCL CP02-9923   13 8  21 (15.2)   9,7; 22,3   84 (60,9)  52,2; 69,1   2,9   2,6; 4,1   8,4  7,2; 10,3  
Tsetuksimab 
EMR 62 202-007  11 1  12 (10,8)   5,7; 18,1   36 (32,4)  23,9; 42,0   1,5  1,4; 2,0  6,9  5,6; 9,1 

CI= Confidence Interval – usaldusintervall, DCR= Disease Control Rate - haiguse kontrolli määr (patsiendid täieliku või osalise vastusega või kellel püsis haigus tabiilsena vähemalt 6 nädalat),ORR= Objective Response Rate - objektiivne koguvastus (patsiendid täieliku või osalise vastusega); OS= Overall Survival - üldine elulemus; PFS= Progression-Free Survival - progressioonist sõltumatu elulemus.
Võrreldes objektiivset koguvastust (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja progressioonist sõltumatut elulemust (PFS), oli kombinatsioonravi efekt parem kui monoteraapia tsetuksimabiga. Randomiseeritud uuringus ei leitud olevat mõju üldisele elulemusele (ohumäär 0,91, p=0,48).
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Irinotekaaani manustamisel I faasi uuringutes 60 patsiendile annuses 100…750 mg/m2 30-minutise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel, selgus irinotekaani kahe-või kolmefaasiline eliminatsiooniprofiil. Plasmakliirens oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioonil (Vss): 157 l/m2. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 näitas kahefaasilist eliminatsiooniprofiili, kus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 13,8 tundi. Irinotekaani ja SN-38 keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mis saavutati soovitatud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, oli vastavalt 7,7 μg/ml ja 56 ng/ml, vastavate AUC väärtustega 34 μg.h/ml ja 451 ng.h/ml. SN-38 farmakokineetilised parameetrid varieerusid sama indiviidi puhul suuresti.
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati metastaatilise kolorektaalvähiga 148 patsiendi andmete põhjal II faasi uuringutes mitme erineva raviskeemi ja annusega. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolmekambrilise jaotusmudeli põhjal, olid sarnased I faasi uuringutulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist. In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt umbes 65% ja 95%. Plasmakontsentratsiooni ja metabolismi uuringud 14C-märgistatud ravimiga näitavad, et üle 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatult, 33% eritub väljaheitega, peamiselt sapiga ning 22% uriiniga.Kaks metaboolset rada muundavad mõlemad vähemalt 12% annusest:
• hüdrolüüs karboksüülesteraasi toimel aktiivseks metaboliidiks SN-38. Viimane elimineeritakse
peamiselt glükuroniidina ning lisaks sapi ja neerude kaudu (vähem kui 0,5 irinotekaani annusest). SN-38
glükuroniid tõenäoliselt hüdrolüseeritakse seejärel sooles.

• tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tõttu avaneb äärmine piperidiintsükkel
ning tekib APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarse amiini derivaat) (vt lõik 4.5).
Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38 glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab tsütotoksilist toimet.
Irinotekaani kliirens on langenud umbes 40% patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus veres 1,5…3 korda
üle normi ülemise piiri. Sellistel patsientidel annab annuse 200 mg/m2 manustamine ravimi
eksponeerituse plasmas, mis on võrdne 350 mg/m2 manustamisega normaalsete maksaanalüüsidega
vähiga patsientidele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
On täheldatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis
CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. 
Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on alla poole
inimestele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi
lõppu.

Ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised
toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos

soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Sorbitool E420 Piimhape Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus
Irinotecan Orion´i ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6 (vt ka lõik 4.2).

6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal
24 kuud.
Viaal pärast avamist
Pärast viaali avamist tuleb viaali sisu viivitamatult ära kasutada.
Pärast lahjendamist
Ravimi kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist soovitatud infusioonlahustes (vt lõik 6.6) on tõestatud säilitatuna 25°C±2°C 6 tundi ja säilitatuna 2...8°C 24 tundi. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb ravim pärast lahjendamist viivitamatult ära kasutada, välja arvatud juhul kui avamine ja lahjendamine välistavad mikrobiaalse saastumise riski. Kui kohe ei kasutata, on kasutamisaegne säilitusaeg ja –tingimused kasutaja vastutusel.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida viaal originaalpakendis, valguse eest kaitstult.  Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Irinotekaani infusioonilahuse kontsentraat on saadaval 40mg/2ml, 100 mg/5ml, 300mg/15ml või 500mg/25ml 1 tüüpi pruunist klaasist viaalid tefloniga kaetud korgiga, millel on alumiiniumiga suletud äratõmmatav kork.
Pakendi suurused
1 x 2 ml viaal 1 x 5 ml viaal 1x 15 ml viaal 1 x 25ml viaal
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks.
Käsitlemine
Sarnaselt teiste kasvajavastaste ravimitega, peab Irinotecan Orion’i käsitsemisel jälgima ettevaatusabinõusid. Lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, väljaõppinud personali poolt, selleks ettenähtud ruumis. Naha ja limaskestadega kokkupuute vältimiseks tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed.
Lahjendusjuhised
Irinotecan Orion infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9 % naatriumkloriidi infusioonilahus või 5% glükoosi infusioonilahus. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Orion’i kontsentraati viaalist välja ja süstige see 250 ml infusioonikotti või pudelisse. Infusioonilahust tuleb ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata. Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käsitsemisreegleid.
Kaitsemeetmed Irinotecan Orion’i infusioonlahuse valmistamisel.
1. Kasutada kaitseruumi, kanda kaitsekindaid ja –maski. Kui spetsiaalne kaitseruum puudub, tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.

2. Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid ning kasutatud kanüüle, süstlaid, kateetreid, voolikuid ja tsütotoksiliste ainete jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja need tuleb hävitada vastavalt kohalikele ohtlike jäätmete käitlemise nõuetele.

3. Lekke korral järgige järgmisi juhiseid:


- Tuleb kanda kaitseriietust

- Purunenud klaasikillud tuleb kokku korjata ja asetada ohtlike jäätmete konteinerisse.

- Saastunud pinnad tuleb hoolikalt puhastada rohke külma veega.

- Pestud pinnad kuivatatakse seejärel hoolikalt ja kasutatud materjalid hävitatakse nagu ohtlikud jäätmed.


4. Juhul kui Irinotecan Orion puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada ohtra jooksva veega ja seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda põhjalikult veega. Kui te tunnete end halvasti, võtke arstiga ühendust.

5. Ravimi juhuslikul sattumisel silma tuleb koheselt loputada rohke veega. Võtke silmaarstiga koheselt ühendust.


Hävitamine
Kõik esemed, mida kasutatakse lahustamiseks ja manustamiseks või mis on irinotekaaniga muul moel kokku puutunud, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

730611

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2011.