Ibandronic Acid Portfarma - Ibandronic Acid Portfarma ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Portfarma, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet
(ibandroonnaatriummonohüdraadina). 
INN. Acidum ibandronicum

Abiained:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab tableti polümeerikatte koostises väikeses koguses
laktoosmonohüdraati. 
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. 
Valget värvi, ümarad, kaksikkumerad tabletid. 

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik
5.1).
On näidatud, et lülisambamurdude esinemissagedus väheneb, kuid reieluukaelamurdude
esinemissagedus ei vähene.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatud annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tabletti tuleb soovitavalt võtta iga kuu samal päeval.
Ibandronic Acid Portfarma’t võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ning 1 tund enne esimest söögi- või joogikorda (v.a vesi, vt lõik 4.5) või enne teiste suukaudsete ravimite või toidulisandite (sh kaltsiumi) võtmist. 
Kui annuse võtmine ununeb, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid ühe Ibandronic Acid Portfarma 150 mg tableti järgmisel hommikul, välja arvatud juhul, kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on järgneva 7 päeva jooksul. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgselt määratud kuupäeval.  Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi.  Samal nädalal ei tohi võtta kahte tabletti.  Kui toidust saadava kaltsiumi ja/või D-vitamiini kogus jääb alla normi, siis peab patsient võtma lisapreparaate (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5).
Patsientide erirühmad
Neerukahjustusega patsiendid
1
Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul
ei ole annuse kohandamine vajalik.
Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata Ibandronic Acid Portfarma’t kasutada patsientidel, kelle
kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.4 ja 5.2). 

Maksakahjustusega patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). 
Eakad patsiendid
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). 
Lapsed
Lastel ei ole Ibandronic Acid Portfarma kasutamine asjakohane ning seda pole uuritud. 
Manustamisviis Suukaudne.
-Tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasitäie veega (180...240 ml) istuvas asendis või sirgelt seistes.
Pärast Ibandronic Acid Portfarma võtmist ei tohi patsient 1 tunni jooksul pikali heita.  -Ibandronic Acid Portfarma’t tohib võtta ainult tavalise joogiveega. Palun pange tähele, et osad
mineraalveed võivad olla suurema kaltsiumisisaldusega ja neid ei tohi seetõttu kasutada.  -Patsient ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu
piirkonnas.

4.3 Vastunäidustused
-Söögitoru seisundid, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia. 
-Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit. 
-Hüpokaltseemia. 
-Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Vt ka lõik 4.4.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Seedetrakti häired
Suukaudselt manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Ibandronic Acid Portfarma manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud söögitoru haigused, gastriit, duodeniit või haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis mõningatel juhtudel on olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). 
Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Ibandronic Acid Portfarma võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, odünofaagia, rinnakutagune valu, kõrvetised või nende süvenemine.  Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turustamisjärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega. 
Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleb nende samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatusega.
Hüpokaltseemia
Enne Ibandronic Acid Portfarma’ga ravi alustamist tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu- ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on tähtis adekvaatne kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. 
Neerukahjustus
Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2). 
Lõualuu osteonekroos
Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide. Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga patsientidel.
Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb suuõõne hügieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada hammaste kontroll koos asjakohase preventiivse raviga.
Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest. Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab iga patsiendi individuaalset kasu ja riski suhet.
Galaktoosi talumatus
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim, omavad tõenäoliselt mõju ibandroonhappe imendumisele, mida kinnitavad ka loomkatsed. Seetõttu ei tohiks patsiendid ibandroonhappe võtmisele eelnenud ööl süüa (vähemalt 6 tundi) ja kõht peab pärast ibandroonhappe võtmist jääma üheks tunniks tühjaks (vt lõik 4.2).  Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad tõenäoliselt mõju ibandroonhappe imendumisele. Seetõttu ei tohi vähemalt 6 tundi enne ja 1 tund pärast ibandroonhappe võtmist teisi ravimeid võtta. 
Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri tsütokroom P450 süsteemi rottidel. Pealegi seondub plasmavalkudega 85%...87% toimeainest (saadud in vivo ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seetõttu on väike võimalus koostoimete tekkeks seoses seondumiskohtadelt välja tõrjumisega. Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni. Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla happelised või aluselised transpordisüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete ekskretsioonis. 
Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus pärast esimest ja teist aastat aspiriini või MSPVA’de samaaegsel kasutamisel sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 2,5 mg päevas või 150 mg üks kord kuus. 
Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme võrdlevas uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14% ja 18% histamiini (H2) retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid. Nende seas oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg päevas. 
Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20% võrra, seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Kuna see jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse, siis ei ole vaja annust muuta, kui Ibandronic Acid Portfarma’t manustatakse koos H
2
antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate ravimitega. 
Farmakokineetiliste koostoimete uuringud menopausijärgses eas naistega on näidanud, et koostoimeid tamoksifeeni või hormoonasendusraviga (östrogeen) ei esine.
Melfalaani/prednisolooni samaaegsel manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele ei ole koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.  Ibandronic Acid Portfarma’t ei tohi kasutada raseduse ajal. 
Imetamine
Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on
näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi
intravenoosset manustamist. 
Ibandronic Acid Portfarma’t ei tohi kasutada imetamise ajal.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed
Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF 4411). Kõigis nendes uuringutes oli ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutusprofiil sarnane platseeboga.
Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg päevas üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide protsent, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime, oli pärast esimest ja pärast teist aastat vastavalt 22,7% ja 25,0% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus manustamisel. Enamus kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusega. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada. 
Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oli liigesvalu. 
Järgnevalt on organsüsteemi klasside järgi loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate hinnangul põhjuslikult seotud Ibandronic Acid Portfarma’ga. 
Esinemissagedused on määratletud kui sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said Ibandronic Acid Portfarma’t 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM 16549 ja MF 4411. 
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoimed 
Immuunsüsteemi häired   Harv  Ülitundlikkusreaktsioon 
Närvisüsteemi häired   Sage  Peavalu 
Aeg-ajalt  Pearinglus 
Sage  Ösofagiit, gastriit, gastroösofageaalne reflukshaigus, düspepsia, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus 
Seedetrakti häired  Aeg-ajalt  Ösofagiit, kaasa arvatud söögitoru haavandid või striktuurid ja düsfaagia, oksendamine, kõhupuhitus 
Harv  Duodeniit 
Naha ja nahaaluskoe  Sage  Lööve 
kahjustused  Harv  Angioödeem, näo turse, urtikaaria  
Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused  Sage  Lihas-skeleti valu, liigesvalu, lihasvalu, lihaskrambid, lihas-skeleti jäikus  
Aeg-ajalt  Seljavalu 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Sage  Gripitaoline haigus* 
Aeg-ajalt  Väsimus 

* Mööduvaid gripilaadseid sümptomeid on kirjeldatud ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus manustamisel, tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist. Need sümptomid olid üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning taandusid ravi jätkamisel ilma abinõusid rakendamata. Gripilaadne haigus hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni, või sümptomeid, nagu lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu.
Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning patsiendid ravile alluva düspepsia või refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete osas 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas kasutamisel. 
Laboriuuringute tulemused Ibandroonhappe 2,5 mg päevas keskses 3-aastases uuringus (MF 4411) ei leitud platseeboga võrdlemisel erinevusi laborianalüüsides, mis oleks viidanud maksa- või neerufunktsiooni häiretele, vereloomesüsteemi kahjustumisele, hüpokaltseemiale või hüpofosfateemiale. Sarnaselt ei täheldatud pärast esimest ja teist aastat uuringus BM 16549 erinevusi gruppide vahel. 
Turustamisjärgne kogemus Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid täheldati vähihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Lõualuu osteonekroos on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit). Vähi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuõõne hügieen on samuti riskifaktoriteks (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine
Ibandroonhappe üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. 
Tuginedes selle ravimiklassi kohta saadaolevatele andmetele võib suukaudne üleannustamine siiski põhjustada kõrvaltoimeid seedetrakti ülaosas (nagu näiteks maoärritust, düspepsiat, ösofagiiti, gastriiti või seedetrakti haavandit) või hüpokaltseemiat. Ibandroonhappe sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide ning kõiki tekkinud kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06
Toimemehhanism
Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust langetades menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirust menopausieelsele tasemele. 
Farmakodünaamilised toimed Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.  Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.  Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9-10 nädalat) efektiivsus kinnitust kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.  Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni Ntelopeptiidid (NTX)).
I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said suukaudselt 150 mg iga 28 päeva järel, kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba 24 tundi pärast manustamist (keskmine inhibeerimine 28%), inhibeerimine oli maksimaalne (69%) 6 päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine 6 päeva pärast annuse manustamist 74%, 28 päeva pärast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine vähenenud 56%-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon. 
Kliiniline efektiivsus
Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks. 
Ibandronic Acid Portfarma 150 mg üks kord kuus
Luukoe mineraalne tihedus (LMT) Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD) läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et ibandroonhape 150 mg üks kord päevas on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui ibandroonhape 2,5 mg päevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esimese aasta primaarses analüüsis kui teise aasta kinnitusanalüüsis tulemusnäitajaga (tabel 2). 
Tabel 2. Lülisamba, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmised muutused algväärtusest pärast esimest aastat (esmane analüüs) ja pärast kaheaastast ravi (protokollijärgses populatsioonis) uuringus BM 16549.
Ühe aasta andmed uuringus  BM 16549  Kahe aasta andmed uuringus  BM 16549 
Keskmised relatiivsed muutused algväärtusest %-des [95% CI]  ibandroonhape 2,5 mg päevas (N=318)  ibandroonhape 150 mg üks kord kuus (N=320)  ibandroonhape 2,5 mg päevas (N=294)  ibandroonhape 150 mg üks kord kuus (N=291) 
Lülisammas L2-L4 LMT  3,9 [3,4; 4,3]  4,9 [4,4; 5,3]  5,0 [4,4; 5,5]  6,6 [6,0; 7,1] 
Kogu puusaluu LMT  2,0 [1,7; 2,3]  3,1 [2,8; 3,4]  2,5 [2,1; 2,9]  4,2 [3,8; 4,5] 
Reieluukaela LMT  1,7 [1,3; 2,1]  2,2 [1,9; 2,6]  1,9 [1,4; 2,4]  3,1 [2,7; 3,6] 
Trohhanteri LMT  3,2 [2,8; 3,7]  4,6 [4,2; 5,1]  4,0 [3,5; 4,5]  6,2 [5,7; 6,7] 

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsil p=0,002 ja teise aasta analüüsil p<0,001, ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus eelis ibandroonhappe 2,5 mg üks kord päevas ees lülisamba LMT suurendamisel. 
Esimesel aastal (primaarsel analüüsil) oli 91,3% (p=0,005) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest LMT suurenenud üle või võrdseks normaalväärtusega (LMT responderid), võrreldes 84,0% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanud patsientidega. Kahe aasta järel oli ravile reageerinute protsent ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanute hulgas 93,5% (p=0,004) ja ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanute hulgas 86,4%. 
Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 90% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest. Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 93,4% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.
Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba kui kogu puusaluu LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9% (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 65,7% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest. Kahe aasta pärast oli sellele kriteeriumile vastajaid vastavalt 87,1% (p<0,001) – 150 mg grupis ja 70,5% 2,5 mg grupis.
Luuainevahetuse biokeemilised markerid Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, s.t 3, 5, 12 ja 24 kuu möödudes. Pärast esimest aastat (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest 76% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus korral ja -67 % ibandroonhappe 2,5 mg päevas korral. Kahe aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus korral -68% ja 2,5 mg päevas korral -62%. Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5% (p= 0,006) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 73,9% ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest (defineerituna kui ≥50% langus algväärtusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7% (p=0.002) ja 65,6% patsientidest vastavalt annuste korral 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg päevas.
Uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib eeldada, et ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus on luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg päevas. 
Ibandroonhape 2,5 mg päevas Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ Dvitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul.
Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt – 49% (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemise vähenemine võrreldes platseeboga (p<0,0001).
Tabel 3. Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI) 
Platseebo (N=974)  Ibandroonhape 2,5 mg päevas (N=977) 
Suhtelise riski vähenemine  Uued morfomeetrilised lülisambamurrud   62% (40,9; 75,1)  
Uute morfomeetriliste lülisambamurdude esinemissagedus   9,56% (7,5; 11,7)   4,68% (3,2; 6,2)  
Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise riski vähenemine   49% (14,03; 69,49)  
Kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus   5,33% (3,73; 6,92)  2,75% (1,61; 3,89) 
LMT – keskmine muutus võrreldes nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel   1,26% (0,8; 1,7)   6,54% (6,1; 7,0)  
LMT – keskmine muutus võrreldes puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel   -0,69% (-1,0; -0,4)  3,36% (3,0; 3,7) 

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.
Tabel 4. Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI) patsientidel, kelle nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5
Platseebo (N=587)  Ibandroonhape 2,5 mg päevas (N=575) 
Suhtelise riski vähenemine  Uued morfomeetrilised lülisambamurrud   59% (34,5; 74,3)  

Uute morfomeetriliste lülisambamurdude esinemissagedus   12,54% (9,53; 15,55)   5,36% (3,31; 7,41)  
Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise riski vähenemine   50% (9,49; 71,91)  
Kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus   6,97% (4,67; 9,27)   3,57% (1,89; 5,24) 
LMT – keskmine muutus võrreldes nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel   1,13% (0,6; 1,7)   7,01% (6,5; 7,6)  
LMT – keskmine muutus võrreldes reieluupiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel   -0,70% (-1,1; -0,2)   3,59% (3,1; 4,1)  

Uuringus MF 4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.
Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.
Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3% ja algnäitajaga võrreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4% puusapiirkonnas ja 5,5% trochanteri piirkonnas. Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3-6 kuu jooksul.  Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.  Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse menopausijärgse osteoporoosiga.  Menopausijärgses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgselt võetud luukoe bioptaatide analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Nagu on näidatud erinevad loomkatsed ja kliinilised uuringud, ei ole ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse otseses sõltuvuses tegelikust plasmakontsentratsioonist. 
Imendumine
Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (keskmiselt 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (v.a puhas vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse vähem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine. 
Jaotumine
Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40-50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85-87% toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline. 
Metabolism
Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.
Eliminatsioon
Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50% menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse väljaheitega.  Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi tundlikkusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg sarnaselt teiste bisfosfonaatidega tõenäoliselt märksa pikem. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist vastavalt 3 ja 8 tunni möödumisel pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.  Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.
Farmakokineetika erirühmades
Sugu
Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.
Rass
Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele asiaatide ja heledanahaliste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid väga vähe andmeid.
Neerukahjustusega patsiendid
Ibandronaadi renaalne kliirens erineva raskusega neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr). Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr > 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli kerge või mõõdukas neerukahjustus.  Raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2-3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel ning ibandroonhappe kogukliirens oli 44 ml/min. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja 50%. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetilisi omadusi ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe farmakokineetika nendel patsientidel ei ole teada ja sellises olukorras ei tohi ibandroonhapet kasutada.
Maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna ibandroonhapet ei metaboliseerita, vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide annuse kohandamine vajalik. 
Eakad patsiendid
Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks ühegi uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“). 
Lapsed
Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest olulisust ravimi kliinilisel kasutamisel. 
Mutageensus/kartsinogeensus
Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud ibandroonhappe kahjulikku toimet. 
Reproduktsioonitoksilisus
Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Inimestele mõeldud kontsentratsioonidest vähemalt 35 korda kõrgemate puhul ei täheldatud rottide Fpõlvkonnas kahjulikku toimet arengule. Ibandroonhappega
teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom). 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Povidoon Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Glütserooldibehenaat
Tableti kate Opadry II valge sisaldab: Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Ibandronic Acid Portfarma 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakenditena (PA/alumiinium/PVC-alumiinium; alu-alu blister), mis sisaldavad 1 või 3 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Portfarma ehf Borgartúni 26 105 Reykjavík Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

706210

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2011.