Irinotecan Polpharma
Artikli sisukord
Irinotecan Polpharma
Irinotecan Polpharma kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütostaatikumideks (vähivastased ravimid).
Irinotecan Polpharma
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Irinotecan Polpharma 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased. -Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Irinotecan Polpharma ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Irinotecan Polpharma kasutamist
3. Kuidas Irinotecan Polpharma’t kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Irinotecan Polpharma’t säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON IRINOTECAN POLPHARMA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Irinotecan Polpharma kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütostaatikumideks (vähivastased ravimid).
Irinotecan Polpharma’t kasutatakse täiskasvanutel kaugelearenenud käär- ja pärasoolevähi ravis, kas kombinatsioonis teiste ravimitega või üksi.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE IRINOTECAN POLPHARMA KASUTAMIST
Ärge kasutage Irinotecan Polpharma’t
-kui te olete allergiline (ülitundlik) irinotekaani või Irinotecan Polpharma mõne koostisosa suhtes
(vt lõik 6 „Lisainfo“). -kui teil on mõni muu soolehaigus või on varem esinenud soolesulgus -kui te olete rase või toidate last rinnaga -kui teil on veres suurenenud bilirubiini tase (rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri) -kui teil on raske luuüdi puudulikkus -kui teil on üldiselt nõrk tervis (hinnatud rahvusvahelise standardi järgi) -kui te võtate taimset ravimit liht-naistepuna preparaati (Hypericum perforatum).
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Irinotecan Polpharma
See ravim on mõeldud kasutamiseks ainult täiskasvanutel. Eakate patsientide puhul on vajalik eriline ettevaatus. Kuna irinotekaan on vähivastane ravim, manustatakse seda teile spetsiaalses üksuses ja vähivastaste ravimite kasutamises kvalifitseeritud arsti järelevalve all. Selle üksuse personal selgitab teile, mille puhul selle ravimi võtmise ajal ja pärast seda on vajalik eriline ettevaatus.
Mis võib juhtuda teie ravi alustamisel?
-Esimesed 24 tundi pärast Irinotecan Polpharma manustamist:
Irinotekaani manustamise ajal (30…90 minutit) ja veidi aega pärast seda, võite te kogeda mõnda
järgnevatest sümptomitest:
-kõhulahtisus - silmade vesisus
-higistamine - nägemishäired
-kõhuvalu - suurenenud süljeeritus Meditsiiniline termin selliste sümptomite kohta on äge kolinergiline sündroom, mida saab ravida (atropiiniga). Kui teil esineb mõni neist sümptomitest, öelge seda otsekohe oma arstile, kes määrab teile vajadusel ravi.
-Irinotecan Polpharma ravi esimesest päevast kuni järgmise ravikorrani:
Selle perioodi ajal võite te kogeda erinevaid sümptomeid, mis võivad olla tõsised ja vajada otsekohest
ravi ja hoolikat jälgimist. Nendeks võivad olla:
Kõhulahtisus
Kui kõhulahtisus algab rohkem kui 24 tundi pärast Irinotecan Polpharma manustamist („hiline kõhulahtisus“), võib see olla tõsine. Seda on tihti täheldatud ligikaudu 5 päeva pärast manustamist. Kõhulahtisust tuleb ravida otsekohe ja selle kulgu hoolikalt jälgida. Kohe pärast esimese vedela rooja teket tehke järgmist:
1. Võtke arsti poolt määratud kõhulahtisusevastast ravi täpselt nii, nagu määratud. Ravi ei tohi muuta ilma arstiga konsulteerimata. Soovitatav kõhulahtisusevastane ravim on loperamiid (4 mg esimesel sissevõtmisel ja edasi 2 mg iga kahe tunni järel, sh ka öösel). Ravi peab kestma vähemalt 12 tundi pärast viimase vedela rooja ilmnemist. Loperamiidi soovitatavat annust ei tohi võtta kauem kui 48 tundi.
2. Jooge otsekohe rohkelt vett ja rehüdreerivaid vedelikke (st vett, soodavett, gaseeritud jooke, suppi või suukaudset rehüdreerivat ravi).
3. Teavitage otsekohe oma arsti, kes ravi juhendab ja rääkige talle kõhulahtisusest. Kui te ei saa oma arsti kätte, võtke ühendust osakonnaga haiglas, kust teie Irinotecan Polpharma’ga ravi juhendatakse. On väga oluline, et nad oleksid kõhulahtisusest teadlikud.
Võib olla vajalik haiglasse paigutamine ning te peate otsekohe ütlema arstile või ravi jälgivale personalile:
- kui teil on iiveldus ja oksendamine ja ka kõhulahtisus -kui teil on palavik ja kõhulahtisus -kui teil püsib kõhulahtisus pärast 48 tunni möödumisel kõhulahtisusevastase ravi algust
NB! Ärge võtke ise mingit muud kõhulahtisusevastast ravimit peale selle, mis on antud teile arsti poolt ega eespool loetletud vedelike. Järgige arsti juhiseid. Kõhulahtisusevastast ravi ei tohi kasutada ennetamaks tekkida võivat kõhulahtisust, isegi kui teil on eelmiste ravitsüklite ajal esinenud hilist kõhulahtisust.
Palavik
Kui kehatemperatuur tõuseb üle 38°C, võib see olla märk infektsioonist, eriti kui teil on ka kõhulahtisus. Kui teil esineb palavikku (üle 38°C), võtke otsekohe ühendust oma arstiga või personaliga, et nad saaks teile vajadusel vastavat ravi anda.
Iiveldus ja oksendamine
Kui teil esineb iiveldust ja/või oksendamist, võtke otsekohe ühendust oma arstiga või haigla osakonnaga.
Neutropeenia
Irinotekaan võib põhjustada mõnede infektsioonivastases võitluses olulist rolli mängivate valgevereliblede arvu vähenemist. Seda nimetatakse neutropeeniaks. Neutropeeniat on irinotekaanravi ajal sageli täheldatud ja see on mööduva loomuga. Neutropeenia on tõsine seisund ja seda tuleb otsekohe ravida ja hoolikalt jälgida. Teie arst peab teile tegema regulaarseid vereanalüüse, et jälgida neid valgeliblesid.
Hingamisraskused
Kui teil on hingamisraskused, pöörduge otsekohe oma arsti või personali poole.
Kahjustatud maksafunktsioon
Enne kui ravi irinotekaaniga algab ja enne iga järgnevat ravitsüklit tuleb jälgida maksafunktsiooni (vereanalüüsidega).
Kahjustatud neerufunktsioon
Kuna seda ravimit ei ole uuritud neeruprobleemidega patsientidel, palun konsulteerige oma arstiga, kui teil on mingeid probleeme neerudega.
Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (sh taimseid preparaate).
Ärge võtke mõnda järgmistest ravimitest samaaegselt Irinotecan Polpharma’ga, kuna need võivad
mõjutada irinotekaani toimet:
-ketokonasool (seeninfektsioonide ravim),
-rifampitsiin (tuberkuloosiravim),
-karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin (epilepsiaravimid).
Taimset ravimit liht-naistepuna (Hypericum perforatum) ei tohi kasutada samaaegselt Irinotecan
Polpharma’ga ega ka ravikuuridevahelisel ajal, kuna see võib vähendada irinotekaani toimet. Kui te
juba võtate liht-naistepuna preparaati, rääkige sellest otsekohe oma arstiga.
Kui teil seisab ees operatsioon, palun öelge oma arstile või anestesioloogile, et te võtate seda ravimit,
kuna see võib mõjutada mõningate operatsiooni ajal kasutatavate ravimite toimet.
Rasedus ja imetamine
Irinotekaani ei tohi kasutada raseduse ajal.
Rasestumisealised naised peavad hoiduma rasedaksjäämisest.
Nii mees- kui ka naispatsiendid peavad kasutama rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt
kolme kuu jooksul peale selle lõppu. Kui te jääte selle perioodi ajal rasedaks, peate otsekohe
informeerima oma arsti.
Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima.
Seega tuleb Irinotecan Polpharma-ravi ajal katkestada rinnaga toitmine.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Irinotekaan võib põhjustada pearinglust või nägemishäireid. Kui see juhtub, ärge juhtide autot ega käsitsege tööriistu ega masinaid.
Oluline teave mõningate Irinotecan Polpharma koostisainete suhtes
See ravim sisaldab sorbitooli. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.
3. KUIDAS IRINOTECAN POLPHARMA’T KASUTADA
Irinotekaani manustatakse teile infusioonina veeni 30…90 minutilise perioodi jooksul. Teile manustatav infusiooni kogus sõltub teie vanusest, kehakaalust ja üldisest tervislikust seisundist. See sõltub ka teistest ravimitest, mida teile võidakse olla vähi vastu manustatud. Teie arst arvutab teie kehapindala ruutmeetrites (m2). -Kui teid on eelnevalt ravitud 5-fluorouratsiiliga, ravitakse teid tavaliselt ainult irinotekaaniga,
alustades annusega 350 mg/m2 iga 3 nädala järel. -Kui te ei ole saanud eelnevalt kemoteraapiat, saate te tavaliselt 180 mg/m2 irinotekaani iga kahe nädala järel. Seejärel manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili.
Neid annuseid võidakse arsti poolt kohandada, sõltuvalt teie seisundist ja teil esineda võivatest kõrvaltoimetest.
Kui te kasutate Irinotecan Polpharma’t rohkem kui ette nähtud
Kui teile manustati Irinotecan Polpharma’t vajalikust suuremas annuses, võivad tekkivad kõrvaltoimed
olla raskemad. Te saate maksimaalset toetavat ravi kõhulahtisusest põhjustatud dehüdratsiooni
ennetamiseks ja võimaliku infektsioonina avalduva tüsistuse raviks.
Kui te arvate, et teile on manustatud üleannus, palun võtke ühendust oma arstiga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Irinotecan Polpharma põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Järgmisi kõrvaltoimeid võib pidada monoteraapia ja kombinatsioonraviga seotuks või võimalikult seotuks:
Rääkige otsekohe oma arstile, kui teil tekib mõni jägmistest kõrvaltoimetest: -kõhulahtisus -oksendamine -palavik või igasugust tüüpi infektsioon -minestus, joobunud tunne või pearinglus -verine või tume väljaheide -võimetus süüa või juua iivelduse või oksendamise tõttu -hingamisraskused.
Ülalnimetatud kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Te võite vajada kohest meditsiinilist abi.
Väga sagedased kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1-l patsiendil 10-st): -hiline kõhulahtisus, mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist
(lisainformatsiooniks vt lõik 2) -iiveldus -pöörduv või annusest sõltuv valgevereliblede (neutrofiilide) arvu vähenemine, aneemia, mis
võib tekitada nõrkust ja joobunud tunnet või minestust, trombotsütopeenia (vereliistakute arvu vähenemine) -maksaensüümide (transaminaaside, alkaalse fosfataasi), bilirubiini või kreatiniini taseme tõus laboratoorsetes testides -pöörduv juuste kadu.
Sagedased kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1-l 10-st, kuid rohkem kui 1-l patsiendil 100-st):
- äge kolinergiline sündroom (peamised sümptomid on kirjeldatud kui varajane kõhulahtisus, kõhuvalu, punased, valutavad, sügelevad või vesised silmad, vesine nina, madal vererõhk, veresoonte laienemine, higistamine, külmavärinad, üldine ebamugav ja halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, pupillide kokkutõmbed, pisaravool ja suurenenud süljeeritus) ilmneb infusiooni ajal või 24 tunni jooksul peale seda. (lisainformatsiooniks vt lõik 2)
- raske palavik, millega seondub valgevereliblede arvu vähenemine
- dehüdratsioon, millega seondub kõhulahtisus ja/või oksendamine
- kõhukinnisus
- väsimus.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1-l 100-st, vaid rohkem kui 1-l patsiendil 1000st):
- allergilised reaktsioonid
- kerged nahareaktsioonid, kerged infusioonikoha nahareaktsioonid
- varajased reaktsioonid, nagu nt hingamisraskused
- kopsuhaigus (interstitsiaalne pneumoonia)
- soolesulgus
- kõhuvalu ja põletik, mis põhjustavad kõhulahtisust (seisund, mida tuntakse pseudomembranosse koliidi nime all)
- dehüdratatsiooniga patsientidel, millega seondusid kõhulahtisus ja/või oksendamine ja sepsis (raske vereinfektsioon) täheldati neerupuudulikkust, madalat vereõhku või südameveresoonkonnapuudulikkust.
Harvad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1-l 10000-st, vaid vähem kui 1-l patsiendil 1000-st):
-rasked allergilised reaktsioonid (anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid). Sümptomite hulka võivad kuuluda käte, jalgade, pahkluude, näo, huulte, suu või kõri turse, mis võib põhjustada neelamisraskust või äärmuslikku hingamisraskust. Nende ilmnemisel tuleb teil otsekohe rääkida oma arstile.
- varajased toimed, nagu lihaste kokkutõmbed või krambid ja tuimus (paresteesia)
- mao ja soole veritsus ja käärsoolepõletik
- soolemulgustus, isutus, kõhuvalu, limaskestade põletik
- kõhunäärmepõletik
- vererõhu tõus infusiooni ajal ja selle järgselt
- kaaliumi ja naatriumi taseme langus veres, peamiselt tingitud kõhulahtisusest ja oksendamisest.
Väga harvad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1-l patsiendil 10000-st): -mööduvad kõnehäired -mõnede seedeensüümide, mis lõhustavad suhkruid ja rasvu, sisalduse tõus
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile.
5. KUIDAS IRINOTECAN POLPHARMA’T SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte lasta külmuda.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Irinotecan Polpharma lahuse viaali sisu tuleb ära kasutada otsekohe pärast lahjendamist, kuna see ei
sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid. Kui lahus on ettevalmistatud rangelt aseptilistes tingimustes,
võib seda hoida 24 tundi temperatuuril kuni 30°C ja 48 tundi temperatuuril 2…8°C. Lahjendatud lahus
tuleb hoida valguse eest kaitstult.
Ärge kasutage Irinotecan Polpharma’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Irinotecan Polpharma sisaldab
-Toimeained on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat. 1 ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
-Abiained on piimhape, naatriumhüdroksiid, kontsentreeritud vasinikkloriidhape, sorbitool (E420), süstevesi.
Kuidas Irinotecan Polpharma välja näeb ja pakendi sisu
Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.
Pakendi suurus: 1 x 2 ml viaal (40 mg) 1 x 5 ml viaal (100 mg)
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poola
Tootjad Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poola
Cemelog BRS Kft 2040 Budaörs Vasut u.13 Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
Pharmaceutical Company "POLPHARMA" SA Representative office in Baltic countries
E. Ožeškienės 18 A, Kaunas, LT-44254 Leedu Tel: + 370 37 325131
Infoleht on viimati kooskõlastatud detsembris 2009.
Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:
Kasutamisjuhend
Käsitsemine
Sarnaselt kõikide antineoplastiliste ainetega tuleb Irinotecan Polpharma’t käsitseda ettevaatusega.
Lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes väljaõppinud personali poolt selleks ettenähtud
ruumis. Vältida kokkupuudet naha ja limaskestadega.
Kaitsejuhised Irinotecan Polpharma infusioonilahuse valmistamisel
1. Tuleb kasutada kaitseruumi ja kanda nii kaitsekindaid ja kui ka kitlit. Kui spetsiaalne kaitseruum puudub, tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.
2. Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid ning kasutatud kanüüle, süstlaid, kateetreid, voolikuid ja tsütostaatikumide jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja need tuleb hävitada vastavalt kohalikele OHTLIKE JÄÄTMETE käitlemise nõuetele.
3. Lekke korral järgige järgmisi juhiseid:
- tuleb kanda kaitseriietust
- purunenud klaasi killud tuleb kokku korjata ja asetada OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse -saastunud pinnad tuleb hoolikalt töödelda suure koguse külma veega - pestud pinnad pühitakse seejärel hoolikalt üle ja kasutatud materjalid hävitada nagu OHTLIKUD JÄÄTMED.
4. Juhul kui Irinotecan Polpharma puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada ohtra jooksva
veega ja seejärel pesta seebi ja veega. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda
põhjalikult veega.
Kui te tunnete end halvasti, võtke arstiga ühendust.
5. Irinotecan Polpharma kokkupuutel silmadega, loputada koheselt rohke veega. Võtke silmaarstiga
otsekohe ühendust.
Lahjendamise juhend Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud intravenoosseks infusiooniks ainult pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus või 5% glükoosi infusioonilahus. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraati viaalist välja ja süstige see 250 ml infusiooni kotti või pudelisse. Infusiooni tuleb hoolikalt segada pöörates käte vahel. Kui viaalides või valmis lahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete standardprotseduuridele.
Hävitamine Kõik lahustamiseks, manustamiseks kasutatud või muul viisil irinotekaaniga kontakteerunud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta käivatele kohalikele seadustele.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Irinotecan Polpharma 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg
irinotekaanile.
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
INN. Irinotecanum
Abiaine: sorbitool (E420).
Üks 2 ml viaal sisaldab 90 mg sorbitooli.
Üks 5 ml viaal sisaldab 225 mg sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks: -kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata -monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.
Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvuteguri retseptorit (EGFR) ekspresseeriva KRAS metsikut tüüpi (wild-type) metastaatilise kolorektaalse vähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi (vt lõik 5.1).
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.
Irinotekaan kombinatsioonis kapetsitabiiniga koos või ilma bevatsizumabita on näidustatud metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi esimese rea raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ainult täiskasvanutele. Pärast Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamist tuleb seda infundeerida perifeersesse või tsentraalveeni.
Soovitatav annus Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)
Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minutilise perioodi jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool „Manustamisviis“ ning lõigud 4.4 ja 6.6).
Kombineeritud ravi (varem ravi mitte saanud patsientidel)
Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on
kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1):
irinotekaan + 5FU/FA 2-nädalases raviskeemis.
Irinotekaani soovitatav annus on 180 mg/m2 manustatuna iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina
30...90 minutilise perioodi jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.
Annustamist ja manustamisviisi samaaegselt manustatava tsetuksimabiga vt selle ravimpreparaadi
ravimi omaduste kokkuvõttest.
Tavaliselt kasutatakse sama irinotekaani annust, nagu manustati viimaste tsüklite ajal enne
irinotekaani sisaldavat raviskeemi. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tunni möödudes
tsetuksimabi infusioonist.
Annustamist ja manustamisviisi samaaegselt manustatava bevatsizumabiga vt bevatsizumabi ravimi
omaduste kokkuvõttest.
Annustamist ja manustamisviisi manustamiseks kombinatsioonis kapetsitabiiniga vt lõik 5.1 ning
kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtte vastavad lõigud.
Annuse kohandamine
Irinotekaani tuleb manustada pärast vastavat taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste
NCI-CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi on 0 või 1 ja
raviga seotud kõhulahtisus on täielikult taandunud.
Järgneva ravi infusiooni alguses peaks irinotekaani ning vajadusel 5FU annust vähendama infusioonile
eelnenud perioodil esinenud kõige raskemale kõrvaltoimele vastavalt. Raviga peab ootama 1...2
nädalat, kuni kõik raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud.
Irinotekaani ja/või 5FU annust peaks vajadusel vähendama 15...20% võrra järgmiste kõrvaltoimete
esinemisel:
-hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3…4.
raskusastme neutropeenia ja 2…4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste)), -mitte-hematoloogilised kõrvaltoimed (3…4. raskusaste).
Soovitusi tsetuksimabi annuse kohandamiseks manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida vastava
ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Soovitusi bevatsizumabi annuse kohandamiseks manustamisel kombinatsioonis irinotekaani/5FU/FAga tuleb järgida bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
65-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav kapetsitabiini kombinatsioonravi korral
kapetsitabiini algannust vähendada 800 mg/m2-ni kaks korda ööpäevas vastavalt kapetsitabiini ravimi
omaduste kokkuvõttele. Soovitusi annuse kohandamiseks kombinatsioonravis vaadake samuti
kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Ravi kestvus:
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu
toksilise toime ilmnemiseni.
Patsientide erigrupid Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Monoteraapia korral: Irinotecan Polpharma algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on ≤ 2, tuleb lähtuda bilirubiini tasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri). Nendel patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematotoksilisuse risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel üks kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit. -Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on irinotekaani
soovitatav annus 350 mg/m2, -Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus 1,5 kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, on irinotekaani soovitatav annus 200 mg/m2, -Patsiente, kellel bilirubiini sisaldus ületab enam kui 3 korda normi ülemist piiri ei tohi irinotekaaniga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Irinotekaani ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatav kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Eakad
Eakatel ei ole spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid teostatud. Selles populatsioonis tuleb annust siiski hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide langust. See populatsioon vajab ka intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).
Lapsed
Irinotekaani ei tohi kasutada lastel.
Manustamisviis
Irinotecan Polpharma on tsütotoksiline, selle lahjendamise, erihoiatuste hävitamiseks ja teiste
käsitsemisreeglite kohta vt lõik 6.6.
Irinotecan Polpharma’t manustatakse intravenoosse boolussüstena või infusioonina mitte lühema aja
jooksul kui 30 minutit ega mitte pikema aja kui 90 minuti jooksul.
4.3 Vastunäidustused
Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
Ülitundlikkus irinotekaani või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
Raske luuüdi puudulikkus.
WHO skaala järgi üldseisund > 2.
Kasutamine koos naistepunaga (vt lõik 4.5).
Tsetuksimabi või bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende
ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Irinotecan Polpharma kasutamisel tuleb piirduda vaid nende üksustega, mis on määratud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult arsti järelevalve all, kes on kvalifitseerunud vähivastases kemoteraapias.
Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib järgnevatel juhtudel Irinotecan Polpharma’t määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega: -patsientidel, kellel esineb riskifaktor, eriti nendel, kellel üldseisundi hinne WHO järgi = 2. -mõnedel harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega
toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Sellistele patsientidele on soovitatav range jälgimine haiglas.
Kui Irinotecan Polpharma’t kasutatakse monoteraapiana, tehakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel.
Kuid patsientidel, kes võivad vajada täpsemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia
tekkeks, võib kaaluda iganädalase manustamisskeemi kasutamist (vt lõik 5.1).
Hiline kõhulahtisus
Patsiente tuleb teavitada hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest enam kui 24 tundi pärast irinotekaani
manustamist ja mistahes hetkel enne järgmise manustamiskorrani.
Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni.
Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma arsti ja otsekohe alustama sobiva raviga.
Suurema kõhulahtisuse riskiga patsiendid on need, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite
piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle üldseisund on ≥2 ja
naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul,
kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.
Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suures mahus elektrolüüte
sisaldavaid jooke ning otsekohe tuleb alustada sobiva kõhulahtisusevastase raviga.
Kõhulahtisusevastane ravi tuleb määrata samas kliinikus, kus irinotekaani manustati. Haiglast
väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada
niipea kui kõhulahtisus ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel informeerima oma arsti
või irinotekaani manustanud osakonda.
Hetkel soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb suures annuses loperamiidist (algannus 4 mg,
edaspidi 2 mg iga 2 tunni järel). Seda ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda
ei tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48
järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht ega vähem kui 12 tunni jooksul.
Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm3), tuleb
lisaks kõhulahtisusevastasele ravile alustada profülaktilist laia toimespektriga antibiootikumi
manustamist.
Lisaks antibiootikumravile, on järgmistel juhtudel soovitatav kõhulahtisuse raviks hospitaliseerimine:
-Kõhulahtisus, millega kaasneb palavik,
-Raske kõhulahtisus (mis vajab intravenoosset hüdratsiooni),
-Kõhulahtisus, mis kestab enam kui 48 tundi pärast ravi alustamist suurte loperamiidi annustega.
Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt, isegi mitte patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus
esines hilist kõhulahtisust.
Patsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, on soovitatav järgnevate tsüklite korral annust
vähendada (vt lõik 4.2).
Hematoloogia
Irinotekaanravi ajal on soovitatav kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb
teavitada neutropeenia riskist ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38ºC
ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm3) tuleb kiiresti ravida haiglas laia toimespektriga intravenoossete
antibiootikumidega.
Patsientidel, kellel esines raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, on soovitatav järgneva manustamise
ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisusega patsientidel on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk.
Raske kõhulahtisusega patsientidel peab määrama täieliku verevalemi.
Maksakahjustus
Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb teha maksafunktsiooni testid.
Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus ulatub 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri irinotekaani kliirensi langemise tõttu (vt lõik 5.2), suurendades seega hematotoksilisuse riski selles populatsioonis, tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Irinotekaani ei tohi manustada patsientidele, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.3).
Iiveldus ja oksendamine Enne iga irinotekaanravi on soovitatav läbi viia profülaktika antiemeetikumidega. Iiveldusest ja oksendamisest on teatatud sageli. Patsiendid, kellel kaasneb oksendamisega hiline kõhulahtisus, tuleb ravi saamiseks nii pea kui võimalik hospitaliseerida.
Äge kolinergiline sündroom Kui ilmneb äge kolinergiline sündroom (määratletud kui varane kõhulahtisus ja erinevad muud sümptomid nagu higistamine, kõhukrambid, pisaravool, müoos ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel (vt lõik 4.8) manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi). Astmaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel oli äge ja raske kolinergiline sündroom, on soovitatav pärast järgnevaid irinotekaani annuseid profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.
Respiratoorsed häired Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub pulmonaarsete infiltraatidena, tekib irinotekaanravi ajal aegajalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja koolonit stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete sümptomite osas hoolikalt jälgida nii enne ravi kui irinotekaanravi ajal.
Eakad Kuna eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul Irinotecan Polpharma annuse valikul rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).
Soolesulgusega patsiendid
Patsiente ei tohi Irinotecan Polpharma’ga ravida enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).
Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Selles populatsioonis ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Ekstravasatsioon Ekstravasatsiooni vältimiseks tuleb olla ettevaatlik ning jälgida infusioonikohta põletiku nähtude suhtes. Ekstravasatsiooni tekkimisel on soovitatav loputada kohta steriilse veega ning kasutada jääd.
Ülitundlikkus
Täheldati ülitundlikkusreaktsioone, sh raskeid anafülaktilisi või anafülaktoidseid reaktsioone.
Muud Kuna Irinotecan Polpharma sisaldab sorbitooli, ei tohi päriliku fruktoositalumatuse korral seda kasutada. Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episoode koos kõhulahtisuse ja/või oksendamisega või sepsist, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringepuudulikkuse teket. Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.
Irinotekaani samaaegne manustamine koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, liht-naistepuna) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Välistada ei saa koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.
Mitmed uuringud on näidanud, et samaaegne manustamine koos CYP3A-d indutseerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC languses 50% võrra või rohkem. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümide indutseerimisele, suurenenud glükuroniseerimisele ja täiendavale sapieritusele võib väheneda irinotekaani ja tema metaboliitide toime.
Uuring on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.
Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kes võtavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) ravimi metabolismi tsütokroom P450 3A4 kaudu. Irinotekaani samaaegne manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitori/indutseerijaga, võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).
Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles 350 mg/m2 irinotekaani manustati koos 900 mg liht-naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi, SN-38, kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%. Liht-naistepuna langetab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi liht-naistepuna manustada koos irinotekaaniga (vt lõik 4.3).
Samaaegne manustamine kombinatsioonravi skeemis 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.
Puuduvad tõendid selle kohta, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.
Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said ainult irinotekaan/5FU/FA kui ka nendel, kes said neid kombinatsioonis bevatsizumabiga. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide alarühmades (ligikaudu 30 patsienti ühes rühmas). SN-38 kontsentratsioonid olid irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga saanud patsientidel keskmiselt 33% suuremad võrreldes ainult irinotekaan/5FU/FA rühmaga. Patsientidevahelise suure varieeruvuse ja proovide vähesuse tõttu ei ole see kindel, et täheldatud SN-38 kontsentratsiooni tõus oli seotud bevatsizumabiga. Irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonis bevatsizumabiga saanud patsientide hulgas täheldati rohkem irinotekaani annuse vähendamisi.
Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta, nagu on näidatud lõigus 4.2.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Puudub informatsioon irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel. On näidanud, et irinotekaan on
küülikutel ja rottidel embrüotoksiline, fetotoksiline ja teratogeenne.
Seetõttu ei tohi Irinotecan Polpharma’t raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Fertiilses eas naised Fertiilses eas naistele, kes saavad Irinotecan Polpharma’t, tuleb soovitada rasestumisest hoiduda ja rasestumise korral sellest otsekohe raviarsti informeerida (vt lõik 4.3 ja 4.4). Nii fertiilses eas naised kui ka meessoost patsiendid peavad kasutama rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt veel 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Imetamine 14C-irinotekaani on määratud lakteerivate rottide piimast. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks irinotekaaniga katkestada, kuna esineb kõrvaltoimete tekke risk imikutel (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleb hoiatada uimasuse või nägemishäirete võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast irinotekaani manustamist, ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist ja masinatega töötamist vältida.
4.8 Kõrvaltoimed
Selles lõigus toodud kõrvaltoimed käivad irinotekaani kohta. Puuduvad tõendid selle kohta, et
irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on
täiendavalt teatatud veel tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%).
Seetõttu vt ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Informatsiooni kõrvaltoimete kohta, mis esinevad kombinatsiooni irinotekaan ja bevatsizumab
kasutamisel, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kõrvaltoimete hulka, millest on teatatud patsientidel, keda raviti kapetsitabiiniga kombinatsioonis
irinotekaaniga, lisaks nendele, mida on täheldatud kapetsitabiini monoteraapia korral või mida on
täheldatud suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia korral, kuuluvad:
Väga sagedased, kõikide raskusastmete kõrvaltoimed: tromboos/emboolia;
Sagedased, kõikide raskusastmete kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioon, südameisheemia/infarkt;
Sagedased, 3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Kapetsitabiini kõrvaltoimete
täieliku informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimete hulka, millest on teatatud patsientidel, keda raviti kapetsitabiiniga kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga, lisaks nendele, mida on täheldatud kapetsitabiini monoteraapia korral või mida on täheldatud suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia korral, kuuluvad: Sagedased, 3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südameisheemia/infarkt. Kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete täieliku informatsiooni saamiseks vt vastavalt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Järgnevatest kõrvaltoimetest, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani
manustamisega on teatatud 765 patsiendil monoteraapia korral soovitatud annuses 350 mg/m2 ja 145
patsiendil, keda raviti irinotekaaniga kombinatsioonis 5FU/FA-ga manustatuna 2-nädalase intervalliga
skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m2.
Esinemissagedus:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni
<1/1000); väga harv (<1/10000).
Seedetrakti häired
Hiline kõhulahtisus Kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) on irinotekaani annust piiravaks toksiliseks toimeks.
Monoteraapia korral:
Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravisoovitusi.
Hinnatud tsüklitest 14%-l esines raske kõhulahtisus. Esimese vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva
pärast irinotekaani infusiooni.
Kombinatsioonravi korral:
Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse
ravisoovitusi. Hinnatud ravitsüklitest 3,9%-l esines raske kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: on teatatud pseudomembranoosse koliidi juhtudest, üks neist on kinnitatud bakterioloogiliselt (Clostridium difficile).
Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral:
Väga sage: iiveldus ja oksendamine olid rasked ligikaudu 10%-l antiemeetikumidega ravitud
patsientidest.
Kombinatsioonravi korral:
Sage: on täheldatud raske iivelduse ja oksendamise madalat esinemissagedust (vastavalt 2,1% ja
2,8%-l patsientidest).
Dehüdratsioon
Sage: dehüdratsiooni episoodid, mis on seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.
Aeg-ajalt: neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või kardiovaskulaarse puudulikkuse juhte täheldati
patsientidel, kellel esinesid dehüdratsiooni episoodid seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.
Muud seedetrakti häired Sage: täheldatud on irinotekaani ja/või loperamiidi toimel esinenud kõhukinnisust:
• monoteraapia korral: vähem kui 10% patsientidest
• kombinatsioonravi korral: 3,4% patsientidest. Aeg-ajalt: sooleobstruktsioon, iileus või gastrointestinaalne hemorraagia. Harv: koliit, sh umbsoole põletik, isheemiline ja haavandiline koliit ja sooleperforatsioon. Irinotekaanraviga on kaasnenud sümptomaatilise või asümptomaatilise pankreatiidi juhud. Muude kergete kõrvaltoimete hulka kuuluvad anoreksia, kõhuvalu ja mukosiit.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; tase oli
nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravi korral madalaim keskmiselt 8. päeval.
Monoteraapia korral:
Väga sage: neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500
rakku/mm3) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18% neutrofiilide arv alla 1000
raku/mm3, sealhulgas 7,6% <500 rakku/mm3. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks.
Aneemiat täheldati umbes 58,7% patsientidest (8% oli hemoglobiin <80 g/l ja 0,9% oli hemoglobiin
<65 g/l).
Sage: palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2% patsientidest ja 1,7% ravitsüklitest.
Infektsioone esines ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske
neutropeeniaga umbes 5,3% patsientidest (1,1% tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul.
Trombotsütopeeniat (<100000 rakku/mm3) täheldati 7,4% patsientidest ja 1,8% tsüklitest ja 0,9%
trombotsüütide arvuga ≤50000 rakku/mm3 ja 0,2% tsüklitest).
Peaaegu kõik patsiendid paranesid 22 päevaga.
Kombinatsioonravi korral:
Väga sage: Neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500
rakku/mm3) 9,8% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide arv alla 1000
raku/mm3, sealhulgas 2,7% puhul <500 rakku/mm3. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva
jooksul.
Aneemiat täheldati 97,2% patsientidest (2,1% oli hemoglobiin <80 g/l).
Trombotsütopeeniat (≤100000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravitsüklitest.
Ühtegi raske trombotsütopeenia juhtu (<50000 rakku/mm3) ei esinenud. Teatatud on ühest perifeerse
trombotsütopeenia juhust koos trombotsüütide-vastaste antikehadega.
Sage: Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest.
Infektsioone esines ligikaudu 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske
neutropeeniaga umbes 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: Patsientidel, kellel oli sepsis on täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või südameveresoonkonna puudulikkust.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Äge kolinergiline sündroom
Sage: Pöörduvat raskekujulist ägedat kolinergilist sündroomi täheldati monoteraapiat saanud
patsientidest 9% ja kombinatsioonravi korral ainult 1,4% patsientidest. Peamiste sümptomitena
määratleti varane kõhulahtisus ja mitmesugused teised sümptomid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, nohu,
hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, uimasus, nägemishäired,
mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis esinesid irinotekaani infusiooni ajal või esimese 24
tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kadusid pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).
Asteenia oli monoteraapiaga ravitud patsientidest raskekujuline vähem kui 10%-l ja
kombinatsioonravi korral 6,2%-l.Põhjuslikku seost irinotekaaniga ei ole kindlaks tehtud.
Palavik ilma kaasuva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines monoteraapiaga 12% ja
kombinatsioonravi korral 6,2% patsientidest.
Aeg-ajalt: teatatud on kergetest süstekoha reaktsioonidest.
Südame häired Harv: infusiooni ajal või selle järgselt esinev hüpertensioon.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: interstitsiaalne kopsuhaigus kopsu infiltraatide näol. Teatatud on varajastest toimetest nagu düspnoe (vt lõik 4.4).
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: pöörduv alopeetsia. Aeg-ajalt: kerged nahareaktsioonid.
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: kerged allergilised reaktsioonid Harv: anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: teatatud on vajastest toimetest nagu lihaskontraktsioon või krambid ning paresteesia.
Uuringud Väga sage: kombinatsioonravi korral täheldati progressiivsete maksa metastaaside puudumise korral ALT (alaniinaminotransferaasi), AST (aspartaataminotrasferaasi), alkaalse fosfataasi või bilirubiini mööduvaid seerumitasemeid (1. ja 2. aste) vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest. Mööduvat
3. astme tõusu täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% patsientidest. 4. astme muudatusi ei täheldatud.
Sage: monoteraapia korral täheldati progresseeruvate maksa metastaaside puudumisel mööduvat ja
kerget kuni mõõdukat kas transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini seerumitasemete
suurenemist vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest. Mööduvat ja kerget kuni mõõdukat kreatiniini
sisalduse suurenemist seerumis täheldati 7,3% patsientidest.
Harv: hüpokaleemia ja hüponatreemia, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.
Väga harv: amülaasi ja/või lipaasi sisalduse suurenemine.
Närvisüsteemi häired Väga harva: irinotekaani infusiooniga seotud mööduvad kõnehäired
4.9 Üleannustamine
On teateid surmaga lõppeda võivatest üleannustamistest annuste korral, mis ületasid kuni ligikaudu kahekordselt soovitatava raviannuse. Kõige olulisemad kõrvaltoimed, millest on teatatud, olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaanile teadaolevalt antidooti ei ole. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsiooni komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX19.
Eksperimentaalsed andmed Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. See metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN-38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. See tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.
Leiti, et in vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.
Peale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini MDR ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).
Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani tähtsaimaks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.
Kliinilised andmed
Kombinatsioonravis metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku raviks Kombinatsioonravis foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga
III faasi uuring viidi läbi 385-l eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, kasutades kahenädalast (vt lõik 4.2) või iganädalast skeemi. Kahenädalase manustamisskeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani 180 mg/m2 manustamisele (1 kord kahe nädala jooksul) foliinhappe infusioon (200 mg/m2 2-tunnine intravenoosne infusioon) ja 5-fluorouratsiil (400 mg/m2 intravenoosse boolusena ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise intravenoosse infusioonina). Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase raviskeemi korral järgneb irinotekaani 80 mg/m2 manustamisele foliinhappe infusioon (500 mg/m2 2-tunnine intravenoosne infusioon) ja edasi 5-fluorouratsiili infusioon (2300 mg/m2 24-tunnine intravenoosne infusioon) kuue nädala jooksul. Kombinatsioonravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil: 5FU: 5-fluorouratsiil FA: foliinhape NS (Non Significant): ebaoluline *): protokolli järgiv populatsiooni analüüs
Kombinatsioonravi (n=198) Iganädalane raviskeem (n=50) 2-nädalane raviskeem (n=148)
Irinotekaan 5FU/FA Irinotekaan 5FU/FA Irinotekaan 5FU/FA
+5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA
Vastuse määr (%) 40,8*) 23,1*) 51,2*) 28,6*) 37,5*) 21,6*)
p väärtus p<0,001 p=0,045 p=0,005
Keskmine aeg 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
progressioonini
(kuudes)
p väärtus p<0,001 NS p=0,001
Keskmine ravivastuse kestus (kuudes) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
p väärtus NS p=0,043 NS
Keskmine ravivastuse ja stabilisatsiooni kestus (kuudes) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
p väärtus p<0,001 NS p=0,003
Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuudes) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
p väärtus p=0,0014 NS p<0,001
Keskmine elulemus (kuudes) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
p väärtus p=0,028 NS p=0,041
Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said raviks irinotekaani kombinatsioonis 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500 raku/mm3) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest.
Lisaks sellele oli keskmine aeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani kombinatsioongrupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA grupis (p=0,046).
Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani gruppides pidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli irinotekaani kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi ebaoluline, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.
Kombinatsioonravis bevatsizumabiga
III-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus hinnati bevatsisumabi ja irinotekaan/5FU/FA kombinatsiooni tõhusust jäme- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku ravimina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonile andis tulemuseks üldise elulemuse statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eespool määratletud patsientide alagruppides, k.a vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse tuumori lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestusega määratud gruppides. Vaadake ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse tulemused on kokku võetud allpoololevas tabelis.
AVF2107g
1. grupp irinotekaan/5FU/FA Platseebo 2. grupp irinotekaan/5FU/FA Avastina
Patsientide arv 411 402
Üldine elulemus
Keskmine aeg (kuudes) 15,6 20,3
95% usaldusintervall 14,29...16,99 18,46...24,18
Riski suheb 0,660
p-väärtus 0,00004
Progressioonivaba elulemus
Keskmine aeg (kuudes) 6,2 10,6
Riski suhe 0,54
p-väärtus <0,0001
Üldine ravivastuse tase
Tase (%) 34,8 44,8
95% usaldusintervall 30,2...39,6 39,9...49,8
p-väärtus 0,0036
Ravivastuse kestus
Keskmine aeg (kuudes) 7,1 10,4
25–75 pertsentiil (kuudes) 4,7...11,8 6,7...15,0
a 5 mg/kg iga 2 nädala järel. b Kontrollgrupi suhtes.
Kombinatsioonravis tsetuksimabiga
EMR 62 202-013. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani plus infusioonina manustatud 5-fluorouratsiil/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadatavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumorid olid 64%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust. Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis:
Üldine populatsioon Wild- tüüpi KRAS geeniga populatsioon
Muutuja/ statistika Tsetuksimab + FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Tsetuksimab + FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
p-väärtus 0,0038 0,0025
PFS
Riskimäär (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
p-väärtus 0,0479 0,0167
CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), PFS (progression-free survival) = progressioonivaba elulemuse aeg.
Kombinatsioonravis kapetsitabiiniga
Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud) kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsiooni puhul (p=0,0002). Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ning irinotekaani ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 80% (kapetsitabiini ja irinotekaani pluss bevatsizumabi kombinatsioon) versus 74% (kapetsitabiini ja oksaliplatiini plussbevatsizumabi kombinatsioon). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsioon) versus 47% (kapetsitabiini ja irinotekaani pluss bevatsizumabi kombinatsioon).
Monoteraapias metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks
Kliinilised II/III faasi uuringud teostati enam kui 980-l metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5-FU-ravile manustamisskeemiga iga 3. nädala tagant. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU-raviga.
III faas
Irinotekaan versus toetusravi Irinotekaan versus 5FU
Irinotekaan n=183 Toetusravi n=90 p väärtused Irinotekaan n=127 5FU n=129 p väärtused
Progressioonivaba elulemus 6. kuul (%) NA NA 33,5*) 26,7 p=0,03
12 kuu elulemus (%) 36,2*) 13,8 p=0,0001 44,8*) 32,4 p=0,0351
Keskmine elulemus (kuudes) 9,2*) 6,5 p=0,0001 10,8*) 8,5 p=0,0351
NA (Non Applicable): Ei ole kohaldatav *): Statistiliselt oluline erinevus
455 patsiendil läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.
Lisaks on läbi viidud mitte-võrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus oli 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m2) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt keskmiselt 11. päeval.
Kombinatsioonis tsetuksimabiga, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi
Tsetuksimabi efektiivsust kombinatsioonis irinotekaaniga uuriti kahes kliinilises uuringus.
Kombinatsioonravi said kokku 356 EGFRi ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähiga
patsienti, kellel oli hiljuti osutunud ebaefektiivseks irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kellel
Karnofsky indeks oli vähemalt 60, neist enamikul aga oli Karnofsky indeks ≥80.
EMR 62 202-007: See randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni
(218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).
IMCL CP02-9923: Selles ühe grupiga avatud uuringus uuriti kombinatsioonravi 138 patsiendil.
Nendest uuringutest saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud järgnevas tabelis:
Uuring N ORR DCR PFS (kuudes) OS (kuudes)
n (%) 95% CI n (%) 95% CI Keskmine 95% CI Keskmine 95% CI
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62 202007 218 50 (22,9) 17,5 29,1 121 (55,5) 48,6 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6
IMCL CP029923 138 21 (15,2) 9,7 22,3 84 (60,9) 52,2 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Tsetuksimab
EMR 62 202007 111 12 (10,8) 5,7 18,1 36 (32,4) 23,9 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6, 9,1
CI (confidence interval) = usaldusintervall, DCR (disease control rate) = haiguse kontrolli määr (patsiendid täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala jooksul), ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival) = progressioonivaba elulemus. Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioon oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja progressioonivaba elulemuse (PFS) osas. Randomiseeritud uuring ei näidanud toimeid üldisele elulemusele (riskisuhe 0,91; p = 0,48).
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotekaani puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.
5.2 Farmakokineetilised omadused
I faasi uuringus 60 patsiendil annuste 100…750 mg/m2 manustamisel 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel näitas irinotekaan kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsiseisundi tingimustes (Vss) 157 l/m2. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis oli poolväärtusaeg 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline keskmise poolväärtusajaga lõpufaasis 13,8 tundi. Infusiooni lõpus olid keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud annusega 350 mg/m2 vastavalt 7,7 μg/ml ja 56 ng/ml, vastavate AUC väärtustega 34 μg.h/ml ja 451 ng.h/ml. SN-38-l leiti olevat suur indiviididevaheline erinevus farmakokineetilistes parameetrites.
148 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt manustatud CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.
In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.
Massitasakaalu ja metabolismiuuringud 14C-ga märgistatud ravimiga on näidanud, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.
Kumbki metaboolne rada muundab vähemalt 12% manustatud annusest: -Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38
elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu
(vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.
-Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentanoiinhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).
Kõige rohkem esineb plasmas muutumatul kujul irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.
Irinotekaani kliirens on langenud umbes 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib irinotekaani annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtusteni nagu 350 mg/m2 manustamine normaalse maksa parameetritega vähi patsientidele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset potentsiaali ilmnenud.
Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on vähem kui pool inimestele soovitatavast annusest), ei teatatud ühestki raviga seotud kasvaja tekkest 91 nädalat pärast ravi lõppu.
Irinotekaani ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Nende toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sorbitool (E420)
Vesinikkloriidhape, kontsentreeritud (pH reguleerimiseks 3,5-ni)
Piimhape
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks 3,5-ni)
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6 (vt ka lõik 4.2).
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 2 aastat.
Viaal pärast avamist
Viaali sisu tuleb ära kasutada otsekohe pärast viaali esmast avamist.
Pärast lahjendamist
Pärast lahjendamist soovitatud infusioonilahustega (vt lõik 6.6) on ravim keemiliselt ja füüsikaliselt
stabiilne 24 tundi temperatuuril 30°C ja 48 tundi temperatuuril 2…8°C.
Lahjendatud lahust tuleb hoida valguse eest kaitstult.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt (kui avamise ja lahjendamise meetodid välistavad mikrobiaalse kontaminatsiooni riski) tuleb preparaat ära kasutada otsekohe pärast lahjendamist. Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida viaalid välispakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte lasta külmuda.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Merevaiguvärvi klaasist (tüüp I) viaal 13 mm halli värvi butüülkummist korgiga ja äratõmmatava alumiiniumist pitseriga.
Pakendi suurused
1 x 2 ml viaal 1 x 5 ml viaal Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Käsitsemine
Sarnaselt kõikide antineoplastiliste ainetega tuleb Irinotecan Polpharma’t käsitseda ettevaatusega.
Lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes väljaõppinud personali poolt selleks ettenähtud
ruumis. Vältida kokkupuudet naha ja limaskestadega.
Lahjendamise juhend Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud intravenoosseks infusiooniks ainult pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus või 5% glükoosi infusioonilahus. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Polpharma infusioonilahuse kontsentraati viaalist välja ja süstige see 250 ml infusiooni kotti või pudelisse. Infusioonilahust tuleb hoolikalt segada pöörates käte vahel.
Kui viaalides või valmis lahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete standardprotseduuridele.
Kaitsejuhised Irinotecan Polpharma infusioonlahuse valmistamisel.
1. Tuleb kasutada kaitseruumi ja kanda nii kaitsekindaid ja kui ka kitlit. Kui spetsiaalne kaitseruum puudub, tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.
2. Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid ning kasutatud kanüüle, süstlaid, kateetreid, voolikuid ja tsütostaatikumide jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja need tuleb hävitada vastavalt kohalikele OHTLIKE JÄÄTMETE käitlemise nõuetele.
3. Lekke korral järgige järgmisi juhiseid:
- tuleb kanda kaitseriietust
- purunenud klaasi killud tuleb kokku korjata ja asetada OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse -saastunud pinnad tuleb hoolikalt töödelda suure koguse külma veega - pestud pinnad pühitakse seejärel hoolikalt üle ja kasutatud materjalid hävitada nagu OHTLIKUD JÄÄTMED.
4. Juhul kui Irinotecan Polpharma puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada ohtra jooksva
veega ja seejärel pesta seebi ja veega. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda
põhjalikult veega.
Kui te tunnete end halvasti, võtke arstiga ühendust.
5. Irinotecan Polpharma kokkupuutel silmadega, loputada koheselt rohke veega. Võtke silmaarstiga
otsekohe ühendust.
Hävitamine Kõik lahustamiseks, manustamiseks kasutatud või muul viisil irinotekaaniga kokkupuutunud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta käivatele kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poola
8. MÜÜGILOA NUMBER
664209
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
22.12.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.