RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

JEMPERLI 500 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 10 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 500 mg dostarlimabi.

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg dostarlimabi.

Dostarlimab on programmeeritud rakusurma valgu-1 (PD-1) vastane humaniseeritud immunoglobuliin G4 (IgG4) monoklonaalne antikeha (mAb), mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil imetaja hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained 2 mg polüsorbaat 80 igas 500 mg annuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt pärlendav värvitu kuni kollane lahus, mis praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi.

Infusioonilahuse kontsentraadi pH on ligikaudu 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu 300 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

JEMPERLI on näidustatud kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellel on primaarne kaugelearenenud või retsidiveerunud endomeetriumivähk ning kes vajavad süsteemset ravi.

JEMPERLI on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientidele, kellel on valepaardumisreparatsiooni geeni defektiga / kõrge mikrosatelliitide ebastabiilsusega retsidiveerunud või kaugelearenenud endomeetriumivähk, mis on progresseerunud eelneva plaatinapõhise ravi ajal või pärast seda.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega erialaarst.

Valepaardumisreparatsiooni geeni defektiga (mismatch repair deficient, dMMR)/ kõrge mikrosatelliitide ebastabiilsusega (microsatellite instability-high, MSI-H) kasvaja staatuse tuvastamiseks peab kasutama valideeritud meetodit, nagu immuunhistokeemia (immunohistochemistry, IHC), polümeraasi ahelreaktsioon (polymerase chain reaction, PCR) või

järgmise põlvkonna sekveneerimine (next-generation sequencing, NGS) (uuringutes kasutatud analüüside kohta teabe saamiseks vt lõik 5.1).

Annustamine

JEMPERLI kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga

JEMPERLI manustamisel kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga tuleb läbi lugeda kõigi kombinatsioonraviks kasutatavate ravimite täielik ravimi omaduste kokkuvõte (vt ka lõik 5.1).

Soovitatav annus on 500 mg dostarlimabi iga 3 nädala järel kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga iga 3 nädala järel 6 tsükli vältel, millele järgneb 1000 mg dostarlimabi manustamine monoteraapiana iga 6 nädala järel kõigi järgnevate tsüklite puhul.

Annustamisskeem kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Annustamisskeem JEMPERLI kasutamisel koos karboplatiini ja paklitakseeliga 500 mg üks kord iga 3 nädala järel 1000 mg üks kord iga 6 nädala järel kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeligaa monoteraapiana kuni haiguse

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Jätkata

Tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel tsükkel annustamist Nädal 1 4 7 10 13 16 19 25 31 a Manustada dostarlimabi enne karboplatiini ja paklitakseeli manustamist samal päeval. Dostarlimabi manustamine soovitatud skeemi järgi peab jätkuma kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või kuni 3 aasta jooksul (vt lõik 5.1). JEMPERLI monoteraapia

Soovitatav annus monoteraapiana on 500 mg dostarlimabi iga 3 nädala järel 4 tsükli vältel, millele järgneb 1000 mg manustamine iga 6 nädala järel kõigi järgnevate tsüklite puhul.

Annustamisskeem monoteraapiana on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Annustamisskeem JEMPERLI kasutamisel monoteraapiana 500 mg üks kord iga 3 nädala järel 1000 mg üks kord iga 6 nädala järel kuni

Tsükkel 1. tsükkel 2. tsükkel 3. tsükkel 4. tsükkel Nädal 1 4 7 10 13 19 25 Dostarlimabi manustamine soovitatud skeemi järgi peab jätkuma kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt lõik 5.1).

Annuse muutmine Annuse vähendamine ei ole soovitatav. Annuse edasilükkamine või ravi lõpetamine võib vajalikuks osutuda individuaalse ohutuse ja talutavuse põhjal. Tabelis 3 on toodud ravi muutmise soovitused kõrvaltoimete korral.

Üksikasjalikke juhiseid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete ja infusiooniga seotud reaktsioonide ohjamiseks on kirjeldatud lõigus 4.4.

Tabel 3. JEMPERLI ravi muutmise soovitused

Immuunsüsteemiga seotud Raskusastea Ravi muutmine kõrvaltoimed

Koliit Hepatiit

1. tüüpi suhkurtõbi (type 1 manustamist uuesti sobivat ravi

diabetes mellitus, T1DM) saanud stabiilses kliinilises ja

Hüpofüsiit või neerupealiste kõrvaltoime on taandunud astmeni 0 puudulikkus või 1. Lõpetada ravi alaliselt juhul,

Hüpotüreoos või hüpertüreoos 3 või 4

Tabel 3. JEMPERLI ravi muutmise soovitused Immuunsüsteemiga seotud Raskusastea Ravi muutmine kõrvaltoimed

Pneumoniit või 1. Kui 2. astme kõrvaltoime

Nefriit Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid (nt SJSf, TENg, DRESSh) Müokardiit 2, 3 või 4 Lõpetada ravi alaliselt. Rasked neuroloogilised kõrvaltoimed (müasteeniline sündroom/myasthenia gravis, 2, 3 või 4 Lõpetada ravi alaliselt. Guillain Barré sündroom, entsefaliit, transversaalmüeliit)

Muud immuunsüsteemiga Katkestada ravi. Alustada ravimi seotud kõrvaltoimed manustamist uuesti siis, kui (sealhulgas, kuid mitte ainult kõrvaltoime on taandunud astmeni 0 müosiit, sarkoidoos, või 1. autoimmuunne hemolüütiline aneemia, pankreatiit, iridotsükliit, uveiit, diabeetiline ketoatsidoos, artralgia, soliidorgani 4 Lõpetada ravi alaliselt. transplantaadi äratõukereaktsioon, transplantaat-peremehe-vastu haigus) Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kordumine pärast nende taandumist 3 või 4 Lõpetada ravi alaliselt. astmeni ≤ 1 (välja arvatud pneumoniit, vt eespool)

Tabel 3. JEMPERLI ravi muutmise soovitused Immuunsüsteemiga seotud Raskusastea Ravi muutmine kõrvaltoimed

Muud kõrvaltoimed Raskusastea Ravi muutmine

Infusiooniga seotud reaktsioonid a Kõrvaltoimed on liigitatud Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 5.0 alusel. b ASAT = aspartaadi aminotransferaas c ALAT = alaniini aminotransferaas d ULN = normi ülempiir (upper limit of normal) e Kui maksametastaasidega patsientidel, kellel esineb ravi alustamise ajal ASAT-i või ALAT-i aktiivsuse 2. astme suurenemine, tekib ASAT-i või ALAT-i aktiivsuse suurenemine ≥ 50% algväärtusest ning see kestab vähemalt 1 nädala, tuleb ravi lõpetada. f SJS = Stevensi-Johnsoni sündroom g TEN = toksiline epidermaalne nekrolüüs h DRESS = eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon. Patsiendi kaart Kõik JEMPERLI’t väljakirjutavad arstid peavad patsienti teavitama patsiendi kaardist, mis selgitab, mida teha immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete mis tahes sümptomi tekkimisel. Arst annab igale patsiendile patsiendi kaardi.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav.

Dostarlimabi kasutamise kohta 75-aastastel või vanematel patsientidel on kliinilisi andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Raske neerukahjustusega või dialüüsi saavatelt lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidelt on saadud piiratud hulgal andmeid (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega patsientidelt on saadud piiratud hulgal andmeid ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Lapsed

JEMPERLI ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Väljaspool registreeritud näidustusi on JEMPERLI kasutamist kombinatsioonis nirapariibiga uuritud retsidiveerunud või refraktaarsete soliidtuumoritega, sealhulgas osteosarkoomi ja neuroblastoomiga lastel vanuses 5 kuni alla 18 aastat, kuid uuringuandmeid saadi piiratud hulgal ja uuringu tulemused ei võimaldanud teha järeldusi selle kohta, kas nimetatud kombinatsiooni kasutamisest saadav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

JEMPERLI on ainult intravenoosse infusiooni teel manustamiseks. JEMPERLI’t tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutades infusioonipumpa.

JEMPERLI’t ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Programmeeritud rakusurma valk-1 / programmeeritud rakusurm-ligand 1 (PD-1/PD-L1) rada blokeerivate antikehadega (sh dostarlimabiga) ravi saavatel patsientidel võivad tekkida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis võivad olla rasked või surmlõppega. Kui immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed tekivad tavaliselt PD-1/PD-L1 blokeerivate antikehadega ravi ajal, võivad sümptomid avalduda ka pärast ravi lõpetamist. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad tekkida ükskõik millises organis või koes ning kahjustada samaaegselt rohkem kui ühte organsüsteemi. Selles lõigus loetletud olulised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed ei hõlma kõiki võimalikke raskeid ja fataalseid immuunsüsteemiga seotud reaktsioone.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete varajane avastamine ja ravi on vajalikud selleks, et tagada PD-1/PD-L1 blokeerivate antikehade ohutu kasutamine. Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete sümptomite ja nähtude suhtes. Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb teha hematoloogilised ja vere biokeemilised uuringud, sealhulgas maksa-, neeru- ja kilpnäärmefunktsiooni uuringud. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb tagada adekvaatne hindamine, kaasa arvatud spetsialisti konsultatsioon. Kõrvaltoime raskuse põhjal tuleb ravi dostarlimabiga katkestada või alaliselt lõpetada ning manustada kortikosteroide (1…2 mg/kg ööpäevas prednisooni või ekvivalenti) või muud sobivat ravi (vt allpool ja lõik 4.2). Kõrvaltoime taandumisel astmeni ≤ 1 tuleb alustada kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist, mis kestab 1 kuu või kauem. Kliinilistest uuringutest saadud piiratud andmete põhjal võib patsientide puhul, kelle immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed ei allunud kortikosteroidide manustamisele, kaaluda teiste süsteemsete immunosupressantide manustamist. Endokrinopaatiate korral tuleb vajadusel alustada hormoonasendusravi.

Ravi dostarlimabiga tuleb alaliselt lõpetada ükskõik millise korduva 3. astme immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime ja igasuguse 4. astme immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime korral, välja arvatud

endokrinopaatiate puhul, mis alluvad hormoonasendusravile, ning kui ei ole tabelis 3 teisiti määratletud.

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Dostarlimabi saavatel patsientidel on teatatud pneumoniidi tekkest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes. Pneumoniidi kahtluse korral tuleb teha kinnitav radioloogiline uuring ja välistada muud põhjused. Pneumoniidi korral tuleb ravi dostarlimabiga muuta ja manustada kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud koliit Dostarlimab võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud koliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida koliidi nähtude ja sümptomite suhtes; koliidi korral tuleb muuta ravi dostarlimabiga ning manustada kõhulahtisuse vastaseid ravimeid ja kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Dostarlimab võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud hepatiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb kliinilisel hindamisel põhineva vajaduse korral jälgida regulaarselt maksafunktsiooni muutuste suhtes ning muuta ravi dostarlimabiga ja manustada kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Dostarlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiate, sealhulgas hüpotüreoosi, hüpertüreoosi, türeoidiidi, hüpofüsiidi, 1. tüüpi suhkurtõve, diabeetilise ketoatsidoosi ja neerupealiste puudulikkuse tekkest (vt lõik 4.8).

Hüpotüreoos ja hüpertüreoos Dostarlimabi saavatel patsientidel on tekkinud immuunsüsteemiga seotud hüpotüreoos ja hüpertüreoos (sealhulgas türeoidiit) ning hüpertüreoosile võib järgneda hüpotüreoos. Patsiente tuleb enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal ning kliinilisel hindamisel põhineva vajaduse korral jälgida kõrvalekallete suhtes kilpnäärmefunktsiooni uuringutes. Immuunsüsteemiga seotud hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi (sh türeoidiidi) tekkimisel tuleb lähtuda lõigus 4.2 toodud soovitustest.

Neerupealiste puudulikkus Dostarlimabi saavatel patsientidel on tekkinud immuunsüsteemiga seotud neerupealiste puudulikkus. Patsiente tuleb jälgida neerupealiste puudulikkuse kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Sümptomaatilise neerupealiste puudulikkuse tekkimisel tuleb lähtuda lõigus 4.2 toodud soovitustest.

Immuunsüsteemiga seotud nefriit Dostarlimab võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud nefriiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida neerufunktsiooni muutuste suhtes ning muuta ravi dostarlimabiga ja manustada kortikosteroide (vt lõik 4.2). Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioonid Dostarlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud lööbe, kaasa arvatud pemfigoidi tekkest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida lööbe nähtude ja sümptomite suhtes. Dostarlimabi manustamisega seoses on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). PD-1 inhibiitoritega ravitud patsientidel on teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest. Patsiente tuleb teavitada raskete nahareaktsioonide (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) nähtudest ja sümptomitest ning patsiente nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Nendele reaktsioonidele viitavate nähtude või sümptomite ilmnemisel on soovitatav otsida otsekohe arstiabi. Raskete nahareaktsioonide kahtluse korral tuleb patsient suunata spetsialisti juurde täiendavaks hindamiseks ja raviks ning toimida vastavalt lõigus 4.2 soovitatule.

Ettevaatlik peab olema kaaludes dostarlimabi kasutamist patsiendil, kellel on eelnevalt tekkinud raske või eluohtlik nahareaktsioon teiste immunostimuleerivate vähivastaste ravimite varasemal kasutamisel.

Immuunsüsteemiga seotud artralgia Dostarlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud artralgia tekkest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida artralgia nähtude ja sümptomite suhtes. Immuunsüsteemiga seotud artralgia kahtluse korral tuleb diagnoos kinnitada ja muud põhjused välistada. Artralgia korral tuleb muuta ravi dostarlimabiga ning manustada kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Dostarlimabi toimemehhanismi põhjal võivad tekkida ka muud võimalikud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, sealhulgas potentsiaalselt tõsised juhud [nt müosiit, müokardiit, entsefaliit, demüeliniseeiv neuropaatia (sh Guillain Barré sündroom), sarkoidoos]. Kliiniliselt olulised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes vähem kui 1%-l dostarlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, on entsefaliit, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, pankreatiit, iridotsükliit ja uveiit. Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning nende tekkimisel lähtuda lõigus 4.2 toodud soovitustest. Turuletulekujärgselt on PD-1 inhibiitoritega ravitud patsientidel teatatud soliidorgani transplantaadi äratõukest. Soliidorgani transplantaadi retsipientidel võib ravi dostarlimabiga suurendada äratõukereaktsiooni riski. Nendel patsientidel tuleb kaaluda dostarlimabiga ravist saadavat kasu ja võimaliku äratõukereaktsiooni riski.

Patsientidel, kellele tehakse allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) enne või pärast ravi PD-1/PD-L1 blokeeriva antikehaga, võivad tekkida fataalsed ja muud tõsised komplikatsioonid. Transplantaadiga seotud komplikatsioonid on hüperakuutne transplantaat-peremehe-vastu haigus (graft-versus-host disease, GvHD), äge GvHD, krooniline GvHD, maksa veno-oklusiivne haigus pärast vähendatud intensiivsusega konditsioneerimist ja steroidravi vajav febriilne sündroom (ilma tuvastatud infektsioosse põhjuseta). Need komplikatsioonid võivad tekkida hoolimata sekkuvast ravist PD-1/PD-L1 blokaadi ja HSCT vahel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida transplantaadiga seotud komplikatsioonide ilmingute suhtes ja kiiresti sekkuda. Enne või pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist tuleb kaaluda PD-1/PD-L1 blokeeriva antikehaga ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Dostarlimab võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mis võivad olla rasked (vt lõik 4.8). Raskete (3. aste) või eluohtlike (4. aste) infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioon peatada ja ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid Uuringust GARNET jäeti välja järgmised patsiendid: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime algskoor (performance score, PS) ≥ 2; ravile allumatud kesknärvisüsteemi metastaasid või kartsinomatoosne meningiit; teised viimase 2 aasta jooksul esinenud pahaloomulised kasvajad; immuunpuudulikkus või 7 päeva jooksul saadud immunosupressiivne ravi; aktiivne HIV, B- või C-hepatiidi infektsioon; süsteemset ravi (välja arvatud asendusravi) vajav aktiivne autoimmuunhaigus viimase 2 aasta jooksul; anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus; või elusvaktsiini saamine 14 päeva jooksul. Uuringust RUBY jäeti välja järgmiste seisunditega patsiendid: samaaegselt esinev pahaloomuline kasvaja või varasem endomeetriumiga mitteseotud invasiivne pahaloomuline kasvaja patsientidel, kes on olnud haigusvabad vähem kui 3 aastat või kes on saanud selle pahaloomulise kasvaja tõttu ükskõik millist aktiivset ravi viimase 3 aasta jooksul; ravile allumatud kesknärvisüsteemi metastaasid või kartsinomatoosne meningiit või mõlemad; anamneesis teadaolev HIV või aktiivne B- või C-hepatiit; immuunpuudulikkus või immunosupressiivse ravi saamine 7 päeva jooksul; kaalutletud suur meditsiiniline risk tõsise ravile allumatu haigusseisundi, mittemaliigse süsteemse haiguse või süsteemset ravi vajava aktiivse infektsiooni tõttu; või elusvaktsiini saamine 30 päeva jooksul enne uuringuravi esimest annust, uuringuravi ajal või kuni 180 päeva jooksul pärast uuringuravi viimase annuse saamist.

Pärast võimaliku suurenenud riski hoolikat hindamist võib nendel patsientidel dostarlimabi kasutada vastava meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Polüsorbaat 80 sisaldus

Ravim sisaldab polüsorbaat 80 (vt lõik 2), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 500 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Seda ravimit võib lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik 6.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Monoklonaalsed antikehad (mAb) nagu dostarlimab ei ole tsütokroom P450 ega ravimitransporterite substraadid. Dostarlimab ei ole tsütokiin ning ei ole tõenäoliselt tsütokiini modulaator. Lisaks ei ole oodata dostarlimabi farmakokineetilist koostoimet väikesemolekuliliste toimeainetega. Puuduvad tõendid antikehade mittespetsiifilise lüsosomaalse lagundamise poolt vahendatud koostoime kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Dostarlimabi manustamisega rasestumisvõimelistele naistele kaasneb risk. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni dostarlimabiga ravi ajal ja kuni 4 kuu jooksul pärast dostarlimabi viimast annust.

Rasedus

Dostarlimabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Ravimi toimemehhanismi põhjal võib dostarlimab raseduse ajal manustatuna avaldada lootele kahjulikke farmakoloogilisi toimeid.

Dostarlimabiga ei ole loomadel reproduktsiooni ja arengu uuringuid läbi viidud, kuid PD-1/PD-L1 raja inhibeerimine võib suurendada riski immuunsüsteemi vahendatud loote äratõuke tekkeks, mis viib loote surmani (vt lõik 5.3). Inimese immunoglobuliinid (IgG4) läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri ja seetõttu võib dostarlimab kui IgG4 emalt arenevale lootele üle kanduda.

JEMPERLI’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni.

Imetamine

Ei ole teada, kas dostarlimab/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

JEMPERLI’t ei tohi kasutada imetamise ajal ja imetamisest tuleb hoiduda vähemalt 4 kuu jooksul pärast dostarlimabi viimast annust.

Fertiilsus

Dostarlimabiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

JEMPERLI ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Dostarlimab põhjustab kõige sagedamini immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Enamik neist, kaasa arvatud rasked reaktsioonid, taandusid pärast sobiva ravi alustamist või dostarlimabi ärajätmist (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Dostarlimab monoteraapiana

Dostarlimabi ohutust on hinnatud uuringus GARNET dostarlimabi monoteraapiat saanud 605-l endomeetriumivähiga (endometrial cancer, EC) või muu kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil, sealhulgas 153-l kaugelearenenud või retsidiveerunud dMMR/MSI-H EC-ga patsiendil. Patsiendid said 500 mg annuse iga 3 nädala järel 4 tsükli vältel, millele järgnes 1000 mg manustamine iga 6 nädala järel kõigi järgnevate tsüklite puhul.

Kaugelearenenud või retsidiveerunud soliidtuumoritega patsientidel (N = 605) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 10%) aneemia (28,6%), kõhulahtisus (26,0%), iiveldus (25,8%), oksendamine (19,0%), artralgia (17,0%), sügelus (14,2%), lööve (13,2%), püreksia (12,4%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (11,2%) ja hüpotüreoos (11,2%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi JEMPERLI’ga alaliselt 38 patsiendil (6,3%); enamik neist olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed olid tõsised 11,2%-l patsientidest; enamik tõsiseid kõrvaltoimeid olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed (vt lõik 4.4).

Uuringus GARNET (N=153) ei erinenud dMMR/MSI-H EC-ga patsientidel täheldatud ohutusprofiil tabelis 4 toodud üldises monoteraapia populatsioonis täheldatust.

Dostarlimab kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga

Dostarlimabi ohutust on hinnatud 241-l primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsiendil, kes said dostarlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga uuringus RUBY. Patsiendid said dostarlimabi annuses 500 mg iga 3 nädala järel 6 tsükli vältel, millele järgnes 1000 mg manustamine iga 6 nädala järel kõigi järgnevate tsüklite puhul.

Primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsientidel (N = 241) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) lööve (23,2%), makulopapuloosne lööve (14,5%), hüpotüreoos (14,5%), püreksia (12,9%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (12,9%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (12,0%) ja kuiv nahk (10,0%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi JEMPERLI’ga alaliselt 12 patsiendil (5,0%); enamik olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed olid tõsised 5,8%-l patsientidest. Kõige sagedam (> 1%) tõsine kõrvaltoime oli püreksia (2,9%). Kõige sagedam (> 10%) immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime oli hüpotüreoos (12,0%) ning makulopapuloosne lööve (1,2%) oli kõige sagedam (> 1%) ravi lõpetamist põhjustav immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 on loetletud kliinilistes uuringutes, kus dostarlimabi kasutati monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga, teatatud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kui ei ole teisiti märgitud, põhinevad dostarlimabi monoteraapia tulbas loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused kõrvaltoimete üldisel esinemissagedusel, mis tuvastati 605-l kaugelearenenud või retsidiveerunud soliidtuumoriga patsiendil uuringus GARNET, kus dostarlimabi monoteraapia kestuse mediaan oli 24 nädalat (vahemik: 1 nädal kuni 229 nädalat). Kui ei ole teisiti täpsustatud, põhinevad dostarlimabi ja keemiaravi kombinatsiooni tulbas loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused

kõrvaltoimete üldisel esinemissagedusel, mis tuvastati 241-l primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsiendil uuringus RUBY, kus dostarlimabi ning karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi kasutamiskestuse mediaan oli 43 nädalat (vahemik: 3 kuni 193 nädalat). Täiendavate ohutusandmete saamiseks dostarlimabi ning karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi kohta tuleb läbi lugeda iga kombinatsioonraviks kasutatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kõrvaltoimed, mis teadaolevalt esinevad dostarlimabi monoteraapia või karboplatiini või paklitakseeli eraldi kasutamisel, võivad ilmneda ka nende ravimite kombineeritud kasutamisel, isegi kui nendest kõrvaltoimetest ei teatatud kliinilistes uuringutes, kus dostarlimabi kasutati kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Dostarlimabiga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemiaa Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoos*b Hüpotüreoose Sage Hüpertüreoos*, neerupealiste Hüpertüreoos Aeg-ajalt Türeoidiit*c, hüpofüsiitd Türeoidiit, neerupealiste Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt 1. tüüpi suhkurtõbi, diabeetiline 1. tüüpi suhkurtõbi Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Entsefaliit, myasthenia gravis Müasteeniline sündroom†, Silma kahjustused Aeg-ajalt Uveiitg Uveiit Südame häired Aeg-ajalt Müokardiit†h Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Pneumoniit*i Pneumoniit Seedetrakti häired

Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, Sage Koliit*j, pankreatiitk, gastriit Koliit†l, pankreatiit Aeg-ajalt Ösofagiit Immuunsüsteemi vahendatud Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatiit*m Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve*n, sügelus Lööveo, kuiv nahk Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom† Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia* Sage Müalgia

Aeg-ajalt Immuunsüsteemi vahendatud Immuunsüsteemi vahendatud Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Nefriit*p Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia Püreksia Sage Külmavärinad Aeg-ajalt Süsteemse põletikulise Uuringud Väga sage Transaminaaside aktiivsuse Alaniini aminotransferaasi Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Infusiooniga seotud reaktsioon*r † Hõlmab juhte, mis on tuvastatud teistes kliinilistes uuringutes soliidtuumoritega patsientidel, kes said dostarlimabi monoteraapiana või dostarlimabi kombinatsioonis erinevat tüüpi vähivastaste ravimitega. * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. a Hõlmab aneemiat ja autoimmuunset hemolüütilist aneemiat. b Hõlmab hüpotüreoosi ja autoimmuunset hüpotüreoosi. c Hõlmab türeoidiiti ja autoimmuunset türeoidiiti. d Hõlmab hüpofüsiiti ja lümfotsütaarset hüpofüsiiti. e Hõlmab hüpotüreoosi ja immuunsüsteemi vahendatud hüpotüreoosi. f Hõlmab Guillain-Barré sündroomi ja demüeliniseerivat polüneuropaatiat. g Hõlmab uveiiti ja iridotsükliiti. h Hõlmab müokardiiti ja immuunsüsteemi vahendatud müokardiiti. i Hõlmab pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust ja immuunsüsteemi vahendatud kopsuhaigust. j Hõlmab koliiti, enterokoliiti ja immuunsüsteemi vahendatud enterokoliiti. k Hõlmab pankreatiiti ja ägedat pankreatiiti. l Hõlmab koliiti ja enteriiti. m Hõlmab hepatiiti, autoimmuunset hepatiiti ja maksa tsütolüüsi. n Hõlmab löövet, makulopapuloosset löövet, erüteemi, makuloosset löövet, sügelevat löövet, erütematoosset löövet, papuloosset löövet, multiformset erüteemi, nahakahjustust, ravimlöövet, toksilist nahalöövet, eksfoliatiivset löövet ja pemfigoidi. o Hõlmab löövet ja makulopapuloosset löövet. p Hõlmab nefriiti ja tubulointerstitsiaalset nefriiti. q Hõlmab transaminaaside aktiivsuse suurenemist, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist ja hüpertransaminaseemiat. r Hõlmab infusiooniga seotud reaktsiooni ja ülitundlikkust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool kirjeldatud valitud kõrvaltoimed põhinevad dostarlimabi monoteraapia ohutuse kombineeritud andmebaasil, mis hõlmab andmeid 605 uuringus GARNET osalenud EC või muu kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendi kohta. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid määratleti kui 2. ja suurema astme juhtusid; allpool toodud esinemissagedused ei hõlma 1. astme juhtusid. Tegevussuunised nende kõrvaltoimete korral on toodud lõigus 4.2.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed (vt lõik 4.4)

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit tekkis 14 patsiendil (2,3%), sealhulgas 2. astme (1,3%), 3. astme (0,8%) ja 4. astme (0,2%) pneumoniit. Pneumoniidi tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 8 patsienti (1,3%).

Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajasid 11 pneumoniidiga patsienti (78,6%). Pneumoniit paranes 11 patsiendil (78,6%).

Immuunsüsteemiga seotud koliit Koliit tekkis 8 patsiendil (1,3%), sealhulgas 2. astme (0,7%) ja 3. astme (0,7%) koliit. Koliidi tõttu ei lõpetanud ravi dostarlimabiga ükski patsient.

Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajas 5 patsienti (62,5%). Koliit paranes 5 patsiendil (62,5%).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Hepatiit tekkis 3 patsiendil (0,5%) ja kõigil juhtudel oli tegemist 3. astmega. Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajas 2 patsienti (66,7%). Hepatiidi tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 1 patsient (0,2%) ja see paranes 2 patsiendil 3-st.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Hüpotüreoos tekkis 46 patsiendil (7,6%) ja kõigil juhtudel oli tegemist 2. astmega. Hüpotüreoosi tõttu ei olnud vaja ravi dostarlimabiga lõpetada ja see paranes 17 patsiendil (37,0%).

Hüpertüreoos tekkis 14 patsiendil (2,3%), sealhulgas 2. astme (2,1%) ja 3. astme (0,2%) juhud. Hüpertüreoosi tõttu ei olnud vaja ravi dostarlimabiga lõpetada ja see paranes 10 patsiendil (71,4%).

Türeoidiit tekkis 3 patsiendil (0,5%) ja kõigil juhtudel oli tegemist 2. astmega. Ükski türeoidiidi juht ei paranenud; türeoidiidi tõttu ei lõpetatud ravi dostarlimabiga.

Neerupealiste puudulikkus tekkis 7 patsiendil (1,2%), sealhulgas 2. astme (0,5%) ja 3. astme (0,7%) juhud. Neerupealiste puudulikkuse tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 1 patsient (0,2%) ja see paranes 4 patsiendil (57,1%).

Immuunsüsteemiga seotud nefriit Nefriit, sealhulgas tubulointerstitsiaalne nefriit, tekkis 3 patsiendil (0,5%); kõik olid 2. astme juhud. Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajas 2 nefriidiga patsienti (66,7%). Nefriidi tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 1 patsient (0,2%) ja see paranes kõigil 3 patsiendil. Immuunsüsteemiga seotud lööve Immuunsüsteemiga seotud lööve (lööve, makulopapuloosne lööve, makuloosne lööve, sügelev lööve, pemfigoid, ravimlööve, nahakahjustus, toksiline nahalööve) tekkis 31 patsiendil (5,1%), sealhulgas 3. astme juhud üheksal dostarlimabi saaval patsiendil (1,5%). Lööbe avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 57 päeva (vahemik 2 päeva kuni 1485 päeva). Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajas 9 lööbega patsienti (29,0%). Lööbe tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 1 patsient (0,2%) ja see paranes 24 patsiendil (77,4%).

Immuunsüsteemiga seotud artralgia Immuunsüsteemiga seotud artralgia tekkis 34 patsiendil (5,6%). 3. astme immuunsüsteemiga seotud artralgiast teatati viiel dostarlimabi saaval patsiendil (0,8%). Artralgia avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 94,5 päeva (vahemik 1 päev kuni 840 päeva). Süsteemseid kortikosteroide (prednisooni ≥ 40 mg ööpäevas või ekvivalenti) vajas 3 artralgiaga patsienti (8,8%). Artralgia tõttu lõpetas ravi dostarlimabiga 1 patsient (0,2%) ja see paranes 19 patsiendil (55,9%).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh ülitundlikkus) tekkisid 6 patsiendil (1,0%), sealhulgas 2. astme (0,3%) ja 3. astme (0,2%) infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioon paranes kõigil patsientidel.

Immuunkontrollpunkti inhibiitorite klassi toimed Muude immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad esineda ka dostarlimabiga tehtava ravi ajal: tsöliaakia, pankrease eksokriinne alatalitlus.

Immunogeensus Uuringus GARNET hinnati ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) esinemist 315-l dostarlimabi saanud patsiendil ning dostarlimabi ravist tingitud ADAde esinemissagedus oli 2,5%. Neutraliseerivad antukehad tuvastati 1,3%-l patsientidest. Karboplatiini ja paklitakseeliga koosmanustamine ei mõjutanud dostarlimabi immunogeensust. Uuringus RUBY ei esinenud dostarlimabi ravist tingitud ADAsid ega ravist tingitud neutraliseerivaid antikehi 225 patsiendi seas, kes said dostarlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga ning olid hinnatavad ADAde esinemise suhtes.

Patsientidel, kellel tekkisid ADAd, ei ilmnenud muutusi ravimi efektiivsuses või ohutuses.

Eakad

605-st dostarlimabi monoteraapiat saanud patsiendist 51,6% olid alla 65-aastased, 36,9% 65- kuni alla 75-aastased ja 11,5% 75-aastased või vanemad. 241-st dostarlimabi kombinatsioonis karboplatiini-paklitakseeliga saanud patsiendist 52,3% olid alla 65-aastased, 36,5% 65- kuni 75-aastased ja 11,2% 75-aastased või vanemad. Eakate (≥ 65-aastased) ja nooremate patsientide (< 65-aastased) vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ravimi ohutuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kahtluse korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete võimalike nähtude või sümptomite suhtes ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja ravimi-antikeha konjugaadid. ATC-kood: L01FF07

Toimemehhanism

Dostarlimab on IgG4 isotüübi humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub PD-1 retseptoritega ja blokeerib PD-1 seondumise selle ligandide PD-L1 ja PD-L2-ga. PD-1 raja vahendatud immuunreaktsiooni reaktivatsioon viib T-rakkude funktsiooni, näiteks proliferatsiooni, tsütokiinide produktsiooni ja tsütokiinide aktiivsuse pärssimiseni. Dostarlimab potentseerib T-rakulisi reaktsioone, sealhulgas kasvajavastaseid immuunreaktsioone, blokeerides PD-1 seondumise PD-L1 ja PD-L2-ga. Süngeensete hiirte kasvajamudelites viis PD-1 aktiivsuse blokeerimine tuumori kasvu vähenemiseni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

RUBY: dostarlimabi ning karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi randomiseeritud kontrolliga uuring primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga täiskasvanud patsientidel

Dostarlimabi ja karboplatiini-paklitakseeli kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus, mis viidi läbi primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsientidel.

Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama dostarlimabi 500 mg pluss karboplatiin AUC-d 5 mg/ml/min ja paklitakseeli 175 mg/m2 iga 3 nädala järel 6 tsükli vältel, millele järgnes 1000 mg dostarlimabi manustamine iga 6 nädala järel (n = 245), või platseebot pluss karboplatiin AUC-d 5 mg/ml/min ja paklitakseeli 175 mg/m2 iga 3 nädala järel 6 tsükli vältel, millele järgnes platseebo manustamine iga 6 nädala järel (n = 249). Randomiseerimine stratifitseeriti MMR/MSI staatuse, eelneva vaagnapiirkonna väliskiiritusravi ja haiguse staatuse (retsidiveerunud, primaarne III staadium või primaarne IV staadium) alusel. Ravi jätkus kuni 3 aastat või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekke, haiguse progressiooni või uurija otsuseni. Kasvaja seisundi hindamine viidi läbi iga 6 nädala järel kuni 25. nädalani, iga 9 nädala järel kuni 52. nädalani ja pärast seda iga 12 nädala järel. Pärast 37-kuulist järelkontrolli mediaani oli dostarlimabi pluss karboplatiini-paklitakseeli saama randomiseeritud 245 patsiendist 27 saanud ravi > 3 aastat (andmete kogumise kuupäev: 22. september 2023).

Põhilised uuringusse sobivuse kriteeriumid olid FIGO (Rahvusvaheline Sünnitusabi- ja Naistearstide Föderatsioon, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) primaarne III või IV staadiumi haigus, kaasa arvatud IIIA kuni IIIC1 staadiumi haigus RECIST v1.1 alusel hinnatava või mõõdetava haiguse olemasoluga, IIIC1 staadiumi patsiendid kartsinosarkoomi, selgerakulise, seroosse või segatüüpi histoloogiaga (≥ 10% kartsinosarkoomi, selgerakulist või seroosset histoloogiat) hoolimata hinnatava või mõõdetava haiguse olemasolust kuvauuringul, IIIC2 või IV staadiumi haigus hoolimata hinnatava või mõõdetava haiguse olemasolust. Uuringusse kaasati ka esmakordselt retsidiveerunud EC-ga patsiendid, kellel oli väike võimalus tervenda kiiritus- või kirurgilise ravi toimel nende kasutamisel eraldi või kombineeritult, sealhulgas patsiendid, kellel oli esmakordselt retsidiveerunud haigus ja kes ei olnud varem süsteemset vähivastast ravi saanud või kes olid eelnevalt saanud neoadjuvantset/adjuvantset süsteemset vähivastast ravi ja kellel oli retsidiiv või progresseeruv haigus tekkinud ≥ 6 kuud pärast ravi lõppu (esimene retsidiiv). Eelnev kiiritusravi ei olnud lubatud 21 päeva jooksul enne uuringuravi, välja arvatud palliatiivne kiiritusravi, mis oli lubatud kuni 1 nädalani enne uuringuravi.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurija poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) dMMR/MSI-H primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsientidel ja kõigil primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsientidel (kogupopulatsioon) ning üldine elulemus (overall survival, OS) kõigil primaarse kaugelearenenud või retsidiveerunud EC-ga patsientidel (kogupopulatsioon). Uuringus RUBY hinnati efektiivsust kokku 494-l EC-ga patsiendil. Ravieelsed demograafilised ja algtunnused olid järgmised: vanuse mediaan 65 aastat (38% vanuses 65...74 aastat ja 13% vanuses 75 või enam aastat); 77% europiidse rassi esindajad, 12% mustanahalised, 3% asiaadid; ECOG PS 0 (63%) või 1 (37%); primaarne III staadium 19%, primaarne IV staadium 34%, retsidiveerunud EC 48%; endometrioidne kartsinoom 55%, segatüüpi kartsinoom 4%, kartsinosarkoom 9%, selgerakuline kartsinoom 3%, seroosne kartsinoom 21%, muu 8%; ning eelnev kirurgiline ravi 91%, eelnev kiiritusravi 28%, eelnev vähivastane ravi 20%.

dMMR/MSI-H kasvaja staatus määrati kindlaks prospektiivselt kohapeal tehtavate analüüside (IHC, PCR või NGS) või tsentraalse testimise (IHC) põhjal, kui kohalik tulemus ei olnud kättesaadav.

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 5 ning joonistel 1 ja 2. PFS on esitatud esmasel analüüsil järelkontrolli mediaaniga 25 kuud. OS-i tulemused põhinevad teisel vaheanalüüsil järelkontrolli mediaaniga 37 kuud. Dostarlimabi pluss karboplatiini-paklitakseeli puhul näidati uurija hinnatud

PFS-i (dMMR/MSI-H populatsioon ja kogupopulatsioon) ning OS-i (kogupopulatsioon) statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseebo pluss karboplatiini-paklitakseeli rühmaga.

Tabel 5. Efektiivsustulemused uuringu RUBY kogupopulatsioonis ja dMMR/MSI-H EC-ga patsientidel Tulemusnäitaja Kogupopulatsioon dMMR/MSI-H populatsioon

Progressioonivaba elulemus (PFS)a Mediaan kuudes 11,8 (9,6; 17,1) 7,9 (7,6; 9,5) Saavutamata 7,7 (5,6; 9,7) (95% CI)b (11,8; NR) Juhuga patsientide 135 (55,1) 177 (71,1) 19 (35,8) 47 (72,3) arv (%) Riskitiheduste suhe 0,64 (0,51; 0,80) 0,28 (0,16; 0,50) (95% CI)c p-väärtusd < 0,0001 < 0,0001 Üldine elulemus (OS)e,f Mediaan kuudes 44,6 (32,6; NR) 28,2 (22,1; Saavutamata 31,4 (20,3; NR) (95% CI)b 35,6) (NR; NR) Juhuga patsientide 109 (44,5) 144 (57,8) 12 (22,6) 35 (53,8) arv (%) Riskitiheduste suhe 0,69 (0,54; 0,89) 0,32 (0,17; 0,63) (95% CI)c p-väärtusd 0,0020 NAg

Objektiivse ravivastuse määr (ORR)h ORR, n (%) 149 (70,3) 142 (64,8) 38 (77,6) 40 (69,0) (95% CI) (63,6; 76,3) (58,1; 71,2) (63,4; 88,2) (55,5; 80,5) Ravivastuse kestus (DOR)h,i Mediaan kuudes 10,6 6,2 Saavutamata 5,4 (95% CI)b (8,2; 17,6) (4,4; 6,7) (10,1; NR) (3,9; 8,1) CI: usaldusvahemik; NA = mittekohaldatav; NR = saavutamata. a 25-kuuline järelkontrolli mediaan (andmete kogumise kuupäev 28. september 2022). b Brookmeyeri ja Crowley meetodil. c Põhineb stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil. d Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e OS on esmane tulemusnäitaja ainult kogupopulatsioonis. f 37-kuuline järelkontrolli mediaan (andmete kogumise kuupäev 22. september 2023). g Statistiliselt mitteoluline, sest üldise elulemuse puhul ei tehtud hüpoteesi testimist dMMR/MSI-H populatsioonis. h Hinnatud uurija poolt vastavalt RECIST v1.1-le. i Osalise või täieliku ravivastusega patsientidel.

PFS-i ja OS-i eelnevalt kindlaksmääratud uurivad analüüsid viidi läbi toimiva valepaardumisreparatsiooni geeniga (mismatch repair proficient, MMRp) / mikrosatelliitide stabiilsusega (microsatellite stable, MSS) EC-ga patsientidel (n = 376). PFS-i HR oli 0,76 (95% CI: 0,59; 0,98) PFS-i mediaaniga 9,9 kuud dostarlimabi pluss karboplatiini-paklitakseeli rühmas (n = 192) versus 7,9 kuud platseebo pluss karboplatiini-paklitakseeli (n = 184) rühmas (andmete kogumise kuupäev 28. september 2022). OS-i HR oli 0,79 (95% CI: 0,60; 1,04) OS-i mediaaniga 34 kuud

dostarlimabi pluss karboplatiini-paklitakseeli rühmas versus 27 kuud platseebo pluss karboplatiini-

paklitakseeli rühmas (andmete kogumise kuupäev 22. september 2023). Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad vastavalt uurija hinnangule

kõigil EC-ga patsientidel (kogupopulatsioon) (uuring RUBY)

1.0 0.8 s u s o ä n e e õ t 0.6 s u m e lu a le 0.4 b a v in o o is s 0.2 e r g o r P 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Riskipatsientide arv (juhtude arv) karboplatii D n- o p s a ta k r l l i i t m ak a s b e e + l 245(0) 220(12) 197(25) 157(55) 130(80) 105(103) 94(110) 90(113) 84(118) 78(122) 66(127) 52(128) 34(131) 23(132) 22(132) 12(133) 2(134) 0(135) Platseebo + 249(0) 219(4) 200(29) 144(77) 103(115) 74(141) 59(155) 57(157) 48(166) 42(170) 39(170) 32(172) 20(175) 14(176) 13(176) 5(177) 2(177) 1(177) 1(177) 0(177) karboplatiin-paklitakseel Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad kõigil EC-ga patsientidel (kogupopulatsioon) (uuring RUBY) 1.0 s 0.8 u s o ä n e õ t e s u 0.6 m e lu le e s id 0.4 lÜ 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Riskipatsientide arv Dostarlimab + 245 239 232 223 211 201 198 188 184 181 175 168 164 154 146 137 118 95 70 52 37 17 6 2 0 karboplatiin-paklitakseel Platseebo + karboplatiin-paklitakseel 249 244 239 228 223 210 197 181 168 156 143 135 127 122 117 112 96 78 53 39 22 13 4 2 0

GARNET: retsidiveerunud või kaugelearenenud dMMR/MSI-H EC-ga täiskasvanud patsiendid, kelle haigus on progresseerunud eelneva plaatinapõhise ravi ajal või pärast seda

Dostarlimabi monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises võrdluskontrollita mitme paralleelse kohordiga avatud uuringus GARNET. Uuring GARNET hõlmas ekspansioonikohorte retsidiveerunud või kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientide seas, kelle jaoks on olemasolevad ravivõimalused piiratud. Kohorti A1 kaasati patsiendid, kellel oli dMMR/MSI-H EC, mis oli progresseerunud eelneva plaatinapõhise ravi ajal või pärast seda.

Patsiendid said 500 mg dostarlimabi iga 3 nädala järel 4 tsükli vältel, millele järgnes 1000 mg dostarlimabi manustamine iga 6 nädala järel. Ravi jätkati kuni vastuvõetamatu toksilisuse või haiguse progressiooni tekkeni kuni kaks aastat.

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) radioloogide sõltumatu tsentraalse pimehindamise (blinded independent central radiologists, BICR) alusel vastavalt ravivastuse hindamise kriteeriumidele soliidtuumorite korral (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), v 1.1. Efektiivsuspopulatsiooni määratleti kui patsiente, kellel oli ravieelselt mõõdetav haigus BICR alusel ja järelkontrolli kestus minimaalselt 24 nädalat või järelkontrolli kestus alla 24 nädala ja ravi lõpetati kõrvaltoimete või haiguse progressiooni tõttu.

Uuringus GARNET hinnati efektiivsust kokku 143-l dMMR/MSI-H EC-ga patsiendil. Nimetatud 143 patsiendi algtunnused olid järgmised: vanuse mediaan 65 aastat (52% vanuses 65 või enam aastat); 77% europiidse rassi esindajad, 3,5% asiaadid ja 2,8% mustanahalised; ECOG PS 0 (39%) või 1 (61%). Diagnoosi saamise ajal oli 21%-l dMMR/MSI-H EC-ga patsientidest FIGO IV staadium. Uuringuga liitumisel (kõige hiljutisem FIGO staadium) oli 67%-l patsientidest FIGO IV staadium. Eelnevate raviliinide arvu mediaan oli üks: 63% patsientidest olid saanud ühte eelnevat ravi, 37% kahte või enamat eelnevat ravi. Nelikümmend üheksa patsienti (34%) said enne uuringus osalemist ainult neoadjuvantravi või adjuvantravi.

dMMR/MSI-H kasvaja staatus määrati kindlaks prospektiivselt kohaliku testimise põhjal. dMMR/MSI-H ekspressiooni tuvastamiseks kasvajamaterjalis kasutati uuringukeskustes kasutatavaid kohalikke diagnostilisi analüüse (IHC, PCR või NGS). Enamik keskusi kasutas IHC-d, mis oli kõige sagedamini kasutatav analüüs.

Tabelis 6 on toodud efektiivsusandmed 143 patsiendi kohta. Ravi kogukestuse mediaan nädalates oli 34 (vahemik 2…220). Kakskümmend neli protsenti patsientidest, kes said mis tahes annuses dostarlimabi, said ravi > 102 nädala (2 aasta) vältel.

Tabel 6. Uuringu GARNET efektiivsustulemused dMMR/MSI-H EC-ga patsientidel Tulemusnäitaja Tulemused Objektiivse ravivastuse määr (ORR) ORR n (%) 65 (45,5) (95% CI) (37,1; 54,0) Täieliku ravivastuse määr, n (%) 23 (16,1) Osalise ravivastuse määr, n (%) 42 (29,4) Ravivastuse kestus (DOR)b Mediaan kuudes Saavutamata Patsiendid kestusega ≥ 12 kuud, n (%) 52 (80,0) Patsiendid kestusega ≥ 24 kuud, n (%) 29 (44,6) Haiguskontrolli määr (DCR)c DCR n (%) 86 (60,1) (95% CI) (51,6; 68,2) CI: usaldusvahemik

a Efektiivsusandmed 27,6-kuulise järelkontrolli mediaaniga (andmete kogumise kuupäev

1. november 2021)

b Osalise või täieliku ravivastusega patsientidel. c Hõlmab vähemalt 12 nädalat püsinud täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse ja stabiilse haigusega patsiente. Efektiivsus ja PD-L1 staatus

Kliinilist toimet täheldati hoolimata kasvaja PD-L1 kombineeritud positiivsest skoorist (combined positive score, CPS) IHC alusel. Seost PD-L1 staatuse ja efektiivsuse vahel analüüsiti post-hoc olemasolevate koeproovidega patsientidel (N = 81) uuringu GARNET efektiivsuspopulatsiooni kohordis A1, kasutades 1. märtsi 2020 seisuga saadud vaheandmeid. 23 patsiendi seas, kelle PD-L1 CPS oli < 1%, oli ORR 30,4% (7/23, 95% CI 13,2; 52,9), ning 58 patsiendi seas, kelle PD-L1 CPS oli ≥ 1%, oli ORR 55,2% (32/58, 95% CI 41,5; 68,3).

Eakad

108 dostarlimabiga ravitud uuringu GARNET efektiivsuspopulatsiooni patsiendi seas olid 50,0% üle 65-aastased.

Ühesuguseid tulemusi täheldati eakate populatsioonis, kus ORR BICR alusel (95% CI) oli ≥ 65-aastastel patsientidel 42,6% (29,2%; 56,8%).

Lapsed

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati JEMPERLI ja nirapariibi kombinatsiooni ohutust, farmakokineetikat ja kasvajavastast aktiivsust 47 lapsel ja noorukil, kellel esinesid retsidiveerunud või refraktaarsed soliidtuumorid, sealhulgas osteosarkoom ja neuroblastoom. Patsiendid vanuses 5 kuni ˂ 18 aastat said JEMPERLI’t annuses 3 mg/kg või 7,5 mg/kg (kuni 500 mg) iga 3 nädala järel.

Uuring lõpetati ennetähtaegselt täheldatud kõrvaltoimete ja ebapiisava efektiivsuse tõttu. Uuringu laiendusfaasis osalenud 17-l osteosarkoomi või neuroblastoomiga patsiendil ei täheldatud ravivastust. Kombinatsiooni ohutusprofiili laste populatsioonis ei saa lugeda tõestatuks, kuna hinnatud laste arv ja raviaeg olid piiratud. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dostarlimabi farmakokineetikat hinnati selle kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga.

Dostarlimabi monoteraapia või karboplatiini ja paklitakseeliga kombinatsioonravi iseloomustamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi, mis hõlmas 869 erinevate soliidtuumoritega, sealhulgas 546 EC-ga patsienti. Soovitatava terapeutilise annuse kasutamisel monoteraapiana (500 mg intravenoosne manustamine iga 3 nädala järel 4 annust, millele järgneb 1000 mg manustamine iga 6 nädala järel) või soovitatava terapeutilise annuse kasutamisel koos karboplatiini ja paklitakseeliga (500 mg intravenoosne manustamine iga 3 nädala järel 6 annust, millele järgneb 1000 mg manustamine iga 6 nädala järel) esineb dostarlimabi ligikaudu kahekordne kumulatsioon (C ), mis on kooskõlas terminaalse poolväärtusajaga (t ). Dostarlimabi ekspositsioon monoteraapiana ja/või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga oli sarnane. Imendumine Dostarlimabi manustatakse intravenoossel teel ja seetõttu ei ole imendumise hindamine asjakohane.

Jaotumine

Dostarlimabi keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis on ligikaudu 5,8 l (CV% 14,9%).

Biotransformatsioon Dostarlimab on terapeutiline mAb IgG4, mis kataboliseeritakse lüsosoomi poolt väikesteks

peptiidideks, aminohapeteks ja väikesteks süsivesikuteks vedela faasi või retseptor-vahendatud endotsütoosi teel. Laguproduktid erituvad neerude kaudu või tagastatakse toitainete reservuaari, kus neil puudub bioloogiline toime.

Eritumine

Tasakaaluseisundi keskmine kliirens on 0,007 l/h (CV% 30,2%). Tasakaaluseisundi t on 23,2 päeva (CV% 20,8%). Dostarlimabi kliirens oli hinnanguliselt 7,8% aeglasem, kui dostarlimabi manustati kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga. Puudus märkimisväärne mõju dostarlimabi ekspositsioonile.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ekspositsioon (nii maksimaalne kontsentratsioon [C ] kui ka kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, [AUC ] ja [AUC ]) oli ligikaudu proportsionaalne annusega. 0…tau 0…inf Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Ekspositsiooni efektiivsusele ja ohutusele avaldatava toime põhjal ei täheldatud dostarlimabi ekspositsiooni kahekordistamisel kliiniliselt olulisi erinevusi efektiivsuses ja ohutuses. Retseptorite täielik hõivatus, mida mõõdeti nii otsese PD-1 sidumise kui ka interleukiin 2 (IL-2) produktsiooni funktsionaalse analüüsi abil, püsis soovitatava terapeutilise annustamisskeemi kasutamisel kogu manustamisintervalli vältel.

Patsientide erirühmad

Patsiendiandmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et vanusel (vahemik: 24…86 aastat), sool või rassil, etnilisel kuuluvusel või kasvaja tüübil puudub kliiniliselt oluline mõju dostarlimabi kliirensile.

Neerukahjustus

Neerukahjustust hinnati hinnangulise kreatiniini kliirensi alusel [CL ml/min] (normaalne neerufunktsioon: CL ≥ 90 ml/min, n = 305; kerge neerukahjustus: CL = 60…89 ml/min, n = 397; CR CR mõõdukas neerukahjustus: CL = 30…59 ml/min, n = 164; raske neerukahjustus: CL = 15…29 ml/min, n = 3 ja lõppstaadiumis neeruhaigus: CL < 15 ml/min, n = 1). CR CR Neerukahjustuse mõju dostarlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel ei leitud dostarlimabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi. Raske neerukahjustusega patsientide kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Maksakahjustus Maksakahjustust hinnati vastavalt USA Riikliku Vähiinstituudi määratletud maksafunktsiooni häirete kriteeriumidele üldbilirubiini ja ASAT-i aktiivsuse alusel (normaalne maksafunktsioon: üldbilirubiin (TB) & ASAT < = normi ülempiir (upper limit of normal, ULN), n = 772; kerge maksakahjustus: TB > ULN kuni 1,5 x ULN või ASAT > ULN, n = 92; ja mõõdukas maksakahjustus:

TB > 1,5…3 x ULN, mis tahes ASAT aktiivsus, n = 5). Maksakahjustuse mõju dostarlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel kerge maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Kerge maksakahjustusega patsientide ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel ei leitud dostarlimabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta saadud andmeid on piiratud hulgal ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Lapsed

I faasi uuringus (SCOOP) hinnati dostarlimabi farmakokineetikat 44-l retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lapsel ja noorukil. Uuring lõpetati ennetähtaegselt ja seetõttu saadi farmakokineetilisi andmeid piiratud hulgal. 7,5 mg/kg annust saanud osalejate (N = 28) proovide analüüsimisel olid dostarlimabi ekspositsiooni väärtused üldiselt kooskõlas täiskasvanutel täheldatud väärtustega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 3-kuulise kestusega korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud makaakidel ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Dostarlimabi kartsinogeensuse või genotoksilisuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud. Dostarlimabiga ei ole loomadel reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud. PD-L1 signaaliülekande blokeerimine hiire tiinuse mudelites on näidanud loote taluvuse katkemist ja viinud loote kaotuse sagenemiseni. Need tulemused näitavad võimalikku riski, et dostarlimabi manustamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustust, kaasa arvatud abordi ja surnultsünni esinemissageduse suurenemist.

1- ja 3-kuulistes korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud ahvidel märkimisväärseid toimeid isaste ja emaste loomade reproduktiivorganitele, kuid need tulemused ei pruugi esindada kõiki võimalikke kliinilisi riske uuringutes kasutatud loomade reproduktiivsüsteemi ebaküpsuse tõttu. Seetõttu on fertiilsust kahjustav toime teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trinaatriumtsitraatdihüdraat (E331) Sidrunhappe monohüdraat (E330) Arginiinvesinikkloriid Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

5 aastat

Pärast lahjendamist

Ravimi kasutussaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 96 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C ja selle järgselt 6 tundi toatemperatuuril (kuni 25 °C) alates valmistamisest/lahjendamisest kuni manustamise lõpuni.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus koheselt ära kasutada. Lahjendatud lahust ei tohi külmutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C või 6 tundi toatemperatuuril (kuni 25 °C), välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Külmkapis hoides tuleb lahjendatud lahusel enne kasutamist lasta toatemperatuurini soojeneda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Fluoropolümeeriga lamineeritud halli klorobutüülelastomeerist punnkorgi ja alumiiniumümbrisega kinnitatud eemaldatava kattega 10 ml läbipaistvast I tüüpi borosilikaatklaasist viaal, mis sisaldab 500 mg dostarlimabi.

Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Valmistamine/lahjendamine

Parenteraalselt manustatavaid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. JEMPERLI on kergelt pärlendav värvitu kuni kollane lahus. Nähtavate osakeste esinemise korral tuleb viaal hävitada.

JEMPERLI on kokkusobiv infusioonikotiga, mis on valmistatud polüvinüülkloriidist (PVC) koos di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP), etüleenvinüülatsetaadi, polüetüleeni (PE), polüpropüleeni (PP) või polüolefiini seguga (PP+PE) või ilma, ning PP-st valmistatud süstlaga.

500 mg annuse saamiseks tuleb viaalist välja tõmmata 10 ml JEMPERLI’t ja viia see üle naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust sisaldavasse infusioonikotti. Lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon peab jääma vahemikku 2 mg/ml ja 10 mg/ml. Infusioonilahuse kogumaht ei tohi ületada 250 ml. Selleks võib olla vaja eemaldada infusioonikotist vastav kogus lahustit enne JEMPERLI koguse lisamist infusioonikotti.

• Näiteks valmistades ette 500 mg annuse 250 ml lahusti infusioonikotis, tuleb 2 mg/ml kontsentratsiooni saamiseks eemaldada 250 ml infusioonikotist 10 ml lahustit. Seejärel tuleb viaalist välja tõmmata 10 ml JEMPERLI’t ja lisada see infusioonikotti.

1000 mg annuse saamiseks tuleb võtta kaks viaali ja mõlemast tõmmata välja 10 ml JEMPERLI’t (kokku 20 ml) ja viia see üle naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust sisaldavasse infusioonikotti. Lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon peab jääma vahemikku 4 mg/ml ja 10 mg/ml. Infusioonilahuse kogumaht ei tohi ületada 250 ml. Selleks võib olla vaja eemaldada infusioonikotist vastav kogus lahustit enne JEMPERLI koguse lisamist infusioonikotti.

• Näiteks valmistades ette 1000 mg annuse 250 ml lahusti infusioonikotis, tuleb 4 mg/ml kontsentratsiooni saamiseks eemaldada 250 ml infusioonikotist 20 ml lahustit. Seejärel tuleb

mõlemast viaalist välja tõmmata 10 ml JEMPERLI’t (kokku 20 ml) ja lisada see

infusioonikotti. Lahjendatud lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult ümber pöörata. Infusioonikotti ei tohi loksutada. Viaali allesjäänud ravim tuleb ära hävitada.

Säilitamine

Hoida kuni valmistamiseni originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Ettevalmistatud lahuse säilitamise kohta vt säilitamisaeg pärast lahjendamist, lõik 6.3.

Manustamine

JEMPERLI’t manustab tervishoiutöötaja intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutades infusioonipumpa. Infusioonisüsteemi voolikud peavad olema valmistatud PVC-st, plaatinaga kõvendatud silikoonist või PP-st, ühendused PVC-st või polükarbonaadist ja nõelad roostevabast terasest. JEMPERLI manustamise ajal tuleb kasutada 0,2- või 0,22-mikronilist süsteemisisest polüeetersulfoonist (PES) filtrit.

JEMPERLI’t ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Mitte manustada koos teiste ravimitega sama infusioonisüsteemi kaudu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1538/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. aprill 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. veebruar 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

WuXi Biologics Co., Ltd. 108 Meiliang Road Mashan, Binhu District, WuXi Jiangsu 214092 Hiina

GlaxoSmithKline LLC 893 River Road Conshohocken, PA, 19428 USA

Samsung Biologics Co., Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Republic of Korea

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana, 90 43056 San Polo di Torrile Parma, Itaalia

Ravimi pakendi infolehel peab olema märgitud vastava partii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne JEMPERLI (dostarlimab) turustamise algust peab müügiloa hoidja iga liikmesriigi pädeva asutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi.

Teavitusprogrammi eesmärk on suurendada patsientide teadlikkust dostarlimabi kasutamisega seotud võimalike immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest.

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus JEMPERLI’t turustatakse, on kõik tervishoiutöötajad, kes võivad JEMPERLI’t välja kirjutada, saanud järgmised teabematerjalid:

• Patsiendi kaart.

Patsiendi kaart peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

• Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete põhiliste nähtude ja sümptomite kirjeldus.
• Tähtis on teavitada raviarsti/meditsiiniõde otsekohe sümptomite tekkest või halvenemisest ning tähtis on mitte püüda ennast ise ravida.
• Tähtis on kanda patsiendi kaarti kogu aeg kaasas ja näidata seda kõigi visiitide käigus igale tervishoiutöötajale, kes ei ole raviarst (nt erakorralise meditsiini arstid).
• Sisaldab JEMPERLI välja kirjutanud raviarsti kontaktandmeid ja hoiatussõnumit tervishoiutöötajatele, kaasa arvatud erakorralise abi osutajatele, et patsient saab ravi JEMPERLI’ga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

JEMPERLI 500 mg infusioonilahuse kontsentraat dostarlimab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal 10 ml steriilse kontsentraadiga sisaldab 500 mg dostarlimabi. 1 ml steriilset kontsentraati sisaldab 50 mg dostarlimabi.

3. ABIAINED

Abiained: trinaatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, arginiinvesinikkloriid, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal, 10 ml (500 mg)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaja kohta lugege infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1538/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

JEMPERLI 500 mg steriilne kontsentraat dostarlimab i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 ml (500 mg)

6. MUU