Jovadolin

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

JOVADOLIN 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat


Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on JOVADOLIN ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne JOVADOLIN"i kasutamist
3. Kuidas JOVADOLIN"i manustada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas JOVADOLIN"i säilitada
6. Lisainfo


1.
MIS RAVIM ON JOVADOLIN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

JOVADOLIN kuulub tsütostaatikumideks (vähivastased ravimid) nimetatavate ravimite hulka.

JOVADOLIN"i kasutatakse üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega käärsoole ja pärasoole
kaugelearenenud vähi raviks täiskasvanutel.


2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE JOVADOLIN"I KASUTAMIST

Ärge kasutage JOVADOLIN"i:
· kui te olete allergiline (ülitundlik) irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või JOVADOLIN"i mõne
koostisosa suhtes;
· kui teil esineb mõni soolehaigus või on olnud sooleobstruktsioon;
· kui te olete rase või imetate last või arvate, et võite olla rase;
· kui teil on suurenenud bilirubiinisisaldus veres (üle 3 korra normi ülemisest piirist suurem);
· kui teil on luuüdi raske puudulikkus;
· kui teie üldine tervislik seisund on halb (hinnatuna rahvusvahelise standardi alusel);
· kui te kasutate taimset ravimit naistepuna (Hypericum perforatum).

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga JOVADOLIN
See ravim on ette nähtud ainult täiskasvanutele. Kui see ravim on välja kirjutatud lapse jaoks, küsige
selle kohta informatsiooni oma arsti käest.
Eriline ettevaatus on vajalik ka manustamisel eakatele patsientidele. Et JOVADOLIN on vähivastane
ravim, saate seda spetsiaalses osakonnas ja vähivastaste ravimite manustamisele kvalifitseerunud arsti
järelevalve all. Osakonna töötaja selgitab teile, mida peate tegema ravi ajal ja pärast seda. See infoleht
aitab teil seda meeles pidada.

1) Esimese 24 tunni jooksul pärast JOVADOLIN"i manustamist
JOVADOLIN"i manustamise ajal (30...90 minutit) ja kohe pärast manustamist võib teil esineda mõni
järgmistest sümptomitest:
- kõhulahtisus,
- higistamine,
- kõhuvalu,
- pisaravoolus,
- nägemishäired,
- ülemäärane süljeeritus.

Meditsiiniline termin nende sümptomite jaoks on kolinergiline sündroom, mida saab ravida
(atropiiniga). Kui teil esineb ükskõik milline neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile, kes
määrab teile vajaliku ravi.

2) Järgmisest päevast pärast ravi JOVADOLIN"iga kuni järgmise ravikuurini
Sel ajal võivad teil esineda erinevad sümptomid, mis võivad olla tõsised ning vajada kohest ravi ja
põhjalikku jälgimist.

Kõhulahtisus
Kui teie kõhulahtisus algab enam kui 24 tundi pärast JOVADOLIN"i manustamist (,,hiline
kõhulahtisus"), võib see olla tõsine. See esineb sageli umbes 5 päeva pärast manustamist.
Kõhulahtisust tuleb kohe ravida ja seda hoolikalt jälgida.
Kohe pärast esimese vedela väljaheite tekkimist toimige järgmiselt.
1. Võtke arsti antud kõhulahtisuse vastast ravimit täpselt tema juhiste kohaselt. Ravi ei tohi muuta
arstiga nõu pidamata. Soovitatav kõhulahtisuse vastane ravim on loperamiid (4 mg esimene kord
ja 2 mg iga 2 tunni järel, samuti öösel). Seda ravi tuleb jätkata vähemalt 12 tunni jooksul pärast
viimast vedelat väljaheidet. Soovitatavat loperamiidi annust ei tohi võtta kauem kui 48 tundi.
2. Jooge kohe suures koguses vett ja rehüdratsioonivedelikke (st vesi, mineraalvesi, supp või
suukaudne rehüdreeriv ravi).
3. Teavitage kohe oma raviarsti ja rääkige talle oma kõhulahtisusest. Kui te ei saa arstiga ühendust,
võtke ühendust haiglaga, kus patsientide ravis kasutatakse irinotekaani. On äärmiselt tähtis, et nad
oleksid kõhulahtisusest teadlikud.

Peate viivitamatult rääkima arstile või irinotekaanravi kasutavale osakonnale:
· kui teil esineb iiveldus ja oksendamine või palavik ning kõhulahtisus,
· kui kõhulahtisus ei ole 48 tundi pärast kõhulahtisusevastase ravi alustamist möödas.

Märkus. Ärge võtke mingeid muid kõhulahtisusevastaseid ravimeid peale selle, mille andis teile arst.
Manustage ainult ülalmainitud vedelikke. Järgige arsti juhiseid. Kõhulahtisusevastast ravi ei tohi
kasutada järgmise kõhulahtisuse episoodi vältimiseks, isegi kui teil on esinenud hiline kõhulahtisus
eelmiste ravitsüklite ajal.

Palavik
Kui kehatemperatuur tõuseb üle 38 °C, võib see olla infektsiooninäht, eriti kui teil on ka kõhulahtisus.
Kui teil esineb palavik (üle 38 °C), võtke kohe ühendust arsti või haiglaga, kus määratakse teile vajalik
ravi.

Iiveldus ja oksendamine
Kui teil tekib iiveldus ja/või oksendamine, võtke kohe ühendust oma arsti või haiglaga

Neutropeenia
JOVADOLIN võib põhjustada valgevereliblede arvu vähenemist, mis mängivad olulist osa võitluses
infektsioonide vastu. Seda nimetatakse neutropeeniaks. Neutropeenia esineb sageli ravi ajal
JOVADOLIN"iga ja see on pöörduv. Teie arst laseb teile teha valgevereliblede jälgimiseks
regulaarseid vereanalüüse. Neutropeenia on tõsine seisund ning seda tuleb kohe ja tähelepanelikult
ravida.

Hingamisraskused
Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekivad hingamisraskused.

Kahjustunud maksatalitlus
Enne kui alustatakse ravi JOVADOLIN"iga ja enne iga järgmist ravitsüklit tuleb kontrollida
maksatalitlust (vereanalüüside abil).
Kui teil esineb mõni mainitud sümptomitest pärast haiglast tulekut, peate kohe ühendust võtma arsti
või osakonnaga, kus toimub ravi irinotekaaniga.

Kahjusunud neerutalitlus
Et seda ravimit ei ole uuritud neeruprobleemidega patsientide ravis, rääkige oma arstile, kui teil
esinevad mingid neeruprobleemid.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. See kehtib ka taimsete ravimite, tugevate vitamiinide ja
mineraalide kohta.
Mõned ravimid võivad muuta JOVADOLIN"i toimet, nt ketokonasool (seeninfektsioonide raviks),
rifampitsiin (tuberkuloosi raviks) ja teatud epilepsiaravimid (karbamasepiin, fenobarbitaal ja
fenütoiin).
Taimset ravimit naistepuna (Hypericum perforatum) ei tohi kasutada koos JOVADOLIN"iga ega
ravikuuride vahel, sest see võib vähendada JOVADOLIN"i toimet.
Kui te vajate operatsiooni, rääkige palun oma arstile või anestesioloogile, et te kasutate
JOVADOLIN"i, sest see võib muuta mõnede operatsiooni ajal kasutatavate ravimite toimet.

Rasedus ja imetamine
JOVADOLIN"i ei tohi raseduse ajal kasutada.
Viljakas eas naised peavad rasestumist vältima.
Nii mees- kui ka naispatsiendid peavad kasutama ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu
kontratseptiivseid vahendeid.
Kui te rasestute ravi ajal, peate sellest kohe oma arstile teatama.
Ravi ajal irinotekaaniga tuleb imetamisest loobuda.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Mõnedel juhtudel võib JOVADOLIN põhjustada kõrvaltoimeid, mis mõjutavad autojuhtimise ja
tööriistade või masinate kasutamise võimet.
Kui te ei ole kindel, võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Esimese 24 tunni jooksul pärast JOVADOLINi manustamist võite tunda peapööritust või võivad
esineda nägemishäired. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu või masinaid.

Oluline teave mõningate JOVADOLIN"i koostisainete suhtes
JOVADOLIN sisaldab sorbitooli. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne
ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.


3.
KUIDAS JOVADOLIN"I KASUTADA

JOVADOLIN"i manustatakse infusioonina teie veeni 30...90 minuti jooksul.
Infusiooni kogus sõltub teie vanusest, kehakaalust ja üldisest terviseseisundist. See sõltub ka muudest
ravimitest, mida olete vähi tõttu kasutanud. Teie arst arvutab välja teie kehapindala ruutmeetrites (m2).

·
Kui teid on varem ravitud 5-fluorouratsiiliga, ravitakse teid tavaliselt JOVADOLIN"iga annuses
350 mg/m2 iga kolme nädala järel.
·
Kui te ei ole varem keemiaravi saanud, manustatakse teile tavaliselt 180 mg/m2 JOVADOLIN"i
iga kahe nädala järel. Seejärel manustatakse foliinhape ja 5-fluorouratsiil.
Teie arst võib neid annuseid kohandada teie seisundi ja esinevate kõrvaltoimete alusel.


4. VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka JOVADOLIN põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teie arst arutab teiega neid kõrvaltoimeid ja selgitab ravi riske ja kasusid.
Mõningaid kõrvaltoimeid tuleb ravida kohe. Vaadake ka lõiku ,,Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga
JOVADOLIN".

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 patsiendil 10-st)
· Verehäired: neutropeenia (teatud valgevereliblede vähenenud arv), trombotsütopeenia
(vereliistakute arvu vähenemine), aneemia.
· Hiline kõhulahtisus
· Iiveldus, oksendamine.
· Juuste kaotus (juuksed kasvavad tagasi pärast ravi lõppu).
· Kombineeritud ravi korral mööduv mõnede ensüümide (AST, ALT, aluseline fosfataas) või
bilirubiinitaseme tõus seerumis.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10-st)
· Äge kolinergiline sündroom: peamine sümptom on varane kõhulahtisus; erinevad muud
sümptomid: kõhuvalu, punased, valutavad, sügelevad või vett jooksvad silmad (konjunktiviit),
nohu (riniit), madal vererõhk, veresoonte laienemine, higistamine, külmavärinad, halb
enesetunne, pearinglus, nägemishäired, pupilli kokkutõmbumine, pisaravoolus ja suurenenud
süljeeritus, mis esinevad esimese 24 tunni jooksul pärast JOVADOLIN"i infusiooni.
· Palavik, infektsioonid.
· Teatud valgevereliblede arvu suure vähenemisega seotud palavik.
· Dehüdratsioon, tavaliselt seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.
· Kõhukinnisus.
· Väsimus
· Maksaensüümide ja kreatiniinitaseme tõus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 100-st)
· Allergilised reaktsioonid.
· Kerged nahareaktsioonid, kerged infusioonikoha reaktsioonid.
· Varased mõjud, nt hingamisraskused.
· Kopsuhaigus (interstitsiaalne kopsuhaigus).
· Soole blokeerumine.
· Kõhuvalu ja põletik, mis põhjustab kõhulahtisust (seisund, mida tuntakse pseudomembranoosse
koliidina).
· Patsientidel, kellel esineb dehüdratsioon koos kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsisega, on
harva täheldatud ka neerupuudulikkuse, madala vererõhu või vereringe puudulikkuse juhtumeid.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 1000-st)
· Rasked allergilised reaktsioonid (anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid).

Kui see juhtub, rääkige sellest kohe oma arstile.
· Varased toimed, näiteks lihaskontraktsioonid või krambid ja tuimus (paresteesia).
· Gastrointestinaalne verejooks ja käärsoole, sealhulgas ussripiku põletik.
· Sooleperforatsioon, anoreksia, kõhuvalu, limaskestade põletik.
· Kõhunäärmepõletik.
· Vererõhu tõus manustamise ajal ja pärast seda.
· Vähenenud kaaliumi- ja naatriumitase veres, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10 000-st)
· Mööduvad kõnehäired.
· Mõnede seedeensüümide taseme tõus, mis lõhustavad suhkruid ja rasvu.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles
infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


5.
KUIDAS JOVADOLIN"I SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ravimi säilitamine
Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.
Pärast kontsentraadi lahjendamist infusiooniks võib lahust hoida 24 tundi toatemperatuuril.

Kõlblikkusaeg
Ärge kasutage JOVADOLIN"i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja karbil pärast ,,EXP".
Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Kasutuselt kõrvaldamine
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.


6. LISAINFO

Mida JOVADOLIN sisaldab
Toimeaine on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat.
Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab
17,33 mg/ml irinotekaanile.
·
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikloriidtrihüdraati.
·
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikloriidtrihüdraati.
Abiained on sorbitool E420, piimhape, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid ja süstevesi.

Kuidas JOVADOLIN välja näeb ja pakendi sisu
JOVADOLIN 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane lahus.
JOVADOLIN 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat 40 mg / 2 ml ja 100 mg / 5 ml on saadaval
karpides, mis sisaldavad ühe kummikorgi ja äratõmmatava alumiiniumkattega pruunist klaasist viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21
1103 Budapest,
Ungari

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:

Bulgaaria: Jovadolin
Tsehhi Vabariik: Flamborin
Eesti: JOVADOLIN
Ungari: Jovadolin
Läti: JOVADOLIN
Leedu: JOVADOLIN
Poola: Jovadolin
Rumeenia: Jovadolin
Slovakkia: Flamborin


Infoleht on viimati kooskõlastatud oktoobris 2009.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

TSÜTOTOKSILISE RAVIMI KASUTUSJUHEND

JOVADOLIN"i käsitsemine
Nagu kõigi kasvajavastaste ravimite puhul, tuleb ka JOVADOLIN"i käsitsemisel olla ettevaatlik.
Lahjenduse peab valmistama väljaõppinud personal spetsiaalselt selleks ettenähtud kohas aseptilistes
tingimustes. Naha ja limaskestadega kokkupuute vältimiseks tuleb võtta sobivad meetmed.

JOVADOLIN"i infusioonilahuse valmistamise ohutusjuhised

1.
Valmistage lahus kaitsekambris ning kandke seejuures kaitsekindaid. Kui kaitsekambrit ei ole,
tuleb kasutada suukaitset ja kaitseprille.

2.
Avatud mahuteid (süsteviaalid ja infusioonipudelid) ning kasutatud kanüüle, süstlaid,
kateetreid, voolikuid ja tsütostaatikumide jääke tuleb pidada ohtlikeks jäätmeteks. Need tuleb
hävitada ohtlike jäätmete käitlemise kohalike juhiste järgi.

3.
Lekete korral järgige alltoodud juhiseid:
- kandke kaitseriietust,
- koguge klaasikillud kokku ja pange ohtlike jäätmete konteinerisse,
- puhastage saastunud pindu põhjalikult rohke külma veega,
- seejärel kuivatage puhastatud pinnad hoolikalt ja hävitage selleks kasutatud materjalid kui
ohtlikud jäätmed.

4.
Kui JOVADOLIN satub nahale, tuleb nahka loputada rohke voolava vee all ja seejärel pesta
piirkonda seebi ja veega. Limaskestadele sattumisel peske saastunud piirkonda hoolikalt
veega. Probleemide korral pöörduge arsti poole.

5.
JOVADOLIN"i sattumisel silma peske silmi hoolikalt rohke veega. Võtke kohe ühendust
silmaarstiga.


Infusioonilahuse valmistamine.
JOVADOLIN"i infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud intravenoosseks infundeerimiseks ainult
pärast lahjendamist soovitatavate lahjenditega, st 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5%
dekstroosi infusioonilahusega. Tõmmake aseptikanõudeid järgides vajalik kogus JOVADOLINi
viaalist kalibreeritud süstlasse ja süstige see 250 ml infusioonikotti või -pudelisse. Seejärel tuleb
infusioonilahust käte vahel pöörates hoolikalt segada.
Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada tsütotoksiliste ravimite
standardprotseduuride kohaselt.
JOVADOLIN"i ei tohi manustada intravenoosse booluse või intravenoosse infusioonina, mis kestab
vähem 30 minutit või kauem kui 90 minutit.

Kasutuselt kõrvaldamine
Kõik esemed, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel või puutuvad muul
moel kokku irinotekaaniga, tuleb hävitada tsütotoksiliste ravimite hävitamise kohalike juhiste järgi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

JOVADOLIN 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg/ml
irinotekaanile.
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

INN. Irinotecanum

Abiained:
sorbitool E420,
2 ml viaal sisaldab 90 mg sorbitooli,
5 ml viaal sisaldab 225 mg sorbitooli,
naatrium.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge värvitu kuni kollane lahus.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
· kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva
kemoteraapiata;
· monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldav raviskeemiga ei ole tulemusi
andnud;
Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit
(EGFR) ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline
ravi ei ole andnud tulemusi;
Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole
või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Pärast JOVADOLINi infusioonilahuse lahjendamist tuleb seda infundeerida
perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatavad annused:

Monoteraapia korral (varem ravitud patsiendile):
Soovitatav irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse
infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool "Manustamisviis" ning lõigud
4.4 ja 6.6).

Kombineeritud ravi korral (varem ravimata patsiendile):
Irinotekaani ohutust ja tõhusust kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on
hinnatud järgmise annustamisskeemi korral (vt lõik 5.1):
· irinotekaan pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel.
Soovitatav irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi annus on 180 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna
intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga 2 nädala järel. Sellele järgneb foliinhappe ja 5-
fluorouratsiili infusioon.
Tsetuksimabi samaaegse annustamise ja manustamisviisi kohta vt selle ravimi omaduste kokkuvõttest.
Tavaliselt manustatakse samasugune irinotekaani annus, mida manustati varasema irinotekaani
sisaldava raviskeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tund pärast
tsetuksimabi infusiooni lõppu.
Bevatsisumabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamine:
Irinotekaani tohib manustada pärast kõigist kõrvaltoimetest taastumist NCI-CTC (Rahvusliku
Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) raskusastmeni 0...1 ja kui raviga seotud
kõhulahtisus on täielikult kadunud.
Järgneva infusioonravi alguses tuleb JOVADOLINi ja 5-FU (kui viimast kasutatakse) annust
vähendada, lähtudes eelneva infusiooni ajal täheldatud raskeimatest kõrvaltoimetest. Ravi tuleb 1...2
nädalat edasi lükata, et võimaldada taastumist raviga seotud kõrvaltoimetest.
Järgmiste kõrvaltoimete puhul tuleb vähendada irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi ja/või 5-FU
(kui seda kasutatakse) annust 15...20%:
· hematoloogiline toksilisus (neutropeenia 4. aste, febriilne neutropeenia (neutropeenia 3. kuni 4.
aste ja palaviku 2. kuni 4. aste), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste);
· mittehematoloogiline toksilisus (3. kuni 4. aste).
Koos irinotekaaniga manustatava tsetuksimabi annuse modifitseerimissoovitusi tuleb järgida ravimi
omaduste kokkuvõtte põhjal.
Vaadake bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet bevatsizumabi annuse modifitseerimise osas
manustamisel kombinatsioonis irinotekaani või 5-FU või FA-ga.

Ravi kestus:
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata, kuni tekib haiguse objektiivne progresseerumine või vastuvõetamatu
toksilisus.

Eripopulatsioonid:

Kahjustunud maksafunktsiooniga patsiendid:
Monoteraapia korral: JOVADOLINi algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on 2, tuleb
lähtuda bilirubiinitasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, ULN). Neil patsientidel
hüperbilirubineemia ja protrombiini ajaga üle 50% väheneb irinotekaani kliirens (vt lõik 5.2) ja
seetõttu suureneb hematotoksilisuse risk. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas iga nädal jälgida
täielikku verepilti.
· Patsientidele, kelle bilirubiin ületab kuni 1,5 korda normi ülemist piiri (ULN), on soovitatav
manustada irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi annus 350 mg/m2.
· Patsientidele, kelle bilirubiin ületab 1,5...3 korda normi ülemist piiri (ULN), on soovitatav
manustada irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi annus 200 mg/m2.
· Patsiente, kelle bilirubiin ületab üle 3 korra ULN-i, ei tohi ravida irinotekaaniga (vt lõigud 4.3 ja
4.4).
Andmed irinotekaani kombineeritud ravi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientide ravis
puuduvad.

Kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid:
Irinotekaani ei soovitata kasutada neerukahjustusega patsientidel, sest uuringuid selles
populatsioonis ei ole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid:
Spetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid eakatel patsientidel ei ole läbi viidud. Siiski tuleb annust
selles populatsioonis valida ettevaatlikult, sest neil esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide
langust. See populatsioon vajab intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).

Lapsed
Irinotekaani ei tohi lastel kasutada.

Manustamisviis
Irinotekaan on tsütotoksiline. Teavet lahjendamise kohta ning spetsiaalseid ettevaatusabinõusid
hävitamisel ja käsitsemisel vaadake lõigust 6.6.
JOVADOLINi ei tohi manustada intravenoosse booluse või intravenoosse infusioonina, mis kestab
vähem kui 30 minutit või kauem kui 90 minutit.

Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga tuleb jätkata, kuni tekib haiguse objektiivne progresseerumine või vastuvõetamatu
toksilisus.

4.3 Vastunäidustused

· Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või sooleobstruktsioon (vt lõik 4.4).
· Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes.
· Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
· Bilirubiin > 3 korra suurem kui normi ülemine piir (ULN) (vt lõik 4.4).
· Luuüdi raske puudulikkus.
· WHO järgi üldseisund > 2.
· Samaaegne naistepuna kasutamine (vt lõik 4.5).
Lisateavet tsetuksimabi või bevatsizumabi vastunäidustuste kohta vaadake nende ravimite ravimi
omaduste kokkuvõtetest.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

JOVADOLINi tohib kasutada tsütotoksilise kemoteraapia manustamisele spetsialiseeritud asutustes ja
seda tohib manustada vähivastase kemoteraapia kasutamise osas kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Arvestades kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust, määratakse JOVADOLINi vaid järgmistel
juhtudel pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike riskidega:
· riskiteguriga patsiendid, eriti need, kelle üldseisund WHO skaala järgi = 2;
· harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi
(vajadus kohese ja pikaajalise kõhulahtisusevastase ravi järele koos suure vedelikutarbimisega hilise
kõhulahtisuse tekke järel). Selliseid patsiente on soovitav haiglas hoolikalt jälgida.
JOVADOLINi monoteraapia annustamisskeem määratakse tavaliselt iga kolme nädala järel. Siiski
võib kaaluda iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1) patsientide puhul, kes vajavad hoolikamat
jälgimist või kellel esineb raske neutropeenia suur risk.

Hiline kõhulahtisus
Patsiendid peavad olema teadlikud hilise kõhulahtisuse riskist, mis võib esineda enam kui 24 tundi
pärast irinotekaani manustamist ja igal ajal enne järgmist tsüklit. Monoteraapia puhul oli keskmine aeg
esimese vedela väljaheiteni 5. päeval pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Patsiendid
peavad oma arsti kiiresti teavitama selle esinemisest ja alustama kohe sobiva raviga.
Kõhulahtisuse suurenenud riskiga patsiendid on need, kes on varem saanud kõhu või vaagna
radioteraapiat, kellel esineb esialgne hüperleukotsütoos, kelle üldseisund on 2 ja naised. Kui
kõhulahtisust ei ravita õigesti, võib see olla eluohtlik, eriti kui patsiendil esineb samal ajal
neutropeenia.
Kohe pärast esimese vedela väljaheite esinemist peab patsient hakkama jooma suures koguses
elektrolüüte sisaldavaid jooke ja kohe tuleb alustada kõhulahtisusevastase raviga.
Kõhulahtisusevastase ravi määrab osakond, kus manustati irinotekaanvesikinkkloriidtrihüdraati. Pärast
haiglast väljakirjutamist peab patsient olema võimeline hankima väljakirjutatud ravimeid, et ta saaks
alustada kõhulahtisuse ravi kohe selle tekkimisel. Lisaks peavad patsiendid teavitama oma arsti või
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati manustavat osakonda, millal/kui kõhulahtisus esineb.
Käesoleval ajal soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb loperamiidi suurtest annustest (4 mg
esimesel manustamisel ja seejärel 2 mg iga 2 tunni järel). Seda ravi tuleb jätkata 12 tunni jooksul
pärast viimast vedelat väljaheidet ja mitte modifitseerida. Mitte mingil juhul ei soovitata loperamiidi
paralüütilise soolesulguse tekkeriski tõttu kasutada nendes annustes kauem kui 48 tundi järjest, aga ka
mitte vähem kui 12 tundi.
Lisaks kõhulahtisusevastasele ravile tuleb manustada profülaktilist laia toimespektriga antibiootikumi,
kui kõhulahtisus on seotud raske neutropeeniaga (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3).
Lisaks antibiootikumravile soovitatakse kõhulahtisuse ravimiseks hospitaliseerimist järgmistel
juhtudel:
- kõhulahtisus, millega kaasneb palavik;
- raske kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni);
- kõhulahtisus, mis püsib üle 48 tunni pärast ravi alustamist suurte loperamiidi annustega.
Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt isegi patsientidele, kellel on esinenud eelmiste tsüklite
jooksul hiline kõhulahtisus.
Patsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, soovitatakse järgmiste tsüklite ajal annust vähendada (vt
lõik 4.2).

Hematoloogia
Ravi ajal irinotekaaniga soovitatakse iganädalast täisverepildi kontrollimist. Patsiendid peavad olema
teadlikud neutropeenia tekkeriskist ja palaviku olulisusest. Febriilset neutropeeniat (palavik > 38 °C ja
neutrofiilide arv 1000 rakku/mm³) tuleb kiiresti ravida haiglas intravenoossete laia toimespektriga
antibiootikumidega.
Patsientidel, kellel esinesid rasked hematoloogilised sündmused, soovitatakse järgmiste manustamiste
ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisusega patsientidel esineb suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse
risk. Raske kõhulahtisusega patsientidel tuleb teha täisverepildi uuringuid.

Maksakahjustus
Maksafunktsiooni testid tuleb teha enne ravi algust ja enne iga tsüklit.
Iganädalane täisverepildi kontroll tuleb teha patsientidel, kelle bilirubiin on vahemikus 1,5...3 korda
üle ULN-i, irinotekaani kliirensi vähenemise (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematotoksilisuse riski
suurenemise tõttu selles populatsioonis. Irinotekaani ei tohi manustada patsientidele, kelle bilirubiin
ületab > 3 ULN-i (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine
Enne iga ravikuuri irinotekaaniga soovitatakse profülaktilist ravi antiemeetikumidega. Sageli on
teatatud iiveldusest ja oksendamisest. Patsiendid, kellel esineb hilise kõhulahtisusega seotud
oksendamine, tuleb raviks hospitaliseerida võimalikult ruttu.

Äge kolinergiline sündroom
Ägeda kolinergilise sündroomi tekkimisel (defineeritud kui varane kõhulahtisus ja muud erinevad
sümptomid, nagu higistamine, kõhukrambid, pisaravoolus, müoos ja süljevoolus) tuleb manustada
atropiinsulfaati (250 mikrogrammi subkutaanselt), kui see ei ole kliiniliselt vastunäidustatud (vt lõik
4.8). Ettevaatlik tuleb olla astmaga patsientide puhul. Patsientidel, kellel on esinenud äge ja raske
kolinergiline sündroom, soovitatakse kasutada profülaktiliselt atropiinsulfaati koos järgmiste
irinotekaani annustega.

Hingamisteede häired
Irinotekaanravi ajal on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsu
infiltraatidena. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Riskitegurid, mis võivad olla
seotud interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkimisega, hõlmavad pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja
kolooniaid stimuleerivate tegurite kasutamist. Riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida
hingamisteede sümptomite suhtes enne ravi irinotekaaniga ja selle ajal.

Eakad patsiendid
Langenud bioloogiliste funktsioonide (eriti maksafunktsiooni) suurema sageduse tõttu eakatel
patsientidel tuleb selles populatsioonis olla JOVADOLINi annuse määramisel ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Sooleobstruktsiooniga patsiendid
Patsienti ei tohi JOVADOLIN"iga ravida sooleobstruktsiooni lahenemiseni (vt lõik 4.3).

Kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid
Selles populatsioonis ei ole uuringuid tehtud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT1A1) vähenenud aktiivsusega patsiendid
Üks irinotekaan SN-38 aktiivse metaboliidi inaktiveerimise metaboolne tee on glükuronidatsioon
inaktiivseks SN-38-glükuroniidiks (SN-38G) ensüümi uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1
(UGT1A1) poolt. UGT1A1 aktiivsus on vähenenud isikutel, kellel esineb UGT1A1*28 polümorfism
või kaasasündinud UGT1A1 defitsiit (1. ja 2. tüüpi Crigleri-Najjari sündroom). SN-38
metaboliseeritakse UGT poolt inaktiivseks SN-38-glükuroniidiks (SN-38G). Metaanalüüsi andmed
viitavad sellele, et isikutel, kellel on kaasasündinud UGT1A1 defitsiit (1. ja 2. tüüpi Crigleri-Najjari
sündroom), või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb
suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III...IV aste) mõõdukates või suurtes annustes (> 150 mg/m2)
manustatud irinotekaani tõttu. UGT1A1 genotüüpi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seos ei
ole
otsene.
Kui 20 mg/ml irinotekaani manustatakse patsientidele, kes on teadaolevalt homosügootsed
UGT1A1*28 polümorfismi suhtes, tuleb kasutada tavapärast algannust. Siiski tuleb genotüübi ja
hematoloogilise toksilisuse seose tõttu isikuid, kes on teadaolevalt homosügootsed UGT1A1*28
suhtes, jälgida hoolikamalt hematoloogilise toksilisuse osas. Kui varasema ravi ajal on esinenud
vastuvõetamatu hematoloogiline toksilisus, võib nende patsientide puhul kaaluda annuse vähendamist.
Täpne annuse vähendamine ei ole neil patsientidel teada ja seetõttu peab annuse muutmine põhinema
individuaalse patsiendi ravitaluvusel.

Muud
Et JOVADOLIN sisaldab sorbitooli, ei sobi see patsientidele, kellel on pärilik fruktoositalumatus.
Patsientidel, kellel esines dehüdratsioon koos kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsise
episoodidega, on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringe puudulikkuse juhtumeid.
Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.
Irinotekaani samaaegne manustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori (nt ketokonasool) või indutseerijaga
(nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna) võib muuta irinotekaani
metabolismi ja seda tuleb vältida (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite koostoimet ei saa välistada. Et irinotekaanil on
antikolinesteraasne toime, võivad antikolinesteraasse toimega ravimid pikendada suksametooniumi
neuromuskulaarset blokeerivat toimet ning antagoniseerida mittedepolariseerivate ravimite toimest
põhjustatud neuromuskulaarse blokaadi.
Mitmed uuringud on näidanud, et CYP3A indutseerivate krambivastaste ainete (nt karbamasepiin,
fenobarbitaal või fenütoiin) samaaegne manustamine põhjustab irinotekaani, SN-38 ja SN-38
glükuroniidi vähenenud ekspositsiooni ning vähenenud farmakodünaamilisi toimeid. Selliste
krambivastaste ravimite toimeid peegeldas SN-38 ja SN-38G AUC (kontsentratsioonikõvera alune
pindala) vähenemine 50% võrra ja enam. Lisaks tsütokroom P450 3A ensüümide indutseerimisele
võib suurenenud glükuronidatsioonil ja suurenenud eritumisel sapiga olla oma osa ekspositsiooni
vähendamisel irinotekaanile ja selle metaboliitidele.
Üks uuring näitas, et ketokonasooli koosmanustamine vähendas APC AUC-d 87% ja suurendas SN-38
AUC-d 109% võrreldes üksi manustatud irinotekaaniga.
Seetõttu tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes võtavad korraga ravimeid, mis teatavasti
inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal,
fenütoiin) ravimi metabolismi tsütokroom P450 3A4 poolt. Samaaegne irinotekaani manustamine koos
selle metaboolse tee inhibiitori/indutseerijaga võib muuta irinotekaani metabolismi ja seda tuleb
vältida (vt lõik 4.4).
Väikeses farmakokineetilises uuringus (n = 5), milles irinotekaani annuses 350 mg/m2 manustati koos
900 mg naistepunaga (Hypericum perforatum), täheldati 42%-list irinotekaani aktiivse metaboliidi
SN-38 plasmakontsentratsiooni vähenemist.
Naistepuna vähendab SN-38 sisaldust plasmas. Seetõttu ei tohi naistepuna manustada koos
irinotekaaniga (vt lõik 4.3).
5-fluorouratsiili/foliinhappe samaaegne manustamine kombineeritud raviskeemis ei muuda
irinotekaani farmakokineetikat.
Puuduvad tõendid, et tsetuksimab mõjutab irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi.
Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nendel patsientidel, kes said
irinotekaani/5FU-d/FA-d üksi või kombinatsioonis bevatsisumabiga. Irinotekaani aktiivse metaboliidi
SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide alarühmas (umbes 30 ravirühma kohta). SN-38
kontsentratsioonid olid keskmiselt 33% suuremad patsientidel, kes said irinotekaani/5FU-d/FA-d
kombinatsioonis bevatsisumabiga võrreldes ainult irinotekaani/5FU/FA-ga. Suurema
patsientidevahelise varieeruvuse ja piiratud proovide arvu tõttu ei ole selge, kas täheldatud SN-38
kontsentratsioonide suurenemist põhjustas bevatsisumab. Kõrvaltoimetest sagenesid veidi
kõhulahtisus ja leukopeenia. Sagedasemast irinotekaani annuste vähendamisest teatati patsientide
puhul, kes said irinotekaani/5FU-d/FA-d kombinatsioonis bevatsisumabiga.
Patsientidel, kellel tekib raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia bevatsisumabi ning
irinotekaani kombinatsiooni tõttu, tuleb muuta irinotekaani annuseid, nagu kirjeldatud lõigus 4.2
Annustamine ja manustamisviis.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus:
Teave irinotekaani kasutamise kohta rasedatel puudub. On näidatud, et irinotekaan on
embrüotoksiline, fetotoksiline ja teratogeenne küülikutel ning rottidel (vt lõik 5.3). Irinotekaani ei tohi
raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Viljakas eas naised:
Irinotekaani saavatele viljakas eas naistele tuleb soovitada raseduse vältimist ja teavitada rasestumisel
kohe raviarsti (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine:
Lakteerivatel rottidel avastati piimas 14C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese
rinnapiima. Kõrvaltoimete võimalikkuse tõttu imikule on imetamine ravi ajal irinotekaaniga
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete võimaliku tekkimise eest 24 tunni jooksul
pärast irinotekaani manustamist ja soovitada neil nende sümptomite esinemisel mitte juhtida autot ega
töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kasutatud on järgnevaid esinemissagedusi.
Väga sage ( 1/10)
Sage ( 1/100, < 1/10)
Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100)
Harv ( 1/10 000, < 1/1000)
Väga harv (< 1/10 000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed puudutavad irinotekaani. Puuduvad tõendid, et tsetuksimab
mõjutab irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga olid teatatud
lisakõrvaltoimed need, mida tsetuksimabi korral oodati (nagu aknetaoline lööve 88%). Seetõttu
vaadake ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Teabe saamiseks kõrvaltoimete kohta kombinatsioonis bevatsizumabiga vaadake bevatsizumabi
ravimi omaduste kokkuvõtet.

Järgmisi kõrvaltoimeid, mida on peetud võib-olla või tõenäoliselt seotuks
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi manustamisega, on teatatud 765 patsiendi hulgas monoteraapia
puhul soovitatava annusega 350 mg/m2 ja 145 patsiendi hulgas, keda raviti
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadiga kombinatsioonis 5FU/FA-ga iga 2 nädala järel soovitatava
annusega 180 mg/m2.

Seedetrakti häired

Hiline kõhulahtisus
Kõhulahtisus (esineb enam kui 24 tundi pärast manustamist) on JOVADOLIN"i annust piirav toksilise
toime sümptom.
Monoteraapia korral
Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 20%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi soovitusi.
Hinnatavatest tsüklitest esines 14%-l kõhulahtisus. Keskmine aeg esimese vedela väljaheiteni oli 5.
päeval pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni.
Kombineeritud ravi korral
Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi
soovitusi. Hinnatavatest tsüklitest esines 3,9%-l kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: on teatatud pseudomembranoosse koliidi juhtudest, millest üks oli bakterioloogiliselt
kinnitatud (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral
Väga sage: iiveldus ja oksendamine olid rasked umbes 10%-l patsientidest, keda raviti
antiemeetikumidega.
Kombineeritud ravi korral
Sage: täheldati väiksemat raske iivelduse ja oksendamise esinemissagedust (vastavalt 2,1%-l ja 2,8%-l
patsientidest).

Dehüdratsioon
Sage: kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratsiooni episoodid.
Aeg-ajalt: patsientidel, kellel esinesid kõhulahtisuse ja/või oksendamisega seotud dehüdratsiooni
episoodid, on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringe puudulikkuse juhtumeid.

Muud seedetrakti häired
Sage: irinotekaani ja/või loperamiidiga seotud kõhukinnisust on esinenud:
· monoteraapia korral: vähem kui 10%-l patsientidest,
· kombineeritud ravi korral: 3,4%-l patsientidest.
Aeg-ajalt: sooleobstruktsioon, iileus või gastrointestinaalne verejooks.
Harv: koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit ning soole perforatsioon.
Irinotekaanraviga on seostatud sümptomaatilise või asümptomaatilise pankreatiidi juhte.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia on annust piirav toksilise toime sümptom. Neutropeenia oli pöörduv ja
mittekumulatiivne, keskmine aeg madalaima tasemeni oli 8. päeval sõltumata kasutamisest
monoteraapia või kombineeritud ravina.
Monoteraapia korral
Väga sage: neutropeenia esines 78,7%-l patsientidest ja oli raskekujuline (neutrofiilide arv
< 500 rakku/mm3) 22,6%-l patsientidest. Hinnatud tsüklitest esines 18%-l neutrofiilide arv vähem kui
1000 rakku/mm3, sealhulgas 7,6%-l neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3. Taastumine saavutati tavaliselt
22. päevaks.
Aneemiast teati umbes 58,7%-l patsientidest (8% hemoglobiiniga < 80 g/l ja 0,9% hemoglobiiniga <
65 g/l).
Sage: palavikust koos raske neutropeeniaga teatati 6,2%-l patsientidest ja 1,7%-l tsüklitest.
Infektsioossed episoodid esinesid umbes 10,3%-l patsientidest (2,5%-l tsüklitest) ja olid seotud raske
neutropeeniaga umbes 5,3%-l patsientidest (1,1%-l tsüklitest) ning põhjustasid kahel juhul surma.
Trombotsütopeeniat täheldati (< 100 000 rakku/mm3) 7,4%-l juhtudest ja 1,8%-l tsüklitest,
trombotsüütide arv oli vähem kui 50 000 rakku/mm3 0,9%-l patsientidest ja 0,2%-l tsüklitest.
Peaaegu kõik patsiendid taastusid 22. päevaks.
Kombineeritud ravi korral
Väga sage: neutropeenia esines 82,5%-l patsientidest ja oli raskekujuline (neutrofiilide arv
< 500 rakku/mm3) 9,8%-l patsientidest.
Hinnatud tsüklitest esines 67,3%-l neutrofiilide arv vähem kui 1000 rakku/mm3, sealhulgas 2,7%-l
neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.
Aneemiast teati 97,2%-l patsientidest (2,1% hemoglobiiniga < 80 g/l).

Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm3) täheldati 32,6%-l patsientidest ja 21,8%-l tsüklitest.
Rasket trombotsütopeeniat (< 50 000 rakku/mm3) ei ole täheldatud.
On teatatud ühest perifeerse trombotsütopeenia juhust trombotsüütidevastaste antikehadega.
Sage: palavikust koos raske neutropeeniaga teatati 3,4%-l patsientidest ja 0,9%-l tsüklitest.
Infektsioossed episoodid esinesid umbes 2%-l patsientidest (0,5%-l tsüklitest) ja olid seotud raske
neutropeeniaga umbes 2,1%-l patsientidest (0,5%-l tsüklitest) ning põhjustasid ühel juhul surma.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: patsientidel, kellel esines sepsis, on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või
vereringe puudulikkuse juhtumeid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Äge kolinergiline sündroom
Sage: rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi täheldati 9%-l monoteraapiat saanud
patsientidest ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Peamine sümptom: varane
kõhulahtisus; erinevad muud sümptomid: kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon,
vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos,
pisaravoolus ja suurenenud süljeeritus, mis esinevad esimese 24 tunni jooksul pärast
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist
(vt lõik 4.4).
Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l
kombineeritud ravi saanud patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaaniga ei ole selgelt kindlaks tehtud.
Infektsioonita ja kaasneva raske neutropeeniata palavik esines 12%-l monoteraapiat saanud
patsientidest ja 6,2%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest.
Aeg-ajalt: teatatud on kergetest infusioonikoha reaktsioonidest.

Südame häired
Harv: hüpertensioon infusiooni ajal või pärast seda.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: interstitsiaalne kopsuhaigus, mis esineb kopsuinfiltraatidena. On teatatud varastest
toimetest, nagu düspnoe (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: pöörduv alopeetsia.
Aeg-ajalt: kerged nahareaktsioonid.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: kerged allergilised reaktsioonid.
Harv: anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: on teatatud varastest toimetest, nagu lihaskontraktsioonid või krambid ning paresteesia.

Uuringud
Väga sage: kombineeritud ravi korral täheldati mööduvaid (1. ja 2. astme) ALT
(alaniinaminotransferaas), AST (aspartaataminotransferaas), aluselise fosfataasi või bilirubiini seerumi
kontsentratsioone vastavalt 15%-l, 11%-l, 11%-l ja 10%-l patsientidest progresseeruvate
maksametastaaside puudumisel. Mööduvat 3. astet täheldati vastavalt 0%-l, 0%-l, 0%-l ja 1%-l
patsientidest. 4. astet ei täheldatud.
Sage: monoteraapia korral täheldati mööduvaid ja kergeid kuni mõõdukaid transaminaaside, aluselise
fosfataasi või bilirubiini seerumi kontsentratsioonide suurenemisi vastavalt 9,2%-l, 8,1%-l ja 1,8%-l
patsientidest progresseeruvate maksametastaaside puudumisel. Mööduvaid ja kergeid kuni mõõdukaid
kreatiniini seerumikontsentratsioonide suurenemisi on täheldatud 7,3%-l patsientidest.
Harv: hüpokaleemia ja hüponatreemia peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.
Väga harv: amülaasi- ja/või lipaasisisalduse suurenemine.

Närvisüsteemi häired
Väga harv: mööduvad kõnehäired seoses irinotekaani infusiooniga.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest on teatatud soovitatavast terapeutilisest annusest kuni kaks korda suuremate annuste
manustamisel (võib olla surmav). Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia
ja raske kõhulahtisus. Teadaolev antidoot irinotekaani jaoks puudub. Alustada tuleb maksimaalselt
toetavat ravi, et vältida dehüdratsiooni kõhulahtisuse tõttu ja ravida igasuguseid infektsioosseid
tüsistusi.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on poolsüsteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA
topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Enamikus kudedes metaboliseeritakse see
karboksüülesteraasi poolt SN-38-ks, mis on irinotekaanist aktiivsem puhastatud topoisomeraas I-s
ning mitmete hiire ja inimese kasvajarakuliinide suhtes irinotekaanist tsütotoksilisem. DNA
topoisomeraas I inhibeerimine irinotekaani või SN-38 poolt indutseerib üheahelalisi DNA kahjustusi,
mis blokeerivad DNA replikatsioonikahvli ning vastutavad tsütotoksilisuse eest. Leiti, et see
tsütotoksiline aktiivsus on ajast sõltuv ja spetsiifiline S-faasile.
In vitro leiti, et P-glükoproteiini MDR ei tunne oluliselt ära irinotekaani ja SN-38-t ning neil on
tsütotoksiline aktiivsus doksorubitsiini- ja vinblastiiniresistentsete rakuliinide vastu.
Lisaks on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiire kasvajamudelite (P03 pankreasejuha
adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 kooloni adenokartsinoomid) ja
inimese ksenograftide (Co-4 kooloni adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja
SC-16 mao adenokartsinoomid) vastu. Irinotekaan on samuti aktiivne kasvajate vastu, mis
ekspresseerivad P-glükoproteiini MDR-i (vinkristiini- ja doksorubitsiiniresistentsed P388 leukeemiad).
Lisaks irinotekaani kasvajavastasele aktiivsusele on tema olulisim farmakoloogiline toime
atsetüülkolinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed
Monoteraapia korral
Kliinilistes II/III faasi uuringutes osales enam kui 980 patsienti, kellel esines kolorektaalne vähk ja
kellel eelmine 5-FU raviskeem oli ebaõnnestunud. Kasutati 3 nädala järel annustamise skeemi.
Irinotekaani tõhusust hinnati 765 patsiendil, kellel uuringu algul oli tõendatud kasvaja
progresseerumine ravi ajal 5-FU-ga.

Tabel 1
III faas
Irinotekaan versus toetav ravi
Irinotekaan versus 5-FU

Irinotekaan-
Toetav Irinotekaanvesinik-
5-FU
vesinikkloriidtrihüdraat
ravi
kloriidtrihüdraat

n = 183
n = 90
n = 127
n = 129
Progresseerumise NA NA
33,5* 26,7
ta elulemus 6.
(p = 0,03)

kuul (%)
Elulemus 12. kuul 36,2*
13,8
44,8*
32,4
(%)
(p = 0,0001)

(p = 0,0351)

Keskmine
9,2*
6,5
10,8*
8,5
elulemus (kuud)
(p = 0,0001)

(p = 0,0351)


NA: ei ole rakendatav
*: statistiliselt oluline erinevus

II faasi uuringutes iga 3 nädala järel annustamise skeemiga osales 455 patsienti. Progresseerumisvaba
elulemus oli 6. kuul 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18
nädalat.
Lisaks toimusid mittevõrdlevad II faasi uuringud, kus osales 304 patsienti, keda raviti iganädalase
annustamisreziimiga annuses 125 mg/m2, mida manustati intravenoosse infusioonina 90 minuti
jooksul 4 järgneval nädalal. Sellele järgnes 2-nädalane puhkus. Neis uuringuis oli keskmine aeg
progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus 10 kuud. Samasugust ohutusprofiili on täheldatud
iganädalase annustamisega skeemi puhul 193 patsiendil algannusega 125 mg/m2 võrreldes iga 3 nädala
järel annustamise skeemiga. Keskmine aeg esimese vedela väljaheiteni oli 11. päeval.
Kombineeritud ravi korral
III faasi uuring viidi läbi 385-l varem ravimata metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, keda
raviti iga 2 nädala järel manustamise skeemiga (vt lõik 4.2) või iganädalase manustamise skeemiga.
Iga 2 nädala järel manustamise skeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi
manustamisele annuses 180 mg/m2 üks kord iga 2 nädala järel foliinhappe (200 mg/m2 2-tunnise
intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili (400 mg/m2 intravenoosse boolusena, millele järgneb
600 mg/m2 22-tunnise intravenoosse infusioonina) manustamine. 2. päeval manustatakse foliinhapet ja
5-fluorouratsiili samades annustes ning samade skeemide alusel. Iganädalase manustamise skeemi
korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi manustamisele annuses 80 mg/m2 foliinhappe (500
mg/m2 2-tunnise intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili (2300 mg/m2 24-tunnise intravenoosse
infusioonina) manustamine 6 nädala jooksul.
Kombineeritud ravi uuringus 2 ülalkirjeldatud skeemiga hinnati irinotekaani tõhusust 198 ravitud
patsiendil.

Tabel 2

Kombineeritud skeemid (n = 198) Iganädalane annustamise
2 nädala järel annustamise

skeem (n = 50)
skeem (n = 148)
Irinotekaanvesinik-
5-FU/
Irinotekaanvesinik- 5-
Irinotekaanvesini 5-FU/FA
kloriidtrihüdraat
FA
kloriidtrihüdraat
FU/FA k-
+ 5-FU/FA
+ 5-FU/FA
kloriidtrihüdraat
+ 5-FU/FA
Vastuse tase
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 * 37,5 *
21,6 *
(%)
p väärtus
p < 0,001
p = 0,045
p = 0,005
Keskmine aeg 6,7
4,4
7,2
6,5 6,5
3,7
progresseeru-
miseni (kuud)
p väärtus
p < 0,001
NS
p = 0,001
Keskmine
9,3 8,8
8,9
6,7 9,3
9,5
vastuse kestus
(kuud)
p väärtus
NS
p = 0,043
NS
Keskmine
8,6 6,2
8,3
6,7 8,5
5,6
vastuse ja
stabiliseerumis
e kestus (kuud)
p väärtus
p < 0,001
NS
p = 0,003
Keskmine aeg 5,3 3,8
5,4
5,0
5,1
3,0
ravi
ebaõnnestumis
eni (kuud)
p väärtus
p = 0,0014
NS
p < 0,001
Keskmine
16,8 14,0
19,2
14,1
15,6
13,0
elulemus
(kuud)
p väärtus
p = 0,028
NS
p = 0,041
5-FU: 5-fluorouratsiil, FA: foliinhape, NS: ebaoluline
*: protokolli populatsioonianalüüsi järgi.

Iganädalase raviskeemi korral esines raske kõhulahtisus 44,4%-l irinotekaani kombinatsioonis 5-
FU/FA-ga saanud patsientidest ja 25,6%-l ainult 5-FU/FA-d saanud patsientidest. Raske neutropeenia
(neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3) esines 5,8%-l irinotekaani kombinatsioonis 5-FU/FA-ga saanud
patsientidest ja 2,4%-l ainult 5-FU/FA-d saanud patsientidest.

Lisaks oli keskmine aeg püsiva üldseisundi halvenemiseni irinotekaani kombinatsioonravi rühmas
oluliselt pikem kui 5-FU/FA monoteraapia rühmas (p = 0,046).
Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku alusel.
Aeg püsiva halvenemiseni oli pidevalt pikem irinotekaanirühmades. Üldise tervisliku seisundi /
elukvaliteedi arenemine oli veidi parem irinotekaani kombinatsioonravi rühmas, kuid mitte
statistiliselt oluline. See näitab, et irinotekaani tõhusust kombinatsioonravis saab saavutada
elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonis tsetuksimabiga
Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kokku said
kombineeritud ravi 356 EGFR-i ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kellel oli
hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kellel oli minimaalne Karnofsky
funktsionaalse seisundi indeks 60, kuid kellest enamusel oli Karnofsky funktsionaalse seisundi indeks
80.
EMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni
(218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).
IMCL CP02-9923: see ühe uuringurühmaga avatud uuring uuris kombineeritud ravi 138 patsiendil.
Neist uuringutest pärit tõhususe andmed on kokku võetud allolevas tabelis.

Uuring
N
ORR
DCR
PFS (kuud)
OS (kuud)


n (%)
95% CI n (%)
95% CI Keskm 95%
Keskm 95% CI
ine
CI
ine
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62 202- 218 50
17,5,
121
48,6,
4,1 2,8, 8,6 7,6,

007
(22,9)
29,1
(55,5)
62,2
4,3
9,6
IMCL CP02- 138 21
9,7, 22,3 84
52,2,
2,9 2,6, 8,4 7,2,
9923
(15,2)
(60,9)
69,1
4,1
10,3
Tsetuksimab
EMR 62 202- 111 12
5,7, 18,1 36
23,9,
1,5 1,4, 6,9 5,6,
9,1
007
(10,8)
(32,4)
42,0
2,0

CI = usaldusintervall, DCR = haiguse kontrolli tase (patsiendid täieliku vastusega, osalise vastusega
või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala jooksul), ORR = objektiivne vastuse tase (täieliku või
osalise vastusega patsiendid), OS = üldine elulemus, PFS = progresseerumisvaba elulemus.
Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni tõhusus oli parem kui tsetuksimabi monoteraapial
arvestades objektiivset vastuse taset (ORR), haiguse kontrolli taset (DCR) ja progresseerumisvaba
elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei näidatud mingeid toimeid üldisele elulemusele
(riskisuhe 0,91, p = 0,48).
Kombinatsioonis bevatsisumabiga
III faasi randomiseeritud, topeltpime ja aktiivselt kontrollitud kliiniline uuring hindas bevatsisumabi
kombinatsioonis irinotekaani/5FU/FA-ga kui esimese rea ravi kooloni või rektumi metastaatilise vähi
ravis (uuring AVF2107g). Bevatsisumabi lisamine irinotekaani/5FU/FA kombinatsioonile andis
tulemuseks statistiliselt olulise üldise elulemuse suurenemise. Kliinilist kasu mõõdetuna üldise
elulemusega täheldati kõigis varem kindlaksmääratud patsientide alarühmades, sealhulgas nendes,
mida defineeriti vanuse, soo, üldseisundi, esmase kasvaja lokalisatsiooni, haaratud organite arvu ja
metastaatilise haiguse kestuse alusel. Vaadake ka bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Uuringu
AVF2107g tõhususe andmed on kokku võetud allolevas tabelis.


AVF2107g

1. rühm
2. rühm

IRINOTEKAAN/5-FU/FA IRINOTEKAAN/5-FU/FA
+ platseebo
+ Avastin a
Patsientide arv
411
402
Üldine elulemus


Keskmine aeg (kuud)
15,6
20,3
95% usaldusintervall
14,29...16,99
18,46...24,18
Riskisuheb

0,660
p-väärtus

0,00004
Progresseerumisvaba elulemus


Keskmine aeg (kuud)
6,2
10,6
Riskisuhe

0,54
p-väärtus

< 0,0001
Üldine vastuse tase


Tase (%)
34,8
44,8
95% CI
30,2...39,6
39,9...49,8
p-väärtus

0,0036
Vastuse kestus.


Keskmine aeg (kuud)
7,1
10,4
25......75 protsentiil (kuud)
4,7...11,8
6,7...15,0
a 5 mg/kg iga 2 nädala järel
b kontrollrühma suhtes

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotektaani puhul esinenud suurema toksilisuse (st leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) intensiivsus
on seotud ravimi ja selle metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Olulisi korrelatsioone täheldati
hematoloogilise toksilisuse (leukotsüütide ja neutrofiilide väiksem arv) või kõhulahtisuse intensiivsuse
ning irinotekaani ja selle metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

I faasi uuringus 60 patsiendil, kes said 30-minutilise 100...720 mg/m2 intravenoosse infusiooni iga 3
nädala järel, näitas irinotekaan bifaasilist või trifaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine
plasmakliirens oli 15 L/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioonil (Vss) 157 L/m2. Trifaasilise
mudeli esimese faasi keskmine plasma poolväärtusaeg oli 12 minutit, teise faasi oma 2,5 tundi ja
terminaalse faasi poolväärtusaeg oli 14,2 tundi. SN-38-l oli bifaasiline eliminatsiooniprofiil
terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga 13,8 tundi. Infusiooni lõpus soovitatava annusega
350 mg/m2 oli irinotekaani ja SN-38 keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon vastavalt
7,7 µg/ml ja 56 ng/ml ning keskmise kõveraaluse pindala (AUC) väärtus oli vastavalt 34 µg.h/ml ja
451 ng.h/ml. SN-38 puhul täheldatakse tavaliselt suurt inimestevahelist farmakokineetiliste
parameetrite erinevust.
Irinotekaani populatsioonifarmakokineetika analüüs on tehtud 148-l metastaatilise kolorektaalse
vähiga patsiendil, keda raviti erinevate skeemidega ja erinevate annustega II faasi uuringutes.
Kolmekompartmendilise mudeliga hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid samasugused kui
need, mida täheldati I faasi uuringutes. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38
ekspositsioon suurenes proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega; nende farmakokineetika ei
sõltu eelnevate tsüklite arvust ega manustamisskeemist.
In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt umbes 65% ja 95%.
Massitasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistatud ravimiga on näidanud, et enam kui 50%
intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, sellest 33% väljaheitega
peamiselt sapi kaudu ja 22% uriiniga.
Kaks metaboolset teed vastutavad kumbki vähemalt 12% annuse eest:
· hüdrolüüs karboksüülesteraasi poolt aktiivseks metaboliidiks SN-38, mis elimineeritakse
peamiselt glükuronidatsiooni teel ning hiljem biliaarse ja renaalse eritumise teel (alla 0,5%
irinotekaani annusest). SN-38 glükuroniidi hüdrolüüsitakse tõenäoliselt sooles edasi;
· tsütokroom P450 3A ensüümidest sõltuv oksüdeerumine, mille tulemusena avaneb välimine
piperidiintsükkel ja tekib APC (aminopentaeenhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiini derivaat)
(vt lõik 4.5).
Muutumatu irinotekaan on peamine plasmas sisalduv ühend, sellele järgnevad APC, SN-38
glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38-l on oluline tsütotoksiline aktiivsus.
Irinotekaani kliirens on vähenenud umbes 40% võrra patsientidel, kellel esineb bilirubineemia 1,5...3
korda üle ULN-i. Neil patsientidel põhjustab 200 mg/m² irinotekaani annus plasmaekspositsiooni, mis
on võrreldav normaalsete maksaparameetritega vähipatsientidel 350 mg/m2 annuse puhul tekkivaga.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on in vitro mutageensed kromosoomianomaaliate testis
CHO-rakkudel ja in vivo mikrotuuma testis hiirtel.
Siiski puudub neil mutageenne potentsiaal Amesi testis.
Üks kord nädalas 13 nädala jooksul maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on väiksem kui pool
soovitatavast inimese annusest) ravitud rottidel ei teatatud raviga seotud kasvajatest 91 nädalat pärast
ravi lõppu.
Ühekordse annuse ja korduvate annuste toksilisuse uuringud irinotektaaniga on läbi viidud hiirtel,
rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed avaldusid hematopoeetilises ja lümfaatilises süsteemis.
Koertel teatati hilisest kõhulahtisusest, mis oli seotud soole limaskesta atroofia ja fokaalse nekroosiga.
Samuti täheldati koertel alopeetsiat.
Nende toimete raskusaste oli seotud annusega ja oli pöörduv.
Irinotekaan oli rottidel ja küülikutel teratogeenne inimese terapeutilisest annusest väiksema annuse
korral. Irinotekaaniga ravitud rottidel sündinud väliste kõrvalekalletega järglastel ilmnes viljakuse
vähenemine. Morfoloogiliselt normaalsetel järglastel seda ei esinenud. Tiinetel rottidel esines platsenta
kaalu vähenemine, järglastel loote eluvõimelisuse vähenemine ja käitumise kõrvalekallete sagenemine.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Sorbitool E420
Piimhape
Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks 3,5-ni)
Naatriumhüdroksiid E524 (pH kohandamiseks 3,5-ni)
Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Lahjendatud ravim:
Keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust on näidatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 ºC
ja 25 ºC. Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada, välja arvatud
juhul, kui lahjendusmeetod välistab mikrobioloogilise saastumise. Kui ravimit kohe ära ei tarvitata,
vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte lasta külmuda.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

JOVADOLIN 20 ml/mg viaalid
Üks 2 ml või 5 ml pruunist 1. tüüpi klaasist viaal halli fluorovaiguga lamineeritud kummikorgi ja
polüpropüleenist kettaga äratõmmatava alumiiniumkattega.
Viaal pakitakse koos kaitsva plastikust kattega.
Pakendi suurused
1 x 2 ml viaal
1 x 5 ml viaal
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitsemiseks>

Käsitsemine
Nagu kõigi kasvajavastaste ravimite puhul, tuleb ka JOVADOLIN"i käsitsemisel olla ettevaatlik.
Lahjenduse peab valmistama väljaõppinud personal spetsiaalselt selleks ettenähtud kohas aseptilistes
tingimustes. Naha ja limaskestadega kokkupuute vältimiseks tuleb võtta sobivad meetmed.

Lahjendusjuhised

JOVADOLIN"i infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud intravenoosseks infundeerimiseks ainult
pärast lahjendamist soovitatavate lahjenditega, st 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5%
dekstroosi infusioonilahusega. Tõmmake aseptikanõudeid järgides vajalik kogus JOVADOLINi
viaalist kalibreeritud süstlasse ja süstige see 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab 0,9%
naatriumkloriidilahust või 5% dekstroosilahust. Seejärel tuleb infusioonilahust käte vahel pöörates
hoolikalt segada.
Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada tsütotoksiliste ravimite
standardprotseduuride kohaselt.
Pärast lahustamist on ravim selge värvitu kuni kahvatukollane infusioonilahus.

Irinotekaani infusioonilahuse valmistamise ohutusjuhised
1. Valmistage lahus kaitsekambris ning kandke seejuures kaitsekindaid ja kaitseriietust. Kui
kaitsekambrit ei ole, tuleb kasutada suukaitset ja kaitseprille.
2. Avatud mahuteid (süsteviaalid ja infusioonipudelid) ning kasutatud kanüüle, süstlaid, kateetreid,
voolikuid ja tsütostaatikumide jääke tuleb pidada ohtlikeks jäätmeteks. Need tuleb hävitada ohtlike
jäätmete käitlemise kohalike juhiste järgi.
3. Lekete korral järgige alltoodud juhiseid:
- kandke kaitseriietust,
- koguge klaasikillud kokku ja pange ohtlike jäätmete konteinerisse,
- puhastage saastunud pindu põhjalikult rohke külma veega,
- seejärel kuivatage puhastatud pinnad hoolikalt ja hävitage selleks kasutatud materjalid kui ohtlikud
jäätmed.
4. Kui irinotekaan satub nahale, tuleb nahka loputada rohke voolava vee all ning seejärel pesta
piirkonda seebi ja veega. Limaskestadele sattumisel peske saastunud piirkonda hoolikalt veega.
Probleemide korral pöörduge arsti poole.
5. Irinotekaani sattumisel silma peske silmi hoolikalt rohke veega. Võtke kohe ühendust silmaarstiga.

Hävitamine
Kõik esemed, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel või puutuvad muul
moel kokku irinotekaaniga, tuleb hävitada tsütotoksiliste ravimite hävitamise kohalike juhiste järgi.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21
1103 Budapest,
Ungari


8. MÜÜGILOA
NUMBER

644909


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.09.2009.


10.
TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009.