Javlor

 

LISA I

TOOTE OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMI NIMETUS

Javlor 25 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 25 mg vinfluniini (ditartraadina).

Üks 2 ml viaal sisaldab 50 mg vinfluniini (ditartraadina).

Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg vinfluniini (ditartraadina).

Üks 10 ml viaal sisaldab 250 mg vinfluniini (ditartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Javlor on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel monoteraapiana uroteeli kaugelearenenud või

metastaatilise transitoorrakulise kartsinoomi puhul pärast eelneva plaatinasisaldusega ravimite

kasutamise ebaõnnestumist.

Vinfluniini efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel sooritusvõime ≥ 2.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Vinfluniinravi tuleb alustada vähivastast kemoteraapiat hästi tundva arsti kontrolli all.

Enne iga ravitsüklit tuleb teha kliinilise vere põhjalik uurimine, et kontrollida neutrofiilide

absoluutarvu (ANC), trombotsüüte ja hemoglobiini, kuna neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia

on vinfluniini sagedased kõrvaltoimed.

Manustamine

Soovitatav on manustada 320 mg/m² vinfluniini 20-minutiliste intravenoossete infusioonidena iga 3

nädala järel.

Juhul, kui WHO/ECOG sooritusvõime (PS) on 1 või PS on 0 ja patsient on eelnevalt saanud

vaagnapiirkonna kiiritusravi, peaks ravi algannus olema 280 mg/m². Juhul, kui esimese ravitsükli ajal

ei teki mingisugust hematoloogilist toksilisust, mis põhjustab ravi edasilükkamist või annuse

vähendamist, tuleks annust järgmiste ravitsüklite ajal suurendada väärtuseni 320 mg/m² manustatuna

iga 3 nädala järel.

Annuse manustamise edasilükkamine või ravi katkestamine toksilisuse korral

*Riiklik Vähiinstituut, ühtsed toksilisuse kriteeriumid, 2.0 versioon (National Cancer Institute, Common

Toxicity criteria, NCI – CTC v 2.0)

1 NCI CTC 4. astme kõhukinnisust määratletakse kui soolesulgust või toksilist soole laienemist, 3. astet kui

kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 2. astet kui kõhukinnisust, mis

nõuab lahtisteid. Mukosiidi 2. aste on „mõõdukas“, 3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“.

2 NCI CTC 3. astme iivelduse puhul pole märkimisväärset manustamist vaja, nõuab IV vedelikke. 3. astme

oksendamine hõlmab ≥ 6 episoodi 24 tunnise eelravi jooksul; või nõuab IV vedelikke.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Farmakokineetika ja taluvuse I faasi uuring muutunud maksafunktsioone näitavate testitulemustega

patsientidel on lõpule viidud (vt lõik 5.2). Vinfluniini farmakokineetika neil patsientidel ei olnud

muutunud; siiski, põhinedes maksa bioloogiliste parameetrite (gammaglutamüültransferaas (GGT),

transaminaasid, bilirubiin) muutustele vinfluniini manustamise järgselt, on soovitatavad annused

järgmised:

- annust ei ole vaja kohandada järgmistel patsientidel:

- kellel on protrombiini aeg > 70% NV (normaalväärtus) ja kellel esineb vähemalt üks

järgmistest kriteeriumidest: ULN (normi ülemine piir) < bilirubiin ≤ 1,5 ×ULN ja/või 1,5 ×ULN <

transaminaasid ≤ 2,5×ULN ja/või ULN < gamma-glutamüültransferaas (CGT) ≤ 5×ULN;

- kellel on transaminaasid ≤ 2.5xULN (< 5xULN ainult maksametastaaside korral);

- soovitatav vinfluniini annus 250 mg/m² kord 3 nädala jooksul on kerge maksakahjustusega

patsientidel (A-astme Child-Pugh) või patsientidel, kellel on protrombiini aeg ≥ 60% NV ja 1,5×ULN

ULN ja/või GGT > 5×ULN.

- soovitatav vinfluniini annus 200 mg/m² kord 3 nädala jooksul on mõõduka maksakahjustusega

patsientidel (B-astme Child-Pugh) või patsientidel, kellel on protrombiini aeg ≥ 50% NV ja bilirubiin

> 3×ULN, transaminaasid > ULN ja GGT > ULN.

Vinfluniini ei ole hinnatud patsientidel, kellel oli raske maksakahjustus (C-astme Child-Pugh), ega

patsientidel, kellel oli protrombiini aeg 5 korda üle normi ülemise piiri või

kellel isoleeritud transaminaasid olid > 6 korda üle normi ülemise piiri (5xULN ainult

maksametastaaside korral) või CGT > 15 korda üle normi ülemise piiri.

Neerukahjustus

Kliinilistesse uuringutesse lülitati patsiendid, kellel CrCl (kreatiniini kliirens) > 60 ml/min ning raviti

soovitatud annustega.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) on soovitatav annus

280 mg/m² kord 3 nädala jooksul.

Raske neerukahjustusega patsientide (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min) soovitatav annus on 250 mg/m²

kord 3 nädala jooksul. (vt lõik 5.2).

Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust kohandada edasiste ravitsüklite jaoks vastavalt allpool toodud

tabelile 3.

Eakad (≥ 75 aastased)

Alla 75 aasta vanuste patsientide puhul ei ole vaja annuseid eale vastavalt modifitseerida (vt lõik 5.2).

Vähemalt 75 aastastele patsientidele on soovitatavad annused järgmised:

- 75 kuni 80 aastastele 280 mg/m² kord 3 nädala jooksul;

- 80 aastastele ja vanematele 280 mg/m² kord 3 nädala jooksul.

Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust edasiste ravitsüklite jaoks vastavalt tabelile 3 kohandada

*Riiklik Vähiinstituut, ühtsed toksilisuse kriteeriumid, 2.0 versioon (National Cancer Institute, Common

Toxicity criteria, NCI – CTC v 2.0)

1 NCI CTC 4. astme kõhukinnisust määratletakse kui soolesulgust või toksilist soole laienemist, 3. astet kui

kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 2. astet kui kõhukinnisust, mis

nõuab lahtisteid. Mukosiidi 2. aste on „mõõdukas“, 3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“.

2 NCI CTC 3. astme iivelduse puhul pole märkimisväärset manustamist vaja, nõuab IV vedelikke. 3. astme

oksendamine hõlmab ≥ 6 episoodi 24 tunnise eelravi jooksul; või nõuab IV vedelikke.

Lapsed

Kasutamine lastel – Javlor’i kasutamine lastel ei ole näidustatud.

Manustamisviis

Javlor tuleb enne manustamist lahjendada. Javlor on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiseelse lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

Javlor’i TOHIB manustada AINULT veenisiseselt. Javlor’i intratekaalne manustamine võib lõppeda

surmaga.

Javlor’i tuleb manustada 20-minutilise veenisisese infusiooniga ning seda EI TOHI manustada kiire

veenisisese boolusena.

Vinfluniini manustamiseks võib kasutada nii perifeerset kui tsentraalset kateetrit. Perifeerse veeni

kaudu infundeerimisel võib vinfluniin põhjustada veeniärritust (vt lõik 4.4). Peente või skleroseerunud

veenide, lümfödeemi või sama veeni hiljutise punktsiooni korral võiks eelistada tsentraalset kateetrit.

Ekstravasatsiooni vältimiseks on enne infusiooni algust oluline veenduda, et nõel on korralikult

veenis.

Veeni loputamiseks tuleb lahustatud kujul Javlor’i manustamise järgselt alati manustada vähemalt

sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%)

infusioonilahust.

Täpsemaid manustamiseelse lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

Soovitatavad ravimid samaaegseks kasutamiseks

Kõhukinnisuse tekke vältimiseks on 1. – 5. või 7. päeval pärast vinfluniini manustamist soovitatav

kasutada lahtisteid ja pidada suukaudset hüdratsiooni tagavat dieeti (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või vinka alkaloidide suhtes.

Hiljutine (2 eelneva nädala jooksul) või käimasolev raske infektsioon.

ANC baasväärtus < 1500/mm3 esmakordsel manustamisel, ANC baasväärtus < 1,000/mm3 järgnevatel

manustamiskordadel

Trombotsüütide arv < 100 000/mm3

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus

Vinfluniini sagedased kõrvaltoimed on neutropeenia, leukopeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Enne iga ravitsüklit tuleb teostada kliinilise vere analüüs, et kontrollida ANC, trombotsüütide ja

hemoglobiini väärtust (vt lõik 4.3).

Vinfluniini manustamine on vastunäidustatud patsientidel, kelle ANC baasväärtus < 1,500/mm3 või

trombotsüütide arv < 100 000/mm3. Järgnevad manustamiskorrad on vastunäidustatud patsientidel,

kelle ANC baasväärtus < 1,000/mm3 või trombotsüütide arv < 100,000/mm3.

Hematoloogilise toksilisusega patsientidel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

15,3% ravitud patsientidest esines vähemalt 3. astme kõhukinnisus. NCI CTC 3. astet määratletakse kui

kõhukinnisust, mis nõuab defekatsiooni manuaalset soodustamist või klistiiri, 4. astme kõhukinnisust

määratletakse kui soolesulgust või toksilist soole laienemist. Kõhukinnisus on pöörduv ja seda saab

ennetada ravitsükli 1. – 5. või 7. päeval eridieedi abil, rakendades nt suukaudset hüdratsiooni ning

tarbides kiudaineterikast toitu ning manustades lahtisteid, nagu stimuleerivad lahtistid või väljaheite

pehmendajad. Kõrge kõhukinnisuse tekkeriskiga patsiendid (samaaegne ravi opiaatidega,

peritoneaalkartsinoomid, massid kõhuõõnes, eelnev raske operatsioon kõhuõõnes) peaksid 1. – 7.

päevani kord päevas enne hommikusööki saama osmootset lahtistit.

Juhul, kui 2. astme kõhukinnisus, mis nõuab lahtisteid, kestab rohkem kui 5 päeva või tekib ≥ 3. astme

kõhukinnisus, tuleb vinfluniini annust kohandada (vt lõik 4.2).

Juhul, kui tekib ≥ 3. astme seedetrakti toksilisus (v.a. oksendamine või iiveldus) ja mukosiit (2. astme

mukosiit rohkem kui 5 päeva või ≥ 3. astme mukosiit), tuleb annust kohandada. 2. aste on „mõõdukas“,

3. aste on „raske“ ja 4. aste on „eluohtlik“ (vt lõik 4.2).

Südame häired:

Pärast vinfluniini manustamist on QT-intervalli pikenemist täheldatud harva. See võib põhjustada

sagedamini ventrikulaarseid arütmiaid, kuigi vinfluniini manustamise puhul pole ventrikulaarseid

arütmiaid täheldatud. Siiski tuleb vinfluniini kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud

proarütmiline risk (nt kongestiivne südamepuudulikkus, QT-intervalli pikenemine anamneesis,

hüpokaleemia) (vt lõik 4.8). Kahe või enama QT-QTc intervalli pikendava ravimi samaaegne

manustamine pole soovitatav (vt lõik 4.5).

Erilist tähelepanu on vaja juhul, kui vinfluniini manustatakse patsientidele, kellel on anamneesis

müokardiinfarkt/isheemia või stenokardia (vt lõik 4.8). Tekkida võivad südame isheemilised

sündmused, eriti patsientidel, kellel on veel avastamata südamehaigus. Seega peab arst Javlor’i saavaid

patsiente hoolikalt jälgima võimalike südamega seotud sündmuste suhtes. Südamehaiguse

anamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik ning regulaarselt tuleb hinnata ravimiga kaasneva

riski ja kasu suhet. Patsientidel, kellel tekib südamelihase isheemia, tuleks kaaluda Javlor-ravi

katkestamist.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).

Eakad (≥ 75 aastased)

75 aastastel ja vanematel patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada (vt lõik 4.2).

Muud

Vinfluniini koosmanustamist CYP3A4 tugevate inhibiitorite või tugevate indutseerijatega tuleb vältida

(vt lõik 4.5).

Infundeerituna perifeersesse veeni võib vinfluniin põhjustada 1. astme (22% patsientidest, 14,1%

tsüklitest), 2. astme (11,0% patsientidest, 6,8% tsüklitest) või 3. astme (0,8% patsientidest, 0,2%

tsüklitest) veeniärritust. Kõikidel juhtudel laheneb veeniärritus kiiresti, ilma et ravi tuleks katkestada.

Järgida tuleks lõigus 6.6 kirjeldatud manustamisjuhiseid.

Viljakas eas mehed ja naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast vinfluniini viimast manustamist

kasutama efektiivset kontratseptsioonimeetodit (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et vinfluniinil ei olnud indutseerivat toimet ensüümide CYP1A2,

CYP2B6 ega CYP3A4 aktiivsusele ega inhibeerivat toimet ensüümide CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 aktiivsusele.

In vitro uuringud on näidanud, et vinfluniin on Pgp-substraat, nagu teisedki vinka alkaloidid, kuid on

madalama afiinsusega. Seega on kliiniliselt olulised koostoimed ebatõenäolised.

Vinfluniini kombineerimisel tsisplatiini, karboplatiini, kapetsitabiini ja gemitsitabiiniga ei täheldatud

farmakokineetilisi koostoimeid.

Patsientidel, kes manustasid vinfluniini koos doksorubitsiiniga, ei täheldatud farmakokineetilist

koostoimet. Seda kombinatsiooni seostatakse aga märkimisväärselt kõrge hematoloogilise toksilisuse

riskiga.

I faasi uuring, milles hinnati ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) toimet vinfluniini

farmakokineetikale näitas, et ketokonasooli (400 mg suu kaudu kord päevas 8 päeva) samaaegne

manustamine tõstis vinfluniini ja selle metaboliidi 4Odeatsetüülvinfluniini (DVFL) ekspositsiooni

veres vastavalt 30% ja 50%.

Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ritonavir, ketokonasool ja itrakonasool, samuti

greibimahl) või indutseerijate (nt rifampitsiin ja liht-naistepuna) samaaegset kasutamist vinfluniiniga,

kuna need võivad suurendada või vähendada vinfluniini ja DVFL kontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja

5.2).

Vinfluniini samaaegset kasutamist teiste QT/QTc intervalli pikendavate ravimitega tuleb vältida (vt

lõik 4.4)

Täheldati farmakokineetilist koostoimet vinfluniini ja pegüleeritud/liposomaalse doksorubitsiini vahel,

mis andis tulemuseks vinfluniini ekspositsiooni suurenemise 15 – 30 % ning doksorubitsiini AUC 2 –

3 kordse vähenemise, samas ei tekkinud muutusi doksorubitsinooli metaboliitide kontsentratsioonides.

Vastavalt in vitro uuringule võivad sellised muutused olla seotud vinfluniini adsorptsiooniga

liposoomides ning mõlema komponendi modifitseeritud jaotuvusega veres. Seetõttu tuleb seda tüüpi

kombinatsiooni kasutamisel olla ettevaatlik.

In vitro uuringu põhjal võib oletada koostoimet paklitakseeli ja dotsetakseeli (CYP3 substraadid) vahel

(vinfluniini metabolismi kerge inhibeerumine). Uuringuid vinfluniini ja nende ühendite

kombinatsiooniga ei ole veel läbi viidud.

Opioidide samaaegne manustamine võib suurendada kõhukinnisuse tekkeriski.

4.6 Viljakus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub informatsioon vinfluniini kasutamise kohta rasedatel naistel. Uuringud loomadel näitasid

embrüotoksilist ja teratogeenset toimet (vt 5.3). Loomkatsetest saadud tulemuste ja toote

farmakoloogiliste toimete põhjal kaasneb ravimi kasutamisega tõenäoliselt riske embrüole ja lootele.

Seetõttu ei tohi vinfluniini raseduse ajal kasutada, kui see pole hädavajalik. Kui naine jääb ravi ajal

rasedaks, tuleb patsiendile selgitada sündimata lapsele mõjuvaid riske ning naist tuleb hoolikalt

jälgida. Kaaluda tuleb geneetiku konsultatsiooni vajadust. Geneetiku konsultatsioon on vajalik ka

patsientidele, kes pärast ravi last saada soovivad.

Viljakus

Nii mees- kui naispatsiendid peavad kasutama adekvaatseid kontratseptiivseid meetmeid kuni kolm

kuud pärast ravi katkestamist. Enne ravi algust tuleks patsiendile pakkuda konsultatsiooni sperma

konserveerimise osas, kuna vinfluniini puhul on võimalik pöördumatu viljatuse teke.

Imetamine

On teadmata, kas vinfluniin või selle metaboliidid erituvad ema rinnapiima. Väga kahjulike toimete

võimalikkuse tõttu lootele on rinnaga toitmine vinfluniin-ravi ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsientidel mitte soovitada autot juhtida või masinaid käsitseda, kui neil tekib kõrvaltoime

(sageli nt pearinglus ja sünkoop), mis võivad mõjutada võimet nende tegevuste teostamiseks.

4.8 Kõrvaltoimed

Kahes II ja ühes III faasi uuringus uroteeli transitoorrakulise kartsinoomiga patsientidel täheldati kõige

sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid (450 vinfluniin-ravi saanud patsienti): hematoloogilised häired –

peamiselt neutropeenia ja aneemia; seedetrakti häired – eriti kõhukinnisus, isutus, iiveldus,

stomatiit/mukosiit, oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus; üldised häired - asteenia/jõuetus.

Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klasside kaupa, arvestades sagedust ja raskusastet

(NCI CTC versioon 2.0). Kõrvaltoimete sagedus on esitatud järgmisi põhimõtteid järgides: Väga sage

(≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000,< 1/100). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed kõikide näidustuste puhul

Potentsiaalselt rasked kõrvaltoimed patsientidel, kellel on uroteeli kartsinoom ja muu näidustusest

erinev haigus, ning kõrvaltoimed, mis on vinka alkaloidide klassi kõrvaltoimeteks,

on toodud allpool:

Vere ja lümfisüsteemi häired

50,2% patsientidest täheldati 3. või 4. astme neutropeeniat. Harvem esines rasket aneemiat ja

trombotsütopeeniat (vastavalt 10,4% ja 3,5%). 5,3% patsientidest täheldati febriilset neutropeeniat,

milleks loeti ANC < 1000/mm3 ja palavikku ≥ 38,5 °C ilma mikrobioloogiliselt kinnitatud

infektsioonita (NCI CTC versioon 2.0). 3,3% patsientidest täheldati 3. või 4. astme neutropeeniaga

infektsiooni.

Kokku suri neutropeeniaga kaasneva tüsistuse ajal infektsiooni tõttu 7 patsienti (0,5% ravi saanud

populatsioonist).

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus on vinka alkaloidide klassiefekt: 12% patsientidest tekkis vinfluniini ravi ajal raske

kõhukinnisus. 1,8% patsientidest teatati 3. – 4. astme iileusest, mis oli ravi korral pöörduv.

Kõhukinnisust ravitakse medikamentoosselt (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Perifeerne sensoorne neuropaatia on vinka alkaloidide klassiefekt: 0,1% patsientidel tekkis 3. astme

perifeerne sensoorne neuropaatia. Uuringu ajal lahenesid kõik juhud.

Kardiovaskulaarsed häired

Südame toimed on vinka alkaloidide klassiefekt. 0,6% patsientidest tekkis müokardiinfarkt või

isheemia; enamikul neist oli eelnevalt diagnoositud kardiovaskulaarne haigus või selle riskifaktorid.

Üks patsient suri müokardiinfarkti ja teine südameseiskuse tõttu.

Pärast vinfluniini manustamist on QT-intervalli pikenemist täheldatud harva.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

3,3% patsientidest tekkis düspnoe, kuid see oli harva raske (3. – 4. aste: 1,2%).

Teatati bronhospasmi tekkest ühel muu näidustuse (ei olnud uroteeli transitoorrakuline kartsinoom)

tõttu vinfluniini saanud patsiendil.

Silma kahjustused

Ühel juhul tekkis nägemise hägustumine ja ühel juhul nägemisteravuse vähenemine.

Endokriinsüsteemi häired

Kolmel muu näidustuse (ei olnud uroteeli transitoorrakuline kartsinoom) tõttu vinfluniini saanud

patsiendil tekkis kahtlus antidiureetilise hormooni liigerituse sündroomile (SIADH).

4.9 Üleannustamine

Peamine vinfluniini üledoosist tingitud toksiline toime on luuüdi supressioon, millega kaasneb risk

raske infektsiooni tekkeks.

Vinfluniini üleannustamise puhuks ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsienti

hoida spetsialiseeritud osakonnas ning tema elulisi näitajaid tuleb hoolikalt jälgida. Rakendada tuleb

muid sobivaid meetmeid, nt vereülekanded, antibiootikumide ja kasvufaktorite manustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Vinka alkaloidid ja analoogid, ATC-kood: L01CA05

Vinfluniin seondub tubuliiniga vinka sidumiskohtades või nende lähedal, pärssides selle

polümerisatsiooni mikrotuubulitesse, mis põhjustab treadmilling’u supressiooni, mikrotuubulite

dünaamika katkemist, rakkude mitoosi peatumise ja apoptoosi indutseerimise. Hiirtel in vivo teostatud

uuringutes oli manustatud vinfluniinil märkimisväärne kasvajavastane aktiivsus mitmesuguse inimese

ksenosiirikute vastu nii elulemuse pikendamise kui kasvaja kasvu inhibeerimise kaudu.

Kliinilised uuringud

Ühes III ja kahes II faasi uuringus näidati Javlor’i kasutamise sobivust kaugelearenenud või uroteeli

metastaatilise transitoorrakulise vähi korral teisese ravimina eelneva plaatina sisaldava raviskeemi

ebaefektiivsuse korral.

Kahes mitmekeskuselises avatud ühe uuringugrupiga II faasi kliinilises uuringus raviti vinfluniiniga

kokku 202 patsienti.

Mitmekeskuselises avatud kontrollitud III faasi kliinilises uuringus randomiseeriti 253 patsienti

vinfluniin + BSC (parim toetav ravi) gruppi ja 117 patsienti BSC gruppi. Keskmine üldine elulemus

ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis oli 6,9 kuud (vinfluniin + BSC) võrrelduna 4,6 kuuga (BSC),

kuid see erinevus ei saavutanud statistilist tähtsust; riskitegur 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). Statistiliselt

olulist mõju oli aga märgata progressioonivabale elulemusele (PFS). Keskmine PFS oli 3,0 kuud

(vinfluniin + BSC) võrrelduna 1,5 kuuga (BSC) (p=0,0012).

Lisaks näitas ITT-populatsioonil teostatud eelnevalt täpsustatud mitme muutujaga analüüs, et

vinfluniinil oli statistiliselt oluline ravitoime (p = 0,036) üldisele elulemusele, kui arvestati

prognostilisi faktoreid (PS, vistseraalne haaratus, alkaalne fosfataas, hemoglobiin, vaagnapiirkonna

kiiritusravi); riskitegur 0,77 (95% CI 0,61; 0,98). Statistiliselt oluliselt erinevat mõju üldisele

elulemusele (p=0,040) oli märgata ka uuringusse sobivas populatsioonis (mis välistas 13 patsienti, kes

olid ravieelselt protokolli kliiniliselt oluliselt rikkunud ega sobinud ravimiseks); riskitegur 0,78 (95%

CI 0,61; 0,99). Seda peetakse efektiivsuse analüüsi jaoks kõige asjakohasemaks populatsiooniks, kuna

peegeldab kõige otsesemalt ravikavatsuslikku populatsiooni.

Efektiivsust oli näha nii eelnevalt tsisplatiini kasutanud või ka mittekasutanud patsientidel.

Uuringusse sobivas populatsioonis näitas allrühma analüüs vastavalt eelnevale tsisplatiini kasutamisele

võrrelduna BSC’ga üldise elulemuse (OS) puhul eelneval tsisplatiini mittekasutamisel riskitegurit

(HR) (95% CI) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] ning eelneval tsisplatiini kasutamisel riskitegurit

(95% CI) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263]. Prognostilisi tegureid arvesse võttes näitas OS analüüs

eelnevalt tsisplatiini kasutanud või mittekasutanud patsientide allrühmades vastavalt riskitegurit (95%

CI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] ja (95% CI) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174].

Allrühma analüüsis, mis võrdles eelnevat tsisplatiini kasutamist ja BSC kasutamist progressioonivaba

elulemuse (PFS) eesmärgil, olid tulemused järgmised: eelneval tsisplatiini mittekasutamisel HR (95%

CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] ning eelneval tsisplatiini kasutamisel HR (95% CI) = [0,64 (0,48

– 0,85); p=0,0040]. Prognostilisi tegureid arvesse võttes näitasid PFS analüüsid eelnevalt tsisplatiini

kasutanud ja mittekasutanud patsientide allrühmades vastavalt riskitegurit (95% CI) = [0,51(0,31 –

0,86); p=0.0111] ja (95% CI) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vinfluniini farmakokineetika on vähipatsientidele manustatud annuste (30 mg/m² kuni 400 mg/m2)

piires lineaarne.

Vere ekspositsioon vinfluniinile (AUC) korreleerus märkimisväärselt leukopeenia, neutropeenia ja

jõuetuse raskusastmega.

Jaotumine

Vinfluniin seondub inimese vereplasma valkudega mõõdukalt (67,2±1.1%), vinfluniini

kontsentratsioonide suhe plasmas ja täisveres on 0,80±0.12. Vinfluniin seondub peamiselt suure

tihedusega lipoproteiinide ja seerumi albumiiniga ning patsientidel täheldatud vinfluniini

kontsentratsioonide juures on see küllastamata. Seonduvus alfa-1 happelise glükoproteiiniga ja

trombotsüütidega on ebaoluline (< 5%).

Lõplik jaotusruumala on suur – 2422±676 liitrit (u 35 l/kg), mistõttu võib oletada suurt jaotusruumala

kudedesse.

Metabolism

Kõik tuvastatud metaboliidid moodustatakse isoensüümi CYP3A4 poolt, v.a. 4-O-deatsetüülvinfluniin

(DVFL), mis on ainus aktiivne metaboliit ning peamine metaboliit veres, mille moodustavad mitmed

esteraasid.

Eliminatsioon

Vinfluniin elimineeritakse pärast mitmeeksponentsiaalset kontsentratsioonilangust poolväärtusajaga

(t1/2) u 40 h. DVFL moodustatakse aeglaselt ning elimineeritakse veel aeglasemalt kui vinfluniin (t1/2 u

120 h).

Vinfluniini ja selle metaboliitide eritumine toimub väljaheite (2/3) ja uriini kaudu (1/3).

372 patsiendi farmakokineetilise analüüsi käigus (656 farmakokineetilist profiili) oli vere kogukliirens

40 l/h madala inter- ja intra-individuaalse variaablusega (vastavalt 25% ja 8%, väljendatud

variatsioonikoefitsendina).

Farmakokineetika eripopulatsioonides

Maksakahjustus

25 patsiendil, kellel esines erineva astmega maksakahjustust, ei esinenud vinfluniini ja DVFL

farmakokineetikas muutusi võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Seda kinnitas veelgi

populatsiooni farmakokineetiline analüüs (puudub suhe vinfluniini kliirensi ja maksakahjustuse

bioloogiliste markerite vahel). Siiski on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust kohandada

(vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

I faasi farmakokineetiline uuring viidi läbi 2 gruppi jagatud neerukahjustusega patsientidel, kes

klassifitseeriti kooskõlas arvutatud kreatiniini kliirensi (CrCl) väärtusega: 1. grupp oli (n=13 patsienti)

mõõduka neerukahjustusega (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) ja 2. grupp (n=20 patsienti) raske

neerukahjustusega (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min). Selle uuringu farmakokineetilised tulemused

viitasid vinfluniini kliirensi langusele, kui CrCl vähenes. Seda kinnitab veelgi populatsiooni

farmakokineetiline analüüs (56 patsienti, kellel CrCl oli vahemikus 20 – 60 ml/min), mis tähendab, et

vinfluniini kliirensit mõjutab kreatiniini kliirensi väärtus (Cockcrofti ja Gaulti valem). Mõõduka ja

raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Eakad (≥ 75 aastased)

Eakate patsientide hulgas viidi läbi vinfluniini farmakokineetika I faasi uuring (n=46). Vinfluniini

annused kohandati vastavalt 3 vanuserühmale alljärgnevalt:

Vanus

(aastad) Patsientide arv Vinfluniin (mg/m²)

[ 70 – 75 [ 17 320

[ 75 – 80 [ 15 280

≥ 80 14 250

Võrreldes noorematest patsientidest < 70 koosneva katserühmaga kahanes vinfluniini kliirens

märkimisväärselt vanuses ≥ 80. Vinfluniini farmakokineetika ei muutunud patsientidel vanuses 70 ≤

kuni < 75 aastat ning patsientidel vanuses 75 ≤ kuni < 80 aastat.

Tuginedes andmetele nii PK kui ohutuse kohta, soovitatakse järgmiste eakaterühmade puhul annuseid

vähendada: 75 ≤ kuni < 80 aastat; ja ≥ 80 aastat. Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust edasiste

ravitsüklite jaoks kohandada (vt lõik 4,2).

Muud

Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei mõjutanud ei sugu ega sooritusvõime

(ECOG skoorid) vinfluniini kliirensit, mis on otseselt seotud keha pindalaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel tehtud radioaktiivse vinfluniini jaotumise piltdiagnostika uuringud näitasid, et aine

kontsentratsioon kopsudes, neerudes, maksas, sülje- ja endokriinnäärmetes ning seedetraktis oli kiiresti

kõrgem kui veres.

Prekliinilised andmed näitasid mõõdukat kuni rasket neutropeeniat ja kerget aneemiat kõikidel testitud

liikidel, lisaks maksatoksilisust koertel ja rottidel (annusest sõltuv maksa transaminaaside tõus ja

maksanekroos/hepatotsellulaarsed muutused suurte annuste juures). Need toksilised toimed olid

annusest sõltuvad ning pärast 1-kuulist taastumisperioodi täielikult või osaliselt pöörduvad.

Vinfluniin ei indutseerinud perifeerset neuropaatiat loomadel.

Vinfluniinil on roti in vivo mikrotuuma testis näidatud klastogeenset toimet (indutseerib

kromosoomide purunemist), samuti mutageenset ja klastogeenset toimet hiire lümfoomi analüüsis

(ilma metaboolse aktivatsioonita).

Vinfluniini kartsinogeensuse potentsiaali pole uuritud.

Reproduktsiooniuuringutes osutus vinfluniin küülikutel embrüoletaalseks ja teratogeenseks rottidel.

Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel indutseeris vinfluniin emaka ja tupe väärarengute teket

2 emasel ning mõjutas negatiivselt paaritumist ja/või munaraku implantatsiooni ning langetas

märkimisväärselt eostumiste arvu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat.

Lahjendatud lahus: Lahjendatud ravimi puhul on näidatud keemilist ja füüsikalist stabiilsust

järgmiselt:

- valguse eest kaitstud: polüetüleenist või polüvinüülkloriidi kott: kuni 6 päeva külmikus (2°C -

8ºC) või kuni 24 h temperatuuril 25ºC,

- valguse eest kaitsmata: polüetüleen- või polüvinüülkloriidiga infusioonikomplekt

temperatuuril 25ºC kuni 1 tund.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks toodet kasutada vahetult pärast lahjendamist. Kui toodet ei

kasutata kohe, on kasutamiseelse hoiustamise aeg ja tingimused kasutaja vastutusel ning see ei tohiks

olla tavaliselt pikem kui 24h temperatuuril 2°C - 8°C, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja

valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C - 8°C).

Säilitada orignaalpakendis, et kaitsta toodet valguse eest.

Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad I tüüpi klaasviaalid, mis on suletud halli butüülkummist või musta klorobutüülkummist

korgiga, mida ümbritseb alumiiniumrõngas ja kork ning mis sisaldab kas 2 ml (50 mg vinfluniini

ditartraadina), 4 ml (100 mg vinfluniini ditartraadina) või 10 ml (250 mg vinfluniini ditartraadina)

süstelahuse kontsentraati.

Pakendi suurused on 1 ja 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitsemiseks

Üldised ettevaatusabinõud valmistamiseks ja manustamiseks.

Vinfluniin on tsütotoksiline vähivastane ravim ja nagu muudegi potentsiaalselt toksiliste ainete korral

tuleb Javlor’i käsitseda ettevaatusega. Arvesse tuleb võtta vähivastaste ravimite käsitsemise ja

hävitamise nõudeid. Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad ranget kinnipidamist rangetest aseptilistest

tehnikatest, eelistatult vertikaalset laminaarset õhuvoolu tagava tõmbekapi all. Soovitatav on kasutada

kindaid, kaitseprille ja kaitseriietust.

Kui lahust satub nahale, tuleb nahka kohe ja korralikult seebiveega pesta. Kui seda satub

limaskestadele, tuleb neid kohe loputada rohke veega. Javlor’i infusioonilahust tohib valmistada ja

manustada vaid personal, kes on saanud koolitust tütotoksiliste ainete käsitsemise osas. Personali

rasedad liikmed ei tohi Javlor’i käsitseda. Javlor on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks.

Kontsentraadi lahjendamine

Javlor’i (kontsentraat) tuleb segada kogus, mis vastab vinfluniini kalkuleeritud annusele,

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse 100 ml kotti. Kasutada võib ka 50 mg/ml (5%) glükoosi

infusioonilahust. Lahjendatud lahust tuleb kuni manustamiseni kaitsta valguse eest (vt lõik 6.3).

Manustamisviis

AINULT veenisiseseks kasutamiseks.

Pärast Javlor’i kontsentraadi lahjendamist manustatakse Javlor’i infusioonilahust järgmiselt:

• Rajada tuleb venoosne juurdepääs naatriumkloriidi 500 ml 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või

glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuse jaoks.

- Küünarvarre ülaosa või tsentraalne kateeter

- Vältida tuleb käeseljal ja liigeste lähedal asuvate veenide kasutamist

• Alustuseks tuleb infundeerida vaba voolukiirusega pool naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

süstelahuse 500 ml kotist või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuse kotist, st 250 ml.

• Javlor’i infusioon tuleb lisada infusiooni külgpordist, mis on lähim 500 ml kotile, et Javlor

manustamise ajal veelgi lahjeneks.

• Javlor’i infusioon peab kestma rohkem kui 20 minutit.

• Infusiooniliini avatust tuleb sageli kontrollida ning järgida kogu infusiooni ajal

ettevaatusabinõusid ekstravasatsiooni vältimiseks.

• Pärast Javlor’i infusiooni lõpetamist tuleb infundeerida naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

infusioonilahuse või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuse ülejäänud 250 ml kiirusega

300 ml/h. Veeni loputamiseks pärast Javlor’i infusioonilahuse manustamist tuleb manustada

vähemalt samasuur kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi

50 mg/ml (5%) infusioonilahust.

Hävitamine

Kõik kasutamata jäänud ained või jäätmematerjalid tuleb kahjutuks teha vastavalt tsütotoksiliste

ravimite kohta käivatele kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pierre Fabre Médicament

45, place Abel Gance

F-92100 Boulogne

France

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/550/001-012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpsem teave käesoleva ravimi kohta on saadaval Euroopa Ravimiameti (EMA) veebilehel