RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kelzy 2 mg/0,02 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valged, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: üks tablett sisaldab 2 mg dienogesti ja 0,02 mg etünüülöstradiooli. Rohelised platseebotabletid: tablett ei sisalda toimeaineid.

INN. Dienogestum, ethinylestradiolum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks toimeainet prolongeeritult vabastav valge tablett sisaldab 19 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina). Üks roheline õhukese polümeerikattega platseebotablett sisaldab 56 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Toimeainega tablett on valge ümmargune tablett, läbimõõduga ligikaudu 5 mm.

Platseebotablett on roheline ümmargune tablett, läbimõõduga ligikaudu 5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Raseduse vältimine.
• Hirsutismi ravi polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel.

Kelzy väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse naisel käesoleval hetkel esinevaid individuaalseid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid ning VTE riski selle ravimiga, võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (KHK) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis Suukaudne.

Annustamine Tablette tuleb võtta iga päev ligikaudu samal kellaajal, vajadusel koos vähese vedelikuga, blisterpakendil näidatud järjekorras. Tablettide võtmine on pidev. Iga päev tuleb võtta üks valge tablett 24 päeva järjest, millele järgneb üks roheline tablett 4 päeva jooksul. Iga järgmist pakendit alustatakse järgmisel päeval pärast eelmise pakendi viimase tableti võtmist. Menstruatsioonilaadne veritsus algab tavaliselt 2. kuni 3. päeval pärast roheliste platseebotablettide võtmise alustamist (viimane rida) ja ei pruugi lõppeda enne järgmise pakendi alustamist.

Hirsutismi ravi tuleb hinnata perioodiliselt iga 6…12 kuu tagant, et üle vaadata ravi jätkamise vajadus, ning ravi tuleb lõpetada, kui paranemist ei täheldata.

Kuidas alustada Kelzy võtmist hormonaalse rasestumisvastase vahendina

• Eelmisel kuul hormonaalset kontratseptiivi ei kasutatud

Tablettide võtmist tuleb alustada naise loomuliku tsükli esimesel päeval (st menstruaalverejooksu esimesel päeval). Kui tablettide võtmine algab 2. ja 5. päeva vahel, tuleb esimese 7 tableti võtmise päeva jooksul lisaks kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit (barjäärimeetodid).

• Üleminekul kombineeritud hormonaalselt rasestumisvastaselt vahendilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv (KSK), tuperõngas, transdermaalne plaaster)

Eelistatult tuleb alustada Kelzyga järgmisel päeval pärast eelmise KSK-i viimast aktiivset tabletti (viimane toimeaineid sisaldav tablett), kuid hiljemalt järgmisel päeval pärast tavalist tabletivaba perioodi või platseebotablettide võtmise perioodi. Kui on kasutatud tuperõngast või transdermaalset plaastrit, tuleb eelistatavalt alustada Kelzy kasutamist eemaldamise päeval, kuid hiljemalt päeval, mil pidi toimuma järgmine manustamine.

• Üleminek ainult progestageenmeetodilt (minipill, süst, implantaat) või progestageeni vabastavalt emakasiseselt vahendilt (intrauterine system, IUS)

Naine võib ainult progestageeni sisaldavalt pillilt üle minna vabalt valitud päeval (implantaadi või emakasisese vahendi kasutamisel - selle eemaldamise päeval; süstitava vahendi kasutamisel – päeval, mil peaks tehtama järgmine süst), kuid kõigil neil juhtudel tuleb naisele soovitada kasutada täiendavat barjäärimeetodit tablettide võtmise esimese 7 päeva jooksul.

• Pärast esimese trimestri aborti

Kelzy kasutamisega võib naine alustada kohe. Sel juhul ei ole vajadust täiendavate rasestumisvastaste meetmete kasutamiseks.

• Sünnituse või teise trimestri abordi järel

Naisele tuleb soovitada alustada 21…28. päeval pärast sünnitust või pärast aborti teisel trimestril. Hiljem alustades tuleb naisele soovitada esimese 7 päeva jooksul lisaks kasutada barjäärimeetodit. Kui eelnevalt on suguline vahekord juba toimunud, tuleb enne KSK-de kasutamise tegelikku algust rasedus välistada või oodata ära esimene menstruatsioon.

Rinnaga toitvate naiste kohta vt lõik 4.6.

Kuidas alustada Kelzy võtmist hirsutismi raviks polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel Hirsutismi ravi polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel võib alustada igal ajal, sõltumata menstruaaltsüklist. Kui on vajalik ka hormonaalse rasestumisvastase vahendi toime, tuleb järgida lõiku „Kuidas alustada Kelzy võtmist hormonaalse rasestumisvastase vahendina“.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata hormonaalse rasestumisvastase vahendina Rasestumisvastane kaitse võib väheneda, kui valged tabletid jäetakse võtmata, eriti kui tabletid jäetakse võtmata pakendi esimestel päevadel. Kui toimeainega valge tableti võtmise ajast on möödunud vähem kui 24 tundi, siis rasestumisvastane toime ei nõrgene. Naine peab võtma tableti niipea, kui see talle meenub, ja võtma järgmisi tablette tavapärasel ajal.

Kui toimeainega valge tableti võtmise ajast on möödunud rohkem kui 24 tundi, võib rasestumisvastane kaitse olla vähenenud. Vahelejäänud tablettide korral on vaja järgida kahte järgmist põhireeglit.

1. Soovitatav intervall hormoonivabade tablettidega on 4 päeva, toimeainet sisaldavate tablettide võtmist ei tohi kunagi katkestada kauemaks kui 4 päevaks. 2. Hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munasarja telje adekvaatseks pärssimiseks, et saavutada ovulatsiooni pärssimine, on vaja seitse järjestikust päeva pidevat toimeainet sisaldavate tablettide võtmist.

Seetõttu võib kliinilises praktikas anda järgmised juhised.

• 1...7. päev

Vahelejäänud tablett tuleb võtta niipea, kui võimalik, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel peab tablettide võtmine jätkuma tavapärasel ajal. Järgneva 7 päeva jooksul tuleb kasutada täiendavat barjäärimeetodit, nt kondoomi, kuni naine on lõpetanud 7 päeva katkematult toimeainet sisaldava valge tableti võtmise. Kui eelnenud 7 päeva jooksul on aset leidnud seksuaalvahekord, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette on võtmata jäänud ja mida lähemale jääb see regulaarsele tabletivabale perioodile, seda suurem on rasestumise risk.

• 8...14. päev

Vahelejäänud tablett tuleb võtta niipea, kui võimalik, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel peab tablettide võtmine jätkuma tavapärasel ajal. Eeldusel, et enne esimest võtmata jäänud tabletti on 7 päeva jooksul tablette korralikult võetud, puudub vajadus täiendava rasestumisvastase meetodi järele. Kui aga võtmata on jäänud rohkem kui 1 tablett, tuleb soovitada järgneva 7 päeva jooksul kasutada lisaks täiendavaid kaitsevahendeid, kuni naine on lõpetanud 7 päeva katkematult toimeainet sisaldava valge tableti võtmise.

• 15...24. päev

Läheneva platseebotableti võtmise perioodi tõttu ei ole enam võimalik tagada täielikku rasestumisvastast kaitset. Reguleerides manustamise graafikut, saab aga rasestumisvastase toime nõrgenemist vältida. Kui kasutada ühte kahest alljärgnevast nõuandest, ei teki vajadust täiendavate rasestumisvastaste meetmete järele, eeldades, et eelnevad 7 päeva on tablette võetud korralikult. Kui see aga nii ei ole, tuleb järgida alljärgnevatest nõuannetest esimest ja kasutada lisaks täiendavaid kaitsevahendeid, kuni naine on lõpetanud 7 päeva katkematult toimeainet sisaldava valge tableti võtmise.

1. Naine peab võtma viimase vahelejäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti korraga. Edasi tuleb jätkata tablettide võtmist tavapärasel ajal kuni toimeainet sisaldavad valged tabletid on ära võetud. Viimase rea 4 rohelist platseebotabletti tuleb ära visata. Järgmise pakendiga tuleb alustada kohe pärast eelmise lõpetamist. Menstruatsioonilaadset vereeritust ei teki tõenäoliselt enne, kui teise pakendi toimeainet sisaldavad valged tabletid on ära kasutatud, kuid ka toimeainet sisaldavate valgete tablettide võtmise ajal võib esineda määrimist või läbimurdeveritsust.

2. Samuti võib naisele soovitada lõpetada toimeainet sisaldava valge tableti võtmine käesolevast blisterpakendist. Seejärel peab ta võtma rohelisi platseebotablette viimasest reast kuni 4 päeva jooksul, kaasa arvatud päevad, mil ta jättis tabletid võtmata, ja seejärel jätkama uue blisterpakendiga. Kui naine jättis tabletid võtmata ja seejärel ei esine platseebotablettide faasis menstruatsioonilaadset veritsust, tuleb kaaluda raseduse võimalust.

Kui on jäänud võtmata üks või rohkem rohelist tablett, ei ole sellel mingeid tagajärgi, eeldusel, et vahe kasutusel oleva pakendi viimase valge tableti ja järgmise pakendi esimese valge tableti võtmise vahel ei ületa nelja päeva. Vahelejäänud platseebotabletid tuleb ära visata, et vältida pikemat hormoonivaba intervalli kui 4 päeva.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata hirsutismi ravi korral polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel

Hirsutismi ravi puhul võib toime väheneda, kui annus jääb võtmata. Kui võtmata on jäänud üks või rohkem tabletti, peab naine võtma ühe tableti kohe, kui see talle meenub ja seejärel jätkama tablettide võtmist järgmisel päeval tavalisel ajal. Kui on jäänud võtmata üks või rohkem rohelist tabletti, ei ole sellel mingeid tagajärgi, eeldusel, et vahe kasutusel oleva pakendi viimase valge tableti ja järgmise pakendi esimese valge tableti võtmise vahel ei ületa 4 päeva. Kui on vajalik ka hormonaalse rasestumisvastase vahendi toime, tuleb järgida lõiku „Mida teha, kui tablett jäi võtmata hormonaalse rasestumisvastase vahendina“.

Nõuanded seedetrakti häirete korral Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) korral ei pruugi imendumine olla täielik. Juhul kui Kelzyt kasutatakse hormonaalse rasestumisvastase vahendina, tuleb rakendada täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid.

Kui oksendamine tekib 3...4 tunni jooksul pärast toimeainet sisaldava valge tableti võtmist, tuleb kõigi näidustuste puhul võimalikult kiiresti võtta uus (asendus) tablett. Uus, toimeainet sisaldav valge tablett tuleb võimaluse korral võtta 24 tunni jooksul pärast tavapärast tableti võtmise aega. Kui möödub rohkem kui 24 tundi, kohaldatakse lõigus 4.2 „Mida teha, kui tablett jäi võtmata“ toodud nõuandeid vahelejäänud tablettide kohta iga näidustuse puhul. Kui naine ei soovi muuta oma tavalist tablettide võtmise graafikut, peab ta võtma täiendava(d) valge(d) toimeainet sisaldava(d) tableti(d) teisest blisterpakendist.

Menstruatsiooni edasilükkamine Menstruatsiooni edasilükkamiseks tuleb alustada uue Kelzy blisterpakendiga, jättes võtmata oma praegusest pakendist rohelised platseebotabletid. Tablettide võtmist võib jätkata nii kaua kui soovitakse, maksimaalselt kuni teine pakend otsa saab. Teise pakendi kasutamise ajal võib naisel esineda läbimurdeveritsust või määrimist. Seejärel jätkatakse Kelzy regulaarset võtmist pärast tavalist 4-päevast platseebotableti perioodi.

Menstruatsiooni alguse nihutamiseks mõnele teisele nädalapäevale, kui naine on harjunud oma senise skeemi puhul, võib naisele soovitada eelseisva rohelise platseebotableti perioodi lühendamist nii mitme päeva võrra kui ta soovib. Mida lühem on intervall, seda suurem on võimalus, et tal ei teki menstruatsiooni ja et tal esineb läbimurdeveritsust või määrimist teise pakendi kasutamise ajal (täpselt nagu menstruatsiooni edasilükkamise puhul).

Lisainfo patsientide erirühmade kohta

Lapsed Kelzy on näidustatud ainult kasutamiseks pärast menarhet (vt lõik 5.1). Eakad patsiendid Ei kohaldata. Kelzy ei ole näidustatud pärast menopausi.

Maksakahjustusega patsiendid Kelzy on vastunäidustatud raske maksahaigusega naistele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole Kelzy kasutamist spetsiaalselt uuritud. Olemasolevate andmete alusel ei ole selles patsientide populatsioonis ravi vaja muuta.

4.3 Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK-d) ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Kui mõni neist seisunditest ilmneb esimest korda KHK-de võtmise ajal, tuleb ravimi võtmine otsekohe katkestada.

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk

• Venoosne trombemboolia - käesolev VTE (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia). Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin-III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus. Suurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4). Mitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia kõrge risk (vt lõik 4.4).
• Arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk Arteriaalne trombemboolia - käesolev ATE või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia). Tserebrovaskulaarne haigus – insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk). Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant). Varem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen. Suur risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor, näiteks: vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi, raske hüpertensioon, raske düslipoproteineemia.
• Raske maksahaigus käesolevalt või anamneesis, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Maksakasvaja (hea- või pahaloomuline) käesolevalt või anamneesis.
• Suguhormoonidest põhjustatud pahaloomulised seisundid (nt suguorganite- või rinnanäärmevähk) või nende kahtlus.
• Diagnoosimata vaginaalne verejooks.

Kelzy on vastunäidustatud kasutamiseks koos ravimitega, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri, dasabuviiri, glekapreviiri/pibrentasviiri ja sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Kelzy sobivust arutada koos naisega. Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Kelzy kasutamine tuleb katkestada.

Teadaoleva või kahtlustatava tromboosi korral tuleb KHK-de kasutamine lõpetada. Antikoagulantravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb antikoagulantravi alustamisel kasutada mõnda teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Vereringe häired

Venoosse trombemboolia (VTE) risk Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on madalaima VTE tekkeriskiga. Teistel KHK-del, nagu Kelzy, võib VTE risk olla veidi suurem. Otsus mis tahes ravimi kasutamise kohta, mis ei ole teadaolevalt madalaima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist, veendumaks, et ta mõistab Kelzy kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige kõrgem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned

tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4-nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-d ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10000-st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju kõrgem.

Epidemioloogilistes uuringutes naistega, kes kasutasid väikeseannuselisi kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (< 50 mikrogrammi etünüülöstradiooli), ilmnes, et VTE tekkis ühe aasta jooksul ligikaudu 6…12 naisel 10 000-st.

Hinnanguliselt tekib 10 000-st naisest, kes kasutavad levonorgestreeli sisaldavat väikeseannuselist KHK-d, ligikaudu kuuel1 VTE ühe aasta jooksul.

Uuringute andmeil tekib hinnanguliselt2 10 000-st naisest, kes kasutavad 2 mg/0,03 mg dienogesti ja etünüülöstradiooli sisaldavat KHK-d, ligikaudu 8…11 naisel VTE ühe aasta jooksul.

1 Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7, võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3…3,6 mittekasutajatel. 2 Metaanalüüsi andmete hinnangul on dienogesti/etünüülöstradiooli 2 mg/0,03 mg annuses kasutajatel VTE tekkerisk vähesel määral kõrgem, võrreldes levonorgestreeli sisaldavate KSK-de kasutajatega (riski suhtarv 1,57 riskiga vahemikus 1,07 kuni 2,30).

Selline VTE juhtude arv aastas on väiksem, kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil. VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga.

VTE juhtude arv

KHK-de mittekasutajad (2 juhtu) Levonorgestreeli sisaldavad KHK-d Dienogesti/etünüülöstradiooli

Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid

KHK-de kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti kui neid on mitu (vt tabel 1).

Kelzy on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks kõrge (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa - sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel 1. VTE riskifaktorid

Riskifaktor Märkus Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m2) Eriti oluline on seda arvestada juhul, kui esineb ka teisi Pikaajaline liikumatus, suurem Nendel juhtudel on soovitatav pillide kasutamine kirurgiline protseduur, mis tahes jalgade katkestada (plaanilise kirurgilise protseduuri korral või vaagnapiirkonna operatsioon, vähemalt neli nädalat varem) ja mitte taasalustada enne, neurokirurgia või ulatuslik trauma kui täielikust liikumisvõime taastumisest on möödunud Märkus: ajutine liikumatus, sh lennureis kasutada teist rasestumisvastast meetodit. kestusega üle 4 tunni, võib samuti olla VTE riskifaktoriks, eriti naistel, kellel Kui Kelzy kasutamist ei ole eelnevalt katkestatud, tuleb esineb ka teisi riskifaktoreid kaaluda tromboosivastast ravi. Esinemine perekonnas (venoosne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne mis tahes trombemboolia õdedel/vendadel või KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Teised VTE-ga seotud haigusseisundid Vähkkasvaja, süsteemne erütematoosluupus, Vanuse tõus Eriti üle 35 eluaasta Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d:

Süvaveenitromboosi (SVT) sümptomid võivad olla:

• ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;
• valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;
• haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus.

Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;
• äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;
• terav valu rindkeres;
• tugev peapööritus või pearinglus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused).

Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus.

Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse juhu (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel 2).

Kelzy on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on kõrge risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem, kui üksikute riskifaktorite summa - sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel 2. ATE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta Suitsetamine Naistele tuleb soovitada mitte suitsetada, kui nad Hüpertensioon Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m2) Eriti oluline naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid. Esinemine perekonnas (arteriaalne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne mis tahes trombemboolia õdedel/vendadel või KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Migreen Migreeni esinemissageduse või raskusastme Teised vaskulaarsete häiretega seotud Suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia, südameklapi haigusseisundid kahjustus ja kodade virvendus, düslipoproteineemia ja

ATE sümptomid Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohe arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;
• äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;
• äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;
• äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;
• äkki tekkinud tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;
• teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (transient ischaemic attack, TIA).

Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

• valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;
• ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;
• täistunne, seedehäired või lämbumistunne;
• higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;
• äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Teised tegurid, mis mõjutavad vereringe häirete riski Polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel tuleb arvestada südame-veresoonkonna häirete riskitegurite, nagu rasvumine, insuliiniresistentsus, düslipideemia või suurenenud algtaseme risk venoosse trombemboolia tekkeks, suurenenud esinemissagedusega.

Kasvajad Mõnede epidemioloogiliste uuringute käigus on leitud, et KSK-de pikaajalisel kasutamisel suureneb emakakaelavähi tekkerisk, kuid jätkuvalt ollakse lahkarvamusel selle leiu seostamisel seksuaalkäitumise ja muudest faktoritest tulenevate segavate mõjudega, nagu nt inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) esinemine.

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas, et KSK-de kasutajatel on suhteline risk (relative risk, RR = 1,24) rinnanäärmevähi tekkeks veidi kõrgenenud. Liigne risk väheneb astmeliselt 10 aasta jooksul pärast KSK-de kasutamise lõpetamist vanusega seotud riskini. Kuna rinnanäärmevähk on alla 40-aastaste naiste seas haruldane, siis on KSK-de kasutajate ja hiljutiste kasutajate hulgas diagnoositud rinnanäärmevähi lisajuhtude arv väike, võrreldes rinnanäärmevähi üldise esinemissagedusega. Need uuringud ei tõesta seoseid rinnanäärmevähi ja KSK-de vahel. Suurenenud riski põhjuseks võib olla varasem rinnanäärmevähi diagnoosimine KSK-de kasutajatel, KSK-de bioloogiline toime või mõlema teguri koostoime. KSK-de kasutajatel diagnoositakse rinnanäärmevähki sageli kliiniliselt varasemas staadiumis kui mittekasutajatel.

KSK-de kasutajatel on täheldatud harvadel juhtudel healoomuliste maksakasvajate teket, ning veelgi harvem pahaloomuliste maksakasvajate teket. Üksikjuhtudel on need kasvajad põhjustanud eluohtlikku verejooksu kõhuõõnde. Tugeva ülakõhuvalu, maksa suurenemise või intraabdominaalse verejooksu sümptomite korral tuleb KSK-de kasutajatel diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada maksakasvaja võimalusega. Pahaloomulised kasvajad võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga.

Muud seisundid Naised, kellel on hüpertriglütserideemia või kellel on see haigus perekonna anamneesis, võivad KSK- de kasutamise ajal olla rohkem ohustatud pankreatiidi tekkest.

Kuigi paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on täheldatud vererõhu vähest tõusu, on kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esinenud harva. Kui siiski KSK kasutamise ajal tekib naisel püsivalt kõrgenenud vererõhk, tuleb kaaluda KSK kasutamise lõpetamist ning hüpertensiooni ravi. Kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud normaalsed vererõhu väärtused, võib vajadusel KSK-de kasutamist jätkata.

Järgnevad seisundid võivad ilmneda või ägeneda nii raseduse kui ka KSK-de kasutamise ajal, kuid tõendus seose kohta KSK-de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelemine, porfüüria, süsteemne erütematoosluupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom, Sydenham’i koorea, rasedusherpes, otoskleroosiga seotud kuulmislangus.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või ägestada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Ägeda või kroonilise maksafunktsiooni häire ilmnemisel võib olla vajalik KSK kasutamine lõpetada, kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni. Raseduse või suguhormoonide varasema kasutamise ajal esinenud kolestaatilise ikteruse taastekkimisel tuleb KSK-de kasutamine lõpetada. Kuigi KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliini resistentsust ja glükoositolerantsust, ei ole tõendeid, et väikeses annuses KSK-sid (< 0,05 mg etünüülöstradiooli) kasutavatel diabeetikutel oleks vaja muuta raviskeemi. Diabeeti põdevaid naisi tuleb KSK-de kasutamise ajal siiski hoolikalt jälgida.

KSK-de kasutamisega on seostatud Crohni tõbe ja haavandilist koliiti.

Aeg-ajalt võib esineda kloasme, seda eriti naistel, kellel on esinenud rasedusaegseid kloasme. Naised, kellel on kalduvus kloasmide tekkeks, peavad selle ravimi kasutamise ajal hoiduma otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirguse eest.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsiidikäitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb naistel soovitada pöörduda oma arsti poole.

Arstlik läbivaatus/konsultatsioon Enne Kelzy kasutamise alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonna anamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teha füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Kui ravimit kasutatakse hirsutismi raviks, tuleb teha diferentsiaaldiagnoos, et välistada teised hüperandrogenismiga seotud patoloogiad. Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Kelzy riskile võrreldes teiste KHK-dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral.

Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehte tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhenditel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi.

Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teiste sugulisel teel levivate haiguste eest.

Efektiivsuse vähenemine KSK-de efektiivsus võib väheneda nt võtmata jäänud tablettide korral (vt lõik 4.2), seedetrakti häirete esinemisel (vt lõik 4.2) või teiste samaaegselt kasutatavate ravimite toimel (vt lõik 4.5). Muutused tsüklis Kõigi KSK-de kasutamise ajal võib esineda ebaregulaarset veritsust (määrimine või läbimurdeveritsus), eeskätt kasutamise esimestel kuudel. Seetõttu saab ebaregulaarse vereerituse tõsidust hinnata alles pärast ravimiga kohanemist - ligikaudu kolme tsükli möödumisel.

Kui ebaregulaarsed vereeritused püsivad või tekivad pärast eelnenud regulaarseid tsükleid, tuleb arvestada mittehormonaalsete põhjustega ning rakendada adekvaatseid diagnostilisi meetmeid pahaloomuliste kasvajate või raseduse välistamiseks. See võib hõlmata ka emakaõõne puhastust.

Mõnel naisel ei pruugi platseebotableti perioodi ajal esineda menstruatsioonilaadset vereeritust. Kui naine on kasutanud KSK-sid vastavalt lõigus 4.2 toodud juhendile, siis on rasedus vähetõenäoline. Kui aga KSK-sid ei ole võetud vastavalt juhendile enne ärajäänud menstruatsioonilaadset vereeritust või kui vahele jääb kaks menstruatsioonilaadset vereeritust, tuleb enne KSK kasutamise jätkamist välistada rasedus.

Kliinilistes uuringutes osalenud naistelt saadud päevikute põhjal esines 50,5% naistest läbimurde veritsusi 2…6. tsükli jooksul. 41,7% naistest esines läbimurde veritsusi tsüklite 2…9 jooksul.

III faasi uuringud LPRI424-301 ja 302 Euroopa Liidus katkestas veritsusega seotud kõrvaltoime tõttu 1,7% naistest.

Kelzy puhul oli pikenenud veritsusega (> 10 järjestikust päeva) patsientide osakaal 2…9. tsükli jooksul 5,6%.

Kelzy kasutajatel võib tekkida amenorröa, kuigi nad ei ole rasedad. Võrdlevas kliinilises uuringus osalenud patsientide päevikute põhjal esineb amenorröa ligikaudu 10,5%-l uuritavatest 2…9 tsükli jooksul.

Kelzy sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Teiste ravimite toimed Kelzyle Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena võib kiireneda suguhormoonide kliirens ja seetõttu tekkida tsükliväline verejooks ja/või väheneda rasestumisvastane toime.

Kuidas toimida Ensüümide induktsiooni võib märgata juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Lühiajaline ravi Naised, kes võtavad samaaegselt maksaensüüme indutseerivaid ravimeid, peavad lisaks KSK-le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada kogu kaasuva ravimi manustamise ajal ning 28 päeva pärast selle lõpetamist. Kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast tablettide lõppemist KSK pakendist, tuleb platseebotabletid ära visata ja kohe alustada uue KSK pakendiga.

Pikaajaline ravi Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate ainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsiooni meetodit. KSK-de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KSK-de efektiivsus), nt: barbituraadid, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ning võimalik, et ka okskarbasepiin, topiramaat, felbamaat, griseofulviin ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid.

Ained, millel on erinevad toimed KSK-de kliirensile KSK-dega koosmanustamisel võivad paljud HIV/HCV-proteaasi inhibiitorid ja mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, samuti nende kombinatsioonid, suurendada või vähendada östrogeeni või progestiini plasmakontsentratsiooni. Need muutused võivad mõnel juhul olla kliiniliselt olulised. Seega tuleb tutvuda samaaegselt kasutatavate HIV/HCV ravimite ravimiinfodega, et tuvastada võimalikud koostoimed ja vastavad soovitused. Kahtluse korral tuleb naistel ravi ajal proteaasi inhibiitoritega või mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega kasutada lisaks rasestumisvastast barjäärimeetodit.

Ained, mis vähendavad KSK-de kliirensit (ensüümi inhibiitorid)

Dienogest on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat. Võimalike koostoimete kliiniline tähtsus ensüümi inhibiitoritega on teadmata. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada progestiini või östrogeeni või mõlema plasmakontsentratsiooni. Etorikoksiib annuses 60 kuni 120 mg ööpäevas suurendas samaaegsel manustamisel 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli sisaldava KSK-ga etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni vastavalt 1,4 kuni 1,6 korda.

Kelzy toimed teistele ravimitele KSK-d võivad mõjutada teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid vereplasmas ja kudedes võivad vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

Kliinilised andmed viitavad, et etünüülöstradiool inhibeerib CYP1A2 substraatide kliirensit ja põhjustab seega vähest (nt teofülliin) või mõõdukat (nt tisanidiin) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes C-hepatiiti (HCV) põdevate patsientidega, keda raviti ombitasviiri/ paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega, koos ribaviriiniga või ilma, esines transaminaaside (ALAT) aktiivsuse tõus 5 korda üle normvahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientide hulgas ALAT aktiivsuse tõusu suurenemist naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks KHK-sid (vt lõik 4.3).

Seetõttu peavad Kelzy kasutajad enne ravi alustamist nimetatud ravimite kombinatsioonidega üle minema alternatiivsele kontratseptsiooni meetodile (nt ainult progesterooni sisaldav kontratseptiiv või mittehormonaalne meetod). Kelzy võtmist tohib uuesti alustada 2 nädalat pärast nende kombinatsioonravimitega ravi lõpetamist.

Muud koostoimed Laboratoorsed analüüsid Rasestumisvastaste steroidide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealiste ja neerufunktsiooni biokeemilisi näitajaid, samuti (kandja)valkude, nt kortikosteroide siduva globuliini ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioone, süsivesikute metabolismi ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad tavaliselt normaalsete laboratoorsete väärtuste piiridesse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kelzy ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal.

Kui patsient rasestub Kelzy kasutamise ajal, tuleb ravimi võtmine kohe katkestada. Siiski ei ole ulatuslikud epidemioloogilised uuringud näidanud ei sünnidefektide riski kasvu neil lastel, kelle emad kasutasid KSK-sid enne rasedust, ega teratogeenset toimet, kui kombineeritud suukaudseid kontratseptiive kasutati tahtmatult raseduse varases staadiumis.

Loomkatsetes on tiinuse ja imetamise ajal esinenud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Vastavalt nendele uuringutulemustele loomadel ei saa välistada nende toimeainete soovimatut hormonaalset toimet. Üldine kogemus KSK-de kasutamisest raseduse ajal ei ole siiski andnud tõendeid kahjulikust toimest inimesele.

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui pärast pausi taasalustatakse Kelzy kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

KSK-d võivad mõjutada imetamist, kuna nad võivad vähendada rinnapiima kogust ja muuta selle koostist. Väike kogus kontratseptiivseid steroidhormoone ja/või nende metaboliite võib erituda rinnapiima KSK-de kasutamise ajal. Need kogused võivad omada mõju lapsele. Seetõttu ei tohi Kelzyt kasutada kuni lapse täieliku rinnast võõrutamiseni.

Fertiilsus Kelzy on näidustatud suukaudseks kontratseptsiooniks. Teavet fertiilsuse taastumise kohta vt lõik 5.1.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes (1953 naist) olid 2 mg dienogesti/0,02 mg etünüülöstradiooli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed menstruatsioonidevaheline verejooks (8,9%), ebamugavustunne rinnas (4,5%) ja peavalu (4,2%).

Veritsusmustri muutused olid kliinilistes uuringutes sageli kirjeldatud kõrvaltoimed (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel. Loetletud on kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud 2 mg dienogesti/0,02 mg etünüülöstradiooli kliinilistes uuringutes. Kõik kategoorias "harv" loetletud kõrvaltoimed esinesid ainult üks kord (1 vabatahtlikul), andes tulemuseks < 0,1%.

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad järgmistel kategooriatel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (MedDRA) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Infektsioonid ja Tupeinfektsioon1 Kuseteede infektsioon2 Genitaalherpes infestatsioonid Müringiit Hea-, pahaloomulised Rinnanäärme ja täpsustamata fibroadenoom kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Leukopeenia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Päriliku ja häired omandatud Endokriinsüsteemi Hüpotüreoidism Hüpertüreoidism häired Ainevahetus- ja Söögiisu häire3 Düslipideemia toitumishäired Vedelikupeetus Psühhiaatrilised Libiido häire4 Ärevus6 häired Meeleoluhäired5 Depressioon

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (MedDRA) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Närvisüsteemi häired Peavalu9 Migreen10 Düsgeuusia Silma kahjustused Silma sügelus Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Südame häired Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Trombootilised Vererõhu kõikumine Respiratoorsed, Ninaverejooks rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Akne Alopeetsia Kloasm kahjustused Sügelus Urtikaaria Lihaste, luustiku ja Valu jäsemetes Liigesevalu sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Hematuuria häired Leukotsütuuria Reproduktiivse Menstruatsioonide- Amenorröa Endomeetriumi süsteemi ja vaheline Menstruaaltsükli häire20 hüperplaasia rinnanäärme häired verejooks17 Vaginaalne Suguelundite Üldised häired ja Väsimus23 Ebamugavustunne manustamiskoha Turse24 Loidus reaktsioonid Perifeerne turse Üldine füüsilise Uuringud Kehakaalu Vere triglütseriidide Fibriin D-dimeeri

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (MedDRA) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni * Kõrvaltoime, mis tuvastati ainult polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel hirsutismi raviks läbiviidud uuringus. 1. Sealhulgas vulvovaginaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidiaas ja bakteriaalne vaginoos. 2. Sealhulgas bakteriuuria. 3. Sealhulgas vähenenud ja suurenenud söögiisu. 4. Sealhulgas libiido kadumine ja seksuaalse vastumeelsuse häire. 5. Sealhulgas meeleolu kõikumine, muutunud meeleolu, depressiivne meeleolu, ärrituvus, afektlabiilsus, afektiivne häire, jõuetus ja apaatia. 6. Sealhulgas ärevushäire, närvilisus, rahutus, düsfooria ja pinge. 7. Sealhulgas unetus ja unisus. 8. Sealhulgas vaimse seisundi halvenemine, piirialast tüüpi isiksushäire ja paanikahoog. 9. Sealhulgas pingepeavalu. 10. Sealhulgas migreen koos auraga. 11. Sealhulgas süvaveenide tromboos, venoosne tromboos ja kopsuemboolia. 12. Sealhulgas alakõhuvalu ja ülakõhuvalu. 13. Sealhulgas atoopiline dermatiit, allergiline dermatiit ja perioraalne dermatiit. 14. Sealhulgas öine higistamine. 15. Sealhulgas makulaarne lööve. 16. Sealhulgas teleangiektaasia*. 17. Sealhulgas emaka hemorraagia ja metrorraagia. 18. Sealhulgas rinnavalu, rinnaturse, rindade suurenemine ja rindade hellus. 19. Sealhulgas menstruatsioonieelne valu. 20. Sealhulgas oligomenorröa, ebaregulaarne menstruatsioon, menorraagia, polümenorröa. 21. Sealhulgas vererohke menstruatsioon. 22. Sealhulgas valu emaka manuses ja emakaspasm*. 23. Sealhulgas asteenia. 24. Sealhulgas perifeersed tursed, üldised tursed ja tursed. 25. Sealhulgas rasvumine. 26. Sealhulgas ALAT suurenenud, ASAT suurenenud, GGT suurenenud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ja venoossete trombootiliste ja trombembooliliste juhtude tekkeks, sh müokardiinfarkt, insult, mööduv isheemiline atakk, venoosne tromboos ja kopsuemboolia. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4. KSK-sid kasutavatel naistel on teatatud järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mida käsitletakse lõigus 4.4. Kasvajad

• KSK-de kasutajate hulgas on rinnanäärmevähi diagnoosimise sagedus vähesel määral suurenenud. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, siis on lisarisk väike, võrreldes rinnanäärmevähi tekkimise üldise riskiga. Põhjuslik seos KSK-de kasutamisega on ebaselge.
• Maksakasvajad.
• Emakakaelavähk.

Muud seisundid

• Naised, kellel on hüpertriglütserideemia (KSK-de kasutamisel suureneb pankreatiidi tekkerisk).
• Hüpertensioon.
• Teatud seisundite ilmnemine või süvenemine, mille seost KSK-de kasutamisega ei ole lõplikult tõestatud: kolestaatiline ikterus, sapikivide teke, porfüüria, süsteemne erütematoosluupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom, Sydenhami korea, rasedusherpes, otoskleroosiga seotud kuulmislangus.
• Maksafunktsiooni häired.
• Muutused glükoositaluvuses või toimed perifeersele insuliinresistentsusele.
• Crohni tõbi, haavandiline koliit.
• Kloasmid.

Koostoimed Teiste ravimite (ensüümi indutseerijad) ja suukaudsete kontratseptiivide koostoimel võib tekkida läbimurdeverejooks ja/või rasestumisvastase toime ebaõnnestumine (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dienogesti ja etünüülöstradiooli suukaudne äge toksilisus on väga väike. Kui näiteks laps võtab korraga mitu Kelzy tabletti, on toksiliste sümptomite tekke võimalus ebatõenäoline. Sümptomid, mis võivad sellisel juhul ilmneda, on iiveldus, oksendamine ja ootamatu veritsus. Menstruatsioonilaadset verejooksu võib esineda ka tütarlastel enne menarhet, kui nad on seda ravimit võtnud kogemata. Tavaliselt ei ole vajadust spetsiaalse ravi järele. Kui vajadus tekib, peab ravi olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, hormonaalsed kontratseptiivid süsteemseks kasutamiseks, gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC-kood: G03AA16 Toimemehhanism Kelzy kontratseptiivne toime põhineb erinevate tegurite koosmõjul, millest tähtsaim on ovulatsiooni

pärssimine.

Kelzy sisaldab dienogesti ja etünüülöstradiooli. Dienogest on nortestosterooni derivaat, millel puudub androgeenne toime, kuid mille antiandrogeenne aktiivsus on võrdne ligikaudu ühe kolmandikuga tsüproteroonatsetaadi antiandrogeensest aktiivsusest. Dienogest seondub inimese emaka progesterooni retseptoriga vaid 10% ulatuses progesterooni suhtelisest afiinsusest. Hoolimata madalast afiinsusest progesterooni retseptorite suhtes, on dienogestil tugev progestogeenne toime in vivo. Dienogestil ei ole olulist androgeenset, mineralokortikoidset ega glükokortikoidset aktiivsust in vivo.

Etünüülöstradiool on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne sünteetiline östrogeen, mida kasutatakse laialdaselt rasestumisvastastes vahendites.

Polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel esineva hirsutismi ravis reguleerib dienogesti ja etünüülöstradiooli kombinatsioon androgeenset toimet, mis põhjustab hirsutismi teket polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel, suurendades suguhormoone siduva globuliini (sex hormone-binding globuliin, SHBG) taset ja vähendades androgeensete hormoonide taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus hormonaalse rasestumisvastase vahendi puhul Kelzyga viidi läbi kaks mitmekeskuselist III faasi Euroopa kliinilist uuringut suukaudse hormonaalse rasestumisvastase vahendi näidustuse kohta.

Nende kahe uuringu koondanalüüsis arvutati järgmised Pearli indeksi väärtused (95% usaldusvahemiku (confidence interval, CI) ülemine piir).

Pearli indeks (vanuses 18…35 aastat), kasutaja + meetodi ebaõnnestumine: 0,2 ( 95% CI ülemine piir 0,77).

Pearli indeks (vanuses 18…45 aastat), kasutaja + meetodi ebaõnnestumine: 0,2 (95% CI ülemine piir 0,64).

Pearli indeks arvutati Euroopa III faasi kliinilistes uuringutes saadud ekspositsioonitsüklite arvu alusel. Ekspositsioonitsükliks loeti 28-päevane tsükkel, kus on olemas vähemalt üks ravipäeviku sissekanne Kelzy kasutamisest. Lisaks on tsükkel ekspositsioonitsükkel, kui uuritav rasestub selle tsükli jooksul, olenemata sellest, kas see tsükkel on 28-päevane või mitte.

Kelzy kasutajate Pearli indeksid LPRI-424/301 ja LPRI-424/302 koonduuringutes Naistel, kes kasutasid Kelzyt kuni 13 x 28-päevaste tsüklitena uuringutes LPRI-424/301 ja LPRI- 424/302, esines kokku 2 kinnitatud raseduse juhtu ravimi kasutamise ajal, sealhulgas üks meetodipoolne ebaõnnestumine ja üks kasutajapoolne ebaõnnestumine. Mõlemast rasedusest teatati ≤ 35-aastastel isikutel. Järgmises tabelis on ülevaade tsüklite arvust ja üldistest Pearli indeksitest, hinnatavatel tsüklitel põhinevatest Pearli indeksitest ja meetodipoolse ebaõnnestumise Pearli indeksitest (kinnitatud rasedused) kõigi naiste ja ≤ 35-aastaste naiste kohta. Üldine Pearli indeks Ekspositsioonitsüklite arv kokku 12 126 14 597 Kinnitatud rasedus ravimi kasutamise ajal (n [%]) 2 (0,2) 2 (0,1) Pearli indeks (95% CI) 0,2 (0,03; 0,77) 0,2 (0,02; 0,64)

Pearli indeksi hinnatavad tsüklid Hinnatavate tsüklite koguarv 9624 11 808 Kinnitatud rasedus ravimi kasutamise ajal (n [%]) 2 (0,2) 2 (0,1) Pearli indeks (95% CI) 0,3 (0,03; 0,98) 0,2 (0,03; 0,8)

Meetodipoolse ebaõnnestumise Pearli indeksid Korrapäraste tsüklite koguarv 6415 8006 Kinnitatud rasedus ravimi kasutamise ajal (n [%]) 1 (0,1) 1 (0,1) Pearli indeks (95% CI) 0,2 (0,01; 1,13) 0,2 (0; 0,9)

Kelzy kõikide kasutajate kumulatiivne 13-tsüklilise raseduse suhtarv (95% CI) mõlemas uuringus oli 0,15 (0,00; 0,36) ja vanuse alarühmas ≤ 35 aastat 0,18 (0,00; 0,43).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus hirsutismi ravi korral polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel Kelzyga viidi läbi üks mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud III faasi Euroopa kliiniline uuring (LPRI-424/304) hirsutismi raviks polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel. Uuringusse kaasati 305 naist, kellel diagnoositi polütsüstiliste munasarjade sündroom kaks aastat pärast menstruatsiooni algust ning kes jagati juhuslikult (4 : 1 vahekorras) Kelzy (n = 244) või platseebo (n = 61) rühmadesse, mida manustati 9 x 28-päevaste tsüklitena. Uuringus osales 25 noorukit, vanuses 14...17 aastat. Algtasemel, tuginedes ohutuse andmekogule (st kõik uuritavad, kes said vähemalt ühe

annuse uuringuravimit), oli kogu populatsiooni (n = 291) keskmine vanus 25,0 aastat. 80,5% osalejatest oli kehamassiindeks (KMI) ≤ 30 kg/m² ja 19,6%-l oli KMI > 30 kg/m².

Selles uuringus kasutati kohandatud versiooni muudetud Ferriman-Gallwey (mFG) hindamissüsteemist. Kohandatud hindamissüsteem välistas ülahuule ja lõua piirkonnad hindamisest ning nõudis, et osalejad ei raseeriks vähemalt 15 päeva enne iga hindamist. Seda lähenemist kasutati, et suurendada patsientide aktsepteeritavust ja standardiseerida hindamisi. Seetõttu ei ole käesolevas uuringus esitatud kohandatud mFG tulemused otseselt võrreldavad tavapärases kliinilises praktikas kasutatavate standardsete mFG tulemustega. Algtasemel oli täismahulises analüüsikomplektis 80,9% osalejatel kohandatud mFG kogutulemus < 14 (kerge väljendunud hirsutism), 16,8% naistel oli kohandatud mFG kogutulemus 14...19 (mõõdukas hirsutism) ja 2,3% naistel oli kohandatud mFG kogutulemus > 19 (raske hirsutism).

Pärast 9 x 28-päevase tsükli lõppu olid naised, kes kasutasid Kelzyt, saavutanud suuremad langused kohandatud muudetud Ferriman-Gallwey (mFG) skooris võrreldes platseebo grupi naistega. Tulemused on esitatud allpool olevates tabelites.

Muutused kohandatud mFG skoorides – täismahuline analüüsikomplekt

Parameeter Statistika LPRI-424 Platseebo

Kohandatud mFG skoori muutus algtasemest

5. visiidil/varase lõpetamise visiidil n 201 44

* P-väärtust testiti α = 0,0125 (ühepoolne test) tasemel. Täismahuline analüüsikomplekt hõlmas kõiki osalejaid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel oli vähemalt üks hinnang esmase efektiivsuse mõõdiku kohta. 5. visiit = 29. päev (+ 3) 9. tsüklist. Vastajate analüüs – täismahuline analüüsikomplekt

Parameeter LPRI-424 Platseebo

Vastajad [n] 63 7 Mittevastajad [n] 138 37 Vastuse määr [%] 31,3 15,9 95,0% CI (25,0; 38,2) (6,6; 30,1) 97,5% CI (24,2; 39,2) (5,8; 32,1)

Vastuse määrade erinevus [%] 15,4 98,75% CI (-3,8; ∞) 95% CI (-1,2; 26,7) P-väärtus 0,0271*

* P-väärtust testiti α = 0,0125 (ühepoolne test) tasemel.

Täismahuline analüüsikomplekt hõlmas kõiki osalejaid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel oli vähemalt üks hinnang esmase efektiivsuse mõõdiku kohta. Vastajad määratleti osalejatena, kelle kohandatud mFG skoori langus algtasemest oli ≥ 50% 5. külastusel/varase lõpetamise visiidil. Mittevastajad määratleti osalejatena, kelle kohandatud mFG skoori langus algtasemest oli < 50% 5. visiidil/ varase lõpetamise visiidil. Osalejaid, kellel puudus algtaseme või lõpptaseme hindamine, ei kaasatud sellesse analüüsi.

Lapsed Alla 18-aastastel noorukitel on kliinilised andmed KSK-de efektiivsuse ja ohutuse kohta piiratud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kelzyga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etünüülöstradiool Imendumine Etünüülöstradiooli keskmine suukaudne biosaadavus on ligikaudu 45%, kusjuures individuaalsed erinevused on suured, ligikaudu 20…65%. Pärast toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi (2 mg dienogesti ja 20 µg etünüülöstradiooli) korduvate ööpäevaste annuste manustamist iseloomustas plasmaprofiile keskmine C 64 pg/ml etünüülöstradiooli, mida täheldati 3,8 tunni T juures. Etünüülöstradiooli AUC oli 706 pg × h/ml. Võrreldes toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga, täheldati T saabumist hiljem: 3,8 tundi (prolongeeritult vabastav) võrreldes 1,3 tunniga (kiiresti max vabastav). Toit ei mõjuta Kelzy farmakokineetilist profiili. Jaotumine Etünüülöstradiool on suures ulatuses, kuid mittespetsiifiliselt, seotud seerumi albumiiniga (ligikaudu 98%) ning ta indutseerib SHBG kontsentratsiooni tõusu seerumis. 0,03 mg suukaudse annuse näiv jaotusruumala on pärast ühekordset manustamist vahemikus 576…625 l. Biotransformatsioon Etünüülöstradiool läbib presüsteemse konjugatsiooni nii peensoole limaskestas kui ka maksas. Etünüülöstradiool metaboliseeritakse peamiselt aromaatse hüdroksülatsiooni teel, kuid moodustub mitmeid hüdroksüleeritud ja metüleeritud metaboliite. Need esinevad vabade metaboliitidena kui ka glükuroniidi ja sulfaadi konjugaatidena. Eritumine Etünüülöstradiooli seerumitase alaneb kahefaasiliselt, mida iseloomustavad poolväärtusajad on vastavalt ligikaudu 1 tund ja 10...20 tundi. Etünüülöstradiool ei eritu muutumatul kujul. Etünüülöstradiooli metaboliidid erituvad uriini ja sapiga vahekorras 4 : 6. Metaboliitide eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1 ööpäev.

Dienogest Imendumine Dienogesti suukaudne biosaadavus on kõrge, üle 90%. Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi (2 mg dienogesti ja 20 µg etünüülöstradiooli) korduvate ööpäevaste annuste manustamise järgseid plasmaprofiile iseloomustas keskmine C 59 ng/ml dienogesti, mida täheldati 3,8 tunni T juures. Täheldatud AUC oli 732 ng × h/ml dienogesti. Võrreldes toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga oli AUC sarnane, kuid C oli madalam ja seda täheldati hiljem pärast toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi korduvat manustamist. Toit ei mõjuta Kelzy farmakokineetilist profiili. Jaotumine Dienogest seondub seerumi albumiiniga, kui ei seondu SHBG ega kortikosteroide siduva globuliiniga (corticosteroid binding globulin, CBG). Ligikaudu 10% ravimi kontsentratsioonist esineb seerumis vaba steroidina, 90% on seotud mittespetsiifiliselt albumiiniga. Etünüülöstradiooli indutseeritud

SHBG suurenemine ei mõjuta dienogesti seondumist plasmavalkudega. Dienogesti näiv jaotusruumala pärast ühekordset suukaudset annust 1 mg on ligikaudu 40 l.

Biotransformatsioon Dienogest metaboliseeritakse peamiselt hüdroksüülimise ja konjugeerimise teel, mille tulemusel moodustuvad endokrinoloogiliselt suuresti mitteaktiivsed metaboliidid. Need metaboliidid eritatakse plasmast väga kiiresti, seega ei leidu inimese plasmas peale muutumatul kujul dienogesti olulisel määral tema metaboliite.

Eritumine Dienogest eritub pärast 0,1 mg/kg suukaudset manustamist uriini ja väljaheitega vahekorras ligikaudu 3 : 1. Dienogesti seerumi kliirens on ~ 64 ml/min ja uriiniga metaboliitide eritumise t on ~ 14 tundi. Enamik metaboliite eritub esimese 24 tunni jooksul ja ligikaudu 86% manustatud annusest eritub 6 ööpäeva jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Etünüülöstradiooli ja dienogesti prekliinilistes uuringutes leidsid kinnitust eeldatavad östrogeensed ja progestogeensed toimed.

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Siiski tuleb meeles pidada, et suguhormoonid võivad soodustada teatud hormoon-sõltuvate kudede ja kasvajate kasvu.

Keskkonnariskide hindamise uuringud on näidanud, et dienogest ja etünüülöstradiool võivad ohustada veekeskkonda (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valge tablett (toimeainet sisaldav) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E 464) Povidoon Magneesiumstearaat (E 470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E 171) Makrogool (E 1521) Talk (E 553b)

Roheline tablett (platseebo) Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat (E 470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E 464) Triatsetiin (E 1518) Polüsorbaat 80 Titaandioksiid (E 171)

Indigokarmiin alumiiniumlakk Kollane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC-PE-PVDC/alumiinium), mis sisaldab 24 valget tabletti ja 4 rohelist tabletti.

Pakendi suurused on 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 ja 13 x 28 tabletti.

Blisterpakendi jaoks võib lisada ümbrise.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib ohustada keskkonda (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Exeltis Baltics“ Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110, Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1149924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026

Täpne teave selle ravimi kohta on Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/