Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kyntheum 210 mg süstelahus süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks süstel sisaldab 210 mg brodalumabi 1,5 ml lahuses. 1 ml lahust sisaldab 140 mg brodalumabi.
Brodalumab on inimese monokloonne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogiaga hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary – CHO) rakkudes.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus (süstevedelik)
Lahus on läbipaistev kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas ning ilma nähtavate osakesteta.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kyntheum on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga süsteemset ravi vajavatele täiskasvanud patsientidele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kyntheumi kasutatakse psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti järelevalve all ning juhendamisel.
Annustamine
Soovitatav annus on 210 mg subkutaanse süstena manustatuna 0., 1. ja 2. nädalal, seejärel 210 mg iga 2 nädala tagant. Kui pärast 12...16-nädalast ravi ei ole ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Mõnede osalise ravivastuse saavutanud patsientide seisund võib veelgi paraneda, kui jätkata ravi pärast 16. nädalat.
Eakad (65-aastased ja vanemad) Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2.).
Neeru- ja maksakahjustused Kyntheumi ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda.
Lapsed Kyntheumi ohutus ja efektiivsus lastel ja noortel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Kyntheumi manustatakse subkutaanse süstena. Iga süstel on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kyntheumiei tohi manustada kohtadesse, kus nahk on õrn, marraskil, punane, kõva, paksenenud, kestendav või millel on psoriaasikahjustus. Süstlit ei tohi raputada. Pärast süstelahuse subkutaanse manustamise harjutamist võivad patsiendid Kyntheumi endale ise süstida, juhul kui arst on selle heaks kiitnud. Patsiente peab juhendama süstima ravimi Kyntheumi täiskoguse vastavalt ravimi infolehel esitatud juhistele. Üksikasjalik kasutusjuhend ravimi manustamise kohta on esitatud pakendi infolehe lõpus.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Aktiivne Crohni tõbi.
Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Põletikuline soolehaigus (sealhulgas Crohni tõbi ja haavandiline koliit)
IL-17 inhibiitorite kasutamisel on esinenud põletikulise soolehaiguse tekkimisi või ägenemisi. Seetõttu ei ole põletikulise soolehaigusega patsientidel soovitatav brodalumabi kasutada (vt lõik 4.8). Kui patsiendil tekivad põletikulise soolehaiguse nähud ja sümptomid või olemasolev põletikuline soolehaigus ägeneb, tuleb ravi lõpetada ja alustada sobivat ravi.
Suitsiidimõtted ja -käitumine
Brodalumabiga ravitud patsientide puhul on täheldatud suitsiidimõtteid ja -käitumist, sh täideviidud suitsiidi. Suuremal osal suitsiidikäitumisega patsientidel oli eelnevalt esinenud depressiooni ja/või suitsiidimõtteid või -käitumist. Põhjuslikku seost brodalumabi kasutamise ja suurenenud suitsiidimõtete ja -käitumise riski vahel ei ole tõestatud. Brodalumabi riski- ja kasutegureid tuleb hoolikalt kaaluda patsientide puhul, kellel on eelnevalt esinenud depressiooni ja/või suitsiidimõtteid või -käitumist, või patsientide puhul, kellel sellised sümptomid tekivad. Patsiente, hooldajaid ja perekondi peab teavitama asjaolust, et depressiooni, suitsiidimõtete, ärevuse ja muude tujumuutuste tekkimise või süvenemise osas tuleb olla tähelepanelik ja nende ilmnemisel tuleb ühendust võtta oma tervishoiutöötajaga. Kui patsiendil tekivad depressiooni sümptomid või selle süvenemine ja/või suitsiidimõtted või tuvastatakse selline käitumine, on soovitatav ravi lõpetada.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Turuletulekujärgselt on harva täheldatud anafülaktilisi reaktsioone. Anafülaktilise või mõne teise raske allergilise reaktsiooni ilmnemisel tuleb brodalumabi manustamine lõpetada ja alustada kohase raviga.
Infektsioonid
Brodalumab võib suurendada infektsioonide riski.
Psoriaasi põdevate patsientide 12-nädalase platseebokontrolliga kliinilise uuringu perioodi käigus tuvastati tõsiseid infektsioone 0,5% patsientidest, kes said brodalumabi (vt lõik 4.8). Krooniliste või anamneesis korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb brodalumabi kasutamist kaaluda ettevaatusega. Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid meditsiinilist abi infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite esinemise korral. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning brodalumabi ei tohi uuesti manustada enne, kui infektsioon on paranenud.
Brodalumabi ei tohi kasutada aktiivse tuberkuloosiga patsientidel. Enne ravi alustamist tuleb latentse tuberkuloosiga patsientidel kaaluda tuberkuloosivastast ravi.
Vaktsineerimised
Enne ravi algust peaksid patsientidel olema tehtud kõik immuniseerimised, mis on kooskõlas piirkondlike immuniseerimisjuhistega. Elusvaktsiine ei tohi manustada samaaegselt brodalumabiga (vt lõik 4.5). Elusvaktsiinide mõju ja infektsiooniriski kohta puuduvad andmed, samuti puuduvad andmed infektsiooni edasikandumise kohta pärast elusvaktsiinide manustamist patsientidele, kes saavad brodalumabi.
Väikelaste vaktsineerimine Väikelaste vaktsineerimist elusvaktsiinidega pärast kolmanda trimestri kokkupuudet brodalumabiga tuleb arutada arstiga (vt ka lõik 4.6).
Kaasnev immunosupressiivne ravi
Brodalumabi ohutust ja efektiivsust manustamisel koos immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimitega või valgusraviga, ei ole hinnatud.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Elusvaktsiine ei tohi manustada samaaegselt brodalumabiga (vt lõik 4.4).
CYP450 ensüümide moodustumist võib muuta teatud tsütokiinide kõrgem tase (nt IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) kroonilise põletiku ajal. Kuigi interleukiinide IL-17A ja IL-17RA rolli ei ole CYP450 ensüümide reguleerimisel täheldatud, hinnati brodalumabi mõju CYP3A4/3A5 aktiivsusele haiguse ja ravimite koostoimeuuringus.
Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel suurendas 210 mg brodalumabi ühekordne subkutaanne annus CYP3A4/3A5 substraadi midazolaami mõju 24%. Toetudes midazolaami mõju muutuse ulatusele, ei ole vaja CYP3A4/3A5 substraatide annust kohandada, kui neid annustatakse samaaegselt brodalumabiga.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 12 nädalat pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Brodalumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.
Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
On teada, et inimese IgG2 läbib platsentaarbarjääri, ning brodalumab on inimese IgG2, seega on tõenäoline, et brodalumab kandub emalt üle arenevale lootele. Ettevaatusabinõuna on parem vältida Kyntheumi kasutamist raseduse ajal. Brodalumabi metabolism on väikelaste puhul teadmata, elusvaktsiinide kasu ja riski suhet väikelapsele pärast kolmanda trimestri kokkupuudet Kyntheumiga tuleks arutada arstiga.
Imetamine
Ei ole teada, kas brodalumab eritub rinnapiima. Brodalumab on monoklonaalne antikeha ja on eeldatavalt olemas esmases rinnapiimas ning vähesel määral ka pärast.
Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / ravist loobumine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Brodalumabi mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud, et ravim oleks avaldanud mõju ema- ja isasloomade reproduktiivorganitele ning spermatosoidide arvule, liikuvusele ja struktuurile (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kyntheum ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on liigesevalu (4,6%), peavalu (4,3%), väsimus (2,6%), kõhulahtisus (2,2%) ja orofarüngeaalne valu (2,1%).
Kõrvaltoimete nimekiri tabelina
Kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed (Tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi (SOC). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse järgi, kõige sagedasem esimesena. Lisaks põhineb igale kõrvaltoimele vastav sageduskategooria järgmisel kokkuleppel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1: Kõrvaltoimete nimekiri kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Gripp Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Neutropeenia Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Konjuktiviit Respiratoorsed, rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Lihasvalu Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonid (sh süstekoha punetus, Naha ja nahaaluskoe Teadmata Gangrenoosne püoderma kahjustused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Põletikuline soolehaigus IL-17 inhibiitorite kasutamisel on esinenud põletikulise soolehaiguse (sealhulgas Crohni tõve ja haavandilise koliidi) tekkimisi või ägenemisi (vt lõik 4.4).
Infektsioonid Naastulise psoriaasi 12-nädalase platseebokontrolliga kliinilise uuringu perioodil teatati infektsioonidest 28,2% brodalumabiga ravitud patsientidest võrreldes 23,4% platseeboga ravitud patsientidest. Suurema osa infektsioonidest moodustasid nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, kuseteede infektsioon, bronhiit, gripp ja sinusiit, mille tõttu ei olnud vaja ravi katkestada. Tõsised infektsioone esines 0,5% brodalumabiga ravitud patsientidest ning 0,1% platseeboga ravitud patsientidest. Seeninfektsioone (peamiselt mittetõsist naha ja limaskesta kandidiaasi) avastati rohkem brodalumabi saanud patsientidel kui platseebo patsientidel, vastavalt 2,5% ja 1,0%.
Infektsioonide esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 52. nädalal brodalumabiga ravitud patsientidel 134,7 ja ustekinumabiga ravitud patsientidel 124,1. Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli tõsiste infektsioonide puhul brodalumabiga ravitud patsientidel 2,4 ja ustekinumabiga ravitud patsientidel 1,2. Ühel korral tuvastati kliiniliste uuringute käigus ka tõsine krüptokokk-meningiit ja tõsine koktsidioidoos (vt lõik 4.4).
Neutropeenia 12-nädala pikkuse platseebokontrolliga kliinilise uuringu perioodi käigus tuvastati neutropeenia 0,9% brodalumabiga ravitud patsientidest ja 0,5% platseebot saanud patsientidest. Enamik brodalumabiga seotud neutropeeniaid olid kerged, mööduvad ja pöörduvad.
3. astme neutropeenia (<1,0 × 109/l kuni 0,5 × 109/l) tekkimist täheldati 0,5% brodalumabi saanud patsientidest võrreldes mitte ühegi ustekinumabi või platseebot saanud patsientidega. 4. astme neutropeenia (<0,5 × 109/l) tekkimist ei täheldatud patsientidel, kes said kas brodalumabi või platseebot, kuid seda täheldati 0,2% patsientidest, kes said ustekinumabi. Neutropeeniaga ei
seostatud ühtegi tõsist infektsioonijuhtumit.
Immunogeensus Psoriaasi kliinilistes uuringutes kuni 52 nädalat brodalumabiga ravitud patsientidest 2,2% (88/3935) tekkisid brodalumabi antikehad (0,3% patsientidest olid brodalumabi vastased antikehad olemas enne ravi alustamist). Mitte ühelgi neist patsientidest ei olnud neutraliseerivaid antikehi. Brodalumabi vastaste antikehade tekkimisega seoses tõendeid muutunud farmakokineetilisest profiilist, kliinilisest vastusest või ohutusprofiilist ei ole.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringute ajal kuni 700 mg annuste intravenoossel manustamisel ei ole ilmnenud tõendeid annust limiteeriva toksilisuse kohta. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada kohe asjakohast sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC12
Toimemehhanism
Brodalumab on rekombinantne täielikult humaniseeritud monoklonaalne immunoglobuliini IgG2 antikeha, mis seondub kõrge afiinsusega inimese IL-17RA-ga ning blokeerib proinflammatoorsete tsütokiinide IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimeeride, IL-17C ja IL-17E (tuntud ka kui IL-25) bioloogilist aktiivsust, pärssides seeläbi põletikku ja psoriaasiga seostatud kliinilisi sümptomeid. IL-17RA on rakupinnal ekspresseeritav proteiin, mis on selliste retseptorkomplekside vajalik komponent, mida rakendavad mitmed IL-17 tsütokiinid. Psoriaasi puhul on teatatud IL-17 perekonna tsütokiinide tasemete suurenemisest. IL-17A, IL-17F ja IL-17A/F heterodimeeridel on pleiotroopsed toimed, sh proinflammatoorsete vahendajate nagu IL-6, GROα ja G-CSF indutseerimine epiteelirakkudest, endoteelirakkudest ja fibroblastidest, mis soodustavad koepõletikku. IL-17C puhul on näidatud, et see indutseerib keratinotsüütides sarnase vastuse nagu IL-17A ja IL-17F. IL-17RA blokeerimine inhibeerib IL-17 tsütokiini indutseeritud immuunvastust, aidates nahapõletikku normaliseerida. Farmakodünaamilised toimed
Psoriaasi naastudes on märgatud kõrgenenud IL-17A, IL-17C ja IL-17F geeniekspressiooni. Psoriaasi naastudes on märgatud ka IL-17A ja IL-17F ekspressioonide ülesvoolu aktivaatori IL-23 kahe alaühiku geeni IL-12B ja IL-23A kõrgenenud ekspressiooni. Psoriaasipatsientide ravi brodalumabiga vähendab IL-17A taset ja raku proliferatsiooni markereid ning nahakahjustuste biopsiate epidermaalset paksust kahjustamata naha biopsia tasemeni kuni 12 nädalat pärast ravi lõppu.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Brodalumabi efektiivsust ja ohutust hinnati 4373 naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendil kolmes mitmerahvuslikus randomiseeritud topeltpimedas III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus (AMAGINE-1, AMAGINE-2 ja AMAGINE-3). Uuringutes AMAGINE-2 ja
AMAGINE-3 kasutati ka aktiivse võrdlusravimi (ustekinumab) kontrolli. Kõik kolm uuringut sisaldasid 12-nädalast platseebokontrolliga induktsioonifaasi, 52 nädala pikkust topeltpimedat perioodi ja pikaajalist avatud jätku-uuringut. Uuringus osalenud patsiendid olid süsteemse ravi kandidaadid, mille hulka kuulus valgusravi ning bioloogiline ja mittebioloogiline süsteemne ravi. Ligikaudu 21% uuringus osalenud patsientidest oli eelnevalt olnud psoriaatiline artriit. Ligikaudu 30% uuringus osalenutest olid eelnevalt saanud bioloogilist ravi ning 13% patsientide puhul oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud.
Enamasti olid patsiendid mehed (70%) ning valgenahalised (91%), keskmise vanusega 45 aastat (18 kuni 86 aastat), kellest 6,4% olid ≥ 65 aastat vanad ja 0,3% > 75 aastat vanad. Enne ravi alustamist oli psoriaasi raskusastme hinnang (Psoriasis Area Severity Index – PASI) ravirühmades vahemikus 9,4 kuni 72 (mediaan: 17,4) ning enne ravi alustamist oli mõjutatud kehapindala 10 kuni 97 (mediaan: 21). Enne ravi alustamist oli staatiline arsti üldhinnang (static Physician Global Assessment – sPGA) vahemikus 3 (mõõdukas) (58%) kuni 5 (väga raske) (5%).
AMAGINE-1 uuringus osales 661 patsienti. Uuring sisaldas 12-nädalast topeltpimedat platseebokontrolliga induktsioonifaasi, millele järgnes kuni 52 nädala pikkune topeltpime ärajätu ja kordusravi periood. Brodalumabi rühma randomiseeritud patsiendid said 210 mg või 140 mg annuseid 0. nädalal (1. päeval), 1. nädalal ja 2. nädalal, millele järgnes sama annuse manustamine iga 2 nädala tagant. 12. nädalal randomiseeriti patsiendid, kes olid algselt randomiseeritud brodalumabi rühma ning kelle sPGA oli edukas (0 või 1), ümber saama platseebot või jätkama ravi brodalumabi induktsiooniannusega. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt platseebo rühma ja kes ei vastanud ümberrandomiseerimise kriteeriumitele, said alates 12. nädalast iga kahe nädala tagant 210 mg brodalumabi. Kordusravi võimaldati alates 16. nädalast patsientidele, kellel tekkisid uuesti haigusilmingud, ning päästeravi võimaldati pärast 12 nädala pikkust kordusravi.
AMAGINE-2 ja AMAGINE-3 olid identsed platseebo- ja ustekinumabkontrolliga uuringud, milles osales vastavalt 1831 ja 1881 patsienti. Mõlemad uuringud hõlmasid 12-nädalast topeltpimedat platseebo- ja ustekinumabkontrolliga induktsioonifaasi, millele järgnes kuni 52 nädala pikkune topeltpime säilitusravi faas. Induktsioonifaasis brodalumabi rühma randomiseeritud patsiendid said 210 mg või 140 mg annuseid 0. nädalal (1. päeval), 1. nädalal ja 2. nädalal, millele järgnes sama annuse manustamine iga 2 nädala tagant. Ustekinumabi rühma randomiseeritud patsiendid, kes kaalusid ≤ 100 kg, said 45 mg ravimit ning > 100 kg kaalunud patsiendid 90 mg 0., 4. ja 16. nädalal, millele järgnes sama annuse manustamine iga 12 nädala tagant. Algselt brodalumabi rühma randomiseeritud patsiendid randomiseeriti ümber 12. nädalal saama säilitusravi faasis 210 mg iga 2 nädala tagant või 140 mg iga 2 nädala tagant või 140 mg iga 4 nädala tagant või 140 mg iga 8 nädala tagant. Patsiendid, kes randomiseeriti platseebo rühma, said alates 12. nädalast iga 2 nädala tagant 210 mg brodalumabi. Ustekinumabi rühma patsientid said 12. nädalal endiselt ustekinumabi ning seejärel asendati see 52. nädalal 210 mg brodalumabiga iga 2 nädala tagant. Päästeravi võimaldati alates 16. nädalast patsientidele, kelle sPGA oli ühel korral ≥ 3 või püsivalt 2 vähemalt 4 nädala jooksul.
Tabel 2: Peamiste efektiivsustulemuste ülevaade
n 220 222 624 1236 613 -randomiseeritud n 209 212 601 1205 594 -12-nädalane ravi n- 84 83 NA 339 590 säilitusravil n 2 74 NA 236 300 -52-nädalane ravi PASI PASI 19,7 ±7,7 19,4 ±6,6 20,2 ±8,4 20,3 ±8,3 20,0 ±8,4 algtaseme skoor (keskmine ±SD) PASI 75 12. nädalal (%) 3 83* 7 86* 70* PASI 75 52. nädalal (%) 0 87* NA 65 48 sPGA (%) sPGA 0 või 1 12. nädalal 1 76* 4 79* 59* sPGA 0 või 1 52. nädalal 0 83* NA 65 45 PSI PSI 19,0 ±6,7 18,9 ±6,7 18,8 ±6,9 18,7 ±7,0 18,8 ±6,9 algtaseme skoor (keskmine ±SD) PSI (%) 4 61* 7 64* 54* ravile allunud 12. nädalal Q2W = iga 2 nädala järel PSI = Psoriasis Symptom Inventory (psoriaasi sümptomite loetelu). PSI ravile vastanutel: koguskoor ≤ 8 ilma kirjeta skoor > 1; SD: standardhälve. Ravile mittevastanud pannakse puudunud andmete arvele. Uuesti randomiseerimine teisi uuritud raviskeeme saama põhjustas oluliselt väiksema n-väärtuse säilitusravi faasis kui teistes rühmades. Säilitusravi faas uuringutes AMAGINE -2 ja -3 ei hõlmanud platseeborühma. *p-väärtus vs. vastav platseebo, korrigeeritud stratifikatsioonitegurile < 0,001 PASI 75 ravivastus 2 nädala seisuga oli III faasi uuringutes vahemikus 20% kuni 25% võrreldes platseeboga (0% kuni 0,6%) ja ustekinumabiga (3% kuni 3,5%).
Joonis 1: Brodalumabi ja ustekinumabi PASI 100 ravivastus induktsiooni- ja säilitusravi faasis (uuringud AMAGINE-2 ja AMAGINE-3, ühendatult)
N = patsientide arv, mis on esitatud ravi alguses, 12. nädalal ja 52. nädalal Q2W = iga 2 nädala tagant *Patsientidele manustati induktsioonifaasis ustekinumabi ning ustekinumabi manustamisega jätkati säilitusravi faasis **Patsientidele manustati induktsioonifaasis iga 2 nädala tagant 210 mg brodalumabi ning säilitusravi faasis randomiseeriti patsiendid ümber 210 mg brodalumabi annusele iga 2 nädala tagant NRI = Non-responder imputation (ravile mittereageerinute väärtus)
Kõigi kolme kliinilise uuringu puhul ei tuvastatud vanuse, soo, rassi, eelneva süsteemse või valgusravi saamise, eelneva bioloogilise ravi ja ebaõnnestunud bioloogilise ravi saamise mõju brodalumabi ravivastusele kõigi põhiliste tulemusnäitajate lõikes [PASI 75, PASI 100, edukas sPGA (0 või 1) ja puhas sPGA (0)]. Kliiniliselt olulised edasiminekud psoriaasi peanaha raskusastme indeksi (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) ja põhiliste tulemusnäitajate osas selgusid 12. nädalal (AMAGINE-1). Küünte psoriaasi raskusastme indeksi (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI) osas selgusid olulised edasiminekud 12. ja 52. nädalal (AMAGINE-1, -2 ja -3).
Elukvaliteet / patsiendi kirjeldatud tulemused Nende patsientide proportsioon, kes said 12. nädalal psoriaasi sümptomite loetelu (PSI) skaalal iga elemendi (sügelus, põletav tunne, kipitus, valu, punetus, kestendamine, lõhenemine ja naha kihtidena mahakoorumine) puhul skoori 0 (üldse mitte) või 1 (kerge), on näidatud tabelis 2.
Nende patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalal DLQI (Dermatology Life Quality Index, dermatoloogilise elukvaliteedi indeks) skoori 0 või 1, oli 210 mg brodalumabi rühma puhul 56%, 61%, 59% ja AMAGINE-1, -2 ja -3 uuringute platseeborühma puhul vastavalt 5%, 5% ja 7% (kohandatud P-väärtus < 0,001) ning ustekinumabi rühma (AMAGINE-2 ja -3) puhul 44%.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada brodalumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta naastulise psoriaasi ravis (teave lastel kasutamise
kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal on pärast 20 nädalat annustamist hinnatav kumulatsioonimäär 2,5-kordne. Pärast 210 mg brodalumabi ühekordset subkutaanset manustamist oli keskmine maksimaalne seerumi kontsentratsioon mõõduka kuni tõsise naastulise psoriaasiga patsientidel (C ) 13,4 mcg/ml (standardhälve [SD] = 7,29 mcg/ml). Maksimaalse kontsentratsiooni max saavutamise aja mediaan (T ) oli 3,0 päeva (vahemik: 2,0 kuni 4,0 päeva) ja keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala viimase mõõdetava kontsentratsioonini (AUC ) oli 111 mcg*ööpäevas/ml (standardhälve = 64,4 mcg*ööpäevas/ml). Brodalumabi nahaalune biosaadavus, mille hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetika modelleerimist, oli 55%. Jälgitud farmakokineetilised parameetrid tasakaaluseisundi ajal (10.–12. nädalal): keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala manustamisintervalli jooksul (AUC ) oli 227,4 mcg*ööpäevas/ml (SD = 191,7 mcg*ööpäevas/ml) keskmise sisalduse järgi (C ) 16,2 mcg/ml oli keskmine C 20,9 mcg/ml (SD = 17,0 mcg/ml) ning 12. nädala keskmine minimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg seerumis (C ) oli 9,8 mcg/ml (SD = 11,2 mcg/ml). Jaotumine Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise alusel on hinnanguline brodalumabi jaotumise tasakaaluoleku keskmine maht ligikaudu 7,24 l. Biotransformatsioon IgG2 inimese monoklonaalsele antikehale kohaselt laguneb brodalumab eeldatavasti kataboolsete radade kaudu väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks endogeensele IgG-le omasel viisil. Eritumine Pärast 210 mg subkutaanset manustamist iseloomustab brodalumabi monoklonaalsele antikehale omane mittelineaarne farmakokineetika, mis teeb läbi sihtmärgist lähtuva ravimi dispositsiooni.
Brodalumabi kliirens väheneb annuse suurenedes ning mõju suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. S.c. brodalumabi annuse 3-kordsel suurenemisel (70 mg asemel 210 mg) suurenes tasakaaluolekus brodalumabi seerumi C ja AUC ligikaudu vastavalt 18- ja 25-kordselt. Pärast brodalumabi 210 mg ühekordset subkutaanset annustamist naastulist psoriaasi põdevatele patsientidele oli näiv kliirens (CL/F) 2,95 l ööpäevas. Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimisepõhjal peaksid 95% patsientidest langema brodalumabi seerumi kontsentratsioonid alla kvantifitseerimispiiri (0,05 mcg/ml) 63 päeva pärast brodalumabi 210 mg tasakaaluolekus iga 2 nädala tagant annustamise lõpetamist. Siiski seostati alla LLOQ (Lower Limit of Quantification, alumine määramispiir) taseme jäänud brodalumabi kontsentratsioone IL-17 retseptorite hõivatusega kuni 81% ulatuses. Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal on brodalumabi eeldatav poolväärtusaeg püsitingimustes 10,9 päeva pärast 210 mg subkutaanset annustamist igal teisel nädalal.
Kehakaalu mõju farmakokineetikale
Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et kehakaalu suurenemisel ravimi mõju vähenes. Annuse kohandamine ei ole soovitatav.
Eakad patsiendid
Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et vanus ei mõjuta brodalumabi farmakokineetikat, see tähelepanek põhines 259-l (6%) patsiendil vanuses 65…74 aastat ja 14-l (0,3%) patsiendil vanuses üle 75 aasta, kes kuulusid FK populatsiooni 4271 naastulise psoriaasiga patsiendi hulka. Neeru- või maksakahjustused
Neeru- või maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad farmakokineetilised andmed. Kahjustamata IgG monoklonaalse antikeha brodalumabi renaalne eliminatsioon on eeldatavalt madal ning selle tagajärjed on ebaolulised. Eeldatavalt elimineeritakse brodalumab peamiselt katabolismi teel ning maksakahjustused ei mõjuta kliirensit.
Muud populatsioonid
Brodalumabi farmakokineetika oli jaapanlastest ja mittejaapanlastest psoriaasipatsiente võrreldes sarnane.
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et sugu ei mõjutanud brodalumabi farmakokineetikat.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Kõikide saadaolevate andmete põhjal koostatud populatsiooni farmakokineetiline/farmakodünaamiline mudel näitas, et 90% patsientidepuhul, kellele manustati 210 mg annus iga 2 nädala tagant, prognoositi minimaalse kontsentratsiooni säilimine, mis oli suurem kui eeldatud IC väärtus 1,51 mcg/ml. Uuriva ja kirjeldava analüüsi põhjal ei leitud seoseid ravimi manustamise ning tõsiste infektsioonide ja infestatsioonide, kandidiaasi, viirusinfektsioonide, suitsiidimõtete ja -käitumise esinemise vahel. Mõju ja ravivastuse analüüs näitas, et kõrgemad brodalumabi kontsentratsioonid ja paremad PASI ja sPGA ravivastused on omavahel seotud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisuse (sh farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajate ja fertiilsuse tulemusnäitajate hindamine), reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Kantserogeensuse uuringuid ei ole brodalumabiga tehtud. Siiski ei täheldatud proliferatiivseid muutusi cynomolgus makaakidel, kellele manustati 6 kuu jooksul iganädalaselt subkutaansete annustena brodalumabi koguses 90 mg/kg (AUC mõju 47 korda kõrgem kui inimpatsientide puhul, kellele manustati 210 mg brodalumabi iga 2 nädala tagant). Brodalumabi mutageenset toimet ei hinnatud, ent eeldatavasti ei muuda monoklonaalsed antikehad DNA ega kromosoomide struktuuri. Brodalumabi kuni 90 mg/kg annuse iganädalane manustamine kuue 6 jooksul ei näidanud cynomolgus makaakidel mõju emas- või isaslooma paljunemisorganitele ega spermatosoidide arvule, liikuvusele või struktuurile (AUC mõju 47 korda kõrgem kui inimpatsientide puhul, kellele manustati 210 mg brodalumabi iga 2 nädala tagant).
Cynomolgus makaakidega tehtud uuringute tulemused ei näidanud mõju embrüole ega sünnijärgsele arengule (kuni 6 kuu vanuses), kui brodalumabi manustati subkutaanselt tiinuse ajal, mil kokkupuute tase oli kuni 27 korda kõrgem kui tase, mis saavutati inimestele iga 2 nädala tagant 210 mg brodalumabi manustamisel inimpatsientide kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) põhjal. Ahvide järglaste ja jänese loodete seerumi kontsentratsioonid näitasid tiinuse lõpus märkimisväärset brodalumabi edasikandumist emasloomalt lootele.
Pärast iganädalast kuni 90 mg/kg brodalumabi subkutaanset manustamist 6 kuu jooksul olid cynomolgus makaakide brodalumabiga seotud toime piiratud süstekoha reaktsioonide ja limaskesta põletikuga, mis vastas peremeesorganismi kommensaalse mikrofloora farmakoloogilisele
modulatsioonile. Perifeerse vere immuunfenotüübi määramisele ja T-rakust sõltuva antikehade vastuse analüüsile mõjud puudusid. Paikse talutavuse testi tulemusena tekkis jänestel pärast brodalumabi sisaldanud aine (kliinilise kontsentratsiooniga 140 mg/ml) subkutaanset manustamist mõõdukas kuni raske ödeem.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Proliin Glutamaat Polüsorbaat 20 Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit välispakendis, valguse eest kaitstult.
Kyntheumi võib välispakendis säilitada ühekordselt toatemperatuuril (kuni 25 °C) maksimaalselt 14 päeva jooksul. Juhul kui Kyntheum on külmkapist välja võetud ning see on soojenenud toatemperatuurini (kuni 25 °C), tuleb ravim 14 päeva jooksul ära kasutada või ära visata.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
1,5 ml lahus I tüüpi klaasist süstlis roostevabast terasest 27G × ½ nõelaga, mis on kaetud elastomeerist nõelakattega.
Kyntheum on saadaval 2 süstliga üksikpakendis ja 6 (3 pakendit 2) süstliga hulgipakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Ebamugavustunde vältimiseks hoidke süstlit enne süstimist vähemalt 30 minutit toatemperatuuril. Süstlit ei tohi ühelgi muul viisil soojendada. Süstlit ei tohi raputada. Süstli nõelakatet ei tohi toatemperatuurini soojenemise ajal eemaldada.
Enne manustamist tuleb Kyntheumi osakeste ja värvimuutuste osas visuaalselt uurida. Ärge kasutage seda ravimpreparaati, kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab klompe, helbeid või osakesi.
Süstlit ei tohi kasutada, kui see on kukkunud kõvale pinnale.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Taani
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1155/001 EU/1/16/1155/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVad TOOTJAd
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
Immunex Rhode Island Corporation 40 Technology Way, West Greenwich, Rhode Island, 02817 USA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Laboratoires LEO 39 route de Chartres 28500 Vernouillet Prantsusmaa
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Taani
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
ÜKSIKPAKENDI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kyntheum 210 mg süstelahus süstlis brodalumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab 210 mg brodalumabi 1,5 ml lahuses (140 mg/ml).
3. ABIAINED
Abiained: proliin, glutamaat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
2 süstlit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Ärge raputage.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Taani
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1155/001 Pakendis 2 süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Kyntheum 210 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
HULGIPAKENDI VÄLISKARP (KOOS BLUE BOX’iga)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kyntheum 210 mg süstelahus süstlis brodalumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab 210 mg brodalumabi 1,5 ml lahuses (140 mg/ml).
3. ABIAINED
Abiained: proliin, glutamaat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
Hulgipakend: 6 (3 pakendis 2) süstlit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Ärge raputage.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Taani
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1155/002 Hulgipakendis 6 (3 x 2) süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Kyntheum 210 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
HULGIPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ita)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kyntheum 210 mg süstelahus süstlis brodalumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab 210 mg brodalumabi 1,5 ml lahuses (140 mg/ml).
3. ABIAINED
Abiained: proliin, glutamaat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
2 süstlit. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks Ärge raputage.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Taani
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1155/002 Hulgipakendis 6 (3 x 2) süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Kyntheum 210 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Kyntheum 210 mg süstevedelik brodalumab s.c.