RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Latanoprost/Timolol ELVIM 50 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti ja 6,8 mg timoloolmaleaati, mis vastab 5 mg timoloolile.

INN. Latanoprostum, timololum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Bensalkooniumkloriid: 0,2 mg/ml Fosfaadid: 6,3 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus. Lahus on läbipaistev värvitu vedelik ja praktiliselt osakestevaba.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanutel (sh eakad), kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalsete beetablokaatoritega või prostaglandiini analoogidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (sh eakad) Soovitatav annus on üks tilk haigestunud silma(desse) üks kord ööpäevas. Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise ettenähtud annusega. Annus ei tohi ületada ühte tilka haigestunud silma(desse) ööpäevas.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Manustamisviis Okulaarne.

Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast (vt lõik 4.4).

Enam kui ühe lokaalse toimega silmaravimi kasutamisel peab ravimite manustamise vaheline intervall olema vähemalt 5 minutit. Kasutades nasolakrimaalset survet või sulgedes silmad kaheks minutiks, väheneb süsteemne imendumine. See võib aidata vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada paikset toimet.

4.3 Vastunäidustused

Latanoprost/Timolol ELVIM on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või anamneesis viide bronhiaalastmale, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
• siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, mis ei ole südame tehisrütmuriga kontrollitud, väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk;
• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed Samamoodi nagu teised paikselt manustatavad oftalmoloogilised ravimid, imendub Latanoprost/Timolol ELVIM süsteemselt. Timolooli beetaadrenergilise toime tõttu võivad tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed, nagu süsteemsete beetablokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paikselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimite korral on väiksem kui süsteemse manustamise korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Südame häired Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ja kaaluda ravi mõne teise toimeainega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes. Tingituna negatiivsest toimest südame ülejuhteajale tuleb esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel kasutada beetablokaatoreid ettevaatusega. Timolooli manustamise järgselt on teatatud kardiaalsetest reaktsioonidest ning harva ka surmajuhtudest südamepuudulikkuse tõttu.

Vaskulaarsed häired Ettevaatlik tuleb olla tõsiste perifeersete vereringehäirete/haigustega (näiteks Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsientide ravimisel. Respiratoorsed häired Pärast mõnede oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamist on teatatud respiratoorsetest reaktsioonidest, sealhulgas surmajuhtudest bronhospasmi tõttu astmat põdevatel patsientidel. Latanoprost/Timolol ELVIM’i tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel ja üksnes juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Hüpoglükeemia/diabeet Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad spontaansed hüpoglükeemia episoodid või labiilne diabeet, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid. Beetablokaatorid võivad varjata ka hüpertüreoidismi sümptomeid.

Sarvkesta haigused Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Teised beetablokaatorid Kui timolooli manustatakse patsientidele, kes juba kasutavad süsteemseid beetablokaatoreid, võib tugevneda toime silmasisesele rõhule või beetablokaatorite teadaolevad süsteemsed toimed. Selliste patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikselt manustatava beetablokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Anafülaktilised reaktsioonid Patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või tõsine anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, võivad beetablokaatoritega ravi ajal nende allergeenidega korduval kokkupuutel tugevamalt reageerida ning mitte reageerida anafülaktilise reaktsiooni ravis kasutatavatele adrenaliini tavalistele annustele.

Soonkesta irdumine On teatatud ka soonkesta irdumisest vesivedeliku tekkimise vastaste ravimite (nt timolool, atsetasoolamiid) manustamisel pärast filtratsioonikirurgiat.

Kirurgiline anesteesia Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide (nt adrenaliin) toimet. Anestesioloogi tuleb teavitada timolooli kasutamisest.

Samal ajal kasutatavad ravimid Timoloolil võivad esineda koostoimed teiste ravimitega. Vt lõik 4.5.

Teised prostaglandiini analoogid Kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaatide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toime silmadele Latanoprost võib järk-järgult muuta silma värvi, sest suurendab pruuni pigmendi kogust vikerkestas. Samamoodi nagu latanoprosti sisaldavate silmatilkade puhul, täheldati (fotodel põhinevalt) vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni 16…20% kõikidel kuni ühe aasta jooksul latanoprost/timolooliga ravitud patsientidel. Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad mitmevärvilised, nt rohekaspruunid, kollakaspruunid või sinakas/hallikaspruunid. Silma värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides. Tüüpiliselt hakkab pruun pigmentatsioon haaratud silmas laienema kontsentriliselt pupilli ümbrusest perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Latanoprosti kliinilistes uuringutes on ühtlaselt siniste, hallide, roheliste või pruunide silmadega patsientidel muutusi kaheaastase raviperioodi jooksul tuvastatud harva. Vikerkesta värvuse muutus kujuneb välja aeglaselt ega pruugi olla mitme kuu või aasta jooksul üldse märgatav. Sellel ei ole täheldatud seost mingite sümptomite ega patoloogiliste muutustega. Pärast ravi lõppu ei ole täheldatud vikerkesta pruuni pigmentatsiooni edasist intensiivistumist, kuid toimunud värvimuutus võib olla jääv. Ravi ei ole mõjutanud pigmendilaike ega tähne vikerkestal. Pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku või mujale eeskambrisse ei ole täheldatud, kuid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida ja sõltuvalt kliinilisest seisundist lõpetada ravi vikerkesta pigmenteerumise süvenemisel. Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib muutuda. Ühepoolset ravi saavatel patsientidel võib tekkida püsiv heterokroomia. Silmalau ja ripsmete muutused Latanoprosti kasutamisel on teatatud silmalaugude naha tumenemisest, mis võib olla pöörduv.

Latanoprost võib põhjustada ravitava silma ripsmete ja siidkarvade muutusi; need muutused sisaldavad ripsmete pikkuse, tiheduse, pigmenteerumise ning ripsmete või karvade arvu ja ripsmete kasvu suuna muutusi. Ripsmete muutused on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Glaukoom Latanoprosti kasutamise kohta põletikulise, neovaskulaarse või kroonilise suletudnurga glaukoomi, samuti avatudnurga glaukoomi korral pseudofaakiaga patsientidel ning pigmentglaukoomi korral dokumenteeritud kogemused puuduvad. Latanoprostil ei ole pupillile mingit toimet või on see vähene, kuid ägeda suletudnurga glaukoomi kohta dokumenteeritud kogemused puuduvad. Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul Latanoprost/Timolol ELVIM’i kasutada ettevaatusega, kuni saadakse rohkem kogemusi.

Herpeetiline keratiit Latanoprosti tuleb kasutada ettevaatusega herpeetilise keratiidi anamneesiga patsientidel ning vältida aktiivse herpes simplex’i keratiidi korral ja nendel patsientidel, kelle anamneesis esineb spetsiifiliselt prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpeetiline keratiit.

Makula turse Ravi ajal latanoprostiga on teatatud makula tursest, sealhulgas makula tsüstoidse turse tekkest. Need on peamiselt esinenud afaakiaga patsientidel, pseudofaakiaga patsientidel, kellel on tagumise läätsekihnu rebend või patsientidel, kellel on teadaolevad riskifaktorid makula turse tekkeks. Nendel patsientidel tuleb Latanoprost/Timolol ELVIM’i kasutada ettevaatusega.

Säilitusaine Latanoprost/Timolol ELVIM’i sisaldab bensalkooniumkloriidi, mida silmaravimites kasutatakse tavaliselt konservandina. On täheldatud, et bensalkooniumkloriid põhjustab punktjat keratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat ja võib tekitada silmaärritust. Hoolikas jälgimine on vajalik Latanoprost/Timolol ELVIM’i sagedasel või pikaajalisel kasutamisel kuivsilmsusega patsientidel või sarvkesta võimaliku kahjustuse korral.

Kasutamine kontaktläätsedega Bensalkooniumkloriid võib absorbeeruda pehmetesse kontaktläätsedesse ja muuta nende värvust. Kontaktläätsed tuleb enne Latanoprost/Timolol ELVIM’i manustamist eemaldada ning need võib tagasi panna 15 minuti pärast (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Latanoprost/Timolol ELVIM’iga ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid koostoimete kohta.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel silma manustamisel on teatatud silmasisese rõhu paradoksaalsest tõusust. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi kasutamine soovitav.

Kui oftalmoloogilisi beetablokaatoreid kasutatakse samal ajal koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sh amiodaroon), südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide ja guanetidiiniga, võib tekkida aditiivne toime, mis väljendub hüpotensiooni ja/või märkmisväärse bradükardiana.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli samaaegsel kasutamisel on teatatud süsteemse beetablokeeriva toime (nt südame löögisageduse aeglustumine, depressioon) tugevnemisest.

Latanoprost/Timolol ELVIM kasutamine suukaudselt beeta-adrenoblokaatorit võtval patsiendil võib tugevdada toimet silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaadi teadaolevaid toimeid. Kahe või enama paikse beeta-adrenoblokaatori kasutamine ei ole soovitatav.

Üksikjuhtudel on oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamisel koos adrenaliiniga (epinefriin) esinenud müdriaasi.

Beetablokaatorite kasutamine võib tugevdada klonidiini järsul ärajätmisel tekkivat hüpertensiivset reaktsiooni.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Latanoprost Latanoprosti kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidatud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Timolool Timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Timolooli võib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beeta-adrenoblokaatorite suukaudsel kasutamisel väärarengute esinemist täheldatud, samas on risk emakasisese kasvu pidurdumiseks. Samuti on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi nähte ja sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beeta-adrenoblokaatoreid on emale manustatud kuni sünnituseni. Kui Latanoprost/Timolol ELVIM’i kasutatakse kuni sünnituseni, siis tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Seega ei tohi Latanoprost/Timolol ELVIM’i kasutada raseduse ajal (vt lõik 5.3).

Imetamine Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole timolooli silmatilkades olev terapeutiline annus suure tõenäosusega piisav, et rinnapiima eritunud kogus võiks põhjustada imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2. Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu ei tohi Latanoprost/Timolol ELVIM’i kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Latanoprostil ega timoloolil ei ole loomkatsetes leitud mingeid toimeid isaste või emaste loomade fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Latanoprost/Timolol ELVIM mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sarnaselt teistele silmaravimitele, võib silmatilkade tilgutamine põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega, kuni see on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik latanoprosti kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Latanoprosti ja timolooli oluliste uuringute pikendatud faasist saadud andmete kohaselt tekkis 16…20% patsientidest vikerkesta pigmentatsioon, mis võib olla jääv. Viis aastat kestnud latanoprosti avatud ohutusuuringus tekkis vikerkesta pigmentatsioon 33% patsientidest (vt lõik 4.4). Teised silmadega seotud kõrvaltoimed on tavaliselt ajutised ja ilmnevad ravimi manustamisel. Timolooli manustamisel on kõige tõsisemad kõrvaltoimed süsteemse iseloomuga, kaasa arvatud bradükardia, rütmihäired, südame paispuudulikkus, bronhospasm ja allergilised reaktsioonid.

Nagu teised paikselt manustatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid, nagu esineb süsteemsete beetablokaatoritega. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paiksel silma manustamisel on väiksem kui süsteemsel manustamisel. Alltoodud kõrvaltoimed hõlmavad reaktsioone, mida on täheldatud kõigi oftalmoloogiliste beetablokaatorite rühma kuuluvate ravimite puhul.

Kliinilistes uuringutes latanoprosti ja timolooliga ravitud patsientidel on täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (≥ 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: peavalu.

Silma kahjustused Väga sage: vikerkesta hüperpigmentatsioon. Sage: silmaärritus (sh kipitus, põletustunne, sügelemine ja võõrkeha tunne silmas), Aeg-ajalt: silmade punetus, konjunktiviit, nägemise ähmastumine, suurenenud pisaravool

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nahalööve, kihelus.

Latanoprost/Timolol ELVIM’i kummagi koostisaine eraldi kasutamisest põhjustatud kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes, spontaansetes teatistes või kirjanduses.

Latanoprosti kõrvaltoimed on järgmised

Infektsioonid ja infestatsioonid Herpeetiline keratiit.

Närvisüsteemi häired Pearinglus.

Silma kahjustused Ripsmete ja silmalau siidkarvade muutused (pikkuse, paksuse, pigmentatsiooni ja arvu suurenemine), punktjas keratiit, periorbitaalne turse, iriit, uveiit, makula turse, sh tsüstoidne makula turse, kuiv silm, keratiit, sarvkesta turse ja erosioon, trihhiaas, iirise tsüst, fotofoobia, periorbitaalsed ja silmalau muutused, mis põhjustavad silmalau vao süvenemist, silmalau turse, lokaliseerunud nahareaktsioon silmalaugudel, silma sidekesta pseudopemfigoid+, silmalau naha tumenemine.

Südame häired

Stenokardia, ebastabiilne stenokardia, südamepekslemine. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Astma, astma ägenemine, düspnoe. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Müalgia, artralgia. Seedetrakti häired

Iiveldus*, oksendamine*. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Valu rindkeres. * Turuletulekujärgne hinnanguline sagedus on „aeg-ajalt”. + Võib olla põhjustatud säilitusaine bensalkooniumkloriidi poolt.

Timolooli kõrvaltoimed on järgmised

Immuunsüsteemi häired Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sh angioödeem, urtikaaria, paikne ja üldine lööve, kihelus, anafülaktiline reaktsioon. Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpoglükeemia. Psühhiaatrilised häired

Unetus, depressioon, luupainajad, mälukaotus, hallutsinatsioonid. Närvisüsteemi häired

Minestamine, tserebrovaskulaarsed juhud, ajuisheemia, myasthenia gravis’e nähtude ja sümptomite süvenemine, pearinglus, paresteesia, peavalu.

Silma kahjustused Silmaärrituse nähud ja sümptomid (nt põletustunne, torkimistunne, sügelemine, pisaravool, punetus), blefariit, keratiit, ähmane nägemine, soonkesta irdumine pärast filtratsioonikirurgiat (vt lõik 4.4), sarvkesta tundlikkuse vähenemine, silmade kuivus, sarvkesta erosioon ptoos, diploopia. Kõrva ja labürindi kahjustused

Tinnitus.

Südame häired Bradükardia, valu rindkeres, palpitatsioonid, turse, arütmia, südame paispuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, südameseiskus, südamepuudulikkus.

Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, Raynaud’ sündroom, külmad käed ja jalad.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Bronhospasm (eeskätt olemasoleva bronhospastilise haigusega patsientidel), düspnoe, köha.

Seedetrakti häired

Düsgeusia, iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, kõhuvalu, oksendamine. Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Alopeetsia, psoriasiformne lööve, psoriaasi ägenemine, nahalööve. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Müalgia. Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia, väsimus. Tugevalt kahjustatud sarvkestaga patsientidel on väga harva teatatud sarvkesta lubjastumisest seoses

fosfaate sisaldavate silmatilkade kasutamisega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed Latanoprost/Timolol ELVIM’i üleannustamise kohta inimestel puuduvad.

Sümptomid Süsteemsed toimed timolooli üleannustamisel on: bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südameseiskus. Selliste sümptomide ilmnemisel tuleb kasutada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Uuringute andmetel ei ole timolool hästi dialüüsitav.

Peale silmaärrituse ja sidekesta hüpereemia ei ole latanoprosti üleannustamisel teada teisi silmadega seotud või süsteemseid kõrvaltoimeid.

Ravi Üleannustamise sümptomite tekkel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Kui ravim kogemata alla neelatakse, võib järgmine teave olla kasulik: Uuringute andmetel ei ole timolool hästi dialüüsitav. Maoloputus vajadusel. Latanoprost metaboliseerub laialdaselt esmase maksapassaaži käigus. Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud mingeid sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustas iiveldust, kõhuvalu, pearinglust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Need nähud olid kerge kuni keskmise tugevusega ja möödusid ilma ravita kuni 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, beetablokaatorid, kombinatsioonid timolooliga, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism Latanoprost/Timolol ELVIM sisaldab kahte toimeainet, latanoprosti ja timoloolmaleaati. Need kaks toimeainet alandavad silmasisest rõhku erinevate toimemehhanismide abil ja toimeainete kombinatsiooni manustamisel alaneb silmasisene rõhk enam kui mõlema toimeaine eraldi manustamisel.

Latanoprost on prostaglandiini F analoog, toimib selektiivselt prostanoid FP retseptorite agonistina, mis langetab silmasisest rõhku vesivedeliku väljavoolu suurendamise kaudu. Peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine. Lisaks on leitud väljavoolu mahu teatavat kasvu inimestel (väheneb trabekulaarvoolu takistus). Latanoprost ei avalda märkimisväärset toimet vesivedeliku produktsioonile, vere-vesivedeliku barjäärile ega silmasisesele verevarustusele. Fluorestsiinangiograafilisel meetodil tehti kindlaks, et ekstrakapsulaarse läätse eemaldamise läbinud ahvide silmade pikaajaline ravi latanoprostiga ei mõjutanud võrkkesta veresooni. Lühiajaline ravi latanoprostiga ei põhjustanud inimese silmas fluorestseiini leket tagumisest segmendist pseudofaakia korral. Timolool on mitteselektiivne beeta-1 ja beeta-2–adrenoblokaator, millel ei ole olulist sümpatomimeetilist, otseselt müokardi pärssivat ega membraane stabiliseerivat toimet. Timolool langetab silmasisest rõhku tsiliaarkeha epiteelis vesivedeliku tekke vähendamise teel. Timolooli täpset toimemehhanismi ei ole kindlaks tehtud, tõenäoline on endogeense beetaadrenergilise stimulatsiooni tõttu suurenenud cAMP sünteesi inhibeerimine. Timoloolil ei ole leitud märkimisväärset toimet vere-vesivedeliku barjääri permeaablusele plasmavalkude suhtes. Timolool ei ole pikaajalisel kasutamisel avaldanud toimet küülikute silma regionaalsele verevarustusele.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilised toimed Sobiva annuse uuringutes tekitasid latanoprosti/timolooli silmatilgad märgatavalt suurema keskmise ööpäevase silmasisese rõhu languse kui monoteraapiana üks kord ööpäevas manustatud latanoprost või timolool. Kahes topeltpimedas hästi kontrollitud kuuekuulises kliinilises ravimuuringus võrreldi latanoprosti ja timolooli silmasisest rõhku langetavat toimet latanoprosti ning timolooli monoteraapiaga patsientidel, kellel silma siserõhk oli 25 mmHg või enam. Pärast 2…4-nädalast sissejuhatavat perioodi timolooliga (keskmiselt langes silmasisene rõhk uuringusse kaasamisest alates 5 mmHg) saavutati pärast kuus kuud kestnud ravi ööpäevase keskmise silmasisese rõhu täiendav alanemine vastavalt 3,1 mmHg latanoprosti ja timolooli kombinatsiooni manustavate patsientide rühmas; 2,0 mmHg latanoprosti rühmas ja 0,6 mmHg timolooli (manustatuna 2 korda ööpäevas) rühmas. Kliinilistele uuringutele järgnenud 6 kuud kestnud avatud jätku-uuringu vältel püsis latanoprosti ja timolooli silmasisest rõhku langetav toime. Olemasolevad andmed näitavad, et õhtune annustamine võib silmasisese rõhu alandamisel olla efektiivsem kui hommikune manustamine. Kuid enne, kui soovitada patsiendil ravimit manustada kas hommikul või õhtul, tuleb arvesse võtta tema eluviisi ja raviga nõustumist. Tuleb meeles pidada, et fikseeritud kombinatsiooni ebapiisava efektiivsuse puhul on uuringute tulemused näidanud, et timolooli kaks korda ööpäevas ja latanoprosti üks kord ööpäevas fikseerimata kombinatsiooni manustamine võib ikkagi olla tõhus. Latanoprosti ja timolooli toime algab ühe tunni jooksul, maksimaalne toime saabub 6...8 tunniga. Korduval manustamisel kestab piisav silmasisest rõhku langetav toime manustamise järgselt kuni 24 tundi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Latanoprost

Imendumine Latanoprost on isopropüülester, ravimi inaktiivne eelvorm, kuid hüdrolüüsudes silma sarvkestas esteraasi toimel latanoprosti happeliseks vormiks, muutub bioloogiliselt aktiivseks. Eelravim imendub hästi läbi sarvkesta ja kogu ravim, mis silma vesivedelikku jõuab, hüdrolüüsitakse sarvkesta läbimisel.

Jaotumine Inimestel läbi viidud uuringud näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus, ligikaudu 15…30 nanogrammi/ml, saabub ligikaudu kahe tunni jooksul pärast latanoprosti lokaalset manustamist. Latanoprosti lokaalsel manustamisel ahvile toimus jaotumine peamiselt eesmises segmendis, konjunktiivis ja silmalaugudes. Latanoprosthappe plasmakliirens on 0,40 l/tunnis/kg kehakaalu kohta. Jaotusruumala on väike - 0,16 l/kg ning seetõttu plasma poolväärtusaeg lühike - 17 minutit. Lokaalsel manustamisel silma on latanoprosthappe süsteemne biosaadavus 45% ja seonduvus plasmavalkudega 87%.

Biotransformatsioon ja eritumine Silmas latanoprosthape praktiliselt ei metaboliseeru. Peamine metabolism toimub maksas. Peamistel metaboliitidel (1,2-dinor- ja 1,2,3,4-tetranor-metaboliidid) on loomkatsetes bioloogiline aktiivsus kas puudunud või olnud nõrk; metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga.

Timolool

Imendumine ja jaotumine Timolooli maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 1 tund pärast silmatilkade paikset manustamist. Osa manustatud annusest imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe tilga lokaalsel manustamisel kumbagi silma üks kord ööpäevas (300 mikrogrammi ööpäevas) saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon (1 nanogramm/ml) 10...20 minuti jooksul.

Biotransformatsioon Timolooli poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 6 tundi. Timolool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas.

Eritumine Metaboliidid ja väike kogus metaboliseerumata timolooli erituvad uriiniga.

Latanoprosti ja timolooli kombinatsioon Latanoprosti ja timolooli vahel ei ole leitud farmakokineetilisi koostoimeid, ehkki 1...4 tundi pärast latanoprost/timolooli kombinatsiooni manustamist oli latanoprosthappe kontsentratsioon vesivedelikus monoteraapiaga võrreldes ligikaudu 2 korda suurem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikkomponentide okulaarne ja süsteemne ohutusprofiil on hästi teada. Okulaarseid ega süsteemseid kõrvaltoimeid ei täheldatud küülikutel, keda raviti paikselt fikseeritud kombinatsiooniga või samaaegselt eraldi manustatavate latanoprosti ja timolooli silmalahustega. Kummagi koostisosa farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimestele. Latanoprost ei mõjutanud sarvkesta haavandi paranemist küüliku silmas, kuid timolool pärssis protsessi küüliku ja ahvi silmas, kui seda manustati sagedamini kui üks kord ööpäevas. Latanoprostil ei ole leitud mingeid toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele ega teratogeenset mõju rottidele ja küülikutele. Rottidel ei täheldatud embrüotoksilist toimet pärast kuni 250 mikrogrammi/kg ööpäevaste annuste intravenoosset manustamist. Siiski põhjustas latanoprost küülikutel annuses 5 mikrogrammi/kg ööpäevas (ligikaudu 100 korda suurem kui kliiniline annus) märkimisväärset embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustas hilise resorptsiooni ja abortide esinemissageduse suurenemine ning loodete kehakaalu vähenemine. Timolool ei avaldanud mõju emaste ja isaste rottide fertiilsusele ega teratogeenset toimet hiirtele, rottidele ja küülikutele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Bensalkooniumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat Vesinikkloriidhappe lahus (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiidi lahus (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

In vitro uuringud on näidanud, et latanoprosti segamisel tiomersaali sisaldavate silmatilkadega esineb sadenemist. Kui taolisi ravimeid kasutatakse koos Latanoprost/Timolol ELVIM’iga peab ravimite manustamise vahel olema vähemalt 5 minutiline intervall.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast pudeli esmast avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Avatud pudel: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpudelis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel (5 ml) ja tilguti ning suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) võltsimiskindel kork. Iga pudel sisaldab 2,5 ml silmatilkade lahust. Pakendi suurused: 1 x 2,5 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM Kurzemes pr. 3G Riga, LV-1067 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1004720

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.04.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025