RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg glekapreviiri ja 40 mg pibrentasviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7,48 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Roosad piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega 18,8 mm x 10,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „NXT“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Maviret on näidustatud ägeda ja kroonilise C-viirushepatiidi (HCV) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Maviret’iga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemus HCV-infektsiooniga patsientide ravis.

Annustamine Täiskasvanud, noorukid alates 12 aasta vanusest või lapsed kes kaaluvad vähemalt 45 kg Maviret’i soovitatav annus on 300 mg/120 mg (kolm 100 mg/40 mg tabletti) suukaudselt üks kord ööpäevas samal ajal koos toiduga (vt lõik 5.2).

Maviret’iga ravi soovitatav kestus kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või ilma), HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel on esitatud tabelis 1 ja tabelis 2.

Tabel 1. Maviret’iga ravi soovitatav kestus patsientidel, kes varem ei ole saanud HCV vastast ravia

Genotüüp GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 nädalat 8 nädalat a. Patsiendid, kes ei ole saanud ravi praeguse infektsiooni vastu

Tabel 2. Maviret’iga ravi soovitatav kestus patsientidel, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi peg-IFN + ribaviriini +/- sofosbuviiriga või sofosbuviiri + ribaviriinigaa

Genotüüp GT 1, 2, 4…6 8 nädalat 12 nädalat GT 3 16 nädalat 16 nädalat a. Patsiendid, kellel praeguse infektsiooni ravi on ebaõnnestunud Patsientide kohta, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS3/4A ja/või NS5A inhibiitoriga, vt lõik 4.4. Vahelejäänud annus Juhul kui Maviret’i annus on jäänud võtmata, saab määratud annuse võtta veel 18 tunni jooksul pärast ettenähtud aega. Juhul kui Maviret’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi vahelejäänud annust võtta ning patsient peab võtma järgmise annuse tavapärase annustamisskeemi järgi. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei võtaks kahekordset annust.

Kui patsient oksendab 3 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb võtta täiendav Maviret’i annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast ravimi võtmist, siis ei ole täiendavat Maviret’i annust vaja võtta.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Mis tahes astme neerukahjustusega patsientidel, kaasa arvatud dialüüsipatsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksa- või neerutransplantaadiga patsiendid Maksa- või neerutransplantaadiga maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita patsientidel on hinnatud ja soovitatav ravi kestus 12 nädalat (vt lõik 5.1). 16-nädalase kestusega ravi tuleb kaaluda 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kes on varem saanud ravi peg-IFN + ribaviriini +/- sofosbuviiriga või sofosbuviiri + ribaviriiniga.

HIV-1 samaaegse infektsiooniga patsiendid Järgige tabelites 1 ja 2 antud annustamissoovitusi. HI-viiruse vastaste ainete annustamissoovitused vt lõik 4.5.

Lapsed Maviret’i ohutus ja efektiivsus alla 3-aastastel või alla 12 kg kaaluvatel lastel ei ole tõestatud ja andmed puuduvad.

Maviret’i kaetud graanulid on ette nähtud lastele vanuses 3 kuni < 12 aastat, kehakaaluga 12 kg kuni < 45 kg. Kehakaalu alusel annustamisjuhiste saamiseks tutvuge Maviret’i kaetud graanulitega kotikese ravimi omaduste kokkuvõttega. Kuna ravimvormidel on erinevad farmakokineetilised profiilid, ei ole tabletid ja kaetud graanulid omavahel asendatavad. Seetõttu on vajalik kogu ravikuur viia läbi sama ravimvormiga (vt lõik 5.2). Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente tuleb juhendada, et tabletid tuleb neelata tervelt ja võtta koos toiduga ning tablette ei tohi närida, purustada ega murda, sest see võib muuta toimeainete biosaadavust (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos atasanaviiri sisaldavate ravimitega, atorvastatiini, simvastatiini, dabigatraaneteksilaadi, etünüülöstradiooli sisaldavate preparaatidega, tugevate P-gp ja CYP3A indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

B-hepatiidi viiruse reaktivatsioon

Ravi ajal otsese toimega viirusvastaste ainetega või pärast ravi on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist teha HBV sõeltestimine. HBV/HCV samaaegse infektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk ning seepärast tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Maksakahjustus

Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Patsiendid, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS5A ja/või NS3/4A inhibiitorit sisaldanud raviskeemiga

1. genotüübi infektsiooniga (ja väga vähesel arvul 4. genotüübi infektsiooniga) patsiente, kellel oli varem esinenud ravi ebaõnnestumine raviskeemidega, mis võisid anda resistentsuse glekapreviiri/pibrentasviiri suhtes, uuriti uuringutes MAGELLAN-1 ja B16-439 (lõik 5.1). Ebaõnnestumise risk oli, nagu eeldatud, suurim neil, kellel oli kokkupuude mõlema klassiga. Resistentsuse algoritmi, mis võimaldaks ennustada ebaõnnestumise riski ravieelse resistentsuse tõttu, ei ole välja selgitatud. Liitunud resistentsus mõlema klassi suhtes oli põhiliseks leiuks nende patsientide puhul, kellel ebaõnnestus korduv ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga uuringus MAGELLAN-1. Puuduvad andmed korduvravi kohta genotüüp 2, 3, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada korduvaks raviks patsientidel, kellel on eelnevalt olnud kokkupuude NS3/4A ja/või NS5A inhibiitoritega. Ravimite koostoimed

Maviret’i samaaegne manustamine ei ole soovitatav mitmete ravimite puhul, täpsemalt vt lõik 4.5.

Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast otsese toimega HCV vastase ravi alustamist võib diabeediga patsientidel tekkida parem glükoosikontroll, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga.

Laktoos

Maviret sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maviret’i võimalik mõju teiste ravimite toimele

Glekapreviir ja pibrentasviir on P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1/3 inhibiitorid. Manustamine koos Maviret’iga võib suurendada nende ravimite kontsentratsioone plasmas, mis on P-gp (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin), BCRP (nt rosuvastatiin) või OATP1B1/3 (nt atorvastatiin, lovastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin) substraadid. Spetsiifilisi soovitusi koostoimete kohta P-gp, BCRP ja OATP1B1/3 tundlike substraatidega vt tabelist 3. Ülejäänud P-gp, BCRP või OATP1B1/3 substraatide puhul võib olla vajalik kohandada annuseid.

Glekapreviir ja pibrentasviir on tsütokroom P450 (CYP) 3A ja uridiinglükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 nõrgad inhibiitorid in vivo. CYP3A (midasolaam, felodipiin) või UGT1A1 (raltegraviir) tundlike substraatide manustamisel koos Maviret’iga kliiniliselt olulisi ekspositsiooni tõuse ei täheldatud.

Nii glekapreviir kui ka pibrentasviir inhibeerivad sapisoolade väljavoolu pumpa (bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Olulist CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2K inhibeerimist ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravi saavad patsiendid

Kuna ravi ajal Maviret’iga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav hoolikas rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtuste jälgimine.

Teiste ravimite võimalik mõju Maviret’i toimele

Kasutamine koos tugevate P-gp/CYP3A indutseerijatega Ravimpreparaadid, mis on tugevad P-gp ja CYP3A indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) võivad oluliselt vähendada glekapreviiri või pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas ja viia Maviret’i ravitoime nõrgenemiseni või viroloogilise ravivastuse kadumiseni. Selliste ravimite manustamine koos Maviret’iga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maviret’i manustamine koos ravimitega, mis on mõõdukad P-gp/CYP3A indutseerijad, võib vähendada glekapreviiri ja pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas (nt okskarbasepiin, eslikarbasepiin, lumakaftoor, krisotiniib). Samaaegne manustamine mõõdukate indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Glekapreviir ja pibrentasviir on väljavoolu transporterite P-gp ja/või BCRP substraadid. Glekapreviir on ka maksa sissevoolu transporterite OATP1B1/3 substraat. Maviret’i manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja BCRP (nt tsüklosporiin, kobitsistaat, dronedaroon, itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir), võib aeglustada glekapreviiri ja pibrentasviiri eliminatsiooni ja seega suurendada viirusvastaste ainete sisaldust plasmas. Ravimid, mis inhibeerivad OATP1B1/3 (nt

elvitegraviir, tsüklosporiin, darunaviir, lopinaviir), suurendavad glekapreviiri süsteemseid kontsentratsioone.

Tuvastatud ja teised võimalikud ravimite koostoimed

Tabelis 3 on esitatud vähimruutude keskmise suhte (90% usaldusintervall) mõju Maviret’i kontsentratsioonidele ja mõnedele tavalistele samaaegselt kasutatavatele ravimitele. Noole suund tähistab glekapreviiri, pibrentasviiri ja samaaegselt manustatava ravimi ekspositsiooni (C , AUC ja C ) muutuse suunda: ↑ = suurenemine (rohkem kui 25%), ↓ = vähenemine (rohkem kui 20%), min ↔ = muutuseta (võrdne või vähem kui 20% langus või vähem kui 25% tõus). See loetelu ei ole täielik. Kõik koostoimete uuringud on läbi viidud täiskasvanutel. Tabel 3. Maviret’i koostoimed teiste ravimitega Ravim- preparaadid vastavalt Mõju ravim- ravivaldkonnale/ preparaadi C AUC C võimalikule tasemele koostoime mehhanismile ANGIOTENSIIN-II RETSEPTORI BLOKAATORID Losartaan ↑ losartaan 2,51 1,56 -- Annuse 50 mg ühekordne (2,00; 3,15) (1,28; kohandamine ei annus 1,89) ole vajalik. Valsartaan ↑ valsartaan 1,36 1,31 -- Annuse 80 mg ühekordne (1,17; 1,58) (1,16; kohandamine ei annus 1,49) ole vajalik. (OATP1B1/3 inhibeerimine) ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin ↑ digoksiin 1,72 1,48 -- Soovitatav on 0,5 mg ühekordne (1,45; 2,04) (1,40; ettevaatus ja annus 1,57) digoksiini (P-gp jälgimine. inhibeerimine) ANTIKOAGULANDID Dabigatraan- ↑ dabigatraan 2,05 2,38 -- Samaaegne eteksilaat (1,72; 2,44) (2,11; manustamine on 150 mg ühekordne 2,70) vastunäidustatud annus (vt lõik 4.3). (P-gp inhibeerimine) ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin ↓ 0,33 0,34 -- Samaaegne 200 mg kaks glekapreviir (0,27; 0,41) (0,28; manustamine võib korda ööpäevas 0,40) viia Maviret’i

(P-gp/CYP3A pibrentasviir (0,42; 0,59) (0,43; nõrgenemiseni ja indutseerimine) 0,55) on Fenütoiin, Ei ole uuritud. vastunäidustatud fenobarbitaal, Oodatav: ↓ glekapreviir ja ↓ pibrentasviir (vt lõik 4.3). primidoon MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiin ↑ 6,52 8,55 Samaaegne 600 mg ühekordne glekapreviir (5,06; 8,41) (7,01; -- manustamine on annus 10,4) vastunäidustatud (OATP1B1/3 pibrentasviir inhibeerimine) Rifampitsiin ↓ 0,14 0,12 -- 600 mg üks kord glekapreviir (0,11; 0,19) (0,09; ööpäevasa 0,15) (P-gp/BCRP/ pibrentasviir (0,14; 0,20) (0,11; CYP3A 0,15) indutseerimine) ETÜNÜÜLÖSTRADIOOLI SISALDAVAD PREPARAADID Etünüülöstradiool ↑ EE 1,31 1,28 1,38 Maviret’i (EE)/norgestimaat (1,24; 1,38) (1,23; (1,25; 1,52) samaaegne 35 µg/250 µg üks 1,32) manustamine kord ööpäevas ↑ ↔ 1,44 1,45 etünüülöstradiooli EE/levonorgestree ↑ EE 1,30 1,40 1,56 (vt lõik 4.3). l (1,18; 1,44) (1,33; (1,41; 1,72) Kontratseptiivsete 20 µg/100 µg üks 1,48) gestageenide kord ööpäevas ↑ norgestreel 1,37 1,68 1,77 levonorgestreeli, TAIMSED RAVIMID Naistepuna ürt Ei ole uuritud. Samaaegne (Hypericum Oodatav: ↓ glekapreviir ja ↓ pibrentasviir manustamine võib perforatum) viia Maviret’i (P-gp/CYP3A nõrgenemiseni ja indutseerimine) on HIV VIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir + ↑ ≥4,06 ≥6,53 ≥14,3 Samaaegne ritonaviir glekapreviir (3,15; 5,23) (5,24; (9,85; 20,7) manustamine 300/100 mg üks 8,14) atasanaviiriga on kord ööpäevasb ↑ ≥1,29 ≥1,64 ≥2,29 vastunäidustatud

Darunaviir + ↑ 3,09 4,97 8,24 Samaaegne ritonaviir glekapreviir (2,26; 4,20) (3,62; (4,40; 15,4) manustamine 800/100 mg üks 6,84) darunaviiriga ei kord ööpäevas ↔ ↔ ↔ 1,66 ole soovitatav. Efavirens/ ↑ tenofoviir ↔ 1,29 1,38 Samaaegne emtritsitabiin/ (1,23; (1,31; 1,46) manustamine tenofoviir- 1,35) efavirensiga võib disoproksiilfumara Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi viia Maviret’i at 600/200/300 mg mõju glekapreviirile ja pibrentasviirile ei ole selle uuringu ravitoime üks kord ööpäevas käigus otseselt arvuliselt väljendatud, kuid glekapreviiri ja nõrgenemiseni ja Elvitegraviir/ ↔ tenofoviir ↔ ↔ ↔ Annuse kobitsistaat/ ↑ 2,50 3,05 4,58 kohandamine ei emtritsitabiin/ glekapreviir (2,08; 3,00) (2,55; (3,15; 6,65) ole vajalik. tenofoviir- 3,64) alafenamiid ↑ ↔ 1,57 1,89 (P-gp, BCRP ja 1,76) OATP inhibeerimine kobitsistaadi poolt, OATP inhibeerimine elvitegraviiri poolt) Lopinaviir/ritonav ↑ 2,55 4,38 Samaaegne iir 400/100 mg glekapreviir (1,84; 3,52) (3,02; manustamine ei kaks korda 6,36) ole soovitatav. ööpäevas ↑ 1,40 2,46 5,24 Raltegraviir ↑ raltegraviir 1,34 1,47 2,64 Annuse 400 mg kaks (0,89; 1,98) (1,15; (1,42; 4,91) kohandamine ei korda ööpäevas 1,87) ole vajalik. (UGT1A1 inhibeerimine) HCV VIIRUSVASTASED AINED Sofosbuviir ↑ sofosbuviir 1;66 2;25 -- Annuse 400 mg ühekordne (1;23; 2;22) (1;86; kohandamine ei annus 2;72) ole vajalik. (P-gp/BCRP (1;67; 2;04) inhibeerimine) ↔ ↔ ↔ ↔ HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID

Atorvastatiin ↑ 22,0 8,28 -- Samaaegne 10 mg üks kord atorvastatiin (16,4; 29,5) (6,06; manustamine ööpäevas 11,3) atorvastatiini ja (OATP1B1/3, P- vastunäidustatud gp, BCRP, (vt lõik 4.3). CYP3A inhibeerimine) Simvastatiin ↑ 1,99 2,32 -- 5 mg üks kord simvastatiin (1,60; 2,48) (1,93; ööpäevas 2,79) (OATP1B1/3, P- simvastatiin- (7,88; 14,6) (3,11; gp, BCRP hape 6,46) inhibeerimine) Lovastatiin ↑ lovastatiin ↔ 1,70 -- Samaaegne 10 mg üks kord (1,40; manustamine ei ööpäevas 2,06) ole soovitatav. (OATP1B1/3, P- hape (4,65; 7,07) (3,45; ei tohi lovastatiini gp, BCRP 4,87) annus ületada inhibeerimine) 20 mg ööpäevas Pravastatiin ↑ pravastatiin 2,23 2,30 -- Soovitatav on 10 mg üks kord (1,87; 2,65) (1,91; ettevaatus. ööpäevas 2,76) Pravastatiini (OATP1B1/3 ületada 20 mg inhibeerimine) ööpäevas ja Rosuvastatiin ↑ 5,62 2,15 -- rosuvastatiini 5 mg üks kord rosuvastatiin (4,80; 6,59) (1,88; annus ei tohi ööpäevas 2,46) ületada 5 mg (OATP1B1/3, BCRP inhibeerimine) Fluvastatiin, Ei ole uuritud. Tõenäolised on pitavastatiin Oodatav: ↑ fluvastatiin ja ↑ pitavastatiin koostoimed IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin ↑ 1,30 1,37 1,34 Maviret’i ei ole 100 mg ühekordne glekapreviir (0,95; 1,78) (1,13; (1,12; 1,60) soovitatav annus 1,66) kasutada

Tsüklosporiin ↑ 4,51 5,08 -- tsüklosporiini 400 mg ühekordne glekapreviir (3,63; 6,05) (4,11; annuseid annus 6,29) > 100 mg Takroliimus ↑ takroliimus 1,50 1,45 -- Maviret’i 1 mg ühekordne (1,24; 1,82) (1,24; kombinatsiooni annus 1,70) takroliimusega (CYP3A4 ja P-gp glekapreviir ettevaatusega. inhibeerimine) ↔ ↔ ↔ ↔ Oodata on PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool ↓ 0,78 0,71 -- Annuse 20 mg üks kord glekapreviir (0,60; (0,58; 0,86) kohandamine ei ööpäevas 1,00) ole vajalik. (mao pH väärtuse pibrentasviir tõus) Omeprasool ↓ 0,36 0,49 -- 40 mg üks kord glekapreviir (0,21; (0,35; 0,68) ööpäevas (1 tund 0,59) enne ↔ ↔ ↔ -- hommikusööki) pibrentasviir Omeprasool ↓ 0,54 0,51 -- 40 mg üks kord glekapreviir (0,44; (0,45; 0,59) ööpäevas (õhtul 0,65) ilma toiduta) ↔ ↔ ↔ -- VITAMIIN K ANTAGONISTID Vitamiin K Ei ole uuritud. Kõigi vitamiin K antagonistid antagonistide

DAA=otsese toimega viirusvastane aine (direct acting antiviral) a. Rifampitsiini mõju glekapreviirile ja pibrentasviirile 24 tundi pärast viimast rifampitsiini annust. b. Teatatud on atasanaviiri ja ritonaviiri mõjust glekapreviiri ja pibrentasviiri esimesele annusele. c. HCV-infektsiooniga transplantaadiretsipientidel, kes said tsüklosporiini mediaanannuseid 100 mg ööpäevas, olid glekapreviiri ekspositsioonid 2,4 korda suuremad kui tsüklosporiini mittesaanud isikutel. Lisaks on läbi viidud ravimikoostoime uuringud järgmiste ravimitega, milles ei esinenud kliiniliselt olulisi koostoimeid Maviret’iga: abakaviir, amlodipiin, buprenorfiin, kofeiin, dekstrometorfaan, dolutegraviir, emtritsitabiin, felodipiin, lamivudiin, lamotrigiin, metadoon, midasolaam, naloksoon, noretindroon või teised ainult gestageeni sisaldavad kontratseptiivid, rilpiviriin, tenofoviiralafenamiid ja tolbutamiid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Glekapreviiri või pibrentasviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Glekapreviiri või pibrentasviiri reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottidel/hiirtel ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Küülikutel on täheldatud glekapreviiriga embrüo-loote kaotusega seotud toksilisust emale, mis välistas glekapreviiri hindamise selle liigi kliiniliste ekspositsioonide puhul (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav Maviret’i kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas glekapreviir või pibrentasviir erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetika andmed loomade kohta on näidanud, et glekapreviir ja pibrentasviir erituvad rinnapiima (täpsemalt vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Maviret’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus

Puuduvad andmed glekapreviiri ja/või pibrentasviiri mõju kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita glekapreviiri või pibrentasviiri kahjulikke toimeid fertiilsusele ekspositsioonide juures, mis ületavad ekspositsioone inimesel pärast soovitatavate annuste kasutamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Maviret ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Koondatud II ja III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel, kes said genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 kroonilise HCV-infektsiooni korral Maviret’i, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu ja väsimus. Vähem kui 0,1% Maviret’iga ravitud isikutest esines

tõsiseid kõrvaltoimeid (transitoorne isheemiline atakk). Maviret’iga ravitud isikute osakaal, kes katkestasid ravi kõrvaltoimete tõttu, oli 0,1%.

IIIb faasi kliinilises uuringus täiskasvanutel, kes said genotüübi 1, 2, 3 või 4 ägeda C-viirushepatiidi (HCV) infektsiooni korral Maviret’i, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥ 2%) väsimus, asteenia ja peavalu; igaühest neist teatati vähem kui 4%-l isikutest. Ühelgi Maviret’iga ravitud isikul ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid ning ükski isik ei katkestanud ravi kõrvaltoime tõttu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgmised kõrvaltoimed tuvastati II ja III faasi registreerimisuuringutes kroonilise HCV- infektsiooniga, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita täiskasvanutel, keda raviti Maviret’iga 8, 12 või 16 nädalat, või turustamisjärgselt (tabel 4). Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Maviret’i kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Teadmata Sügelus kahjustused Üldised häired ja Väga sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Sage Üldbilirubiini tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Krooniline HCV-infektsioon

Kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel, kaasa arvatud dialüüsipatsiendid

Maviret’i ohutust isikutel, kellel on krooniline neeruhaigus (kaasa arvatud dialüüsipatsiendid) ja genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 krooniline HCV infektsioon kompenseeritud maksahaigusega ( maksatsirroosiga või ilma) hinnati täiskasvanutel uuringutes EXPEDITION-4 (n=104) ja EXPEDITION-5 (n=101). Kõige sagedamad kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel uuringus EXPEDITION-4 olid sügelus (17%) ja väsimus (12%) ning uuringus EXPEDITION-5 sügelus (14,9%)

Kõrvaltoimed maksa- või neerutransplantaadiga isikutel

Maviret’i ohutust hinnati 100-l täiskasvanud maksa- või neerutransplantaadi siirdamise läbinud patsiendil, kellel oli genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6 krooniline HCV infektsioon ilma maksatsirroosita (MAGELLAN-2). Transplantaadiretsipientide üldine ohutusprofiil oli võrreldav II ja III faasi uuringutes osalenud isikutel täheldatuga. Kõrvaltoimed, mida täheldati 5% või rohkem Maviret’i 12 nädala jooksul saanud isikutest, olid peavalu (17%), kurnatus (16%), iiveldus (8%) ja sügelus (7%).

Ohutus samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga isikutel

Üldine ohutusprofiil samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2) oli võrreldav HCV monoinfektsiooniga täiskasvanutel täheldatuga.

Lapsed

Maviret’i ohutus HCV GT1-6 infektsiooniga noorukitel põhineb andmetel, mis saadi II/III faasi avatud uuringust 47 isikul vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes said ravi Maviret’iga 8 kuni 16 nädala jooksul (DORA 1. osa). Täheldatud kõrvaltoimed olid võrreldavad nendega, mis on esinenud Maviret’i kliinilistes uuringutes täiskasvanutel.

Bilirubiinitaseme tõus seerumis

1,3% patsientidest täheldati üldbilirubiini taseme tõusu vähemalt 2 korda üle normi ülempiiri (ULN), mis oli tingitud glekapreviiri poolt vahendatud bilirubiini transporterite inhibeerimisest ja metabolismist. Bilirubiinitaseme tõusud olid asümptomaatilised, mööduvad ja tüüpiliselt esinesid ravi alguses. Bilirubiinitaseme tõusud olid ülekaalukalt mittekonjugeeritud bilirubiini arvelt ning nendega ei kaasnenud ALAT aktiivsuse tõusu. Hüperbilirubineemiast konjugeeritud bilirubiini arvel teatati 0,3%-l isikutest.

Äge HCV-infektsioon

Üldiselt oli ägeda HCV-infektsiooniga isikutel, keda raviti Maviret’iga, täheldatud ohutusprofiil kooskõlas kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel täheldatud ohutusprofiiliga. Uusi ohutusalaseid leide ei tuvastatud.

Ohutus samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga isikutel

Üldine ohutusprofiil samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel oli võrreldav HCV monoinfektsiooniga täiskasvanutel täheldatuga.

Maksafunktsiooni näitajad

Üldbilirubiini taseme tõusu üle 1,5 × normi ülemise piiri (ULN) täheldati 5,3%-l Maviret’iga ravitud täiskasvanud isikutel. Täiskasvanud isikutel, kellel täheldati bilirubiini taseme tõusu, ei esinenud samaaegset ALAT või ASAT taseme tõusu ega maksadekompensatsiooni või maksapuudulikkuse tunnuseid ning need laboratoorsed leiud ei põhjustanud ravi katkestamist. Kõigil isikutel, kellel oli ravi alguses ALAT tase üle 3 × ULN, täheldati ravi lõppvisiidiks paranemist võrreldes ravieelsega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimad dokumenteeritud annused, mida manustati tervetele vabatahtlikele, olid 1200 mg glekapreviiri üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul ja 600 mg pibrentasviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Asümptomaatilist ALAT aktiivsuse tõusu seerumis (> 5x ULN) täheldati 1 tervel isikul 70-st, kellele oli manustatud glekapreviiri korduvaid annuseid (700 mg või 800 mg) üks kord ööpäevas ≥ 7 päeva jooksul. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Viivitamatult tuleb alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Glekapreviir ja pibrentasviir ei ole olulisel määral hemodialüüsitavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: J05AP57

Toimemehhanism

Maviret on fikseeritud annusekombinatsioonis ravim, mis sisaldab kahte pangenotüüpset otsese toimega viirusvastast toimeainet – glekapreviiri (NS3/4A proteaasi inhibiitor) ja pibrentasviiri (NS5A inhibiitor) – mille sihtmärkideks on HCV viiruse elutsükli mitmed etapid.

Glekapreviir Glekapreviir on HCV NS3/4A proteaasi, mis on vajalik HCV kodeeritud polüproteiini proteolüütiliseks lõhustamiseks (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B proteiinide küpseteks vormideks) ja esmavajalik viiruse replikatsiooniks, pangenotüüpne inhibiitor.

Pibrentasviir Pibrentasviir on HCV NS5A, mis on vajalik viiruse RNA replikatsiooniks ja virioni moodustamiseks, pangenotüüpne inhibiitor. Pibrentasviiri toimemehhanismi on iseloomustatud rakukultuuri viirusvastase toime põhjal ja ravimresistentsuse kaardistusuuringutes.

Viirusvastane aktiivsus

Glekapreviiri ja pibrentasviiri EC väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu laboritüvedel on esitatud tabelis 5. Tabel 5. Glekapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus HCV genotüüp 1…6 replikonide vastu rakuliinides

HCV alatüüp Glekapreviir EC , nM Pibrentasviir EC , nM 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a NA 0,0014 6a 0,86 0,0028 NA = andmed puuduvad Glekapreviiri aktiivsust in vitro uuriti ka biokeemilisel meetodil, saades sarnased madalad IC väärtused kõigi genotüüpide lõikes. Glekapreviiri ja pibrentasviiri EC väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu kliinilistel isolaatidel on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Glekapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus NS3 või NS5A sisaldavate ajutiste replikonide vastu HCV genotüüp 1…6 kliinilistel isolaatidel

HCV Kliiniliste EC mediaan, nM Kliiniliste EC mediaan, nM alatüüp 50 50 isolaatide arv (vahemik) isolaatide arv (vahemik) 1a 11 11 1b 9 8 2a 4 6 2b 4 11 3a 2 14 4a 6 8 4b NA NA 3 4d 3 7 5a 1 0,12 1 0,0011 6a NA NA 3 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA = andmed puuduvad Resistentsus Rakukultuuris Rakukultuuris selekteeritud või inhibiitori klassile olulised NS3 või NS5A aminohappeasendused avaldusid replikonide fenotüüpides. HCV proteaasi inhibiitorite klassile olulised asendused NS3 positsioonidel 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 või 170 ei mõjutanud glekapreviiri aktiivsust. NS3 aminohappeasendused positsioonil 168 ei omanud mõju genotüüp 2 puhul, samas kui mõned asendused positsioonil 168 vähendasid tundlikkust glekapreviiri suhtes kuni 55-kordselt (genotüübid 1, 3, 4) või vähendasid tundlikkust > 100-kordselt (genotüüp 6). Mõned asendused positsioonil 156 vähendasid tundlikkust glekapreviiri suhtes (genotüübid 1 kuni 4) > 100-kordselt. Asendused aminohappe positsioonil 80 ei vähendanud tundlikkust glekapreviiri suhtes, välja arvatud Q80R genotüüp 3a puhul, mis vähendas tundlikkust glekapreviiri suhtes 21-kordselt. NS5A inhibiitorite klassile olulised üksikasendused NS5A positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93 ei omanud genotüüpide 1 või 6 puhul mõju pibrentasviiri aktiivsusele. Genotüüp 3a-spetsiifiliselt ei omanud A30K või Y93H variandid mõju pibrentasviiri aktiivsusele. Mõned asenduste kombinatsioonid genotüüpide 1a ja 3a puhul (kaasa arvatud A30K+Y93H genotüüp 3a puhul) tingisid tundlikkuse vähenemise pibrentasviiri suhtes. Genotüüp 3b replikoni korral vähendas NS5A looduslike polümorfismide K30 ja M31 olemasolu tundlikkust pibrentasviirile 24 kordselt võrreldes pibrentasviiri aktiivsusega 3a genotüübi replikoni puhul.

Kliinilistes uuringutes kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel

Uuringud eelnevalt ravimata ja eelnevalt peginterferooni (pegIFN), ribaviriini (RBV) ja/või sofosbuviiriga ravi saanud, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita täiskasvanutel

Kahekümne kahel isikul ligikaudu 2300-st, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul II ja III faasi kliinilistes registreerimisuuringutes, esines viroloogiline ebaõnnestumine (2 juhul genotüüp 1, 2 juhul genotüüp 2, 18 juhul genotüüp 3 infektsioon).

Kahest genotüüp 1 infektsiooniga isikust, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, olid ühel ravitekkesed NS3 asendus A156V ja NS5A asendus Q30R/L31M/H58D ning ühel oli NS5A asendus Q30R/H58D (samas kui Y93N oli olemas nii enne kui ka pärast ravi).

Kahest genotüüp 2 infektsiooniga isikust ei täheldatud kummalgi NS3 või NS5A ravitekkeseid asendusi (NS5A M31 polümorfism oli olemas nii enne kui ka pärast ravi mõlemal isikul).

18-st genotüüp 3 infektsiooniga isikust, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, esinesid 11 patsiendil ravitekkesed NS3 asendused Y56H/N, Q80K/R, A156G või Q168L/R. 5 isikul oli nii enne kui ka pärast ravi A166S või Q168R. Ravitekkeseid NS5A asendusi M28G, A30G/K, L31F, P58T või Y93H esines 16 isikul ja 13 isikul oli A30K (n=9) või Y93H (n=5) nii enne kui ka pärast ravi.

Uuringud kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita, eelnevalt NS3/4A proteaasi ja/või NS5A inhibiitoritega ravitud täiskasvanutel

Kümnel isikul 113-st, kes said ravi Maviret’iga uuringus MAGELLAN-1 12 või 16 nädala jooksul, esines viroloogiline ebaõnnestumine.

Neist 10-st genotüüp 1 infektsiooniga, viroloogilise ebaõnnestumisega isikust täheldati 7 isikul ravitekkeseid NS3 asendusi V36A/M, R155K/T, A156G/T/V või D168A/T. Viiel patsiendil 10-st esinesid nii enne kui ka pärast ravi NS3 kombinatsioonid V36M, Y56H, R155K/T või D168A/E. Kõigil genotüüp 1 infektsiooniga, viroloogilise ebaõnnestumisega isikutel esines ravieelselt üks või mitu NS5A asendust L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deletsioon, H58C/D või Y93H ning 7 isikul esinesid ebaõnnestumise ajal ka ravitekkesed NS5A asendused M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D või Y93H.

13-l kroonilise HCV GT1 infektsiooniga patsiendil 177-st (kõigil viroloogilistel ebaõnnestumistel oli GT1a infektsioon), kes olid eelnevalt ravi saanud NS5A inhibiitori + SOF-iga, keda raviti Maviret’iga uuringus B16-439 12 nädalat (9 patsienti 13-st) või 16 nädalat (4 patsienti 13-st), esines viroloogiline ebaõnnestumine. 13 viroloogilise ebaõnnestumise seas täheldati ebaõnnestumise ajal neljal patsiendil ravitekkeseid NS3 asendusi: A156V (n=2) või R155W + A156G (n=2); kolmel patsiendil neist neljast oli enne ravi alustamist ja ebaõnnestumise ajal ka Q80K asendus. 12 viroloogilisel ebaõnnestumisel 13-st oli enne ravi alustamist üks või mitu NS5A polümorfismi, mis tuvastati iseloomulikes aminohappe positsioonides (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q või Y93H/N). 10-l patsiendil 13-st tekkisid ravi ebaõnnestumise ajal täiendavad NS5A asendused (M28A/S/T (n=3), Q30N (n = 1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)). Kliinilistes uuringutes ägeda HCV-infektsiooniga isikutel

IIIb faasi kliinilises uuringus (M20-350), kus isikud said ravi Maviret’iga 8 nädala jooksul, ei mõjutanud NS3 ja/või NS5A algtaseme polümorfismid ravitulemust; ühelgi isikul ei esinenud ravi viroloogilist ebaõnnestumist.

Ravieelsete HCV aminohappe polümorfismide mõju ravivastusele

Eelnevalt ravimata ja pegüleeritud interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravi saanud kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel, kes said Maviret’i II ja III faasi kliinilistes uuringutes, viidi läbi

koondanalüüs, et hinnata ravieelsete polümorfismide seost ravitulemusega ja kirjeldada viroloogilise ebaõnnestumise puhul esinenud asendusi. Ravieelseid polümorfisme, mis olid seotud alatüübispetsiifilise referentsjärjestusega NS3 aminohappe positsioonidel 155, 156 ja 168 ning NS5A aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 ja 93, hinnati 15% tuvastuspiiriga järgmise põlvkonna sekveneerimisel. NS3 ravieelseid polümorfisme leiti 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) ja 2,9% (1/34) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest. NS5A ravieelseid polümorfisme leiti 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) ja 54,1% (20/37) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest.

Genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6: Ravieelsed polümorfismid genotüüpides 1, 2, 4, 5 ja 6 ei omanud mõju ravitulemusele.

Genotüüp 3: Patsientidel, kes läbisid soovitatava raviskeemi (n=313), ei omanud ravieelsed NS5A polümorfismid (kaasa arvatud Y93H) või NS3 polümorfismid olulist mõju ravitulemustele. SVR12 saavutasid kõik isikud (15/15), kellel oli algselt NS5A Y93H ja 77% (17/22) patsientidest, kellel oli algselt NS5A A30K. A30K ja Y93H üldised ravieelsed esinemused olid vastavalt 7,0% ja 4,8%. NS5A ravieelsete polümorfismide hindamise võimalused olid piiratud eelnevalt ravimata maksatsirroosiga isikute puhul ja eelnevalt ravi saanud isikutel A30K (3,0%, 4/132) või Y93H (3,8%, 5/132) madala esinemuse tõttu.

Ristuv resistentsus

In vitro andmetel säilib tundlikkus pibrentasviiri suhtes enamuse resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93, mis annavad resistentsuse ombitasviiri, daklatasviiri, ledipasviiri, elbasviiri või velpatasviiri suhtes. Mõned NS5A asenduste kombinatsioonid neil positsioonidel põhjustasid tundlikkuse vähenemist pibrentasviiri suhtes. Glekapreviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul, samas kui pibrentasviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS3 asenduste puhul. Nii glekapreviir kui ka pibrentasviir omasid täielikku toimet asenduste korral, mis on seotud resistentsusega NS5B nukleotiidsete ja mittenukleotiidsete inhibiitorite suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline HCV-infektsioon

Tabelis 7 on kokku võetud Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga täiskasvanutel ja noorukitel.

Tabel 7. Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 kroonilise infektsiooniga isikutel

Genotüüp Kliiniline Kokkuvõte uuringu ülesehitusest (GT) uuring TN ja TE-PRS isikud, ilma maksatsirroosita

GT1 ENDURANCE Maviret 8 nädalat (n=351) või 12 nädalat (n=352) -1a SURVEYOR-1 Maviret 8 nädalat (n=34) GT2 ENDURANCE Maviret (n=202) või platseebo (n=100) 12 nädalat -2 SURVEYOR- Maviret 8 nädalat (n=199) või 12 nädalat (n=25) 2b GT3 ENDURANCE Maviret 8 nädalat (n=157) või 12 nädalat (n=233) -3 Sofosbuviir + daklatasviir 12 nädalat (n=115) SURVEYOR-2 GT4, 5, 6 ENDURANCE Maviret 12 nädalat (n=121) -4 ENDURANCE Maviret 8 nädalat (n=75) -5, 6 SURVEYOR-1 Maviret 12 nädalat (n=32) SURVEYOR- Maviret 8 nädalat (n=58) 2c GT1-6 Maviret 8 nädalat (GT1, 2, 4, 5 ja 6 ning GT3 TN) (n=356) või VOYAGE-1f TN ja TE-PRS isikud, maksatsirroosiga GT1, 2, 4, 5, EXPEDITION- Maviret 12 nädalat (n=146) 6 1 GT3 SURVEYOR- Maviret 12 nädalat (ainult TN, n=64) või 16 nädalat (ainult TE, 2d n=51) GT5, 6 ENDURANCE Maviret 12 nädalat (n=9) -5, 6 GT1-6 Maviret 12 nädalat (GT1, 2, 4, 5 ja 6 ning GT3 TN) (n=157) või VOYAGE-2f GT1-6 EXPEDITION- Maviret 8 nädalat (n=343) (ainult TN) 3b, 4. või 5. astme kroonilise neeruhaigusega isikud, maksatsirroosiga või ilma EXPEDITION- Maviret 12 nädalat (n=104) GT1-6 EXPEDITION- Maviret 8 nädalat (n=84) või 12 nädalat (n=13) või 16 nädalat GT1-6 5 (n=4) NS5A inhibiitori ja/või PI ravi saanud isikud, maksatsirroosiga või ilma GT1, 4 MAGELLAN- Maviret 12 nädalat (n=66) või 16 nädalat (n=47) 1e GT1 Maviret 12 nädalat (n=78) või 16 nädalat (n=78) või Maviret + B16-439 Samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga isikud, maksatsirroosiga või ilma GT1-6 EXPEDITION- Maviret 8 nädalat (n=137) või 12 nädalat (n=16) Maksa- või neerutransplantaadi retsipiendid GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret 12 nädalat (n=100) Noorukid (12- kuni < 18-aastased) GT1-6 DORA (1. osa)a Maviret 8 nädalat (n=44) või 16 nädalat (n=3)

TN=eelnevalt ravimata (treatment-naïve), TE-PRS=eelnevalt ravi saanud (treatment-experienced) (hõlmab varasemat ravi, mis sisaldas pegIFN (või IFN) ja/või RBV ja/või sofosbuviiri), PI=proteaasi inhibiitor a. ENDURANCE-1 hõlmas 33 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikut. DORA hõlmas 2 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikut. b. GT2 uuringu SURVEYOR-2 1. ja 2. osast - Maviret 8 nädalat (n=54) või 12 nädalat (n=25); GT2 uuringu SURVEYOR-2 4. osast - Maviret 8 nädalat (n=145). c. GT3 ilma maksatsirroosita: uuringu SURVEYOR-2 1. ja 2. osast - Maviret 8 nädalat (n=29) või 12 nädalat (n=54); GT3 ilma maksatsirroosita: uuringu SURVEYOR-2 3. osast - Maviret 12 nädalat (n=22) või 16 nädalat (n=22). d. GT3 maksatsirroosiga: uuringu SURVEYOR-2 2.osast - Maviret 12 nädalat (n=24) või 16 nädalat (n=4); GT3 maksatsirroosiga: uuringu SURVEYOR-2 3.osast - Maviret 12 nädalat (n=40) või 16 nädalat (n=47). e. GT1, 4 uuringu MAGELLAN-1 1. osast - Maviret 12 nädalat (n=22); GT1,4 uuringu MAGELLAN- 1 2. osast - Maviret 12 nädalat (n=44) või 16 nädalat (n=47). f. VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 olid Aasia piirkonna uuringud. g. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada korduvaks raviks patsientidel, kellel on enne olnud kokkupuude NS3/4A ja/või NS5A inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute jooksul määrati seerumis HCV RNA väärtused, kasutades Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testi (versioon 2.0) alumise määramispiiriga (LLOQ) 15 RÜ/ml (välja arvatud uuringud SURVEYOR-1 ja SURVEYOR-2, milles kasutati Roche COBAS TaqMan reaalaja pöördtranskriptaas-PCR (RT-PCR) testi v. 2.0, mille LLOQ on 25 RÜ/ml). Püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), defineeritud kui HCV RNA tase allpool LLOQ 12 nädalat pärast ravi lõppu, oli kõigis uuringutes esmaseks tulemusnäitajaks, mille alusel määrati HCV paranemismäärad.

Kliinilised uuringud eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita isikutel Kokku 2409 kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita) ravitud täiskasvanud isiku, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või olid eelnevalt saanud ravi peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga, mediaanvanus oli 53 aastat (vahemik: 19 kuni 88); 73,3% ei olnud eelnevalt ravi saanud, 26,7% olid saanud eelnevalt ravi kombinatsiooniga, mis sisaldas kas sofosbuviiri, ribaviriini ja/või peginterferooni; 40,3% oli HCV genotüüp 1; 19,8% oli HCV genotüüp 2; 27,8% oli HCV genotüüp 3; 8,1% oli HCV genotüüp 4; 3,4% oli HCV genotüüp 5…6; 13,1% olid ≥65-aastased; 56,6% olid meessoost; 6,2% olid mustanahalised; 12,3%-l oli maksatsirroos; 4,3%-l oli raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus; 20,0%-l oli kehamassi indeks vähemalt 30 kg/m2; 7,7%-l oli samaaegne HIV-1 infektsioon ja HCV RNA algtaseme mediaan oli 6,2 log RÜ/ml. Tabel 8. SVR12 eelnevalt ravimata ja eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravituda HCV genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6 kroonilise infektsiooniga täiskasvanutel, kes läbisid soovitatava kestusega ravi (koondandmed uuringutest ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 ja EXPEDITION-1, 2b ,4 ja 8) SVR12 ilma maksatsirroosita isikutel 8 nädalat 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0,2% 0% 0% 0% 0% Ägeneminec 0% 1,0% 0% 0% 0% Muudd 0,6% 1,0% 4.8% 0% 7,7%

SVR12 maksatsirroosiga isikutel 8 nädalat 97,8% 100% 100% 100% 100% 12 nädalat 96.8% 90.0% 100% --- 100% Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0% 0% 0% 0% 0% Ägeneminec 0,4% 0% 0% 0% 0% Muudd 1,9% 2,8% 0% 0% 0% VF=viroloogiline ebaõnnestumine a. Patsientide osakaal, kes olid eelnevalt saanud ravi PRS-iga (peginterferoon, ribaviriin, sofosbuviir), olid 26%, 14%, 24%, 0% ja 13% vastavalt genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 puhul. Ükski genotüüp 5 isikutest ei olnud eelnevalt saanud ravi PRS-iga ja 3 genotüüp 6-ga isikut olid eelnevalt saanud ravi PRS-iga. b. Hõlmab kokku 154 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikut uuringutes ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2, kes läbisid soovitatava kestusega ravi. c. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. d. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli. Kõigist uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest saaavutas 97,8% (91/93) SVR12 ilma viroloogiliste ebaõnnestumisteta.

Kliiniline uuring genotüüp 5 või 6 infektsiooniga isikutel ENDURANCE-5, 6 oli avatud uuring 84 HCV GT5 (N=23) või 6 infektsiooniga (N=61) TN või TE‑PRS täiskasvanul. Ilma maksatsirroosita isikud said Maviret’i 8 nädalat ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikud said Maviret’i 12 nädalat. 84 ravitud isiku mediaanvanus oli 59 aastat (vahemik 24...79); 27% oli HCV genotüüp 5, 73% oli HCV genotüüp 6; 54% olid naissoost, 30% olid valgenahalised, 68% olid Aasia päritolu; 90% olid HCV TN; 11%-l oli kompenseeritud maksatsirroos.

Üldine SVR12 määr oli 97,6% (82/84). SVR12 määr oli GT5 infektsiooniga isikutel 95,7% (22/23) ja GT6 infektsiooniga isikutel 98,4% (60/61). Ühel TN GT5 infektsiooniga ilma maksatsirroosita isikul esines retsidiiv ja ühel TN GT6 infektsiooniga kompenseeritud maksatsirroosiga isikul esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine.

Genotüüp 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga maksatsirroosiga isikud, kelle ravi Maviret’iga kestis 8 nädalat

Maviret’i ohutust ja efektiivsust 8 nädala jooksul GT 1, 2, 4, 5 või 6 kompenseeritud maksatsirroosiga eelnevalt ravimata täiskasvanud patsientidel hinnati üherühmalises avatud uuringus (EXPEDITION- 8). 280 ravitud isiku vanuse mediaan oli 60 aastat (vahemik: 34 kuni 88); 81,8%-l oli HCV genotüüp 1; 10%-l oli HCV genotüüp 2; 4,6%-l oli HCV genotüüp 4; 0,4%-l oli HCV genotüüp 5; 3,2%-l oli HCV genotüüp 6; 60% olid mehed; 9,6% olid mustanahalised.

Üldine SVR12 määr oli 98,2 % (275/280). Viroloogilisi ebaõnnestumisi ei esinenud.

Genotüüp 3 infektsiooniga isikud

Maviret’i efektiivsus eelnevalt ravimata või eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga ravi saanud genotüüp 3 kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga isikutel tõestati kliinilistes uuringutes ENDURANCE-3 (eelnevalt ravimata, ilma maksatsirroosita täiskasvanud), EXPEDITION-8 (eelnevalt ravimata, maksatsirroosiga täiskasvanud) ja SURVEYOR-2 3. osas (maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita ja/või eelnevalt ravi saanud täiskasvanud).

ENDURANCE-3 oli osaliselt randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga uuring eelnevalt ravimata, genotüüp 3 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti (2:1) saama kas Maviret’i 12 nädalat või sofosbuviiri ja daklatasviiri kombinatsiooni 12 nädalat; järgnevalt haarati uuringusse kolmas rühm (mis oli randomiseerimata), kus ravi Maviret’iga kestis 8 nädalat. EXPEDITION-8 oli ühe rühmaga avatud uuring eelnevalt ravimata, kompenseeritud maksatsirroosi ja genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutel, kellele manustati Maviret’i 8 nädala jooksul. Uuringu SURVEYOR-2 3. osa oli avatud uuring, milles hinnati Maviret’i efektiivsust eelnevalt ravi saanud, genotüüp 3 infektsiooniga, ilma maksatsirroosita ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikutel 16 nädala jooksul. Eelnevalt ravi saanud isikutest oli 46%-l (42/91) ebaõnnestunud eelmine sofosbuviiri sisaldav raviskeem.

Tabel 9. SVR12 eelnevalt ravimata HCV genotüüp 3 kroonilise infektsiooniga, ilma maksatsirroosita isikutel (ENDURANCE-3)

SVR Maviret 8 nädalat Maviret 12 nädalat SOF+DCV 12 nädalat Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) Ägeneminea 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) Muudb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115) a. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. b. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Eelnevalt ravimata maksatsirroosita täiskasvanud patsientide koondanalüüsil (sh II ja III faasi andmed), milles hinnati SVR12 määrasid ravieelse A30K olemasolu järgi, saavutasid A30K-ga patsiendid 8-nädalase raviga arvuliselt väiksemad SVR12 määrad võrreldes 12-nädalast ravi saanutega [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].

Tabel 10. SVR12 HCV genotüüp 3 kroonilise infektsiooniga, maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita isikutel (SURVEYOR-2, 3. osa ja EXPEDITION-8)

SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69) Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) Ägeneminea 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) Muudb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69) SVR maksatsirroosi olemasolu järgi Ilma maksatsirroosita NA NA 95,5% (21/22) Maksatsirroosiga 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47) a. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. b. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 3 infektsiooniga isikutest saavutas SVR12 100% (11/11).

Genotüüp 3b infektsiooniga isikud

GT3b alatüübist on teatatud suhteliselt väikesel arvul HCV infektsiooniga patsientidest Hiinas ja mõnedes Lõuna- ja Kagu-Aasia riikides, kuid harva väljaspool seda piirkonda. Uuringud VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 viidi läbi Hiinas, Singapuris ja Lõuna-Koreas HCV genotüübiga 1-6 täiskasvanud patsientidel, kellel ei olnud maksatsirroosi (VOYAGE-1) või oli kompenseeritud maksatsirroos (VOYAGE-2), kes ei olnud varem ravi saanud (treatment-naïve, TN) või olid varem saanud ravi interferooni, peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsioonidega (TE-PRS). Kõik ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid said Maviret’i vastavalt 8 või 12 nädalat, välja arvatud GT3 TE-PRS patsiendid, kes said Maviret’i 16 nädalat. Üldised SVR12 määrad uuringutes VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 olid vastavalt 97,2% (352/362) ja 99,4% (159/160).

Ilma maksatsirroosita GT3b patsientide seas täheldati arvuliselt väiksemat SVR12 määra: 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) TN patsientidel ja 50% (2/4) TE-PRS patsientidel] võrreldes ilma maksatsirroosita GT3a patsientidega (92,9% (13/14)). Kolmel GT3b TN patsiendil esines retsidiiv ja kahel GT3b TE- PRS patsiendil esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine. Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide seas olid üldised SVR12 määrad GT3b infektsiooniga patsientidel 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) TN patsientidel ja 100% (1/1) TE-PRS patsientidel] ning GT3a infektsiooniga patsientidel 100% (6/6). Ühel GT3b TN patsiendil esines retsidiiv.

Üldine SVR12 määr kliinilistes uuringutes eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud täiskasvanutel, maksatsirroosiga või ilma

Isikutest, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud (TN, treatment-naïve) või olid saanud ravi interferooni, peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga (TE-PRS) ning läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas üldise SVR12 97,5% (1395/1431), samas kui 0,2% (3/1431) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,9%-l (12/1407) esines ravijärgne ägenemine.

Kompenseeritud maksatsirroosiga TN või TE-PRS isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas SVR12 97,1% (431/444) (sealhulgas saavutas SVR12 97,7% [335/343] TN isikutest), samas kui 0,2% (1/444) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,9%-l (4/434) esines ravijärgne ägenemine.

Ilma maksatsirroosita TN isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega (8 nädalat) ravi, saavutas SVR12 97,5% (749/768), samas kui 0,1%-l (1/768) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,7%-l (5/755) esines ravijärgne ägenemine. Ilma maksatsirroosita TE-PRS isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas SVR12 98,2% (215/219), samas kui 0,5%-l (1/219) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 1,4%-l (3/218) esines ravijärgne ägenemine.

Samaaegse HIV-1 infektsiooni olemasolu ei mõjutanud ravi efektiivsust. Uuringutes ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2 oli SVR12 määr TN või TE-PRS samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes said ravi 8 või 12 nädala jooksul (vastavalt ilma maksatsirroosita ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikud) , 98,2% (165/168). Ühel isikul esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine (0.6%, 1/168) ja ägenemisi ei esinenud (0%, 0/166).

Maksa- või neerutransplantaadi retsipientide kliiniline uuring

MAGELLAN-2 oli ühe ravirühmaga avatud uuring 100 siirdamisjärgsel maksa- või neerutransplantaadiga ja HCV GT1-6 infektsiooniga täiskasvanul, kellel ei olnud maksatsirroosi. Uuritavatele manustati 12 nädala jooksul Maviret’i. Uuring hõlmas isikuid, kes ei olnud varem HCV ravi saanud või olid saanud kombinatsioonravi (peg)interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga. Erandiks olid GT3 infektsiooniga isikud, kellest ükski ei olnud varem ravi saanud.

100 ravitud isiku vanuse mediaan oli 60 aastat (vahemik: 39 kuni 78); 57%-l oli HCV genotüüp 1, 13%-l oli HCV genotüüp 2, 24%-l oli HCV genotüüp 3, 4%-l oli HCV genotüüp 4, 2%-l oli HCV genotüüp 6; 75% oli meessoost; 8% olid mustanahalised; 66% ei olnud varem HCV ravi saanud; ühelgi patsiendil ei olnud maksatsirroosi ning 80%-l oli ravieelne fibroosiskoor F0 või F1; 80% isikutest oli läbinud maksasiirdamise ja 20%-le oli siiratud neer. Samaaegselt oli lubatud manustada järgmisi immunosupressante: tsüklosporiin ≤ 100 mg ööpäevas, takroliimus, siroliimus, everoliimus, asatiopriin, mükofenoolhape, prednisoon ja prednisoloon.

Siirdamise läbinud isikute üldine SVR12 määr oli 98,0% (98/100). Ühel juhul esines haiguse retsidiiv ning raviaegset viroloogilist ebaõnnestumist ei esinenud.

Kliiniline uuring neerukahjustusega isikutel

EXPEDITION-5 oli avatud uuring 101-l HCV GT1-6 infektsiooniga täiskasvanul, kellel oli 3b, 4. või 5. staadiumi krooniline neeruhaigus ilma maksatsirroosita või koos kompenseeritud maksatsirroosiga. Isikud kas ei olnud varem ravi saanud või olid saanud ravi (peg)interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsioonidega ning neile manustati Maviret’i 8, 12 või 16 nädala jooksul vastavalt heakskiidetud ravi kestusele.

101 ravitud isiku vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 32...87), 53%-l oli HCV genotüüp 1, 27%-l oli HCV genotüüp 2, 15%-l oli HCV genotüüp 3, 4%-l oli HCV genotüüp 4, 59% olid meessoost; 73% olid valged; 80% ei olnud varem HCV ravi saanud; 13%-l oli maksatsirroos ja 65%-l oli ravieelne fibroosiskoor F0 või F1; 7%-l oli kroonilise neeruhaiguse 3b staadium; 17%-l oli kroonilise neeruhaiguse 4. staadium; ning 76%-l oli kroonilise neeruhaiguse 5. staadium (kõik said dialüüsi); 84 isikut said ravi 8 nädalat, 13 isikut said ravi 12 nädalat ja 4 isikut said ravi 16 nädalat.

Üldine SVR12 määr oli 97% (98/101). Viroloogilisi ebaõnnestumisi ei esinenud.

Püsiva viroloogilise ravivastuse kestus

Pikaajalises järelkontrolli uuringus (M13-576) püsis 99,5%-l (374/376) täiskasvanud isikutel, kes olid Maviret’i varasemates kliinilistes uuringutes saavutanud SVR12, SVR kuni viimase järelkontrolli visiidini (jälgimise mediaanne kestus: 35,5 kuud): 100%, 99,6% ja 95,8% isikutel, kes olid saanud vastavalt 8, 12 ja 16 nädalat Maviret’iga ravi. Neil kahel isikul, kellel SVR ei püsinud, esines ühel 390 päeva pärast Maviret’iga ravi hiline retsidiiv, ja teine isik nakatus uuesti erineva HCV genotüübiga. Eakad Maviret’i kliinilised uuringud hõlmasid 328 isikut vanuses 65 või rohkem aastat (13,8% uuritavate koguarvust). Ravivastuse määrad, mida täheldati ≥ 65-aastastel isikutel, olid sarnased < 65-aastastel täheldatuga kõigi ravirühmade lõikes.

Äge HCV-infektsioon

Maviret’i ohutust ja efektiivsust dokumenteeritud ägeda HCV-infektsiooniga isikutel hinnati uuringus M20-350, mis oli ühe ravigrupiga avatud uuring 286 täiskasvanuga, kes ei olnud saanud ravi käesoleva infektsiooni vastu ning said Maviret’i 8 nädala jooksul (vt tabel 11).

Mediaanvanus oli 43 aastat (vahemik: 20 kuni 78); 82%-l puudus varasemalt HCV-infektsioon anamneesis; 64%-l oli HCV genotüüp 1, 4%-l HCV genotüüp 2, 13%-l HCV genotüüp 3 ja 19%-l HCV genotüüp 4; 6% olid ≥65-aastased; 89% olid meessoost; 11% olid mustanahalised; 2%-l esines tsirroos; 50%-l esines samaegne HIV-infektsioon; 9%-l oli kehamassiindeks vähemalt 30 kg/m²; ning HCV RNA algtaseme mediaanväärtus oli 5,4 log IU/mL. Üldine SVR12 määr oli 96,2% (275/286); ühelgi isikul ei esinenud ravi viroloogilist ebaõnnestumist. SVR12 määr oli 97,2% (138/142) samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga uuritavatel ja 95,1% (137/144) HCV monoinfektsiooniga isikutel.

Tabel 11. Maviret’iga läbi viidud kliiniline uuring ägeda HCV genotüüpide 1, 2, 3 või 4 infektsiooniga isikutel

Genotüüp Kliiniline uuring Kokkuvõte uuringu ülesehitusest (GT) GT1-4 M20-350a Maviret 8 nädala jooksul (n = 286) a) M20-350 hõlmas 142 samaaegse HIV-1 infektsiooniga uuritavat.

Seerumi HCV RNA väärtusi mõõdeti kliinilise uuringu käigus kas Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV testiga (versioon 2.0) või Roche Cobas 6800 testiga, mille mõlema kvantifitseerimise alumine piir (LLOQ) on 15 IU/mL. SVR12, mis on määratletud kui HCV RNA väärtus alla LLOQ 12 nädalat pärast ravi lõpetamist, oli peamine tulemusnäitaja HCV paranemismäära hindamiseks.

Eakad

Uuring hõlmas 16 isikut vanuses 65 aastat ja vanemad (5,6% isikute koguarvust). Ravivastuse määrad, mida täheldati ≥65-aastastel isikutel, olid sarnased <65-aastastel täheldatuga.

Lapsed

Krooniline HCV-infektsioon

DORA (1. osa) oli avatud uuring ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks 12- kuni < 18-aastastel kroonilise HCV-infektsiooniga noorukitel, kes said 300 mg/120 mg Maviret’i (kolm 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletti) 8 või 16 nädala jooksul. Uuringus DORA (1. osa) osales 47 isikut. Vanuse mediaan oli 14 aastat (vahemik: 12 kuni 17), 79%-l oli HCV genotüüp 1, 6%-l oli HCV genotüüp 2, 9%-l oli HCV genotüüp 3, 6%-l oli HCV genotüüp 4; 55% olid naissoost; 11% olid mustanahalised; 77% ei olnud varem HCV ravi saanud; 23% olid saanud eelnevalt ravi interferooniga; 4%-l oli HIV koinfektsioon; ühelgi patsiendil ei olnud maksatsirroosi; keskmine kehakaal oli 59 kg (vahemik: 32 kuni 109 kg).

Üldine SVR12 määr oli 100% (47/47). Ühelgi patsiendil ei esinenud viroloogilist ebaõnnestumist.

Kliinilise uuringu DORA 2. osa andmed leiate Maviret’i graanulite ravimi omaduste kokkuvõttest, milles hinnati Maviret’i graanulite kaalupõhise annustamise ohutust ja efektiivsust 8, 12 või 16 nädala jooksul 80 lapsel vanuses 3 kuni 12 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused on esitatud tabelis 12.

Tabel 12. Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused tervetel täiskasvanud isikutel

Imendumine

T (h)a 5,0 5,0 max Toidu mõju (võrreldes paastuga)b ↑ 83…163% ↑ 40…53% Jaotumine Inimese plasmavalkudega seonduv 97,5 >99,9 % Vere/plasma suhe 0,57 0,62 Biotransformatsioon Biotransformatsioon sekundaarne puudub Eritumine Peamine eritumistee Eritumine sapiga Eritumine sapiga t (h) tasakaaluseisundis 6…9 23…29 1/2 uriiniga erituv % annusestc 0,7 0 roojaga erituv % annusestc 92,1d 96,6 Transport On nende transportvalkude substraat P-gp, BCRP ja OATP1B1/3 P-gp ja ei saa välistada BCRP a. T mediaan pärast glekapreviiri ja pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamist tervetele max isikutele. b. Keskmine süsteemne ekspositsioon manustamisel koos mõõduka kuni suure rasvasisaldusega einega. c. [14C]glekapreviiri või [14C]pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamine massi-tasakaalu uuringutes. d. Oksüdatiivsed metaboliidid või nende kõrvalsaadused moodustasid 26% radioaktiivsest annusest. Glekapreviiri metaboliite plasmas ei leitud. Pärast 3-päevast monoteraapiat kas ainult glekapreviiriga 300 mg ööpäevas (N=6) või ainult pibrentasviiriga 120 mg ööpäevas (N=8) olid geomeetrilised keskmised AUC väärtused kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga, ilma maksatsirroosita patsientidel glekapreviiri puhul 13 600 nanogrammi∙h/ml ja pibrentasviiri puhul 459 nanogrammi∙h/ml. Farmakokineetiliste näitajate hindamine populatsiooni farmakokineetika mudelitel on olemuselt ebatäpne tulenevalt annuse mittelineaarsusest ja glekapreviiri ning pibrentasviiri ristuvatest koostoimetest. Maviret’i populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel kroonilise C-hepatiidiga patsientidel olid glekapreviiri ja pibrentasviiri tasakaaluseisundi AUC väärtused ilma maksatsirroosita patsientidel vastavalt 4800 ja 1430 nanogrammi∙h/ml (N=1804) ja maksatsirroosiga patsientidel vastavalt 10 500 ja 1530 nanogrammi∙h/ml (N=280). Võrreldes tervete isikutega (N=230) olid ilma maksatsirroosita HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni näitajad glekapreviiri AUC puhul sarnased (erinevus 10%) ja pibrentasviiri puhul 34% madalamad. Lineaarsus/mittelineaarsus Glekapreviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt (1200 mg üks kord ööpäevas andis 516 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 200 mg üks kord ööpäevas), mis võib olla seotud sisse- ja väljavoolu transporterite küllastumisega. Pibrentasviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt annustes kuni 120 mg (120 mg üks kord ööpäevas andis 10 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 30 mg üks kord ööpäevas), kuid ≥ 120 mg annuste puhul oli farmakokineetika lineaarne. Mittelineaarne ekspositsiooni suurenemine < 120 mg annuste puhul võib olla seotud väljavoolu transporterite küllastumisega.

Pibrentasviiri biosaadavus manustamisel koos glekapreviiriga on 3-kordne võrreldes ainult pibrentasviiri manustamisega. Koos pibrentasviiriga manustamine mõjutab glekapreviiri vähemal määral.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass/etniline kuuluvus Maviret’i annuse kohandamine rassi või etnilise kuuluvuse alusel ei ole vajalik.

Sugu/kehakaal Maviret’i annuse kohandamine soo või kehakaalu ≥45 kg alusel ei ole vajalik.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Populatsiooni farmakokineetika analüüs kroonilise HCV infektsiooniga isikutel näitas, et kogu analüüsitud vanusevahemiku ulatuses (12 kuni 88 aastat) ei olnud vanusel olulist mõju glekapreviiri ja pibrentasviiri ekspositsioonidele.

Lapsed Lastel alates 12 aasta vanusest või lastel kehakaaluga vähemalt 45 kg ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. 12- kuni < 18-aastastel noorukitel olid glekapreviiri ja pibrentasviiri ekspositsioonid võrreldavad II/III faasi uuringutes kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel esinenutega.

Maviret on saadaval graanulitena lastele alates 3 kuni <12 aastat, kes kaaluvad 12 kg kuni <45 kg ning annustamine on sõltuv kehakaalust. Lapsed kehakaaluga 45 kg või rohkem peaksid kasutama tabletivormi. Kuna ravimvormidel on erinevad farmakokineetilised profiilid, ei ole tabletid ja kaetud graanulid omavahel asendatavad.

Ägeda HCV-infektsiooniga lastel ja kroonilise HCV-infektsiooniga lastel ei ole oodata kliiniliselt olulisi erinevusi Maviret’i ekspositsioonis.

Glekapreviiri ja pibrentasviiri farmakokineetika alla 3-aastastel või alla 12 kg kaaluvatel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Neerukahjustus Glekapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused suurenesid ≤ 56% ilma HCV infektsioonita kerge, mõõduka, raske või lõppstaadiumi (dialüüsi mittesaavatel) neerukahjustusega isikutel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Glekapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused olid sarnased dialüüsi saavatel ja dialüüsi mittesaavatel (erinevus ≤ 18%) dialüüsist sõltuvatel ilma HCV infektsioonita isikutel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kroonilise HCV infektsiooniga isikutel täheldati lõppstaadiumi neeruhaigusega, dialüüsi saavatel ja mittesaavatel isikutel 86% kõrgemat glekapreviiri ja 54% kõrgemat pibrentasviiri AUC-d võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist. Üldiselt olid Maviret’i ekspositsioonide muutused kroonilise HCV infektsiooniga neerukahjustusega dialüüsi saavatel ja dialüüsi mitte saavatel isikutel kliiniliselt mitteolulised.

Maksakahjustus Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga, ilma HCV infektsioonita uuritavatega, oli glekapreviiri AUC kliinilise annuse kasutamisel Child-Pugh A korral 33% kõrgem, Child-Pugh B korral 100% kõrgem ja Child-Pugh C korral 11 korda kõrgem. Pibrentasviiri AUC oli Child-Pugh A korral sarnane, Child-Pugh B korral 26% kõrgem ja Child-Pugh C korral 114% kõrgem. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis näidati, et pärast Maviret’i manustamist kompenseeritud maksatsirroosiga kroonilise HCV infektsiooniga isikutele oli glekapreviiri kontsentratsioon plasmas

ligikaudu 2-kordne ja pibrentasviiri kontsentratsioon plasmas sarnane kui ilma maksatsirroosita kroonilise HCV infektsiooniga isikutel. Kroonilise C-hepatiidiga maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita patsientidel täheldatud glekapreviiri plasmakontsentratsioonide erinevuse mehhanism on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Glekapreviir ja pibrentasviir ei olnud genotoksilised terves reas läbiviidud in vitro või in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse test, kromosoomide aberratsiooni test inimese perifeerse vere lümfotsüütides ja in vivo näriliste pisituuma katsed. Glekapreviiri ja pibrentasviiri kartsinogeensust ei ole uuritud.

Närilistel ei täheldatud kuni suurima uuritud annuseni mingeid toimeid paaritumisele, emas- või isasloomade fertiilsusele või varajasele embrüonaalsele arengule. Süsteemsed ekspositsioonid (AUC) glekapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt ligikaudu 63 ja 102 korda suuremad kui ekspositsioon inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist.

Reproduktsiooni loomkatsetes ei täheldatud kahjulikke toimeid arengule, kui Maviret’i komponente manustati eraldi organogeneesi perioodil ekspositsioonidel, mis olid kuni 53-kordsed (rotid; glekapreviir) või 51- ja 1,5-kordsed (vastavalt hiired ja küülikud; pibrentasviir) võrreldes ekspositsioonidega inimestel pärast Maviret’i soovitatava annuse kasutamist. Emaslooma toksilisus (isutus, väiksem kehakaal, väiksem kaaluiive) koos teatud lootetoksilisusega (implantatsioonijärgse kaotuse ja resorptsioonide sagenemine ja loote keskmise kehamassi vähenemine) välistas glekapreviiri mõju hindamise küülikutel kliiniliste ekspositsioonide juures. Kumbki komponent ei põhjustanud arenguhäireid näriliste peri-/postnataalse arengu uuringutes, milles emaslooma süsteemsed ekspositsioonid (AUC) glekapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt ligikaudu 47- ja 74-kordsed võrreldes ekspositsiooniga inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist. Muutumatu glekapreviir oli peamine komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele. Pibrentasviir oli ainus komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kopovidoon (tüüp K 28) E-vitamiin (tokoferool) polüetüleenglükoolsuktsinaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Propüleenglükoolmonokaprülaat (tüüp II) Naatriumkroskarmelloos Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Hüpromelloos 2910 (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid Makrogool 3350 Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PCTFE alumiiniumfooliumist blisterpakendid. Pakendis on 84 (4 karpi 21 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1213/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 50 mg/20 mg kaetud graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 50 mg glekapreviiri ja 20 mg pibrentasviiri. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kaetud graanulitega kotike sisaldab 26 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 4 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud graanulid

Roosad ja kollased graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Maviret’i kaetud graanulid on näidustatud ägeda ja kroonilise C-viirushepatiidi (HCV) infektsiooni raviks lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Maviret’iga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemus HCV-infektsiooniga patsientide ravis.

Annustamine Lapsed vanuses 3 kuni < 12 aastat ja kehakaaluga 12 kg kuni < 45 kg

Maviret’iga ravi soovitatav kestus kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või ilma), HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel on esitatud tabelis 1 ja tabelis 2. Kotikeste arv ja annused vastavalt lapse kehakaalule on toodud tabelis 3. Kotikeste sisu tuleb võtta korraga üks kord ööpäevas koos toiduga.

Tabel 1. Maviret’iga ravi soovitatav kestus patsientidel, kes varem ei ole saanud HCV vastast ravia

Genotüüp GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 nädalat 8 nädalat

a) Patsiendid, kes ei ole saanud ravi käesoleva infektsiooni vastu

Tabel 2. Maviret’iga ravi soovitatav kestus patsientidel, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi

pegIFN + ribaviriini +/- sofosbuviiriga või sofosbuviiri + ribaviriinigaa

Genotüüp Soovitatav ravi kestus Ilma maksatsirroosita Maksatsirroosiga

GT 1, 2, 4…6 8 nädalat 12 nädalat

GT 3 16 nädalat 16 nädalat a) Patsiendid, kellel käesoleva infektsiooni ravi on ebaõnnestunud

Patsientide kohta, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS3/4A- ja/või NS5A-inhibiitoriga, vt lõik 4.4.

Tabel 3. Soovitatav annus lastele vanuses 3 kuni <12 aastat

Lapse kaal (kg) Kotikeste arv üks kord ööpäevas ≥ 12…< 20 kg 3 kotikest (150 mg + 60 mg) ≥ 20…< 30 kg 4 kotikest (200 mg + 80 mg) ≥ 30…< 45 kg 5 kotikest (250 mg + 100 mg)

45 kg või rohkem kaaluvatel lastel tuleb kasutada Maviret’i täiskasvanutele mõeldud annust. Manustamisjuhiste saamiseks tutvuge Maviret’i õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Vahelejäänud annus Juhul kui Maviret’i annus on jäänud võtmata, saab määratud annuse võtta veel 18 tunni jooksul pärast ettenähtud aega. Juhul kui Maviret’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi vahelejäänud annust võtta ning patsient peab võtma järgmise annuse tavapärase annustamisskeemi järgi. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei võtaks kahekordset annust.

Kui patsient oksendab 3 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb võtta täiendav Maviret’i annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast ravimi võtmist, siis ei ole täiendavat Maviret’i annust vaja võtta.

Neerukahjustus Mis tahes astme neerukahjustusega patsientidel, kaasa arvatud dialüüsipatsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksa- või neerutransplantaadiga patsiendid Maksa- või neerutransplantaadiga maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita patsientidel on hinnatud ja soovitatav ravi kestus 12 nädalat (vt lõik 5.1). 16-nädalase kestusega ravi tuleb kaaluda 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kes on varem saanud ravi pegIFN + ribaviriini +/- sofosbuviiriga või sofosbuviiri + ribaviriiniga.

HIV-1 samaaegse infektsiooniga patsiendid Järgige tabelites 1 ja 2 antud annustamissoovitusi. Annustamissoovitusi kasutamisel koos HI-viiruse vastaste ainetega vt lõik 4.5.

Lapsed

Maviret’i ohutus ja efektiivsus alla 3-aastastel või alla 12 kg kaaluvatel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Lapsed kehakaaluga 45 kg või rohkem peaksid kasutama tableti ravimvormi. Kuna ravimvormidel on erinevad farmakokineetilised profiilid, ei ole tabletid ja kaetud graanulid omavahel asendatavad. Seetõttu on vajalik kogu ravikuur viia läbi sama ravimvormiga (vt lõik 5.2). Manustamisviis

Suukaudne.

• Patsiente tuleb juhendada, et Maviret’i soovitatav annus tuleb võtta koos toiduga üks kord ööpäevas.
• Päevase koguannuse graanulid (vajaliku arvu kotikeste kogu sisu, roosad ja kollased graanulid) tuleb puistata väikesele kogusele pehmele ja vähese veesisaldusega toidule, mis jääb lusika külge kinni ja mida saab närimata alla neelata (nt maapähklivõi, šokolaadi- sarapuupähklimääre, pehme/toorjuust, paks moos või kreeka jogurt).
• Vedelikku ega toitu, mis tilgub või valgub lusikalt maha, ei tohi kasutada, kuna ravim võib

kiiresti lahustuda ja annuse tõhusus seetõttu väheneda.

• Toidu ja graanulite segu tuleb kohe alla neelata; graanuleid ei tohi purustada ega närida.
• Maviret’i graanuleid ei tohi manustada enteraalse toitmissondi kaudu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos atasanaviiri sisaldavate ravimitega, atorvastatiini, simvastatiini, dabigatraaneteksilaadi, etünüülöstradiooli sisaldavate preparaatidega, tugevate P-gp ja CYP3A indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

B-hepatiidi viiruse reaktivatsioon

Ravi ajal otsese toimega viirusvastaste ainetega või pärast ravi on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist teha HBV sõeltestimine. HBV/HCV samaaegse infektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk ning seepärast tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Maksakahjustus

Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Patsiendid, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS5A- ja/või NS3/4A-inhibiitorit sisaldanud raviskeemiga

1. genotüübi infektsiooniga (ja väga vähesel arvul 4. genotüübi infektsiooniga) patsiente, kellel oli varem esinenud ravi ebaõnnestumine raviskeemidega, mis võisid anda resistentsuse glekapreviiri/pibrentasviiri suhtes, uuriti uuringutes MAGELLAN-1 ja B16-439 (lõik 5.1). Ebaõnnestumise risk oli, nagu eeldatud, suurim neil, kellel oli kokkupuude mõlema klassiga. Resistentsuse algoritmi, mis võimaldaks ennustada ebaõnnestumise riski ravieelse resistentsuse tõttu,

ei ole välja selgitatud. Liitunud resistentsus mõlema klassi suhtes oli põhiliseks leiuks nende

patsientide puhul, kellel ebaõnnestus korduv ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga uuringus MAGELLAN-1. Puuduvad andmed korduvravi kohta genotüüp 2, 3, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada korduvaks raviks patsientidel, kellel on eelnevalt olnud kokkupuude NS3/4A- ja/või NS5A-inhibiitoritega. Ravimite koostoimed

Maviret’i samaaegne manustamine ei ole soovitatav mitmete ravimite puhul, täpsemalt vt lõik 4.5.

Kasutamine diabeediga patsientidel Pärast otsese toimega HCV vastase ravi alustamist võib diabeediga patsientidel tekkida parem

glükoosikontroll, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga. Laktoos

Maviret’i graanulid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Propüleenglükool

Ravim sisaldab 4 mg propüleenglükooli ühes kotikeses. Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maviret’i võimalik mõju teiste ravimite toimele

Glekapreviir ja pibrentasviir on P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1/3 inhibiitorid. Manustamine koos Maviret’iga võib suurendada nende ravimite kontsentratsioone plasmas, mis on P-gp (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin), BCRP (nt rosuvastatiin) või OATP1B1/3 (nt atorvastatiin, lovastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin) substraadid. Spetsiifilisi soovitusi koostoimete kohta P-gp, BCRP ja OATP1B1/3 tundlike substraatidega vt tabelist 4. Ülejäänud P-gp, BCRP või OATP1B1/3 substraatide puhul võib olla vajalik kohandada annuseid.

Glekapreviir ja pibrentasviir on tsütokroom P450 (CYP) 3A ja uridiinglükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 nõrgad inhibiitorid in vivo. CYP3A (midasolaam, felodipiin) või UGT1A1 (raltegraviir) tundlike substraatide manustamisel koos Maviret’iga kliiniliselt olulisi ekspositsiooni tõuse ei täheldatud.

Nii glekapreviir kui ka pibrentasviir inhibeerivad sapisoolade väljavoolu pumpa (bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Olulist CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2K inhibeerimist ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravi saavad patsiendid

Kuna maksafunktsioon võib Maviret’iga ravi ajal muutuda, on soovitatav hoolikalt jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtusi.

Teiste ravimite võimalik mõju Maviret’i toimele

Kasutamine koos tugevate P-gp/CYP3A indutseerijatega Ravimpreparaadid, mis on tugevad P-gp ja CYP3A indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) võivad oluliselt vähendada glekapreviiri või pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas ja viia Maviret’i ravitoime nõrgenemiseni või viroloogilise ravivastuse kadumiseni. Selliste ravimite manustamine koos Maviret’iga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maviret’i manustamine koos ravimitega, mis on mõõdukad P-gp/CYP3A indutseerijad, võib vähendada glekapreviiri ja pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas (nt okskarbasepiin, eslikarbasepiin, lumakaftoor, krisotiniib). Samaaegne manustamine mõõdukate indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Glekapreviir ja pibrentasviir on väljavoolu transporterite P-gp ja/või BCRP substraadid. Glekapreviir on ka maksa sissevoolu transporterite OATP1B1/3 substraat. Maviret’i manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja BCRP (nt tsüklosporiin, kobitsistaat, dronedaroon, itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir), võib aeglustada glekapreviiri ja pibrentasviiri eliminatsiooni ja seega suurendada viirusvastaste ainete sisaldust plasmas. Ravimid, mis inhibeerivad OATP1B1/3 (nt elvitegraviir, tsüklosporiin, darunaviir, lopinaviir), suurendavad glekapreviiri süsteemseid kontsentratsioone.

Tuvastatud ja teised võimalikud ravimite koostoimed

Tabelis 4 on esitatud vähimruutude keskmise suhte (90% usaldusvahemik) mõju Maviret’i kontsentratsioonidele ja mõnedele tavalistele samaaegselt kasutatavatele ravimitele. Noole suund tähistab glekapreviiri, pibrentasviiri ja samaaegselt manustatava ravimi ekspositsiooni (C , AUC ja C ) muutuse suunda: ↑ = suurenemine (rohkem kui 25%), ↓ = vähenemine (rohkem kui 20%), min ↔ = muutuseta (võrdne või vähem kui 20% langus või vähem kui 25% tõus). See loetelu ei ole täielik. Kõik koostoimete uuringud on läbi viidud täiskasvanutel. Tabel 4. Maviret’i koostoimed teiste ravimitega Ravim- preparaadid vastavalt Mõju ravim- ravivaldkonnale / preparaadi C AUC C võimalikule tasemele koostoime mehhanismile ANGIOTENSIIN-II RETSEPTORI BLOKAATORID Losartaan ↑ losartaan 2,51 1,56 -- Annuse 50 mg ühekordne (2,00; 3,15) (1,28; 1,89) kohandamine ei ole annus ↑ losartaani 2,18 ↔ -- vajalik. Valsartaan ↑ valsartaan 1,36 1,31 -- Annuse 80 mg ühekordne (1,17; 1,58) (1,16; 1,49) kohandamine ei ole annus vajalik.

(OATP1B1/3 inhibeerimine) ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin ↑ digoksiin 1,72 1,48 -- Soovitatav on 0,5 mg ühekordne (1,45; 2,04) (1,40; 1,57) ettevaatus ja annus digoksiini (P-gp jälgimine. inhibeerimine) ANTIKOAGULANDID Dabigatraan- ↑ 2,05 2,38 -- Samaaegne eteksilaat dabigatraan (1,72; 2,44) (2,11; 2,70) manustamine on 150 mg ühekordne vastunäidustatud (vt annus lõik 4.3).

(P-gp inhibeerimine) ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin ↓ 0,33 0,34 -- Samaaegne 200 mg kaks korda glekapreviir (0,27; 0,41) (0,28; 0,40) manustamine võib ööpäevas ↓ 0,50 0,49 -- viia Maviret’i (P-gp/CYP3A nõrgenemiseni ja on indutseerimine) vastunäidustatud (vt Fenütoiin, Ei ole uuritud. lõik 4.3). fenobarbitaal, Oodatav: ↓ glekapreviir ja ↓ pibrentasviir primidoon

MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiin ↑ 6,52 8,55 Samaaegne 600 mg ühekordne glekapreviir (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- manustamine on annus ↔ ↔ ↔ -- vastunäidustatud (vt (OATP1B1/3 inhibeerimine) Rifampitsiin ↓ 0,14 0,12 -- 600 mg üks kord glekapreviir (0,11; 0,19) (0,09; 0,15) ööpäevasa ↓ 0,17 0,13 -- (P-gp/BCRP/ CYP3A indutseerimine) ETÜNÜÜLÖSTRADIOOLI SISALDAVAD PREPARAADID Etünüülöstradiool ↑ EE 1,31 1,28 1,38 Maviret’i samaaegne (EE)/norgestimaat (1,24; 1,38) (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) manustamine 35 µg/250 µg üks ↑ ↔ 1,44 1,45 etünüülöstradiooli kord ööpäevas norelgestro (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) sisaldavate EE/levonorgestreel ↑ EE 1,30 1,40 1,56 aktiivsuse tõusuks 20 µg/100 µg üks (1,18; 1,44) (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) (vt lõik 4.3). kord ööpäevas ↑ 1,37 1,68 1,77 Kontratseptiivsete

TAIMSED RAVIMID Naistepuna ürt Ei ole uuritud. Samaaegne (Hypericum Oodatav: ↓ glekapreviir ja ↓ pibrentasviir manustamine võib perforatum) viia Maviret’i (P-gp/CYP3A nõrgenemiseni ja on indutseerimine) vastunäidustatud (vt HIV VIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir + ↑ ≥ 4,06 ≥ 6,53 ≥ 14,3 Samaaegne ritonaviir glekapreviir (3,15; 5,23) (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) manustamine 300/100 mg üks ↑ ≥ 1,29 ≥ 1,64 ≥ 2,29 atasanaviiriga on kord ööpäevasb pibrentasviir (1,15; 1,45) (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) vastunäidustatud Darunaviir + ↑ 3,09 4,97 8,24 Samaaegne ritonaviir glekapreviir (2,26; 4,20) (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) manustamine 800/100 mg üks ↔ ↔ ↔ 1,66 darunaviiriga ei ole kord ööpäevas pibrentasviir (1,25; 2,21) soovitatav. Efavirens/ ↑ tenofoviir ↔ 1,29 1,38 Samaaegne emtritsitabiin/ (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) manustamine tenofoviir- Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi efavirensiga võib disoproksiilfumaraa mõju glekapreviirile ja pibrentasviirile ei ole selle uuringu viia Maviret’i t 600/200/300 mg käigus otseselt arvuliselt väljendatud, kuid glekapreviiri ja ravitoime üks kord ööpäevas pibrentasviiri ekspositsioonid olid märkimisväärselt nõrgenemiseni ja ei Elvitegraviir/kobits ↔ ↔ ↔ ↔ Annuse istaat/emtritsitabiin/ tenofoviir kohandamine ei ole tenofoviir- ↑ 2,50 3,05 4,58 vajalik. alafenamiid glekapreviir (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65) (P-gp, BCRP ja pibrentasviir (1,39; 1,76) (1,63; 2,19) OATP inhibeerimine kobitsistaadi poolt, OATP inhibeerimine elvitegraviiri poolt) Lopinaviir/ritonavii ↑ 2,55 4,38 18,6 Samaaegne r 400/100 mg kaks glekapreviir (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) manustamine ei ole korda ööpäevas ↑ 1,40 2,46 5,24 soovitatav.

Raltegraviir ↑ 1,34 1,47 2,64 Annuse 400 mg kaks korda raltegraviir (0,89; 1,98) (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) kohandamine ei ole ööpäevas vajalik.

(UGT1A1 inhibeerimine) HCV VIIRUSVASTASED AINED Sofosbuviir ↑ 1,66 2,25 -- Annuse 400 mg ühekordne sofosbuviir (1,23; 2,22) (1,86; 2,72) kohandamine ei ole annus ↑ GS- ↔ ↔ 1,85 vajalik. (P-gp/BCRP ↔ ↔ ↔ ↔ inhibeerimine) glekapreviir HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin ↑ 22,0 8,28 -- Samaaegne 10 mg üks kord atorvastatiin (16,4; 29,5) (6,06; 11,3) manustamine ööpäevas atorvastatiini ja (OATP1B1/3, P- vastunäidustatud (vt gp, BCRP, CYP3A lõik 4.3). inhibeerimine) Simvastatiin ↑ 1,99 2,32 -- 5 mg üks kord simvastatiin (1,60; 2,48) (1,93; 2,79) ööpäevas ↑ 10,7 4,48 -- (OATP1B1/3, P- -hape gp, BCRP inhibeerimine) Lovastatiin ↑ lovastatiin ↔ 1,70 -- Samaaegne 10 mg üks kord (1,40; 2,06) manustamine ei ole ööpäevas ↑ 5,73 4,10 -- soovitatav. (OATP1B1/3, P- hape tohi lovastatiini gp, BCRP annus ületada 20 mg inhibeerimine) ööpäevas ja Pravastatiin ↑ 2,23 2,30 -- Soovitatav on 10 mg üks kord pravastatiin (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) ettevaatus. ööpäevas Pravastatiini annus (OATP1B1/3 20 mg ööpäevas ja inhibeerimine) rosuvastatiini annus Rosuvastatiin ↑ 5,62 2,15 -- ei tohi ületada 5 mg 5 mg üks kord rosuvastatiin (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) ööpäevas. ööpäevas

(OATP1B1/3, BCRP inhibeerimine) Fluvastatiin, Ei ole uuritud. Tõenäolised on pitavastatiin Oodatav: ↑ fluvastatiin ja ↑ pitavastatiin koostoimed

IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin ↑ 1,30 1,37 1,34 Maviret’i ei ole 100 mg ühekordne glekapreviirc (0,95; 1,78) (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) soovitatav kasutada annus ↑ ↔ ↔ 1,26 patsientidel, kes Tsüklosporiin ↑ 4,51 5,08 -- tsüklosporiini 400 mg ühekordne glekapreviir (3,63; 6,05) (4,11; 6,29) annuseid > 100 mg annus ↑ ↔ 1,93 -- ööpäevas. Takroliimus ↑ 1,50 1,45 -- Maviret’i 1 mg ühekordne takroliimus (1,24; 1,82) (1,24; 1,70) kombinatsiooni annus ↔ ↔ ↔ ↔ takroliimusega tuleb (CYP3A4 ja P-gp ↔ ↔ ↔ ↔ ettevaatusega. inhibeerimine) pibrentasviir Oodata on PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool ↓ 0,78 0,71 -- Annuse 20 mg üks kord glekapreviir (0,60; (0,58; 0,86) kohandamine ei ole ööpäevas 1,00) vajalik. (mao pH väärtuse pibrentasviir tõus) Omeprasool ↓ 0,36 0,49 -- 40 mg üks kord glekapreviir (0,21; (0,35; 0,68) ööpäevas (1 tund 0,59)

enne ↔ ↔ ↔ -- hommikusööki) pibrentasviir Omeprasool ↓ 0,54 0,51 -- 40 mg üks kord glekapreviir (0,44; (0,45; 0,59) ööpäevas (õhtul 0,65) ilma toiduta) ↔ ↔ ↔ -- VITAMIIN K ANTAGONISTID Vitamiin K Ei ole uuritud. Kõigi vitamiin K antagonistid antagonistide DAA = otsese toimega viirusvastane aine (direct acting antiviral) a. Rifampitsiini mõju glekapreviirile ja pibrentasviirile 24 tundi pärast viimast rifampitsiini annust. b. Teatatud on atasanaviiri ja ritonaviiri mõjust glekapreviiri ja pibrentasviiri esimesele annusele. c. HCV-infektsiooniga transplantaadiretsipientidel, kes said tsüklosporiini mediaanannuseid 100 mg ööpäevas, olid glekapreviiri ekspositsioonid 2,4 korda suuremad kui tsüklosporiini mittesaanud isikutel.

Lisaks on läbi viidud ravimikoostoime uuringud järgmiste ravimitega, milles ei esinenud kliiniliselt olulisi koostoimeid Maviret’iga: abakaviir, amlodipiin, buprenorfiin, kofeiin, dekstrometorfaan, dolutegraviir, emtritsitabiin, felodipiin, lamivudiin, lamotrigiin, metadoon, midasolaam, naloksoon, noretindroon või teised ainult gestageeni sisaldavad kontratseptiivid, rilpiviriin, tenofoviiralafenamiid ja tolbutamiid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Glekapreviiri või pibrentasviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Glekapreviiri või pibrentasviiri reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottidel/hiirtel ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Küülikutel on täheldatud glekapreviiriga embrüo-loote kaotusega seotud toksilisust emale, mis välistas glekapreviiri hindamise selle liigi kliiniliste ekspositsioonide puhul (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Maviret’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas glekapreviir või pibrentasviir erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetika andmed loomade kohta on näidanud, et glekapreviir ja pibrentasviir erituvad rinnapiima (täpsemalt vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Maviret’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed glekapreviiri ja/või pibrentasviiri mõju kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita glekapreviiri või pibrentasviiri kahjulikke toimeid fertiilsusele ekspositsioonide juures, mis

ületavad ekspositsioone inimesel pärast soovitatavate annuste kasutamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Maviret ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Koondatud II ja III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel, kes said genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 kroonilise HCV-infektsiooni korral Maviret’i, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu ja väsimus. Vähem kui 0,1%-l Maviret’iga ravitud uuritavatest esines tõsiseid kõrvaltoimeid (transitoorne isheemiline atakk). Maviret’iga ravitud uuritavate osakaal, kes lõpetasid kõrvaltoimete tõttu jäädavalt ravi, oli 0,1%. IIIb faasi kliinilises uuringus täiskasvanutel, kes said genotüübi 1, 2, 3 või 4 ägeda C-viirushepatiidi (HCV) infektsiooni korral Maviret’i, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥ 2%) väsimus, asteenia ja peavalu; igaühest neist teatati vähem kui 4%-l isikutest. Ühelgi Maviret’iga ravitud isikul ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid ning ükski isik ei katkestanud ravi kõrvaltoime tõttu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgmised kõrvaltoimed tuvastati II ja III faasi registreerimisuuringutes kroonilise HCV- infektsiooniga, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita täiskasvanutel, keda raviti Maviret’iga 8, 12 või 16 nädalat, või turustamisjärgselt (tabel 5). Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 5. Maviret’i kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe Teadmata Sügelus kahjustused Üldised häired ja Väga sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Sage Üldbilirubiini tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Krooniline HCV-infektsioon

Kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel, kaasa arvatud dialüüsipatsiendid

Maviret’i ohutust isikutel, kellel on krooniline neeruhaigus (kaasa arvatud dialüüsipatsiendid) ja genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 krooniline HCV-infektsioon kompenseeritud maksahaigusega ( maksatsirroosiga või ilma) hinnati täiskasvanutel uuringutes EXPEDITION-4 (n = 104) ja

EXPEDITION-5 (n = 101). Kõige sagedamad kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel uuringus

EXPEDITION-4 olid sügelus (17%) ja väsimus (12%) ja uuringus EXPEDITION-5 sügelus (14,9%). Kõrvaltoimed maksa- või neerutransplantaadiga isikutel

Maviret’i ohutust hinnati 100-l täiskasvanud maksa- või neerutransplantaadi siirdamise läbinud patsiendil, kellel oli genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6 krooniline HCV-infektsioon ilma maksatsirroosita

(MAGELLAN-2). Transplantaadiretsipientide üldine ohutusprofiil oli võrreldav II ja III faasi uuringutes osalenud isikutel täheldatuga. Kõrvaltoimed, mida täheldati 5%-l või suuremal osakaalul Maviret’i 12 nädala jooksul saanud isikutest, olid peavalu (17%), kurnatus (16%), iiveldus (8%) ja sügelus (7%). Ohutus samaaegse HCV-/HIV-1-infektsiooniga isikutel

Üldine ohutusprofiil samaaegse HCV-/HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2) oli võrreldav HCV-monoinfektsiooniga täiskasvanutel täheldatuga.

Lapsed

Maviret’i ohutus HCV GT1-6 infektsiooniga noorukitel põhineb andmetel, mis saadi II/III faasi avatud uuringust 47 isikul vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes said ravi Maviret’i tablettidega 8 kuni 16 nädala jooksul (DORA 1. osa). Täheldatud kõrvaltoimed olid võrreldavad nendega, mis on esinenud Maviret’i kliinilistes uuringutes täiskasvanutel. Maviret’i ohutus HCV GT1-6 infektsiooniga 3 kuni < 12 aastastel lastel põhineb andmetel, mis saadi

II/III faasi avatud uuringust 80 isikul vanuses 3 kuni < 12 aastat, kes said ravi vastavalt kehakaalule Maviret’i kaetud graanulitega 8, 12 või 16 nädala jooksul (DORA 2. osa). Täheldatud kõrvaltoimed olid võrreldavad Maviret’i õhukese polümeerikattega tablettide kliinilistes uuringutes noorukitel ja täiskasvanutel saadud tulemustega. Kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist esines lastel võrreldes noorukitega veidi sagedamini (kõrvaltoimed vastavalt 3,8% vs. 0%, 3,8% vs. 0% ja 7,5% vs. 2,1%).

Bilirubiinitaseme tõus seerumis 1,3%-l patsientidest täheldati üldbilirubiini taseme tõusu vähemalt 2 korda üle normi ülempiiri (ULN),

mis oli tingitud glekapreviiri poolt vahendatud bilirubiini transporterite inhibeerimisest ja metabolismist. Bilirubiinitaseme tõusud olid asümptomaatilised, mööduvad ja tüüpiliselt esinesid ravi alguses. Bilirubiinitaseme tõusud olid ülekaalukalt mittekonjugeeritud bilirubiini arvelt ning nendega ei kaasnenud ALAT aktiivsuse tõusu. Hüperbilirubineemiast konjugeeritud bilirubiini arvel teatati 0,3%-l isikutest.

Äge HCV-infektsioon

Üldiselt oli Maviret’iga ravitud ägeda HCV-infektsiooniga isikutel täheldatud ohutusprofiil kooskõlas kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel täheldatud ohutusprofiiliga. Uusi ohutusalaseid leide ei tuvastatud.

Ohutus HCV/HIV-1 koinfektsiooniga isikutel

Üldine ohutusprofiil samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel oli võrreldav HCV monoinfektsiooniga täiskasvanutel täheldatuga.

Maksafunktsiooni näitajad

Üldbilirubiini taseme tõusu üle 1,5 × normi ülemise piiri (ULN) täheldati 5,3%-l Maviret’iga ravitud täiskasvanud isikutel. Täiskasvanud isikutel, kellel täheldati bilirubiini taseme tõusu, ei esinenud samaaegset ALAT või ASAT taseme tõusu ega maksadekompensatsiooni või maksapuudulikkuse

tunnuseid ning need laboratoorsed leiud ei põhjustanud ravi katkestamist. Kõigil isikutel, kellel oli

ravi alguses ALAT tase üle 3 × ULN, täheldati ravi lõppvisiidiks paranemist võrreldes ravieelsega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimad dokumenteeritud annused, mida manustati tervetele vabatahtlikele, olid 1200 mg glekapreviiri üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul ja 600 mg pibrentasviiri üks kord ööpäevas 10 päeva

jooksul. Asümptomaatilist ALAT aktiivsuse tõusu seerumis (> 5x ULN) täheldati 1 tervel isikul 70-st, kellele oli manustatud glekapreviiri korduvaid annuseid (700 mg või 800 mg) üks kord ööpäevas ≥ 7 päeva jooksul. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Viivitamatult tuleb alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Glekapreviir ja pibrentasviir ei ole olulisel määral hemodialüüsitavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega

viirusvastased ained, ATC-kood: J05AP57 Toimemehhanism

Maviret on fikseeritud annusekombinatsioonis ravim, mis sisaldab kahte pangenotüüpset otsese toimega viirusvastast toimeainet – glekapreviiri (NS3/4A proteaasi inhibiitor) ja pibrentasviiri (NS5A-inhibiitor) – mille sihtmärkideks on HCV elutsükli mitmed etapid. Glekapreviir

Glekapreviir on pangenotüüpne HCV NS3/4A proteaasi inhibiitor, mis on vajalik HCV kodeeritud polüproteiini proteolüütiliseks lõhustamiseks (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B proteiinide küpseteks vormideks) ja esmavajalik viiruse replikatsiooniks.

Pibrentasviir Pibrentasviir on pangenotüüpne HCV NS5A inhibiitor, mis on vajalik viiruse RNA replikatsiooniks ja virioni moodustamiseks. Pibrentasviiri toimemehhanismi on iseloomustatud rakukultuuri viirusvastase toime põhjal ja ravimresistentsuse kaardistusuuringutes.

Viirusvastane aktiivsus

Glekapreviiri ja pibrentasviiri EC väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu laboritüvedel on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Glekapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus HCV genotüüp 1…6 replikonide vastu

rakuliinides

HCV alatüüp Glekapreviir EC , nM Pibrentasviir EC , nM 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a NA 0,0014 6a 0,86 0,0028 NA = andmed puuduvad Glekapreviiri aktiivsust in vitro uuriti ka biokeemilisel meetodil, saades sarnased madalad IC väärtused kõigi genotüüpide lõikes. Glekapreviiri ja pibrentasviiri EC väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu kliinilistel isolaatidel on esitatud tabelis 7. Tabel 7. Glekapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus NS3 või NS5A sisaldavate ajutiste replikonide vastu HCV genotüüp 1…6 kliinilistel isolaatidel

HCV Kliiniliste EC mediaan, nM Kliiniliste EC mediaan, nM alatüüp 50 50 isolaatide arv (vahemik) isolaatide arv (vahemik) 1a 11 11 1b 9 8 2a 4 6 2b 4 11 3a 2 14 4a 6 8 4b NA NA 3 4d 3 7 5a 1 0,12 1 0,0011 6a NA NA 3 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA = andmed puuduvad Resistentsus Rakukultuuris Rakukultuuris selekteeritud või inhibiitori klassile olulised NS3 või NS5A aminohappeasendused avaldusid replikonide fenotüüpides.

HCV proteaasi inhibiitorite klassile olulised asendused NS3 positsioonidel 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 või 170 ei mõjutanud glekapreviiri aktiivsust. NS3 aminohappeasendused positsioonil 168 ei omanud mõju genotüüp 2 puhul, samas kui mõned asendused positsioonil 168 vähendasid tundlikkust glekapreviiri suhtes kuni 55-kordselt (genotüübid 1, 3, 4) või vähendasid tundlikkust > 100-kordselt (genotüüp 6). Mõned asendused positsioonil 156 vähendasid tundlikkust glekapreviiri suhtes (genotüübid 1 kuni 4) > 100-kordselt. Asendused aminohappe positsioonil 80 ei vähendanud tundlikkust glekapreviiri suhtes, välja arvatud Q80R genotüüp 3a puhul, mis vähendas tundlikkust glekapreviiri suhtes 21-kordselt.

NS5A-inhibiitorite klassile olulised üksikasendused NS5A positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93 ei omanud genotüüpide 1 või 6 puhul mõju pibrentasviiri aktiivsusele. Täpsemalt, genotüüp 3a korral ei mõjutanud A30K ega Y93H variandid pibrentasviiri aktiivsust. Mõned asenduste kombinatsioonid genotüüpide 1a ja 3a puhul (kaasa arvatud A30K+Y93H genotüüp 3a puhul) tingisid tundlikkuse vähenemise pibrentasviiri suhtes. Genotüüp 3b replikoni korral vähendas NS5A looduslike polümorfismide K30 ja M31 olemasolu tundlikkust pibrentasviirile 24-kordselt võrreldes pibrentasviiri aktiivsusega 3a genotüübi replikoni puhul. Kliinilistes uuringutes kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel

Uuringud eelnevalt ravimata ja eelnevalt peginterferooni (pegIFN), ribaviriini (RBV) ja/või sofosbuviiriga ravi saanud, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita täiskasvanutel

Kahekümne kahel täiskasvanul ligikaudu 2300-st, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul II ja III faasi kliinilistes registreerimisuuringutes, esines viroloogiline ebaõnnestumine (2 juhul genotüüp 1, 2 juhul genotüüp 2, 18 juhul genotüüp 3 infektsioon). Kahest genotüüp 1 infektsiooniga isikust, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, oli ühel

ravitekkene NS3 asendus A156V ja NS5A asendus Q30R/L31M/H58D ning ühel oli NS5A asendus Q30R/H58D (samas kui Y93N oli olemas nii enne kui ka pärast ravi).

Kahest genotüüp 2 infektsiooniga isikust ei täheldatud kummalgi NS3 või NS5A ravitekkeseid asendusi (NS5A M31 polümorfism oli olemas nii enne kui ka pärast ravi mõlemal isikul).

18-st genotüüp 3 infektsiooniga isikust, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, esinesid 11 patsiendil ravitekkesed NS3 asendused Y56H/N, Q80K/R, A156G või Q168L/R. 5 isikul oli nii enne kui ka pärast ravi A166S või Q168R. Ravitekkeseid NS5A asendusi M28G, A30G/K, L31F, P58T või Y93H esines 16 isikul ja 13 isikul oli A30K (n=9) või Y93H (n=5) nii enne kui ka pärast ravi.

Uuringud kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita, eelnevalt NS3/4A proteaasi ja/või NS5A-inhibiitoritega ravitud täiskasvanutel

Kümnel isikul 113-st, kes said ravi Maviret’iga uuringus MAGELLAN-1 12 või 16 nädala jooksul, esines viroloogiline ebaõnnestumine. Neist 10-st genotüüp 1 infektsiooniga ja viroloogilise ebaõnnestumisega isikust, 7 isikul täheldati ravitekkeseid NS3 asendusi V36A/M, R155K/T, A156G/T/V või D168A/T. Viiel patsiendil 10-st esinesid nii enne kui ka pärast ravi NS3 kombinatsioonid V36M, Y56H, R155K/T või D168A/E. Kõigil genotüüp 1 infektsiooniga, viroloogilise ebaõnnestumisega isikutel esines ravieelselt üks või mitu NS5A asendust L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deletsioon, H58C/D või Y93H ning 7 isikul esinesid ebaõnnestumise ajal ka ravitekkesed NS5A asendused M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D või Y93H.

13-l kroonilise HCV GT1 infektsiooniga patsiendil 177-st (kõigil viroloogilistel ebaõnnestujatel esines GT1a infektsioon), kes olid eelnevalt ravi saanud NS5A inhibiitori + SOF-iga, keda raviti Maviret’iga uuringus B16-439 12 nädalat (9 patsienti 13-st) või 16 nädalat (4 patsienti 13-st), esines viroloogiline ebaõnnestumine. 13 viroloogilise ebaõnnestumise seas täheldati ebaõnnestumise ajal neljal patsiendil

ravitekkeseid NS3 asendusi: A156V (n=2) või R155W + A156G (n=2); kolmel patsiendil neist neljast

oli enne ravi alustamist ja ebaõnnestumise ajal ka Q80K asendus. 12 viroloogilisel ebaõnnestumisel 13-st oli enne ravi alustamist üks või mitu NS5A polümorfismi, mis tuvastati iseloomulikes aminohappe positsioonides (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q või Y93H/N). 10-l patsiendil 13-st tekkisid ravi ebaõnnestumise ajal täiendavad NS5A asendused (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)).

Kliinilistes uuringutes ägeda HCV-infektsiooniga isikutel IIIb faasi kliinilises uuringus (M20-350), kus isikud said Maviret’i 8 nädala jooksul, ei mõjutanud NS3

ja/või NS5A algtaseme polümorfismid ravitulemust; ühelgi isikul ei esinenud ravi viroloogilist ebaõnnestumist.

Ravieelsete HCV aminohappe polümorfismide mõju ravivastusele Eelnevalt ravimata ja pegüleeritud interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravi saanud kroonilise

HCV-infektsiooniga täiskasvanutel, kes said Maviret’i II ja III faasi kliinilistes uuringutes, viidi läbi koondanalüüs, et hinnata ravieelsete polümorfismide seost ravitulemusega ja kirjeldada viroloogilise ebaõnnestumise puhul esinenud asendusi. Ravieelseid polümorfisme, mis olid seotud alatüübispetsiifilise referentsjärjestusega NS3 aminohappe positsioonidel 155, 156 ja 168 ning NS5A aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 ja 93, hinnati 15% tuvastuspiiriga järgmise põlvkonna sekveneerimisel. NS3 ravieelseid polümorfisme leiti 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) ja 2,9% (1/34) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest. NS5A ravieelseid polümorfisme leiti 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) ja 54,1% (20/37) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest. Genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6. Ravieelsed polümorfismid genotüüpides 1, 2, 4, 5 ja 6 ei omanud mõju

ravitulemusele. Genotüüp 3. Patsientidel, kes läbisid soovitatava raviskeemi (n=313), ei omanud ravieelsed NS5A

polümorfismid (kaasa arvatud Y93H) või NS3 polümorfismid olulist mõju ravitulemustele. SVR12 saavutasid kõik isikud (15/15), kellel oli algselt NS5A Y93H ja 77% (17/22) patsientidest, kellel oli algselt NS5A A30K. A30K ja Y93H üldised ravieelsed esinemused olid vastavalt 7,0% ja 4,8%. NS5A ravieelsete polümorfismide hindamise võimalused olid piiratud eelnevalt ravimata maksatsirroosiga isikute puhul ja eelnevalt ravi saanud isikutel A30K (3,0%, 4/132) või Y93H (3,8%, 5/132) madala esinemuse tõttu.

Ristuv resistentsus

In vitro andmetel säilib tundlikkus pibrentasviiri suhtes enamuse resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93, mis annavad resistentsuse ombitasviiri, daklatasviiri, ledipasviiri, elbasviiri või velpatasviiri suhtes. Mõned NS5A asenduste kombinatsioonid neil positsioonidel põhjustasid tundlikkuse vähenemist pibrentasviiri suhtes. Glekapreviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul, samas kui pibrentasviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS3 asenduste puhul. Nii glekapreviir kui ka pibrentasviir omasid täielikku toimet asenduste korral, mis on seotud resistentsusega NS5B nukleotiidsete ja mittenukleotiidsete inhibiitorite suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline HCV-infektsioon

Tabelis 8 on kokku võetud Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutel.

Tabel 8. Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud kroonilise HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6

infektsiooniga isikutel

Genotüüp Kliiniline uuring Kokkuvõte uuringu ülesehitusest (GT) TN ja TE-PRS isikud, ilma maksatsirroosita GT1 ENDURANCE-1a Maviret 8 nädalat (n=351) või 12 nädalat (n=352) SURVEYOR-1 Maviret 8 nädalat (n=34) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) või platseebo (n=100) 12 nädalat SURVEYOR-2b Maviret 8 nädalat (n=199) või 12 nädalat (n=25) GT3 Maviret 8 nädalat (n=157) või 12 nädalat (n=233) ENDURANCE-3 SURVEYOR-2 GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret 12 nädalat (n=121) ENDURANCE- Maviret 8 nädalat (n=75) 5,6 SURVEYOR-1 Maviret 12 nädalat (n=32) SURVEYOR-2c Maviret 8 nädalat (n=58) GT1-6 VOYAGE-1f TN ja TE-PRS isikud, maksatsirroosiga GT1, 2, 4, 5, Maviret 12 nädalat (n=146) EXPEDITION-1 GT3 Maviret 12 nädalat (ainult TN, n=64) või 16 nädalat (ainult SURVEYOR-2d ENDURANCE- GT5, 6 Maviret 12 nädalat (n=9) 5,6 GT1-6 Maviret 12 nädalat (GT1, 2, 4, 5 ja 6 ning GT3 TN) (n=157) VOYAGE-2f GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret 8 nädalat (n=343) (ainult TN) 3b, 4. või 5. astme kroonilise neeruhaigusega isikud, maksatsirroosiga või ilma GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret 12 nädalat (n=104) GT1-6 EXPEDITION-5 NS5A-inhibiitori ja/või PI ravi saanud isikud, maksatsirroosiga või ilma GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret 12 nädalat (n=66) või 16 nädalat (n=47) GT1 Maviret 12 nädalat (n=78) või 16 nädalat (n=78) või Maviret + B16-439 Samaaegse HCV-/HIV-1-infektsiooniga isikud, maksatsirroosiga või ilma GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret 8 nädalat (n=137) või 12 nädalat (n=16) Maksa- või neerutransplantaadi retsipiendid GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret 12 nädalat (n=100) Noorukid (12 kuni < 18-aastased) GT1-6 DORA (1. osa)a Maviret 8 nädalat (n=44) või 16 nädalat (n=3) Lapsed (3 kuni < 12-aastased) GT1-6 DORA (2. osa)a Maviret 8 (n=78), 12 (n=1) või 16 nädalat (n=1) TN=eelnevalt ravimata (treatment-naïve), TE-PRS=eelnevalt ravi saanud (treatment-experienced) (hõlmab varasemat ravi, mis sisaldas pegIFN (või IFN) ja/või RBV ja/või sofosbuviiri), PI=proteaasi inhibiitor, CKD=krooniline neeruhaigus a. ENDURANCE-1 hõlmas 33 samaaegse HIV-1-infektsiooniga isikut. DORA hõlmas 3 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikuid. b. GT2 uuringu SURVEYOR-2 1. ja 2. osast - Maviret 8 nädalat (n=54) või 12 nädalat (n=25); GT2 uuringu SURVEYOR-2 4. osast - Maviret 8 nädalat (n=145).

c. GT3 ilma maksatsirroosita: uuringu SURVEYOR-2 1. ja 2. osast - Maviret 8 nädalat (n=29) või

12 nädalat (n=54); GT3 ilma maksatsirroosita: uuringu SURVEYOR-2 3. osast - Maviret 12 nädalat (n=22) või 16 nädalat (n=22). d. GT3 maksatsirroosiga: uuringu SURVEYOR-2 2. osast - Maviret 12 nädalat (n=24) või 16 nädalat (n=4); GT3 maksatsirroosiga: uuringu SURVEYOR-2 3. osast - Maviret 12 nädalat (n=40) või 16 nädalat (n=47). e. GT1, 4 uuringu MAGELLAN-1 1. osast - Maviret 12 nädalat (n=22); GT1, 4 uuringu MAGELLAN-1 2. osast - Maviret 12 nädalat (n=44) või 16 nädalat (n=47). f. VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 olid Aasia piirkonna uuringud. g. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada korduvaks raviks patsientidel, kellel on enne olnud kokkupuude NS3/4A- ja/või NS5A-inhibiitoritega (vt lõik 4.4). Kliiniliste uuringute jooksul määrati seerumis HCV RNA väärtused, kasutades Roche COBAS

AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testi (versioon 2.0) alumise määramispiiriga (LLOQ) 15 RÜ/ml (välja arvatud uuringud SURVEYOR-1 ja SURVEYOR-2, milles kasutati Roche COBAS TaqMan reaalaja pöördtranskriptaas-PCR (RT-PCR) testi v. 2.0, mille LLOQ on 25 RÜ/ml). Püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), defineeritud kui HCV RNA tase allpool LLOQ-d 12 nädalat pärast ravi lõppu, oli kõigis uuringutes esmaseks tulemusnäitajaks, mille alusel määrati HCV paranemismäärad.

Kliinilised uuringud eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita isikutel

Kokku 2409 kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita) ravitud isiku, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või olid eelnevalt saanud ravi peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga, mediaanvanus oli 53 aastat (vahemik: 19 kuni 88); 73,3% ei olnud eelnevalt ravi saanud, 26,7% olid saanud eelnevalt ravi kombinatsiooniga, mis sisaldas kas sofosbuviiri, ribaviriini ja/või peginterferooni; 40,3%-l oli HCV genotüüp 1; 19,8%-l oli HCV genotüüp 2; 27,8%-l oli HCV genotüüp 3; 8,1%-l oli HCV genotüüp 4; 3,4%-l oli HCV genotüüp 5…6; 13,1% olid ≥ 65-aastased; 56,6% olid meessoost; 6,2% olid mustanahalised; 12,3%-l oli maksatsirroos; 4,3%-l oli raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus; 20,0%-l oli kehamassi indeks vähemalt 30 kg/m2; 7,7%-l oli samaaegne HIV-1-infektsioon ja HCV RNA algtaseme mediaan oli 6,2 log RÜ/ml. Tabel 9. SVR12 eelnevalt ravimata ja eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravituda kroonilise HCV genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga täiskasvanutel, kes läbisid soovitatava kestusega ravi (koondandmed uuringutest ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 ja EXPEDITION-1, -2b, -4 ja -8)

SVR12 ilma maksatsirroosita isikutel 8 nädalat 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0,2% 0% 0% 0% 0% Ägeneminec 0% 1,0% 0% 0% 0% Muudd 0,6% 1,0% 4,8% 0% 7,7% SVR12 maksatsirroosiga isikutel

8 nädalat 97,8% 100% 100% 100% 100% 12 nädalat 96,8% 90,0% 100% 100% Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0% 0% 0% 0% 0% Ägeneminec 0,4% 0% 0% 0% 0% Muudd 1,9% 2,8% 0% 0% 0% VF=viroloogiline ebaõnnestumine a. Patsientide osakaal, kes olid eelnevalt saanud ravi PRS-iga (peginterferoon, ribaviriin, sofosbuviir), oli 26%, 14%, 24%, 0% ja 13% vastavalt genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 puhul. Ükski genotüüp 5-ga isikutest ei olnud eelnevalt saanud ravi PRS-iga ja 3 genotüüp 6-ga isikut olid eelnevalt saanud ravi PRS-iga. b. Hõlmab kokku 154 samaaegse HIV-1-infektsiooniga isikut uuringutes ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2, kes läbisid soovitatava kestusega ravi. c. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. d. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest 97,8% (91/93) saavutas SVR12 ilma viroloogiliste ebaõnnestumisteta.

Kliiniline uuring genotüüp 5 või 6 infektsiooniga isikutel

ENDURANCE-5,6 oli avatud uuring 84 HCV GT5 (N=23) või 6 infektsiooniga (N=61) TN või TE‑PRS täiskasvanul. Ilma maksatsirroosita isikud said Maviret’i 8 nädalat ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikud said Maviret’i 12 nädalat. 84 ravitud isiku mediaanvanus oli 59 aastat (vahemik 24...79); 27%-l oli HCV genotüüp 5, 73%-l oli HCV genotüüp 6; 54% olid naissoost, 30% olid valgenahalised, 68% olid Aasia päritolu; 90% olid HCV TN; 11%-l oli kompenseeritud maksatsirroos.

Üldine SVR12 määr oli 97,6% (82/84). SVR12 määr oli GT5 infektsiooniga isikutel 95,7% (22/23) ja GT6 infektsiooniga isikutel 98,4% (60/61). Ühel TN GT5 infektsiooniga ilma maksatsirroosita isikul esines retsidiiv ja ühel TN GT6 infektsiooniga kompenseeritud maksatsirroosiga isikul esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine.

Genotüüp 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga maksatsirroosiga isikud, kelle ravi Maviret’iga kestis 8 nädalat

Maviret’i ohutust ja efektiivsust 8 nädala jooksul GT 1, 2, 4, 5 või 6 kompenseeritud maksatsirroosiga eelnevalt ravimata täiskasvanud patsientidel hinnati üherühmalises avatud uuringus (EXPEDITION- 8). 280 ravitud isiku vanuse mediaan oli 60 aastat (vahemik: 34 kuni 88); 81,8%-l oli HCV genotüüp 1; 10%-l oli HCV genotüüp 2; 4,6%-l oli HCV genotüüp 4; 0,4%-l oli HCV genotüüp 5; 3,2%-l oli HCV genotüüp 6; 60% olid mehed; 9,6% olid mustanahalised.

Üldine SVR12 määr oli 98,2% (275/280). Viroloogilisi ebaõnnestumisi ei esinenud.

Genotüüp 3 infektsiooniga isikud

Maviret’i efektiivsus eelnevalt ravimata või eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga ravi saanud genotüüp 3 kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga isikutel tõestati

kliinilistes uuringutes ENDURANCE-3 (eelnevalt ravimata, ilma maksatsirroosita täiskasvanud),

EXPEDITION-8 (eelnevalt ravimata, maksatsirroosiga täiskasvanud) ja SURVEYOR-2 3. osas (maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita ja/või eelnevalt ravi saanud täiskasvanud).

ENDURANCE-3 oli osaliselt randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga uuring eelnevalt ravimata, genotüüp 3 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti (2 : 1) saama kas Maviret’i 12 nädalat või sofosbuviiri ja daklatasviiri kombinatsiooni 12 nädalat; järgnevalt lülitati uuringusse kolmas rühm (mis oli randomiseerimata), kus ravi Maviret’iga kestis 8 nädalat. EXPEDITION-8 oli ühe rühmaga avatud uuring eelnevalt ravimata, kompenseeritud maksatsirroosi ja genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutel, kellele manustati Maviret’i 8 nädala jooksul. Uuringu SURVEYOR-2 3. osa oli avatud uuring, milles hinnati Maviret’i efektiivsust eelnevalt ravi saanud, genotüüp 3 infektsiooniga, ilma maksatsirroosita ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikutel 16 nädala jooksul. Eelnevalt ravi saanud isikutest oli 46%-l (42/91) ebaõnnestunud eelmine sofosbuviiri sisaldav raviskeem. Tabel 10. SVR12 eelnevalt ravimata kroonilise HCV genotüüp 3 infektsiooniga, ilma

maksatsirroosita täiskasvanutel (ENDURANCE-3)

SVR Maviret 8 nädalat Maviret 12 nädalat SOF+DCV 12 nädalat Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) Ägeneminea 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) Muudb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115) a. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. b. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Eelnevalt ravimata maksatsirroosita täiskasvanud patsientide koondanalüüsil (sh II ja III faasi andmed), milles hinnati SVR12 määrasid ravieelse A30K olemasolu järgi, saavutasid A30K-ga patsiendid 8-nädalase raviga arvuliselt väiksemad SVR12 määrad võrreldes 12-nädalast ravi saanutega [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].

Tabel 11. SVR12 kroonilise HCV genotüüp 3 infektsiooniga, maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita isikutel (SURVEYOR-2, 3. osa ja EXPEDITION-8)

SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69) Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12 Raviaegne VF 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) Ägeneminea 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) Muudb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69) SVR maksatsirroosi olemasolu järgi Ilma NA NA 95,5% (21/22) maksatsirroosita

Maksatsirroosiga 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47) a. Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi. b. Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 3 infektsiooniga isikutest saavutas SVR12 100% (11/11).

Genotüüp 3b infektsiooniga isikud

GT3b alatüübist on teatatud suhteliselt väikesel arvul HCV-infektsiooniga patsientidest Hiinas ja mõnedes Lõuna- ja Kagu-Aasia riikides, kuid harva väljaspool seda piirkonda. Uuringud VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 viidi läbi Hiinas, Singapuris ja Lõuna-Koreas HCV genotüübiga 1-6 täiskasvanud patsientidel, kellel ei olnud maksatsirroosi (VOYAGE-1) või oli kompenseeritud maksatsirroos (VOYAGE-2), kes ei olnud varem ravi saanud (treatment-naïve, TN) või olid varem saanud ravi interferooni, peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsioonidega (TE-PRS). Kõik ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid said Maviret’i vastavalt 8 või 12 nädalat, välja arvatud GT3 TE-PRS patsiendid, kes said Maviret’i 16 nädalat. Üldised SVR12 määrad uuringutes VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 olid vastavalt 97,2% (352/362) ja 99,4% (159/160).

Ilma maksatsirroosita GT3b patsientide seas täheldati arvuliselt väiksemat SVR12 määra: 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) TN patsientidel ja 50% (2/4) TE-PRS patsientidel] võrreldes ilma maksatsirroosita GT3a patsientidega (92,9% (13/14)). Kolmel GT3b TN patsiendil esines retsidiiv ja kahel GT3b TE-PRS patsiendil esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine. Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide seas olid üldised SVR12 määrad GT3b infektsiooniga patsientidel 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) TN patsientidel ja 100% (1/1) TE-PRS patsientidel] ning GT3a infektsiooniga patsientidel 100% (6/6). Ühel GT3b TN patsiendil esines retsidiiv.

Üldine SVR12 määr kliinilistes uuringutes eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud täiskasvanutel, maksatsirroosiga või ilma

Isikutest, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud (TN, treatment-naïve) või olid saanud ravi interferooni, peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga (TE-PRS) ning läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas üldise SVR12 97,5% (1395/1431), samas kui 0,2%-l (3/1431) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,9%-l (12/1407) esines ravijärgne ägenemine.

Kompenseeritud maksatsirroosiga TN või TE-PRS isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas SVR12 97,1% (431/444) (sealhulgas saavutas SVR12 97,7% [335/343] TN isikutest), samas kui 0,2%-l (1/444) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,9%-l (4/434) esines ravijärgne ägenemine.

Ilma maksatsirroosita TN isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega (8 nädalat) ravi, saavutas SVR12 97,5% (749/768), samas kui 0,1%-l (1/768) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 0,7%-l (5/755) esines ravijärgne ägenemine.

Ilma maksatsirroosita TE-PRS isikutest, kes läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas SVR12 98,2% (215/219), samas kui 0,5%-l (1/219) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 1,4%-l (3/218) esines ravijärgne ägenemine.

Samaaegse HIV-1-infektsiooni olemasolu ei mõjutanud ravi efektiivsust. Uuringutes ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2 oli SVR12 määr TN või TE-PRS samaaegse HCV-/HIV-1-infektsiooniga isikutel, kes said ravi 8 või 12 nädala jooksul (vastavalt ilma maksatsirroosita ja kompenseeritud maksatsirroosiga isikud), 98,2% (165/168). Ühel isikul esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine (0,6%, 1/168) ja ägenemisi ei esinenud (0%, 0/166).

Maksa- või neerutransplantaadi retsipientide kliiniline uuring

MAGELLAN-2 oli ühe ravirühmaga avatud uuring 100 siirdamisjärgsel maksa- või neerutransplantaadiga ja HCV GT1-6 infektsiooniga täiskasvanul, kellel ei olnud maksatsirroosi.

Uuritavatele manustati 12 nädala jooksul Maviret’i. Uuring hõlmas isikuid, kes ei olnud varem HCV ravi saanud või olid saanud kombinatsioonravi (peg)interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga. Erandiks olid GT3 infektsiooniga isikud, kellest ükski ei olnud varem ravi saanud. 100 ravitud isiku vanuse mediaan oli 60 aastat (vahemik: 39 kuni 78); 57%-l oli HCV genotüüp 1, 13%-l oli HCV genotüüp 2, 24%-l oli HCV genotüüp 3, 4%-l oli HCV genotüüp 4, 2%-l oli HCV

genotüüp 6; 75% oli meessoost; 8% olid mustanahalised; 66% ei olnud varem HCV ravi saanud; ühelgi patsiendil ei olnud maksatsirroosi ning 80%-l oli ravieelne fibroosiskoor F0 või F1; 80% isikutest oli läbinud maksasiirdamise ja 20%-le oli siiratud neer. Samaaegselt oli lubatud manustada järgmisi immunosupressante: tsüklosporiin ≤ 100 mg ööpäevas, takroliimus, siroliimus, everoliimus, asatiopriin, mükofenoolhape, prednisoon ja prednisoloon.

Siirdamise läbinud isikute üldine SVR12 määr oli 98,0% (98/100). Ühel juhul esines haiguse retsidiiv ning raviaegset viroloogilist ebaõnnestumist ei esinenud.

Kliiniline uuring neerukahjustusega isikutel EXPEDITION-5 oli avatud uuring 101-l HCV GT1-6 infektsiooniga täiskasvanul, kellel oli 3b, 4. või

5. staadiumi krooniline neeruhaigus ilma maksatsirroosita või koos kompenseeritud maksatsirroosiga. Isikud kas ei olnud varem ravi saanud või olid saanud ravi (peg)interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsioonidega ning neile manustati Maviret’i 8, 12 või 16 nädala jooksul vastavalt heakskiidetud ravi kestusele. 101 ravitud isiku vanuse mediaan oli 58 aastat (vahemik 32...87), 53%-l oli HCV genotüüp 1, 27%-l

oli HCV genotüüp 2, 15%-l oli HCV genotüüp 3, 4%-l oli HCV genotüüp 4, 59% olid meessoost; 73% olid valged; 80% ei olnud varem HCV ravi saanud; 13%-l oli maksatsirroos ja 65%-l oli ravieelne fibroosiskoor F0 või F1; 7%-l oli kroonilise neeruhaiguse 3b staadium; 17%-l oli kroonilise neeruhaiguse 4. staadium; ning 76%-l oli kroonilise neeruhaiguse 5. staadium (kõik said dialüüsi); 84 isikut said ravi 8 nädalat, 13 isikut said ravi 12 nädalat ja 4 isikut said ravi 16 nädalat.

Üldine SVR12 määr oli 97% (98/101). Viroloogilisi ebaõnnestumisi ei esinenud. Püsiva viroloogilise ravivastuse kestus

Pikaajalises järelkontrolli uuringus (M13-576) püsis 99,5%-l (374/376) täiskasvanud isikutel, kes olid Maviret’i varasemates kliinilistes uuringutes saavutanud SVR12, SVR kuni viimase järelkontrolli visiidini (jälgimise mediaanne kestus: 35,5 kuud): 100%, 99,6% ja 95,8% isikutel, kes olid saanud vastavalt 8, 12 ja 16 nädalat Maviret’iga ravi. Neil kahel isikul, kellel SVR ei püsinud, esines ühel 390 päeva pärast Maviret’iga ravi hiline retsidiiv, ja teine isik nakatus uuesti erineva HCV genotüübiga.

Eakad

Maviret’i kliinilised uuringud hõlmasid 328 isikut vanuses 65 või rohkem aastat (13,8% uuritavate koguarvust). Ravivastuse määrad, mida täheldati ≥ 65-aastastel isikutel, olid sarnased < 65-aastastel täheldatuga kõigi ravirühmade lõikes.

Äge HCV-infektsioon

Maviret’i ohutust ja efektiivsust dokumenteeritud ägeda HCV-infektsiooniga isikutel hinnati uuringus M20-350, mis oli ühe ravigrupiga avatud uuring 286 täiskasvanuga, kes ei olnud saanud ravi käesoleva infektsiooni vastu ning said Maviret’i 8 nädala jooksul (vt tabel 12).

Mediaanvanus oli 43 aastat (vahemik: 20 kuni 78); 82%-l puudus varasemalt HCV-infektsioon anamneesis; 64%-l oli HCV genotüüp 1, 4%-l HCV genotüüp 2, 13%-l HCV genotüüp 3 ja 19%-l HCV genotüüp 4; 6% olid ≥65-aastased; 89% olid meessoost; 11% olid mustanahalised; 2%-l esines tsirroos; 50%-l esines samaaegne HIV-infektsioon; 9%-l oli kehamassiindeks vähemalt 30 kg/m²; ning HCV RNA algtaseme mediaanväärtus oli 5,4 log IU/mL. Üldine SVR12 määr oli 96,2% (275/286); ühelgi isikul ei esinenud ravi viroloogilist ebaõnnestumist. SVR12 määr oli 97,2% (138/142) samaaegse HCV/HIV-1 infektsiooniga isikutel ja 95,1% (137/144) HCV monoinfektsiooniga isikutel.

Tabel 12. Maviret’iga läbi viidud kliiniline uuring ägeda HCV genotüüpide 1, 2, 3 või 4 infektsiooniga isikutel

Genotüüp Kliiniline uuring Kokkuvõte uuringu ülesehitusest (GT) GT1-4 M20-350a Maviret 8 nädala jooksul (n = 286) a. M20-350 hõlmas 142 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikut.

Seerumi HCV RNA väärtusi mõõdeti kliinilise uuringu käigus kas Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV testiga (versioon 2.0) või Roche Cobas 6800 testiga, mille mõlema kvantifitseerimise alumine piir (LLOQ) on 15 IU/mL. SVR12, mis on määratletud kui HCV RNA väärtus alla LLOQ 12 nädalat pärast ravi lõpetamist, oli peamine tulemusnäitaja HCV paranemismäära hindamiseks.

Eakad

Uuring hõlmas 16 isikut vanuses ≥ 65 aastat ja vanemad (5,6% isikute koguarvust). Ravivastuse määrad, mida täheldati ≥65-aastastel isikutel, olid sarnased <65-aastastel täheldatuga.

Lapsed

Krooniline HCV-infektsioon

Maviret’i efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat kroonilise HCV-infektsiooniga lastel vanuses 3 kuni < 18 aastat näidati avatud uuringus, mis koosnes kahest osast, uuringu DORA 1. ja 2. osast.

DORA 1. osas hinnati Maviret’i 300 mg/120 mg (kolm 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletti) ohutust ja efektiivsust 8 või 16 nädala jooksul 47 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Vanuse mediaan oli 14 aastat (vahemik: 12 kuni 17), 79%-l oli HCV genotüüp 1, 6%-l oli HCV genotüüp 2, 9%-l oli HCV genotüüp 3, 6%-l oli HCV genotüüp 4; 55% olid naissoost; 11% olid mustanahalised; 77% ei olnud varem HCV ravi saanud; 23% olid saanud eelnevalt ravi interferooniga; 4%-l oli samaaegne HIV infektsioon; ühelgi patsiendil ei olnud maksatsirroosi; keskmine kehakaal oli 59 kg (vahemik: 32 kuni 109 kg).

DORA 1. osas oli üdine SVR12 määr 100% (47/47). Ühelgi patsiendil ei esinenud viroloogilist ebaõnnestumist. DORA 2. osas hinnati Maviret’i graanulite kaalupõhise annustamise ohutust ja efektiivsust 8, 12 või 16 nädala jooksul 80 lapsel vanuses 3 kuni < 12 aastat. Väiksema algannuse said 18 uuritavat ja lõpliku soovitatud annuse said 62 uuritavat. Vanuse mediaan oli 7 aastat (vahemik: 3 kuni 11), 73%-l oli HCV genotüüp 1, 3%-l oli HCV genotüüp 2, 23%-l oli HCV genotüüp 3, 3%-l oli HCV

genotüüp 4; 55% olid naissoost; 6% olid mustanahalised; 97,5% ei olnud varem HCV ravi saanud;

2,5% olid saanud eelnevalt ravi interferooniga; 1%-l oli samaaegne HIV infektsioon; ühelgi patsiendil ei olnud maksatsirroosi; keskmine kehakaal oli 26 kg (vahemik: 13 kuni 44). DORA 2. osas oli lõpliku soovitatud annuse saanud isikute üldine SVR12 määr 98,4% (61/62). Ühelgi isikul, kes võttis lõplikku soovitatud annust, ei esinenud viroloogilist ebaõnnestumist. Ühel 9-aastasel HCV GT3b infektsiooniga lapsel, kes oli saanud väiksema algannuse, esines viroloogiline ebaõnnestumine. Lapsel olid uuringu alguses K30R ja V31M ning relapsi ajal ravitekkene Y93H NS5A-s; uuringu alguses esinevaid ega ravitekkeseid NS3 asendusi ei tuvastatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused tervetel uuritavatel

Imendumine T (h)a tablettide korral 5,0 5,0 max T (h)a graanulite korral 3,0...4,0 3,0...5,0 max Toidu mõju (võrreldes paastuga)b ↑ 83...163% ↑ 40...53% täiskasvanute tablettide korral Toidu mõju (võrreldes paastuga)b ↑ 131...168% ↑ 56...115% graanulite korral Jaotumine Inimese plasmavalkudega seonduv % 97,5 > 99,9 Vere/plasma suhe 0,57 0,62 Biotransformatsioon Biotransformatsioon Sekundaarne puudub Eritumine Peamine eritumistee Eritumine sapiga Eritumine sapiga t (h) tasakaaluseisundis 6...9 23…29 1/2 Uriiniga erituv % annusestc 0,7 0 Roojaga erituv % annusestc 92,1d 96,6 Transport Transportvalkude substraat P-gp, BCRP ja P-gp ja ei saa a. T mediaan pärast glekapreviiri ja pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamist tervetele max isikutele. b. Keskmine süsteemne ekspositsioon manustamisel koos mõõduka kuni suure rasvasisaldusega einega. c. [14C]glekapreviiri või [14C]pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamine massi-tasakaalu uuringutes. d. Oksüdatiivsed metaboliidid või nende kõrvalsaadused moodustasid 26% radioaktiivsest annusest. Glekapreviiri metaboliite plasmas ei leitud. Pärast 3-päevast monoteraapiat kas ainult glekapreviiriga 300 mg ööpäevas (N = 6) või ainult pibrentasviiriga 120 mg ööpäevas (N = 8) olid geomeetrilised keskmised AUC väärtused kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga, ilma maksatsirroosita patsientidel glekapreviiri puhul 13 600 nanogrammi∙h/ml ja pibrentasviiri puhul 459 nanogrammi∙h/ml. Farmakokineetiliste näitajate hindamine populatsiooni farmakokineetika mudelitel on olemuselt ebatäpne tulenevalt annuse mittelineaarsusest ja glekapreviiri ning pibrentasviiri ristuvatest koostoimetest. Maviret’i populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel kroonilise C-hepatiidiga patsientidel olid glekapreviiri ja pibrentasviiri tasakaaluseisundi AUC väärtused ilma maksatsirroosita patsientidel vastavalt 4800 ja 1430 nanogrammi∙h/ml (N = 1804) ja maksatsirroosiga patsientidel vastavalt 10 500 ja

1530 nanogrammi∙h/ml (N = 280). Võrreldes tervete isikutega (N = 230) olid ilma maksatsirroosita

HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni näitajad glekapreviiri AUC puhul sarnased (erinevus 10%) ja pibrentasviiri puhul 34% madalamad. Lineaarsus/mittelineaarsus Glekapreviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt (1200 mg üks kord ööpäevas

andis 516 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 200 mg üks kord ööpäevas), mis võib olla seotud sisse- ja väljavoolu transporterite küllastumisega.

Pibrentasviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt annustes kuni 120 mg (120 mg üks kord ööpäevas andis 10 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 30 mg üks kord ööpäevas), kuid ≥ 120 mg annuste puhul oli farmakokineetika lineaarne. Mittelineaarne ekspositsiooni suurenemine < 120 mg annuste puhul võib olla seotud väljavoolu transporterite küllastumisega. Pibrentasviiri biosaadavus manustamisel koos glekapreviiriga on 3-kordne võrreldes ainult

pibrentasviiri manustamisega. Koos pibrentasviiriga manustamine mõjutab glekapreviiri vähemal määral.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Rass/etniline kuuluvus

Maviret’i annuse kohandamine rassi või etnilise kuuluvuse alusel ei ole vajalik. Sugu

Maviret’i annuse kohandamine soo alusel ei ole vajalik. Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Populatsiooni farmakokineetika analüüs kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel näitas, et kogu analüüsitud vanusevahemiku ulatuses (12 kuni 88 aastat) ei olnud vanusel olulist mõju glekapreviiri ja pibrentasviiri ekspositsioonidele.

Lapsed Soovitatavates annustes vastavalt patsiendi kehakaalule jäi glekapreviiri ja pibrentasviiri ekspositsioon kroonilise HCV-infektsiooniga lastel vanuses 3 kuni < 12 aastat efektiivsesse ekspositsioonivahemikku, mis saadi II ja III faasi uuringutes kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel. Lastele vanuses 12 kuni < 18 aastat või kehakaaluga üle 45 kg on Maviret saadaval tabletina. Graanuleid ei ole üle 12-aastastel lastel uuritud. Tabletid ja graanulid ei ole omavahel asendatavad.

Ägeda HCV-infektsiooniga lastel ja kroonilise HCV-infektsiooniga lastel ei ole oodata kliiniliselt olulisi erinevusi Maviret’i ekspositsioonis.

Glekapreviiri ja pibrentasviiri farmakokineetika lastel < 3 aasta või kehakaaluga alla 12 kg ei ole tõestatud.

Neerukahjustus Glekapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused suurenesid ≤ 56% ilma HCV-infektsioonita kerge, mõõduka, raske või lõppstaadiumi (dialüüsi mittesaavatel) neerukahjustusega isikutel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Glekapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused olid sarnased dialüüsi saavatel ja dialüüsi mittesaavatel (erinevus ≤ 18%) dialüüsist sõltuvatel ilma HCV-infektsioonita isikutel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel täheldati lõppstaadiumi neeruhaigusega, dialüüsi saavatel ja mittesaavatel isikutel 86% kõrgemat glekapreviiri ja 54% kõrgemat pibrentasviiri AUC-d võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist.

Üldiselt olid Maviret’i ekspositsioonide muutused kroonilise HCV-infektsiooniga neerukahjustusega dialüüsi saavatel ja dialüüsi mitte saavatel isikutel kliiniliselt mitteolulised.

Maksakahjustus Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga, ilma HCV-infektsioonita uuritavatega, oli glekapreviiri AUC kliinilise annuse kasutamisel Child-Pugh A korral 33% kõrgem, Child-Pugh B korral 100% kõrgem ja Child-Pugh C korral 11 korda kõrgem. Pibrentasviiri AUC oli Child-Pugh A korral sarnane, Child-Pugh B korral 26% kõrgem ja Child-Pugh C korral 114% kõrgem. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis näidati, et pärast Maviret’i manustamist kompenseeritud maksatsirroosiga kroonilise HCV-infektsiooniga isikutele oli glekapreviiri kontsentratsioon plasmas

ligikaudu 2-kordne ja pibrentasviiri kontsentratsioon plasmas sarnane kui ilma maksatsirroosita kroonilise HCV-infektsiooniga isikutel. Kroonilise C-hepatiidiga maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita patsientidel täheldatud glekapreviiri plasmakontsentratsioonide erinevuse mehhanism on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Glekapreviir ja pibrentasviir ei olnud genotoksilised terves reas läbiviidud in vitro või in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse test, kromosoomide aberratsiooni test inimese perifeerse vere lümfotsüütides ja in vivo näriliste pisituuma katsed. Glekapreviiri ja pibrentasviiri kartsinogeensust ei ole uuritud.

Närilistel ei täheldatud kuni suurima uuritud annuseni mingeid toimeid paaritumisele, emas- või isasloomade fertiilsusele või varajasele embrüonaalsele arengule. Süsteemsed ekspositsioonid (AUC) glekapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt ligikaudu 63 ja 102 korda suuremad kui ekspositsioon inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist. Reproduktsiooni loomkatsetes ei täheldatud kahjulikke toimeid arengule, kui Maviret’i komponente

manustati eraldi organogeneesi perioodil ekspositsioonidel, mis olid kuni 53-kordsed (rotid; glekapreviir) või 51- ja 1,5-kordsed (vastavalt hiired ja küülikud; pibrentasviir) võrreldes ekspositsioonidega inimestel pärast Maviret’i soovitatava annuse kasutamist. Emaslooma toksilisus (isutus, väiksem kehakaal, väiksem kaaluiive) koos teatud lootetoksilisusega (implantatsioonijärgse kaotuse ja resorptsioonide sagenemine ja loote keskmise kehamassi vähenemine) välistas glekapreviiri mõju hindamise küülikutel kliiniliste ekspositsioonide juures. Kumbki komponent ei põhjustanud arenguhäireid näriliste peri-/postnataalse arengu uuringutes, milles emaslooma süsteemsed ekspositsioonid (AUC) glekapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt ligikaudu 47- ja 74-kordsed võrreldes ekspositsiooniga inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist. Muutumatu glekapreviir oli peamine komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele. Pibrentasviir oli ainus komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli tuum Kopovidoon Tokofersolaan Propüleenglükoolmonokaprülaat Kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos (ainult glekapreviiri graanulites) Naatriumstearüülfumaraat Graanuli kate

Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid Makrogool Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Maviret’i kaetud graanulid on polüetüleentereftalaadist (PET)/alumiiniumist/polüetüleenist kilekotikestes, mis on pakendatud karpi. Ühes karbis on 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1213/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. märts 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Õhukese polümeerkattega tablettide ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen SAKSAMAA

AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle HOLLAND

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

Kaetud graanulite kotikeses ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) ITAALIA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid glecaprevirum/pibrentasvirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg glekapreviiri ja 40 mg pibrentasviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tabletid

84 (4 x 21) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1213/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

maviret 100 mg/40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid glecaprevirum/pibrentasvirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg glekapreviiri ja 40 mg pibrentasviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tabletid

21 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Võtke kõik ühes blistris olevad 3 tabletti korraga, üks kord ööpäevas koos toiduga

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1213/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

maviret 100mg/40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 100 mg/40 mg tabletid glecaprevirum/pibrentasvirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 50 mg/20 mg kaetud graanulid kotikeses glecaprevirum/pibrentasvirum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kotike sisaldab 50 mg glekapreviiri ja 20 mg pibrentasviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja propüleenglükooli. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kaetud graanulid

28 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1213/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

maviret 50 mg/20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Maviret 50 mg/20 mg kaetud graanulid kotikeses glecaprevirum/pibrentasvirum suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

AbbVie (logo)