RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi koguses, mis vastab 0,5 mg trametiniibile (trametinibum).

Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi koguses, mis vastab 2 mg trametiniibile (trametinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, modifitseeritud ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 5,0 x 9,0 mm), mille ühel küljel on ettevõtte logo ja teisel küljel „TT“.

Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 7,6 mm), mille ühel küljel on ettevõtte logo ja teisel küljel „LL“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom

Trametiniib on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Trametiniibi monoteraapia kliinilist efektiivsust ei ole demonstreeritud patsientidel, kelle haigus on progresseerunud eelneva ravi ajal BRAF-inhibiitoriga (vt lõik 5.1).

Melanoomi adjuvantravi

Trametiniib kombinatsioonis dabrafeniibiga on näidustatud BRAF V600 mutatsiooniga III staadiumi melanoomi adjuvantraviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest pärast täielikku resektsiooni.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Trametiniib kombinatsioonis dabrafeniibiga on näidustatud BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel.

Diferentseerunud kilpnäärmevähk

Trametiniib kombinatsioonis dabrafeniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga lokaalselt levinud või metastaatilise diferentseerunud kilpnäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on radioaktiivse joodi suhtes resistentsed või kellele radioaktiivne jood ei sobi ning kellel on haigus progresseerunud eelneva süsteemse ravi ajal või pärast seda (biomarkeril põhinev patsiendi valik, vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi trametiniibiga tohib alustada ja läbi viia ainult vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Patsiendi valik

Enne trametiniibi manustamist peab olema vastava otstarbega CE-märgisega in vitro diagnostilise (IVD) meditsiiniseadme abil tõendatud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja. Kui CE-märgisega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Annustamine

Täiskasvanutel on trametiniibi soovitatav annus 2 mg üks kord ööpäevas, sõltumata kehakaalust.

Melanoomi diagnoosiga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) sõltub trametiniibi soovitatav annus kehakaalust (vt ka tabel 1):

• 1 mg trametiniibi üks kord ööpäevas 26...37 kg kehakaalu puhul;
• 1,5 mg trametiniibi üks kord ööpäevas 38...50 kg kehakaalu puhul;
• 2 mg trametiniibi üks kord ööpäevas 51 kg ja suurema kehakaalu puhul.

Trametiniibi õhukese polümeerikattega tablettide soovitatavat annust alla 26 kg kehakaaluga patsientidele ei ole kindlaks tehtud.

Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega dabrafeniibi soovitatava annuse kohta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis trametiniibiga.

Ravi kestus

Ravi trametiniibiga on soovitatav jätkata kuni ravi efektiivsuse kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt tabel 2). Melanoomi adjuvantravi korral tuleb patsiente ravida 12 kuud, välja arvatud haiguse retsidiivi või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimisel. Unustatud annused

Kui trametiniibi annuse võtmine ununeb, tuleb see võtta ainult juhul, kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on jäänud üle 12 tunni.

Kui kasutate trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga ja kui dabrafeniibi annuse võtmine ununeb, tuleb dabrafeniibi annus võtta ainult juhul, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on rohkem kui 6 tundi aega.

Annuse muutmine

Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja annust vähendada, ravi katkestada või lõpetada (vt tabel 1 ja 2).

Annuse muutmine ei soovitatav, kui kõrvaltoimetena esinevad naha lamerakk-kartsinoom või uus esmane melanoom (vt üksikasju dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttest).

Tabel 1 Annusetaseme vähendamise soovitused

Annusetase Täiskasvanud Noorukid Soovitatav algannus 2 mg 1 mg 1,5 mg 2 mg Esimene annuse 1,5 mg 0,5 mg 1 mg 1,5 mg vähendamise tase üks kord üks kord üks kord üks kord Teine annuse 1 mg NA 0,5 mg 1 mg vähendamise tase üks kord üks kord üks kord NA = mittekohalduv Trametiniibi annuse kohandamine alla 1 mg üks kord ööpäevas ei ole soovitatav ≥ 51 kg kehakaaluga noorukitel ja täiskasvanutel.

Tabel 2 Annuse muutmise skeem vastavalt kõrvaltoimete raskusastmele (välja arvatud püreksia)

Raskusaste Trametiniibi annuse muutmise soovitused (CTCAE)* Monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga 1. või 2. raskusaste Jätkata ravi ja jälgida nagu kliiniliselt näidustatud. (talutav)

2. raskusaste Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0...1 ning ravi

(talumatu) või taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra.

3. raskusaste

4. raskusaste Lõpetada ravi püsivalt või katkestada ravi, kuni raskusaste on 0...1 ja ravi * Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Kui kõrvaltoimed on tõhusalt kontrolli all, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist samade tasemete võrra nagu annust vähendati. Trametiniibi annus ei tohi ületada tabelis 1 toodud soovitatavat algannust.

Püreksia Kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5 ºC, tuleb ravi katkestada (trametiniib monoteraapia korral, ja nii trametiniib kui dabrafeniib koos kasutamise korral). Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel rakendada kohalikku ravipraktikat (vt lõik 4.4). Ravi trametiniibiga, või trametiniibi ja dabrafeniibiga kombinatsioonis kasutamise korral, tuleb uuesti alustada juhul kui patsiendil puuduvad sümptomid vähemalt 24 tundi kas (1) samal annusetasemel või (2) ühe annusetaseme võrra madalamal astmel, kui palavik tuleb tagasi ja/või sellega kaasnevad teised tõsised sümptomid, sealhulgas dehüdratatsioon, hüpotensioon või neerupuudulikkus.

Kui trametiniibi kasutamisel koos dabrafeniibiga tekivad raviga seotud kõrvaltoimed, tuleb samaaegselt vähendada mõlema ravimi annust, mõlema ravimi kasutamine katkestada või lõpetada. Erandid, mille puhul on vajalik ainult ühe ravimi annuse muutmine, on toodud allpool uveiidi, RAS mutatsioon-positiivsete mitte-naha pahaloomuliste kasvajate (põhiliselt dabrafeniibiga seotud), vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemise, võrkkesta veeni oklusiooni (RVO), võrkkesta pigmentepiteeli irdumise (RPED) ja interstitsiaalse kopsuhaiguse (ILD)/pneumoniidi (põhiliselt trametiniibiga seotud) juures.

Annuse muutmise erandid (kus vähendada tuleb ainult ühe ravimi annust) valitud kõrvaltoimete puhul

Uveiit Uveiidi korral ei ole vaja annust muuta juhul, kui efektiivne paikne ravi hoiab silmapõletiku kontrolli all. Kui uveiit ei allu paiksele silmaravile, tuleb dabrafeniibi kasutamine katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni ning seejärel alustada uuesti dabrafeniibi kasutamist ühe annusetaseme võrra vähendatud annusega. Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta (vt lõik 4.4).

RAS mutatsioon-positiivsed mitte-naha pahaloomulised kasvajad RAS mutatsiooniga mitte-naha pahaloomulise kasvajaga patsientidel tuleb enne dabrafeniibiga ravi jätkamist kaaluda sellega kaasnevaid riske ja kasu. Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta.

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (Left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemine / vasaku vatsakese düsfunktsioon Ravi trametiniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib asümptomaatiline LVEF absoluutne vähenemine > 10% võrreldes ravieelsega ja väljutusfraktsioon on madalam normivahemiku alumisest piirist (lower limit of normal, LLN) (vt lõik 4.4). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta. Kui LVEF taastub, võib ravi trametiniibiga alustada uuesti, kuid annust tuleb vähendada ühe annusetaseme võrra koos hoolika jälgimisega (vt lõik 4.4).

Ravi trametiniibiga tuleb alaliselt lõpetada patsientidel, kellel esineb 3. või 4. astme vasaku vatsakese düsfunktsioon või kliiniliselt oluline LVEF vähenemine, mis ei taastu 4 nädala jooksul (vt lõik 4.4).

Võrkkesta veeni oklusioon (Retinal vein occlusion, RVO) ja võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (Retinal pigment epithelial detachment, RPED) Kui patsient kirjeldab mis tahes hetkel trametiniibravi ajal, nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral dabrafeniibiga, uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, on soovitatav kohe läbi viia oftalmoloogiline hindamine. RVO diagnoosiga patsientidel tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada. Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta. RPED diagnoosimise korral järgida allpool tabelis 3 toodud trametiniibi annuse muutmise skeemi (vt lõik 4.4). Tabel 3 Trametiniibi annuse muutmise soovitused RPED korral

1. raskusastme RPED Jätkata ravi koos võrkkesta kontrolliga kord kuus kuni

2...3. raskusastme RPED Katkestada ravi trametiniibiga kuni 3 nädalaks 2...3. raskusastme RPED, mis paraneb Alustada uuesti ravi trametiniibi väiksema annusega 0...1. raskusastmeni 3 nädala jooksul (vähendada 0,5 mg võrra) või lõpetada trametiniibi 2...3. raskusastme RPED, mis ei parane Lõpetada püsivalt ravi trametiniibiga vähemalt 1. raskusastmeni 3 nädala jooksul

Interstitsiaalne kopsuhaigus (Interstitial lung disease - ILD) / pneumoniit ILD või pneumoniidi kahtluse korral tuleb katkestada trametiniibi kasutamine, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, düspnoe, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, kuni on teostatud kliinilised uuringud. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada. Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta ILD või pneumoniidi korral.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed trametiniibi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel, mistõttu võimaliku algannuse kohandamise vajaduse üle ei saa otsustada. Raske neerukahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatusega, kui trametiniibi kasutatakse monoteraapiana või koos dabrafeniibiga.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Olemasolevad kliinilise farmakoloogia uuringu andmed näitavad keskmise kuni raske maksakahjustuse piiratud mõju trametiniibi ekspositsioonile (vt lõik 5.2). Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatusega, kui trametiniibi kasutatakse monoteraapiana või koos dabrafeniibiga.

Rass Trametiniibi ohutuse ja efektiivsuse kohta mitte-europiidsetel patsientidel on kogutud piiratud hulgal andmeid. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud trametiniibi farmakokineetika olulisi erinevusi asiaatide ja valge rassi esindajate vahel. Asiaatidel ei ole vaja trametiniibi annust kohandada.

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja algannust muuta. Üle 65-aastastel patsientidel võib olla sagedasem vajadus annuse kohandamise järele (vt tabelid 1 ja 2 eespool) (vt lõik 4.8).

Lapsed Trametiniibi õhukese polümeerikattega tablettide ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud, välja arvatud melanoomi diagnoosiga noorukitel alates 12 aasta vanusest. Kliinilised andmed puuduvad. Uuringud näitavad, et noortel loomadel esineb kõrvaltoimed, mida täiskasvanud loomadel ei ole täheldatud (vt lõik 5.3). Manustamisviis

Trametiniibi tuleb võtta suu kaudu koos klaasitäie veega. Tablette ei tohi närida ega purustada ja neid peab võtma vähemalt üks tund enne või 2 tundi pärast sööki.

Trametiniibi annus soovitatakse võtta iga päev samal kellaajal. Kui trametiniibi ja dabrafeniibi kasutatakse koos, tuleb trametiniibi annus võtta üks kord ööpäevas iga päev samal ajal koos kas hommikuse või õhtuse dabrafeniibi annusega.

Kui patsient oksendab pärast trametiniibi võtmist, ei tohi annust uuesti võtta ning võtma peab järgmise plaanipärase annuse.

Dabrafeniibi manustamisviiside kohta palun lugeda dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttest, kui seda kasutatakse koos trametiniibiga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui trametiniibi manustatakse koos dabrafeniibiga, tuleb enne ravi alustamist tutvuda dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega. Lisateabe saamiseks dabrafeniibraviga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta tutvuge palun dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

BRAF V600 testimine

Trametiniibi efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud patsientidel, kelle melanoomil puudub BRAF V600 mutatsioon.

Trametiniibi monoteraapia võrreldes BRAF inhibiitoritega

Trametiniibi monoteraapiat ei ole võrreldud BRAF inhibiitoriga kliinilises uuringus BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel. Uuringute vaheliste võrdluste põhjal on üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse andmed näidanud trametiniibi ja BRAF inhibiitorite sarnast efektiivsust; samas olid üldise ravivastuse määrad madalamad trametiniibiga ravitud patsientidel kui BRAF inhibiitorite puhul.

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi melanoomiga patsientidel, kelle haigus progresseerus BRAF inhibiitori kasutamise ajal

Piiratud hulgal andmeid on saadud patsientide kohta, kes kasutavad trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga ja kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-inhibiitori kasutamise ajal. Nende andmete põhjal on näha, et selliste patsientide hulgas on kombinatsioonravi efektiivsus väiksem (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb enne antud kombinatsiooni kasutamist selles eelnevalt BRAF-inhibiitoriga ravitud populatsioonis kaaluda teisi ravivõimalusi. Ravijärjestust pärast BRAF-inhibiitori kasutamise ajal ilmnenud haiguse progresseerumist ei ole kindlaks tehtud.

Uued pahaloomulised kasvajad

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombineeritud kasutamisel võivad tekkida uued naha ja mitte-naha pahaloomulised kasvajad.

Naha pahaloomulised kasvajad

Naha lamerakk-kartsinoom Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi (sealhulgas keratoakantoomi) juhtusid. Naha lamerakk-kartsinoomi saab eemaldada kirurgilisel teel ja puudub vajadus ravi muutmise järele. Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4). Uus esmane melanoom Trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel on kirjeldatud uue esmase melanoomi teket. Uue esmase melanoomi saab eemaldada kirurgilisel teel ja puudub vajadus ravi muutmise järele. Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4).

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad

Toimemehhanismi põhjal võib dabrafeniib suurendada mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeriski RAS mutatsioonide olemasolu korral. Trametiniibi kasutamisel kombinatsioonis dabrafeniibiga tutvuge palun dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4). RAS mutatsioon-positiivsete pahaloomuliste kasvajate korral ei ole vaja muuta koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust.

Verejooks

Trametiniibi monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel on esinenud verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse (vt lõik 4.8). Verejooksu tekkevõimalus madala trombotsüütide arvuga (< 75 000) patsientidel ei ole kindlaks tehtud, sest neid patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

LVEF vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon

On teatatud LVEF vähenemisest trametiniibi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes oli mediaanne aeg vasaku vatsakese düsfunktsiooni, südamepuudulikkuse ja LVEF vähenemise esmase tekkimiseni vahemikus 2 kuni 5 kuud.

Vasaku vatsakese funktsiooni langusega patsientidel tuleb trametiniibi kasutada ettevaatlikult. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli vasaku vatsakese düsfunktsioon, NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni) II, III või IV klassi südamepuudulikkus, viimase 6 kuu jooksul esinenud äge koronaarsündroom, kliiniliselt olulised ravile halvasti alluvad südame rütmihäired ja ravile halvasti alluv hüpertensioon; seetõttu on ravimi ohutus nendel patsientidel teadmata. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata kõikidel patsientidel enne trametiniibiga ravi alustamist, üks kuu pärast ravi algust ja edasi ligikaudu 3-kuuliste intervallide järel kogu ravi jooksul (annuse muutmine vt lõik 4.2).

Trametiniibi koos dabrafeniibiga saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud müokardiidiga kaasnevast ägedast ja tõsisest vasaku vatsakese düsfunktsioonist. Ravi katkestamisel toimus täielik taastumine. Arstid peavad olema tähelepanelikud müokardiidi tekkimise suhtes, kui patsiendil ilmnevad uued või süvenevad varasemad kardiaalsed nähud või sümptomid.

Püreksia

Kliinilistes uuringutes on palavikku kirjeldatud trametiniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.8). Püreksia esinemissagedus ja raskus on suuremad kombinatsioonravi puhul (vt dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.4). Trametiniibi koos dabrafeniibiga saavatel patsientidel võivad püreksiaga kaasneda tugevad külmavärinad, dehüdratsioon ja hüpotensioon, mis mõningatel juhtudel võivad viia ägeda neerupuudulikkuse tekkeni. Ravi tuleb katkestada (trametiniib monoteraapia korral, ja nii trametiniib kui dabrafeniib koos kasutamise korral), kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5 ºC (vt lõik 5.1). Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas. Raviga võib taasalustada pärast palaviku taandumist. Kui palavikku seostatakse teiste raskete nähtude või sümptomitega, tuleb raviga alustada madalama annusega, kuni palavik taandub ja vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon

Trametiniibi kasutamisega seoses, nii monoteraapiana kui kombinatsioonis dabrafeniibiga, on vererõhu tõusu kirjeldatud nii olemasoleva hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb mõõta enne trametiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal ning vajadusel rakendada hüpertensiooni ohjamiseks standardravi.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD) / pneumoniit

III faasi uuringus tekkis ILD või pneumoniit 2,4%-l (5/211) trametiniibi monoteraapiat saanud patsientidest; kõik viis patsienti vajasid haiglaravi. Keskmine aeg ILD või pneumoniidi esimese

ilminguni oli 160 päeva (vahemik 60...172 päeva). Uuringutes MEK115306 ja MEK116513 tekkis pneumoniit või ILD vastavalt < 1%-l (2/209) ja 1%-l (4/350) trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi saanud patsientidest (vt lõik 4.8).

ILD või pneumoniidi kahtluse korral tuleb katkestada trametiniibi kasutamine, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, düspnoe, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, kuni on teostatud kliinilised uuringud. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2). Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi korral võib jätkata sama dabrafeniibi annusega.

Nägemishäired

Trametiniibi kasutamisel, nii monoteraapiana kui kombinatsioonis dabrafeniibiga, võib esineda nägemiskahjustusi, sealhulgas RPED ja RVO. Trametiniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid nagu ähmane nägemine, nägemisteravuse langus ja muud nägemishäired (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes on teatatud ka uveiidi ja iridotsükliidi esinemisest patsientidel, kes said trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi.

Trametiniibi ei soovitata kasutada RVO anamneesiga patsientidel. Trametiniibi ohutust RVO riskiteguritega (sh ravile halvasti alluv glaukoom või okulaarne hüpertensioon, ravile halvasti alluv hüpertensioon, ravile halvasti alluv melliitdiabeet või anamneesis hüperviskoossuse või hüperkoagulatsiooni sündroom) isikutel ei ole kindlaks tehtud.

Kui patsient kirjeldab mis tahes hetkel trametiniibravi ajal uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, on soovitatav kohe läbi viia oftalmoloogiline hindamine. RPED diagnoosimise korral tuleb järgida tabelis 3 toodud annuse muutmise skeemi (vt lõik 4.2); uveiidi diagnoosimise korral lugeda dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.4. RVO diagnoosiga patsientidel tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral ei ole vaja RVO ega RPED diagnoosimisel dabrafeniibi annust muuta. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral ei ole vaja uveiidi diagnoosimisel trametiniibi annust muuta.

Lööve

Löövet on täheldatud ligikaudu 60% patsientidest, kes osalesid trametiniibi monoteraapia uuringutes ning ligikaudu 27% patsientidest, kes võtsid trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.8). Enamik neist olid 1. või 2. raskusastme juhud ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada ega annust vähendada. Rabdomüolüüs

Trametiniibi monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel said patsiendid ravi trametiniibiga jätkata. Raskematel juhtudel osutus vajalikuks haiglaravi, trametiniibi või trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravi katkestamine või püsiv lõpetamine. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja ravi vastavalt vajadusele.

Neerupuudulikkus

Kliinilistes uuringutes on trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tuvastatud neerupuudulikkuse juhtusid. Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4).

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes on trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel kirjeldatud pankreatiidi teket. Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4).

Maksa kõrvaltoimed

Trametiniibi monoteraapia ja dabrafeniibiga kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud maksa kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Trametiniibravi, nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis dabrafeniibiga, saavatel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul pärast trametiniibiga ravi alustamist. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele.

Maksakahjustus

Kuna trametiniibi põhilised eliminatsiooni teed on metabolism ja eritumine sapiga, peab keskmise kuni raske maksakahjustusega patsientidele trametiniibi manustama ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Süvaveenide tromboos (DVT)/ kopsuemboolia (PE)

Trametiniibi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga võib tekkida kopsuemboolia või süvaveenide tromboos. Patsiendid, kellel tekivad kopsuemboolia või süvaveenide tromboosi sümptomid nagu õhupuudus, rindkerevalu või käe või jala turse, vajavad kohest arstiabi. Eluohtliku kopsuemboolia tekkimisel tuleb ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga püsivalt lõpetada.

Rasked naha kõrvaltoimed

Dabrafeniibi/trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on teatatud rasketest naha kõrvaltoime juhtudest (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, ja ravimireaktsioonidest eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja surmlõppega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioone hoolikalt jälgida. SCARile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnedes tuleb ravi dabrafeniibi ja trametiniibiga katkestada.

Seedetrakti häired

Trametiniibi monoteraapia korral ning kombinatsioonravi korral dabrafeniibiga on teatatud koliidist ja seedetrakti perforatsioonidest, sealhulgas surmlõppega (vt lõik 4.8). Trametiniibi monoteraapiat või kombinatsioonravi dabrafeniibiga tuleb viia läbi ettevaatusega patsientidel, kellel esineb seedetrakti perforatsiooni risk, sealhulgas anamneesis divertikuliit, metastaasid seedetraktis ning kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad seedetrakti perforatsiooni riski. Sarkoidoos

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud sarkoidoosi juhtudest, mis hõlmab eelkõige nahka, kopse, silmi ja lümfisõlmi. Enamikul juhtudest jätkati ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga. Sarkoidoosi diagnoosi korral tuleb kaalutleda asjakohast ravi. Oluline on mitte pidada sarkoidoosi haiguse süvenemiseks.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos

Turustamisjärgselt on trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldatud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi. Trametiniibi manustamisel koos dabrafeniibiga tuleb olla ettevaatlik. Kui hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos leiab kinnitust, tuleb trametiniibi ja dabrafeniibi manustamine lõpetada ja alustada hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi ravi.

Tuumori lüüsi sündroom

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on täheldatud tuumori lüüsi sündroomi esinemist, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoriteks on suur kasvajakoormus, kaasuv krooniline neerupuudulikkus, oliguuria,

dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kaaluda profülaktilist hüdratsiooni. Tuumori lüüsi sündroomi tuleb vastavalt kliinilistele näidustustele kohe ravida.

Kiirituse toksilisuse suurenemine

Kiirituskahjustuse taastekke ja kiirituse suhtes sensibiliseerumise juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said kiiritusravi enne ravi trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga, selle ajal või pärast seda. Enamike juhtude puhul oli tegemist nahakahjustusega, kuid mõnedel juhtudel olid haaratud siseelundid, kaasa arvatud seljaaju (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga tuleb ettevaatusega kasutada juhul, kui seda manustatakse kiiritusraviga samal ajal või pärast kiiritusravi.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime trametiniibile

Kuna trametiniib metaboliseerub peamiselt hüdrolüütiliste ensüümide (nt karboksüülesteraaside) vahendusel toimuva deatsetüleerimise teel, ei mõjuta teised ravimid suure tõenäosusega trametiniibi farmakokineetikat metaboolsete koostoimete kaudu (vt lõik 5.2). Ravimite koostoimeid nende hüdrolüütiliste ensüümide kaudu ei saa välistada ja need võivad mõjutada trametiniibi ekspositsiooni.

Trametiniib on väljavoolu transporter P-gp substraat in vitro. Välistada ei saa, et maksa P-gp inhibeerimisel võib trametiniibi plasmakontsentratsioon suureneda, seetõttu on vajalik ettevaatus, kui trametiniibiga kasutatakse samaaegselt ravimeid, mis on tugevad P-gp inhibiitorid (nt verapamiil, tsüklosporiin, ritonaviir, kinidiin, itrakonasool).

Trametiniibi toime teistele ravimitele

In vitro ja in vivo andmete põhjal ei mõjuta trametiniib tõenäoliselt olulisel määral teiste ravimite farmakokineetikat koostoimete kaudu CYP ensüümide või transporteritega (vt lõik 5.2). Trametiniib võib põhjustada BCRP substraatide (nt pitavastatiini) mööduvat inhibeerimist sooles, mida aitab vähendada nende ainete ja trametiniibi hajutatud manustamine (2-tunnise vahega). Kliiniliste andmete põhjal ei kao hormonaalsete kontratseptiivide toime, kui neid manustatakse samaaegselt trametiniibiga (vt lõik 5.2).

Kombinatsioonravi dabrafeniibiga

Kui trametiniibi kasutatakse koos dabrafeniibiga vt koostoimeid dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudest 4.4 ja 4.5.

Kiiritusravi

Trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel on kirjeldatud kiiritusravi toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Toidu mõju trametiniibile

Nii monoteraapia korral kui kombinatsioonis dabrafeniibiga peavad patsiendid trametiniibi võtma vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki, sest toit mõjutab trametiniibi imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon naistel

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja 16 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid kontratseptsiooni meetodeid.

Dabrafeniibi kasutamine võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust ja seetõttu tuleb trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi korral kasutada alternatiivseid kontratseptsiooni meetodeid, näiteks barjäärmeetodit. Täiendava teabe saamiseks lugege dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus

Rasedatel ei ole trametiniibiga asjakohaseid ja kontrollitud uuringuid läbi viidud. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Trametiniibi ei tohi rasedatele manustada. Kui trametiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub trametiniibi võtmise ajal, peab patsienti teavitama võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas trametiniib eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, ei saa välistada riski rinnapiimatoidul imikule. Trametiniibi ei tohi imetavatele naistele manustada. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi trametiniibiga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Trametiniibi monoteraapia ja ka dabrafeniibi kombinatsioonravi kohta inimestelt saadud andmed puuduvad. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid teostatud, kuid täheldatud on ebasoodsaid toimeid naisreproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Trametiniib võib kahjustada inimeste fertiilsust.

Mehed, kes saavad trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi Loomadel on täheldatud dabrafeniibi kasutamisel toimet spermatogeneesile. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi saavaid mehi tuleb hoiatada võimaliku spermatogeneesi kahjustumise riski suhtes, mis võib olla pöördumatu. Täiendava teabe saamiseks lugege dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trametiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi nõudvaid tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja kõrvaltoimete profiili. Patsiendid peavad olema teadlikud, et tekkida võivad väsimus, pearinglus või silmaprobleemid, mis võivad neid tegevusi mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Trametiniibi monoteraapia ohutust on hinnatud ühendatud ohutuspopulatsioonis, mis koosnes 329-st BRAF V600 mutantse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsiendist, keda raviti 2 mg trametiniibiga üks kord ööpäevas uuringutes MEK114267, MEK113583 ja MEK111054. Nendest patsientidest 211 said trametiniibi BRAF V600 mutantse melanoomi raviks randomiseeritud avatud III faasi uuringus MEK114267 (METRIC) (vt lõik 5.1). Trametiniibi kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 20%) olid lööve, kõhulahtisus, väsimus, perifeersed tursed, iiveldus ja aknetaoline dermatiit.

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ohutust on hinnatud ühendatud ohutuspopulatsioonis, mis koosnes 1188-st täiskasvanud BRAF V600 mutantse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsiendist, BRAF V600 mutantse III staadiumi melanoomiga patsiendist pärast täielikku resektsiooni (adjuvantravi), kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) patsiendist ja kaugelearenenud diferentseerunud kilpnäärmevähiga (differentiated thyroid cancer, DTC) patsiendist, keda raviti 2 mg trametiniibiga üks kord ööpäevas ja 150 mg dabrafeniibiga kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 16 kuud (vt lõik 5.1).

Trametiniibi kasutamisel kombinatsioonis dabrafeniibiga olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 20%) palavik, väsimus, iiveldus, lööve, külmavärinad, kõhulahtisus, peavalu, liigesvalu, oksendamine, köha, verejooks ja perifeersed tursed.

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsest järelevalvest saadud trametiniibiga seotud kõrvaltoimed on esitatud allpool tabelis trametiniibi monoteraapia (tabel 4) ja trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni (tabel 5) kohta.

Kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA organsüsteemi klassi järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: Väga sage  1/10 Sage  1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt  1/1000 kuni < 1/100 Harv  1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv < 1/10 000 Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Kategooriad on määratud kliiniliste uuringute andmetel põhinevate absoluutsete esinemissageduste alusel. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 Trametiniibi monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus (kõik Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Paronühhia infestatsioonid Tselluliit Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusa Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Sage Silma kahjustused Korioretinopaatia

Südame häired Bradükardia Vaskulaarsed häired Verejooksc Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe mediastiinumi häired Sage Pneumoniit Seedetrakti häired Kõhuvalu Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia kahjustused Erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud a Võib avalduda sümptomitena nagu palavik, lööve, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine ja nägemishäired. b Sealhulgas täielik atrioventrikulaarne blokaad. c Siia kuuluvad, kuid mitte ainult: ninaverejooks, veriroe, igemete veritsus, hematuuria ning hemorroididest tingitud, pärasoole-, mao-, tupe-, konjunktiivi ja koljusisene verejooks ning protseduurijärgne verejooks.

Tabel 5 Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus (kõik Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Tselluliit infestatsioonid Follikuliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi Aneemia häired Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Sarkoidoos Ainevahetus- ja Hüponatreemia toitumishäired Hüpofosfateemia Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere Pneumoniit ja mediastiinumi häired Düspnoe

Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe Sage Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia kahjustused sündroom Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, äge neerukahjustus häired Harv Nefriit Üldised häired ja Väga sage manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused a Naha lamerakk-kartsinoom (cuSCC): SCC, naha SCC, SCC in situ (Boweni tõbi) ja keratoakantoom b Papilloom, naha papilloom c Pahaloomuline melanoom ja pindmiselt laienev täpsustamata staadiumi melanoom d Sealhulgas ülitundlikkus ravimi suhtes e Sealhulgas täielik atrioventrikulaarne blokaad f Verejooks erinevatest kohtadest, kaasa arvatud intrakraniaalne verejooks ja surmaga lõppev verejooks g Sealhulgas üla- ja alakõhu valu h Sealhulgas naha eksfoliatsioon i Lihasspasmid, lihaste ja luustiku jäikus j Kehakaalu tõusust (ebanormaalsest kehakaalu lisandumisest) on teateid ainult laste hulgas. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Uued pahaloomulised kasvajad Trametiniibi kasutamisel kombinatsioonis dabrafeniibiga võivad tekkida uued (naha ja mitte-naha) pahaloomulised kasvajad. Palun tutvuge dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttega. Verejooks Trametiniibi monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel esines verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse. Enamik verejookse on olnud kerged. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis esines surmaga lõppenud intrakraniaalseid verejookse < 1%-l patsientidest. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi puhul oli mediaanne aeg verejooksu esmakordse tekkeni 94 päeva melanoomi III faasi uuringutes ja 75 päeva NSCLC uuringus patsientidel, kes olid saanud eelnevat vähivastast ravi. Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tuleb ravida vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

LVEF vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon

Trametiniibi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga on teatatud LVEF vähenemisest trametiniibi kasutamisel. Kliinilistes uuringutes oli mediaanne aeg vasaku vatsakese düsfunktsiooni ja LVEF vähenemise esmase tekkimiseni vahemikus 2 kuni 5 kuud. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis on LVEF vähenemist kirjeldatud 8%-l patsientidest; enamik juhtudest olid asümptomaatilised ja pöörduvad. Trametiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli LVEF madalam raviasutuses kehtestatud normivahemiku alampiirist. Vasaku vatsakese funktsiooni langust põhjustavate seisunditega patsientidel tuleb trametiniibi kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Püreksia

Kliinilistes uuringutes on püreksiat kirjeldatud trametiniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga, kuid püreksia esinemissagedus ja raskus on suuremad kombinatsioonravi puhul. Palun lugege dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõike 4.4 ja 4.8.

Maksa kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on maksa kõrvaltoimeid kirjeldatud trametiniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga. Maksa kõrvaltoimetest kõige sagedamini esines ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemist ning enamik olid kas 1. või 2. raskusastme juhud. Trametiniibi monoteraapia puhul tekkis üle 90% nimetatud maksa kõrvaltoimetest esimese 6 ravikuu jooksul. Maksa kõrvaltoimed avastati kliinilistes uuringutes iga nelja nädala järel toimunud kontrolli käigus. Trametiniibi monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Hüpertensioon

Nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis dabrafeniibiga on trametiniibi kasutamisega seoses kirjeldatud vererõhu tõusu nii olemasoleva hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel. Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi ajal ning vajadusel rakendada hüpertensiooni ohjamiseks standardravi (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD) / pneumoniit

Trametiniibiga või kombinatsioonis dabrafeniibiga ravi saavatel patsientidel võib tekkida ILD või pneumoniit. ILD või pneumoniidi kahtluse korral tuleb katkestada trametiniibi kasutamine, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, düspnoe, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, kuni on teostatud kliinilised uuringud. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nägemishäired

Trametiniibi kasutamisel on täheldatud nägemiskahjustusi (sh RPED ja RVO). Trametiniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid nagu ähmane nägemine, nägemisteravuse langus ja muud nägemishäired (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lööve

Löövet on täheldatud ligikaudu 60% patsientidest, kes said trametiniibi monoteraapiana, ning ligikaudu 27% patsientidest trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi uuringute ühendatud ohutuspopulatsioonis. Enamik neist olid 1. või 2. raskusastme juhud ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada ega annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rabdomüolüüs

Trametiniibi monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga kasutavatel patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja ravi vastavalt näidustusele (vt lõik 4.4).

Pankreatiit

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud pankreatiidist. Palun vaadake dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Neerupuudulikkus

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud neerupuudulikkusest. Palun vaadake dabrafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

Trametiniibi õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ei ole uuritud melanoomi diagnoosiga noorukitel läbiviidud prospektiivsetes kliinilistes uuringutes. Ühes publitseeritud Itaalias läbiviidud retrospektiivses uuringus, milles osalenud kuut BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud melanoomiga last raviti trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonraviga (vt lõik 5.1), olid sagedad kõrvaltoimed palavik ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine. Kahel noorukil tekkis enam kui 10%-line asümptomaatiline LVEF langus, mis lahenes trametiniibiga ravi ajutisel katkestamisel. Mõlemad patsiendid alustasid ravi trametiniibiga vähendatud annuses uuesti ning edaspidi kardiotoksilisust ei esinenud.

Teistel näidustustel läbiviidud kliinilistes uuringutes ilmnenud trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ohutusprofiil lastel oli üldiselt kooskõlas varem täiskasvanud patsientidel leitud ohutusprofiiliga. Kehakaalu tõusu (ebanormaalset kehakaalu lisandumist) on täheldatud ainult lastel. Kõrvaltoimena teatati sellest 15%-l noorukitest, sealhulgas 3. raskusastme juhtudest 4%-l patsientidest.

Teised patsientide erirühmad

Eakad

Trametiniibi III faasi uuringus mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsientidel (n=211) olid 49 patsienti (23%) 65-aastased või vanemad ja 9 patsienti (4%) 75-aastased või vanemad. Kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimetega uuritavate osakaal oli sarnane alla 65-aastaste ning 65-aastaste ja vanemate uuritavate seas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tekkisid alla 65-aastastega võrreldes suurema tõenäosusega kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravimi kasutamine püsivalt lõpetada, annust vähendada või ravi katkestada.

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis (n=1188) olid 27% patsientidest 65-aastased või vanemad ja 6% patsientidest 75-aastased või vanemad. Kõrvaltoimetega uuritavate osakaal oli kõigis uuringutes sarnane alla 65-aastaste ning 65-aastaste ja vanemate uuritavate seas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tekkisid alla 65-aastastega võrreldes suurema tõenäosusega kõrvaltoimed ja tõsised kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravimi kasutamine püsivalt lõpetada, annust vähendada või ravi katkestada. Neerukahjustus

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ajumetastaasidega patsientidel

Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust hinnati BRAF V600 mutatsioon-positiivse melanoomiga ajumetastaasidega patsientidel mitme kohordiga avatud II faasi uuringus. Nendel patsientidel täheldatud ohutusprofiil on kooskõlas kombinatsioonravi ühendatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trametiniibi monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati ühte juhusliku üleannustamise juhtu ühekordse 4 mg annusega. Selle järgselt kõrvaltoimeid ei kirjeldatud. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes teatasid 11 patsienti üleannustamisest (4 mg); tõsistest kõrvaltoimetest ei teatatud. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleks kasutada toetavat ravi, millega vajadusel kaasneb vastav jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitor, mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaasi (MEK) inhibiitorid, ATC-kood: L01EE01

Toimemehhanism

Trametiniib on mitogeen-aktiveeritud ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaas 1 (MEK1) ja MEK2 aktivatsiooni ja kinaasi aktiivsuse pöörduva toimega väga selektiivne allosteeriline inhibiitor. MEK valgud on ekstratsellulaarse signaaliga aktiveeritava kinaasi (ERK) raja komponendid. Melanoomi ja teiste vähkide puhul see rada sageli aktiveeritakse BRAF muteerunud vormide poolt, mis aktiveerib MEK-i. Trametiniib inhibeerib MEK-i aktivatsiooni BRAF-i poolt ning pärsib MEK kinaasi aktiivsust. Trametiniib inhibeerib BRAF V600 mutantse melanoomi rakuliinide kasvu ning on BRAF V600 mutantse melanoomi loommudelites demonstreerinud kasvajavastast toimet.

Kombinatsioonis dabrafeniibiga

Dabrafeniib on RAF kinaaside inhibiitor. Onkogeensed BRAF mutatsioonid põhjustavad RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsiooni. Seega inhibeerib trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioon kahte kinaasi selles rajas, MEKi ja RAFi, ning nende kombinatsioon võimaldab samaagselt rada inhibeerida. Tramentiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonil on kasvajavastane toime BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi rakkudele in vitro ning in vivo lükkab edasi resistentsuse teket BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi ksenograftides. BRAF mutatsioonide kindlakstegemine

Enne trametiniibi või dabrafeniibiga kombinatsiooni manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja.

Melanoomi kliinilistes uuringutes tehti BRAF V600 mutatsiooni testimine tsentraalselt BRAF mutatsiooni analüüsi abil, milleks kasutati kõige viimati saadud kasvaja proovi. Esmase kasvaja või kasvaja metastaasi testimiseks kasutati valideeritud polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüsi, mille töötas välja Response Genetics Inc. See analüüs on spetsiaalselt välja töötatud selleks, et eristada omavahel V600E ja V600K mutatsioone. Uuringus osalemiseks osutusid sobilikuks ainult patsiendid, kellel oli BRAF V600E või V600K mutatsiooniga kasvaja.

Järgnevalt testiti kõiki proove uuesti, kasutades CE-märgistusega bioMerieux (bMx) THxID BRAF valideeritud analüüsi. bMx THxID BRAF analüüs on alleelispetsiifiline PCR, milleks kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-d. See test loodi avastamaks BRAF V600E ja V600K mutatsioone ning testil on suur sensitiivsus (V600E ja V600K

osakaal kuni 5% järjestustest metsikut tüüpi DNA järjestuse foonil). Mittekliinilised ja kliinilised uuringud, kus kasutati retrospektiivset kahesuunalist Sangeri sekveneerimist, on näidanud, et see analüüs avastab ka harvem esineva BRAF V600D mutatsiooni ja V600E/K601E mutatsiooni, kuid väiksema sensitiivsusega. Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest saadud proovide põhjal (n = 876), mis olid THxID BRAF analüüsi põhjal mutatsiooni suhtes positiivsed ja mida lisaks analüüsiti ka referentsmeetodi ehk sekveneerimise teel, oli analüüsi spetsiifilisus 94%.

Farmakodünaamilised toimed

Trametiniib pärssis fosforüülitud ERK-i taset BRAF mutantse melanoomi kasvaja rakuliinides ja melanoomi ksenografti mudelites.

BRAF ja NRAS mutatsioon-positiivse melanoomiga patsientidel viis trametiniibi manustamine kasvaja biomarkerite annusest sõltuvate muutusteni, sh fosforüülitud ERK-i inhibeerimise, Ki67 (rakkude proliferatsiooni marker) inhibeerimise ja p27 (apoptoosi marker) tõusuni. Trametiniibi keskmine kontsentratsioon, mida täheldatakse pärast 2 mg üks kord ööpäevas korduvat manustamist, ületab prekliinilist sihtkontsentratsiooni 24-tunnise manustamisintervalli jooksul, tagades seeläbi MEK raja püsiva inhibeerimise.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mitteresetseeritav või metastaatiline melanoom

Kliinilistes uuringutes hinnati ainult naha melanoomiga patsiente. Silma või limaskesta melanoomiga patsientidel ei ole ravimi efektiivsust hinnatud.

• Trametiniib kombinatsioonis dabrafeniibiga

Varem ravi mittesaanud patsiendid Kahes III faasi uuringus ja ühes toetavas I/II faasi uuringus hinnati soovitatavas annuses trametiniibi (2 mg üks kord ööpäevas) ja dabrafeniibi (150 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidel.

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 oli III faasi randomiseeritud topeltpime uuring, mis võrdles dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni dabrafeniibi ja platseeboga mitteresetseeritava (IIIC staadiumi) või metastaatilise (IV staadiumi) BRAF V600E/K mutatsioon-positiivse nahamelanoomiga isikute esimese valiku ravina. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) ja põhiline teisene tulemusnäitaja üldine elulemus (overall survival, OS). Uuringualused stratifitseeriti laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme (> normivahemiku ülempiirist [ULN] versus  ULN) ja BRAF mutatsiooni (V600E versus V600K) järgi. Kokku 423 isikut randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas kombinatsiooni (n = 211) või dabrafeniibi (n = 212). Enamik uuritavaid olid europiidse rassi esindajad (> 99%) ja meessoost (53%) keskmise vanusega 56 aastat (28% olid 65-aastased ja vanemad). Enamikel uuringualustel oli IVM1c staadiumi haigus (67%). Enamikel oli ravieelselt LDH ≤ ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sooritusvõime 0 (72%) ja vistseraalne haigus (73%). Suuremal osal uuritavatest oli BRAF V600E mutatsioon (85%). Ajumetastaasidega isikuid uuringusse ei kaasatud.

Tabelis 6 on esitletud üldise elulemuse mediaan ja hinnangulised 1, 2, 3, 4 ja 5 aasta elulemuse määrad. 5 aasta üldise elulemuse analüüs näitas, et üldise elulemuse mediaan kombinatsioonravi rühmas oli ligikaudu 7 kuud kõrgem kui dabrafeniibi monoteraapia rühmas (25,8 kuud versus 18,7 kuud), kusjuures 5 aasta elulemuse määr kombinatsioonravi rühmas oli 32% ja dabrafeniibi monoteraapia rühmas 27% (tabel 6, joonis 1). Kaplani-Meieri üldise elulemuse graafik iseloomustab stabiliseerumist vahemikus 3 kuni 5 aastat (vt joonis 1). Ravieelse normaalse laktaatdehüdrogenaasi tasemega patsientidel oli 5 aasta üldise elulemuse määr kombinatsioonravi rühmas 40%

(95% CI: 31,2; 48,4) ja dabrafeniibi monoteraapia rühmas 33% (95% CI: 25,0; 41,0); ravieelse kõrgenenud laktaatdehüdrogenaasi tasemega patsientidel oli see kombinatsioonravi rühmas 16% (95% CI: 8,4; 26,0) ja dabrafeniibi monoteraapia rühmas 14% (95% CI: 6,8; 23,1).

Tabel 6 Uuringu MEK115306 üldise elulemuse tulemused (COMBI-d)

Patsientide arv Surnud (juht), n (%) Hinnanguline üldine elulemus (kuud) Mediaan (95% 25,1 18,7 25,8 18,7 CI) (19,2; NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1) Riskitiheduste 0.71 0,80 suhe (95% CI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) p-väärtus 0,011 NA Hinnanguline üldine elulemus, % (95% CI)

1. aastal 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5)

2. aastal 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9)

3. aastal 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9)

4. aastal 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2)

5. aastal 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0)

NR = saavutamata, NA = mittekohalduv Joonis 1 Kaplani-Meieri üldise elulemuse graafik uuringust MEK115306 (ravikavatsusega populatsioon) 1,0 Dabrafeniib + Trametiniib n o o is 0,8 t k n u f e 0,6 s u m e lu 0,4 le e n ilu 0,2 g n a n n 0,0 iH Dabrafeniib + Trametiniib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 Dabrafeniib + Platseebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Paranemine progressioonivaba elulemuse esmases tulemusnäitajas säilis 5 aasta jooksul kombinatsioonravi rühmas võrreldes dabrafeniibi monoteraapiaga. Paranemist täheldati ka üldises ravivastuse määras (ORR) ja pikemat ravivastuse kestust (DoR) täheldati kombinatsioonravi rühmas võrreldes dabrafeniibi monoteraapiaga (tabel 7).

Tabel 7 Uuringu MEK115306 efektiivsustulemusnäitajad (COMBI-d)

Esmane analüüs (andmete Uuendatud analüüs 5 aasta analüüs (andmete Tulemusnäitaja Dabrafeniib Dabrafeniib Dabrafeniib Dabrafeniib Dabrafeniib Dabrafeniib Trametiniib Platseebo Trametiniib Platseebo Trametiniib Platseebo Progressioonivaba elulemusa Haiguse 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) progresseerumin e või surm, n (%) Progressioonivab 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 a elulemuse (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9;3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3) mediaanne aeg (kuudes) (95 % CI) Riskitiheduste 0,75 0,67 0,73 suhe (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91) (95 % CI) p-väärtus 0,035 < 0,001f NA Üldine 67 51 69 53 69 54 ravivastuse (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8; 74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6) määrb % (95 % CI) Üldise 15e 15e NA ravivastuse (5,9; 24,5) (6,0; 24,5) määra erinevus (95 % CI) p-väärtus 0,0015 0,0014f NA Ravivastuse kestusc (kuudes) Mediaan 9,2d 10,2d 12,9 10,6 12,9 10,2 (95% CI) (7,4; NR) (7,5; NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8) a – Progressioonivaba elulemus (uurija hinnatud) b – Üldine ravivastuse määr = täielik ravivastus + osaline ravivastus c – Ravivastuse kestus d – Aruandluse ajal enamik (≥ 59%) uurija hinnatud ravivastuseid endiselt püsisid e – Ümardamata üldise ravivastuse määra tulemuse põhjal arvutatud üldise ravivastuse määra erinevus f – Uuendatud analüüs ei olnud eelnevalt planeeritud ja p-väärtus ei olnud mitmiktestimise suhtes kohandatud NR = saavutamata NA = mittekohalduv MEK116513 (COMBI-v): Uuring MEK116513 oli kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud III faasi uuring, mis võrdles dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi vemurafeniibi monoteraapiaga BRAF V600 mutatsioon-positiivse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi ravis. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ja põhiline teisene tulemusnäitaja progressioonivaba elulemus. Uuringualused stratifitseeriti laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme (> normivahemiku ülempiirist [ULN] versus  ULN) ja BRAF mutatsiooni (V600E versus V600K) järgi. Kokku 704 isikut randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas kombinatsiooni või vemurafeniibi. Enamik uuritavaid olid europiidse rassi esindajad (> 96%) ja meessoost (55%) keskmise vanusega 55 aastat (24% olid 65-aastased ja vanemad). Enamikel uuringualustel oli IV M1c staadiumi haigus (kokku

61%). Enamikel oli ravieelselt LDH ≤ ULN (67%), ECOG sooritusvõime 0 (70%) ja vistseraalne haigus (78%). Kokku 54%-l uuritavatest oli ravieelselt vähem kui 3 haiguskollet. Suuremal osal uuritavatest oli BRAF V600E mutatsioon-positiivne melanoom (89%). Ajumetastaasidega isikuid uuringusse ei kaasatud.

Tabelis 8 on esitletud üldise elulemuse mediaan ja hinnangulised 1, 2, 3, 4 ja 5 aasta elulemuse määrad. 5 aasta üldise elulemuse analüüs näitas, et üldise elulemuse mediaan kombinatsioonravi rühmas oli ligikaudu 8 kuud kõrgem kui vemurafeniibi monoteraapia rühmas (26,0 kuud versus 17,8 kuud), kusjuures 5 aasta elulemuse määr kombinatsioonravi rühmas oli 36% ja vemurafeniibi monoteraapia rühmas 23% (tabel 8, joonis 2). Kaplani-Meieri üldise elulemuse graafik iseloomustab stabiliseerumist vahemikus 3 kuni 5 aastat (vt joonis 2). Ravieelse normaalse laktaatdehüdrogenaasi tasemega patsientidel oli 5 aasta üldise elulemuse määr kombinatsioonravi rühmas 46% (95% CI: 38,8; 52,0) ja vemurafeniibi monoteraapia rühmas 28% (95% CI: 22,5; 34,6); ravieelse kõrgenenud laktaatdehüdrogenaasi tasemega patsientidel oli see kombinatsioonravi rühmas 16% (95% CI: 9,3; 23,3) ja vemurafeniibi monoteraapia rühmas 10% (95% CI: 5,1; 17,4).

Tabel 8 Uuringu MEK116513 üldise elulemuse tulemused (COMBI-v)

Patsientide arv Surnud (juht), n (%) Hinnanguline üldine elulemus (kuud) Mediaan (95% CI) Kohandatud riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus < 0,001 NA Hinnanguline üldine elulemus, % (95% CI)

1. aastal 72 (67; 77) 65 (59; 70)

2. aastal 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5)

3. aastal 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9; 36,2)

4. aastal 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0)

5. aastal 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4)

NR = saavutamata, NA = mittekohalduv

Joonis 2 Kaplani-Meieri täpsustatud üldise elulemuse analüüsi graafik üldise elulemuse uuringust MEK116513

n o 1,0 Dabrafeniib + Trametiniib o Vemurafeniib is t k n 0,8 u f e s u 0,6 m e lu le e 0,4 n ilu g n 0,2 a n n iH 0,0 Dabrafeniib + Trametiniib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafeniib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Paranemine progressioonivaba elulemuse esmases tulemusnäitajas säilis 5 aasta jooksul kombinatsioonravi rühmas võrreldes vemurafeniibi monoteraapiaga. Paranemist täheldati ka ORR-s ja ja pikemat DoR-i täheldati kombinatsioonravi rühmas võrreldes vemurafeniibi monoteraapiaga (tabel 9).

Tabel 9 Uuringu MEK116513 efektiivsustulemusnäitajad (COMBI-v)

Tulemusnäitaja Dabrafeniib + Vemurafeniib Dabrafeniib + Vemurafeniib Progressioonivaba elulemusa

Haiguse 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) progresseerumine või surm, n (%) Progressioonivaba 11,4 7,3 12,1 7,3 elulemuse (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1) mediaanne aeg (kuudes) (95 % CI) Riskitiheduste 0,56 0,62 suhe (0,46; 0,69) (0,52; 0,74) (95 % CI) p-väärtus < 0,001 NA Üldine 64 51 67 53 ravivastuse (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9) määrb % (95 % CI) Üldise ravivastuse 13 NA määra erinevus (5,7; 20,2) (95 % CI) p-väärtus 0,0005 NA Ravivastuse kestusc (kuudes) 13,8d 7,5d 13,8 8,5 Mediaan (11,0; NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3) (95 % CI) a – Progressioonivaba elulemus (uurija hinnatud) b – Üldine ravivastuse määr = täielik ravivastus + osaline ravivastus c – Ravivastuse kestus d – Aruandluse ajal enamik (59% dabrafeniib+trametiniibi ja 42% vemurafeniibi puhul) uurija hinnatud ravivastuseid endiselt püsisid NR = saavutamata NA = mittekohalduv Eelnev ravi BRAF inhibiitoriga Piiratud hulgal andmeid on saadud patsientide kohta, kes kasutavad trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga ja kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-inhibiitori kasutamise ajal. Uuringu BRF113220 osas B osales 26 patsiendist koosnev kohort, kelle haigus oli progresseerunud BRAF inhibiitori kasutamise ajal. Trametiniibi (2 mg üks kord ööpäevas) ja dabrafeniibi (150 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsiooni puhul täheldati piiratud kliinilist toimet patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud BRAF inhibiitori kasutamise ajal (vt lõik 4.4). Uurija hinnatud kinnitatud ravivastuse määr oli 15% (95% CI: 4,4, 34,9) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 3,6 kuud (95% CI: 1,9, 5,2). Sarnaseid tulemusi täheldati 45 patsiendil, kes läksid dabrafeniibi monoteraapialt üle trametiniibi (2 mg üks kord ööpäevas) ja dabrafeniibi (150 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsioonile selle uuringu osas C. Nendel patsientidel täheldatud kinnitatud ravivastuse määr oli 13% (95% CI: 5,0, 27,0) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 3,6 kuud (95% CI: 2, 4).

Ajumetastaasidega patsiendid Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust hinnati BRAF mutatsioon-positiivse melanoomiga patsientidel, kellel tekkisid ajumetastaasid, mitterandomiseeritud, avatud mitmekeskuselises II faasi uuringus (COMBI-MB uuring). Kokku kaasati 125 patsienti nelja kohorti:

• Kohort A: BRAF V600E mutatsioon-positiivse melanoomiga patsiendid asümptomaatiliste aju metastaasidega, kes ei olnud saanud eelnevat paikset ravi ajule ja kelle ECOG sooritusvõime oli 0 või 1.
• Kohort B: BRAF V600E mutatsioon-positiivse melanoomiga patsiendid asümptomaatiliste aju

metastaasidega, kes olid saanud eelnevat paikset ravi ajule ja kelle ECOG sooritusvõime oli 0 või 1.

• Kohort C: BRAF V600D/K/R mutatsioon-positiivse melanoomiga patsiendid asümptomaatiliste aju metastaasidega, kes olid või ei olnud saanud eelnevat paikset ravi ajule ja kelle ECOG sooritusvõime oli 0 või 1.
• Kohort D: BRAF V600D/E/K/R mutatsioon-positiivse melanoomiga patsiendid sümptomaatiliste aju metastaasidega, kes olid või ei olnud saanud eelnevat paikset ravi ajule ja kelle ECOG sooritusvõime oli 0 või 1 või 2.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kohordi A intrakraniaalne ravivastus- kinnitatud intrakraniaalse vastusega patsientide protsent, hinnatuna uurija poolt soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (RECIST) versioon 1.1 alusel. Uuringu teisene tulemusnäitaja oli kohortides B, C ja D uurija poolt hinnatud intrakraniaalne ravivastus. Laias usaldusvahemikus (95% CI) ilmneva väikese uuringuvalimi tõttu tuleb kohortide B, C ja D tulemusi ettevaatusega tõlgendada. Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 10. Tabel 10 Uuringu COMBI-MB efektiivsuse andmed uurija hinnangul

Tulemusnäitajad/ Kohort A Kohort B Kohort C Kohort D hinnang N=76 N=16 N=16 N=17 Intrakraniaalne ravivastuse määr, % (95% CI) Intrakraniaalse ravivastuse määra kestus, mediaan, kuud (95% CI) Üldine ravivastuse määr, % (95% CI) Progressioonivaba elulemus, mediaan, kuud (95% CI) P rogressioonivaba elulemus, mediaan, kuud (95% CI) CI = usaldusvahemik NR = saavutamata

• Trametiniibi monoteraapia

Patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud Randomiseeritud avatud III faasi uuringus (MEK114267 [METRIC]) hinnati trametiniibi efektiivsust ja ohutust mitteresetseeritava või metastaatilise BRAF mutantse melanoomiga (V600E ja V600K) patsientidel. Vajalik oli BRAF V600 mutatsiooni staatuse määramine.

Patsiendid (N = 322), kes ei olnud varem ravi saanud või kes võisid olla saanud eelnevat ühte keemiaravi metastaatilise haiguse tõttu [ravikavatsuslik (ITT) populatsioon] randomiseeriti 2:1 saama trametiniibi 2 mg üks kord ööpäevas või kemoteraapiat (dakarbasiin 1000 mg/m2 iga 3 nädala järel või paklitakseel 175 mg/m2 iga 3 nädala järel). Kõikide patsientide ravi jätkus kuni haiguse progresseerumise, surma või uuringust lahkumiseni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli hinnata trametiniibi efektiivsust võrreldes kemoteraapiaga progressioonivaba elulemuse (PFS) suhtes kaugelearenenud/metastaatilise BRAF V600E/K mutatsioon-positiivse melanoomiga patsientidel, kellel puudus varasem ajumetastaaside anamnees (N = 273); see loeti esmase efektiivsuse populatsiooniks. Teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus ITT populatsioonis ja üldine elulemus, üldine ravivastuse määr ja ravivastuse kestus esmase efektiivsuse populatsioonis ja ITT populatsioonis. Kemoteraapia rühma patsientidel oli lubatud üle minna trametiniibi rühma pärast haiguse progresseerumise sõltumatut kinnitamist. Kemoteraapia rühma patsientidest, kellel leidis kinnitust haiguse progresseerumine, läksid trametiniibile üle kokku 51 patsienti (47%).

Ravieelsed tunnused olid tasakaalus ravirühmade vahel esmase efektiivsuse populatsioonis ja ITT populatsioonis. ITT populatsioonis olid 54% patsientidest mehed ja kõik olid europiidse rassi esindajad. Keskmine vanus oli 54 aastat (22% olid 65-aastased või vanemad); kõikidel patsientidel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning 3%-l olid anamneesis ajumetastaasid. Enamikel patsientidel (87%) ITT populatsioonis oli BRAF V600E mutatsioon ja 12% patsientidest BRAF V600K mutatsioon. Enamik patsiente (66%) ei olnud saanud eelnevat kemoteraapiat kaugelearenenud või metastaatilise haiguse tõttu.

Esmase efektiivsuse populatsioonis täheldatud efektiivsuse tulemused olid kooskõlas ITT populatsioonis täheldatuga; seetõttu on tabelis 11 toodud ainult ITT populatsiooni kohta saadud efektiivsuse andmed. Joonisel 3 on esitatud üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (post-hoc analüüs, 20. mai 2013).

Tabel 11 Uurija hinnatud efektiivsuse tulemused (ITT populatsioon)

Tulemusnäitaja Trametiniib Kemoteraapiaa Progressioonivaba elulemus (N = 214) (N = 108) PFS mediaan (kuud) 4,8 1,5 (95% CI) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7) Riskitiheduste suhe 0,45 (95% CI) (0,33; 0,63) p-väärtus < 0,0001 Üldine ravivastuse määr (%) 22 8 ITT = ravikavatsuslik; PFS = progressioonivaba elulemus; CI = usaldusvahemik. a Kemoteraapia hõlmas dakarbasiini (DTIC) 1000 mg/m2 iga 3 nädala järel või paklitakseeli 175 mg/m2 iga 3 nädala järel. Progressioonivaba elulemuse tulemus oli kooskõlas V600K mutatsioonpositiivse melanoomiga patsientide alarühmas (HR = 0,50; [95% CI: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Täiendav üldise elulemuse analüüs viidi läbi 20. mai 2013. a seisuga vaheandmete põhjal, vt tabel 12.

2011. a oktoobri seisuga oli ravi vahetanud 47% uuritavatest, samal ajal kui 2013. a mai seisuga oli ravi vahetanud 65%.

Tabel 12 Elulemuse andmed esmasest ja post-hoc analüüsist

Andmete Ravi Surmade Üldise Riskitiheduste Elulemuse kuupäev arv (%) elulemuse suhe (95% CI) protsent

26. oktoober Kemoteraapia 29 (27) NR NR

2011 (n=108) 0,54 (0,32; 0,92) Trametiniib 35 (16) NR NR (n=214)

20. mai 2013 Kemoteraapia 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 50 (39, 59)

(n=108) 0,78 (0,57; 1,06) Trametiniib 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61 (54, 67) (n=214) NR=saavutamata

Joonis 3 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (OS -ad hoc analüüs 20. mai 2013)

1,0 Keemiaravi

0,8 0,7 la a k 0,6 a s o e 0,5 d it n e 0,4 is t a p 0,3 s u lE 0,2 0,1 Ohustatud patsiendid Trametiniib Keemiaravi Eelnev ravi BRAF inhibiitoriga Ühe uuringurühmaga II faasi uuringus, mille eesmärk oli hinnata üks kord ööpäevas 2 mg trametiniibi manustamise järgset objektiivse ravivastuse määra, ohutust ja farmakokineetikat BRAF V600E, V600K või V600D mutatsioon-positiivse metastaatilise melanoomiga patsientidel (MEK113583), oli kaks kohorti: kohort A: patsiendid, kes olid saanud eelnevat ravi BRAF inhibiitoriga kas koos muu eelneva raviga või ilma, kohort B: vähemalt ühte eelnevat kemoteraapiat või immunoteraapiat saanud patsiendid, kes ei olnud saanud eelnevat ravi BRAF inhibiitoriga. Selle uuringu kohordis A ei ilmnenud trametiniibi kliinilist efektiivsust patsientidel, kelle haigus oli eelneva BRAF inhibiitorravi ajal progresseerunud.

III staadiumi melanoomi adjuvantravi

BRF115532 (COMBI-AD) Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust uuriti mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus, kuhu kaasati III staadiumi (IIIA [lümfisõlmede metastaas >1 mm], IIIB või IIIC staadium) BRAF V600 E/K mutatsiooniga nahamelanoomi patsiente pärast täielikku resektsiooni.

Patsiendid randomiseeriti kaheks grupiks saama kas kombinatsioonravi (150 mg dabrafeniibi kaks korda ööpäevas ja 2 mg trametiniibi üks kord ööpäevas) või kahte platseebot 12 kuu jooksul. Uuringusse saamise eelduseks oli melanoomi täielik resektsioon koos täieliku lümfadenektoomiaga 12 nädala jooksul enne randomiseerimist. Ükskõik missugune eelnev süsteemne vähivastane ravi, sealhulgas kiiritusravi, ei olnud lubatud. Patsiendid, kelle anamneesis oli eelnev pahaloomuline kasvaja, kuid kes olid vähemalt 5 aastat haigusvabad, olid uuringukõlbulikud. Uuringusse ei kaasatud kinnitatud RAS mutatsiooniga pahaloomulise kasvajaga patsiendid. Patsiendid stratifitseeriti BRAF mutatsiooni (V600E versus V600K) ja haiguse operatsioonieelse staadiumi järgi, kasutades Ameerika Vähktõve Ühendkomitee (ing k American Joint Committee on Cancer) 7. väljaande melanoomi staadiumite süsteemi (III staadiumi alastaadiumite kaupa, mis näitavad lümfisõlme erinevate tasemete haaratust ja esmase kasvaja suurust ja haavandumist). Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud retsidiivivaba elulemus (relapse-free survival, RFS)- aeg randomiseerimisest kuni haiguse kordumiseni või mis tahes põhjusel surmani. Radioloogiliselt hinnati kasvajat esimesel kahel aastal iga 3 kuu järel ja edaspidi iga 6 kuu järel seni, kuni märgati esimest retsidiivi. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS; põhiline teisene tulemusnäitaja), retsidiivivaba aeg (freedom from relapse, FFR) ja kaugmetastaasi-vaba elulemus (distant metastasis-free survival; DMFS).

Kokku 870 patsienti randomiseeriti kombinatsioonravi (n=438) ja platseebo (n=432) rühma. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (99%) ja meessoost (55%), mediaanvanusega 51 aastat (18% olid ≥ 65-aastased). Uuring sisaldas patsiente III staadiumi kõigi alastaadiumitega enne resektsiooni; 18% neist patsientidest tuvastati lümfisõlmede haaratus üksnes mikroskoobiga ja neil ei olnud esmase kasvaja haavandumist. Enamusel patsientidest oli BRAF V600E mutatsioon (91%).

Jälgimise mediaanne kestus esmase analüüsi ajal oli 2,83 aastat dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi rühmas ning 2,75 aastat platseeborühmas.

Retsidiivivaba elulemuse esmase analüüsi tulemused on esitletud tabelis 13. Uuring näitas uurija hinnatud retsidiivivaba elulemuse esmases tulemuses ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust: retsidiivivaba elulemuse mediaan platseeborühmas oli 16,6 kuud ja selleni ei ole kombinatsioonrühmas veel jõutud (HR: 0,47; 95% usaldusintervall: (0,39; 0,58); p=1,53x10-14). Vaadeldav retsidiivivaba elulemus oli ühtlaselt efektiivne patsientide alarühmade, sh vanus, sugu ja rass, seas. Tulemused olid ühtlased ka stratifitseerimisfaktorite vahel, nagu haiguse staadium ja BRAF V600 mutatsiooni tüüp.

Tabel 13 Uurija hinnatud retsidiivivaba elulemuse tulemused uuringus BRF115532 (COMBI-AD esmane analüüs)

RFS parameeter N=438 N=432 Juhtude arv, n (%) 166 (38%) 248 (57%) Retsidiiv 163 (37%) 247 (57%) Kaugmetastaasiga 103 (24%) 133 (31%) retsidiveerunud 3 (< 1%) 1 (< 1%) Surm Mediaan (kuud) NE 16.6 (95% CI) (44,5; NE) (12,7; 22,1) Riskitiheduste suhe[1] 0,47 (95% CI) (0,39; 0,58) p-väärtus[2] 1,53×10-14 1-aasta määr (95% CI) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) 2-aasta määr (95% CI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49) 3-aasta määr (95% CI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44) [1] Riskitiheduste suhe saadi stratifitseeritud Pike’i mudelist. [2] p-väärtus saadi kahepoolsest stratifitseeritud log-rank testist (stratifitseerimisfaktorid olid haiguse staadium – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – ja BRAF V600 mutatsiooni tüüp – V600E vs. V600K) NE (not estimable) = mittehinnatav

Täiendava 29-kuulise jälgimise tulemusena saadud uuendatud andmete põhjal, mida võrreldi esmasanalüüsiga (minimaalne jälgimiskestus 59 kuud), säilitati retsidiivivaba elulemuse kasu hinnangulise HR-iga 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (joonis 4). Retsidiivivaba elulemuse 5-aasta määr oli kombinatsioonrühmas 52% (95% CI: 48; 58) ja platseeborühmas 36% (95% CI: 32, 41).

Joonis 4 Retsidiivivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringust BRF115532 (ITT populatsioon, uuendatud andmed)

1,0 0,9 la a k a 0,8 s o e d 0,7 itn e is ta 0.6 p ,e d a b 0,5 a v iv iid 0,4 is te r a 0,3 j s u lE 0,2 Rühm N Juhud Mediaan, kuud (95% CI) 0,1 Platseebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1) 0.0 95% CI (0,42; 0,61) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Ohustatud patsiendid D abrafeniib+ T rametiniib 4 38 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0 Platseebo432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0 Üldise elulemuse lõppanalüüsi ajal oli jälgimise mediaanne kestus 8,3 aastat kombinatsioonrühmas ning 6,9 aastat platseeborühmas. Üldises elulemuses täheldatud erinevus ei olnud statistiliselt oluline (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01), võttes arvesse 125 juhtu (29%) kombinatsioonrühmas ja 136 juhtu

(31%) platseeborühmas. Hinnanguline üldise elulemuse 5 aasta määr oli 79% kombinatsioonrühmas ja 70% platseeborühmas ning hinnanguline üldise elulemuse 10 aasta määr 66% kombinatsioonrühmas ja 63% platseeborühmas.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Uuring BRF113928 Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust uuriti kolme kohordiga mitmekeskuselises, mitterandomiseeritud ja avatud II faasi uuringus, kuhu kaasati IV staadiumi BRAF V600E mutante NSCLC-ga patsiendid. Esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr, hinnatuna uurija poolt RECIST 1.1 alusel. Teisesed tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus, üldine elulemus, ohutus ja populatsiooni farmakokineetika. Üldist ravivastuse määra, ravivastuse kestust ja progressioonivaba elulemust hinnati ka sõltumatu hindamiskogu (Independent Review Committee, IRC) poolt sensitiivsusanalüüsina.

Kohordid kaasati üksteise järel:

• kohort A: monoteraapia (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas), kaasati 84 patsienti. 78 patsienti olid eelnevalt saanud metastaatilise haiguse süsteemset ravi.
• kohort B: kombinatsioonravi (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniib 2 mg üks kord ööpäevas), kaasati 59 patsienti. 57 patsienti olid eelnevalt saanud metastaatilise haiguse 1...3 süsteemset ravi. 2 patsienti ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud ning need patsiendid kaasati kohort C analüüsi.
• kohort C: kombinatsioonravi (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniib 2 mg üks kord ööpäevas), 34 patsienti. Kõik patsiendid said uuringuravimit metastaatilise haiguse esmavaliku ravina.

Kombinatsioonravi kohortidesse B ja C kaasatud kokku 93 patsiendi seas olid enamik patsiente valge rassi esindajad (> 90%), naiste ja meeste osakaal oli sarnane (54% vs. 46%) ning mediaanne vanus teise või enama valiku ravi patsientidel oli 64 aastat ja esmavaliku ravi patsientidel 68 aastat. Enamikel kombinatsioonravi kohortidesse kaasatud patsientidel (94%) oli ECOG sooritusvõime 0 või 1. 26 patsienti (28%) ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel oli kasvaja mittelamerakulise histoloogiaga. Eelnevalt ravitud populatsioonis olid 38 patsienti (67%) saanud metastaatilise haiguse ühte süsteemset vähivastast ravi.

Esmase analüüsi ajal oli esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud üldine ravivastuse määr – esmavaliku ravi populatsioonis 61,1% (95% CI, 43,5%; 76,9%) ja eelnevalt ravi saanud populatsioonis 66,7% (95% CI, 52,9%; 78,6%). Need väärtused olid statistiliselt olulised, lükkamaks tagasi nullhüpoteesi, et selles NSCLC populatsioonis on dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi tulemusena saavutatav üldine ravivastuse määr 30% või väiksem. IRC hinnatud üldise ravivastuse määra tulemused olid kooskõlas uurija hinnanguga. Lõplik efektiivsuse analüüs, mis teostati 5 aastat pärast viimase uuritava esimest annust, on toodud tabelis 14.

Tabel 14 Efektiivsuse kokkuvõte kombinatsioonravi kohortides uurija ja sõltumatu radioloogilise hinnangu põhjal

Tulemusnäitaja Analüüs Esmavaliku Teise ja enama valiku Üldine kinnitatud Uurija poolne 23 (63,9%) 39 (68,4%) ravivastus n (%) (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (95% CI) IRC poolne 23 (63,9%) 36 (63,2%) Ravivastuse kestuse Uurija poolne 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 16,0) mediaan Kuud (95% CI) IRC poolne 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; NE) Progressioonivaba Uurija poolne 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7) elulemuse mediaan Kuud (95% CI) IRC poolne 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8) Üldise elulemuse - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) mediaan Kuud (95% CI) 1 Andmete lõppkuupäev: 7. jaanuar 2021

Diferentseerunud kilpnäärmevähk (DTC)

Uuring CDRB436J12301 (J12301) Trametiniibi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis dabrafeniibiga (D+T) hinnati uuringus J12301, mis oli randomiseeritud (2:1) topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline III faasi uuring täiskasvanud patsientidel, kellel oli BRAF V600E mutatsiooniga positiivne, lokaalselt levinud või metastaatiline radioaktiivse joodi suhtes refraktaarne diferentseerunud kilpnäärmevähk, mis oli progresseerunud pärast kuni kahte eelnevat VEGF-retseptorile suunatud ravikuuri (sealhulgas, kuid mitte ainult, lenvatiniibi või sorafeniibiga). BRAF V600E mutatsiooni staatus kinnitati tsentraalselt Cobas® 4800 testi abil.

153 patsienti randomiseeriti saama trametiniibi 2 mg suukaudselt üks kord ööpäevas kombinatsioonis dabrafeniibiga suukaudselt 150 mg kaks korda ööpäevas (N = 101) või platseebot (N = 52). Patsiendid, kellel oli RET-fusioonpositiivne kasvaja, jäeti uuringust välja. Randomiseerimine stratifitseeriti vastavalt eelnevale lenvatiniibi kasutamisele (vastavalt „jah“ või „ei“) ja eelnevate VEGF-retseptorile suunatud teraapiate arvule (vastavalt 1 või 2). Platseeborühma randomiseeritud patsientidel lubati üle minna D+T-le pärast pimendatud sõltumatu radioloogia hindamiskomitee (BIRC) kinnitust haiguse progresseerumise kohta. Patsiendid olid pimendatud ravifaasis seni, kuni püsis kliiniline kasu või kuni tekkis vastuvõetamatu toksilisus. Esmane tulemusnäitaja oli BIRC-i poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS). Peamised teisesed tulemusnäitajad olid BIRC-i poolt hinnatud üldine ravivastuse määr (ORR) ja üldine elulemus (OS).

Patsientide mediaanvanus oli 64 aastat (vahemikus 36 kuni 82 aastat), kusjuures 12 (8%) patsienti olid vanuses ≥ 75 aastat. Enamus patsiente olid Aasia päritolu (86%) ja 52% naised. Kõigil patsientidel oli kinnitatud papillaarse kilpnäärme kartsinoomi diagnoos. Uuringusse ei kaasatud ühtegi follikulaarse kilpnäärme kartsinoomiga patsienti. Varasemast lenvatiniibi kasutamisest teatati 31%-l patsientidest ja enamus (78%) oli saanud eelnevat ravi ühe VEGF-retseptorile suunatud ravimiga. ECOG sooritusvõime skoor algtasemel oli 0 (50%), 1 (47%) või 2 (3%). Ravi mediaankestus oli D+T rühmas 14,5 kuud ja platseeborühmas 5,5 kuud. Põhianalüüsi tulemused (andmekorje lõpukuupäevaga 22. jaanuar 2025 ja mediaanse jälgimisperioodiga 17 kuud) on esitatud tabelis 15 ja joonisel 5. Uuringus ilmnes PFS ja ORR statistiliselt oluline paranemine.

Tabel 15 Efektiivsuse tulemused diferentseerunud kilpnäärmevähi korral (uuringu J12301 esmane analüüs, ravikavatsusega populatsioon)

Progressioonivaba elulemus* (PFS) BIRC järgi Sündmused (%) 54 (53,5%) 43 (82,7%) PFS mediaan kuudes (95% CI)a 12,8 (10,2…21,2) 3,7 (2,3…7,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,38 (0,25…0,.57) p-väärtus (ühepoolne)c < 0,001

Üldine ravivastuse määr BIRC järgi Kinnitatud ORR, n (%) 58 (57,4%) 2 (3,8%) (95% CI)d (47,2…67,2) (0,5…13,2) p-väärtus (ühepoolne)e < 0,001 Üldine elulemus (OS)f Surmad, n (%) 27 (26,7%) 19 (36,5%) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,66 (0,36…1,19) * PFS esmasest analüüsist jäeti välja uus vähivastane ravi. PFS tulemused ilma uue vähivastase ravita olid kooskõlas PFS tulemustega, mis sisaldasid uut vähivastast ravi. CI: usaldusvahemik, ORR=üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus CR+osaline ravivastus PR); PR ja CR kinnitatakse korduvate hindamistega, mis toimuvad mitte varem kui 4 nädalat pärast esmakordset ravivastuse kriteeriumide täitmist. a Kaplani-Meieri hinnangu põhjal. b Coxi regressiooni mudeli põhjal, mis on stratifitseeritud vastavalt eelnenud lenvatiniibi kasutamisele (vastavalt „jah“ või „ei“) ja eelnevate VEGF-retseptorile suunatud teraapiate arvule (vastavalt 1 või 2). c Logaritmilise astaktesti põhjal, mis on stratifitseeritud vastavalt eelnenud lenvatiniibi kasutamisele (vastavalt „jah“ või „ei“) ja eelnevate VEGF-retseptorile suunatud teraapiate arvule (vastavalt 1 või 2). d Clopperi ja Pearsoni täpne usaldusintervall tõenäosusele. e Cochrani-Manteli-Haenszeli testi põhjal, mis on stratifitseeritud vastavalt eelnenud lenvatiniibi kasutamisele (vastavalt „jah“ või „ei“) ja eelnevate VEGF-retseptorile suunatud teraapiate arvule (vastavalt 1 või 2). f OS-i paranemine ei olnud statistiliselt oluline (esmase analüüsi ajaks olid 30 patsienti [57,7%] liikunud platseeborühmast D+T rühma). Joonis 5 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad uuringust J12301 (esmane analüüs)

)% s ( u s o ä n e õ T D+T – 54/101 (53,5%) Platseebo – 43/52 (82,7%) Ohustatud patsientide arv D+T Platseebo D+T Platseebo

Teised uuringud – püreksia ravimise analüüs Uuring CPDR001F2301 (COMBI-i) ja uuring CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Püreksiat jälgitakse dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel. Esmased mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi kombinatsioonravi registreerimise uuringud (COMBI-d ja COMBI-v; kogu N=559) ja melanoomi adjuvantravi uuringud (COMBI-AD, N=435) soovitasid püreksia korral (palavik ≥ 38,5 °C) katkestada ravi ainult dabrafeniibiga. Kahes järgnevas mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi (COMBI-i kontrollrühm, N=264) ja melanoomi adjuvantravi uuringus (COMBI-Aplus, N=552) soovitati ravi katkestamist mõlema ravimiga juhul kui patsiendi temperatuur on ≥ 38,5 °C (COMBI-Aplus) või esimese püreksia sümptomi tekkimisel (COMBI-i; COMBI-Aplus korduva püreksia korral). Uuringutes COMBI-i ja COMBI-Aplus esines vähem 3./4. raskusastme püreksiat, komplikatsioonidega püreksiat, hospitaliseerimist raske püreksia erilist huvi pakkuvate kõrvaltoimete (Adverse Events of Special Interest, AESIs) tõttu, aega, mis kulus püreksia AESI-dele, ja mõlema ravi katkestamist püreksia AESI-de tõttu (viimane ainult adjuvantravi korral), võrreldes uuringutega COMBI-d, COMBI-v ja COMBI-AD. COMBI-Aplus uuring saavutas esmase tulemusnäitaja 8,0%-lise liitmääraga (95% CI: 5,9…10,6) 3./4. raskusastme püreksia, hospitaliseerimist nõudva püreksia või püreksiast tingitud püsiva ravi katkestamise korral, võrreldes 20,0%-lise liitmääraga (95% CI: 16,3…24,1) ajaloolise kontrolluuringu puhul (COMBI-AD).

Lapsed

Melanoomi diagnoosiga noorukitel läbiviidud kliinilistest uuringutest saadud andmed on väga piiratud ning efektiivsuse hindamiseks kasutatakse täiskasvanute andmete põhjal tehtud järeldusi. Itaalias läbiviidud retrospektiivse uuringu publikatsioonis kirjeldati kuut BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud melanoomiga last, keda raviti trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonraviga. Mediaanne vanus diagnoosi kinnitamisel oli 15 aastat. Algannused varieerusid dabrafeniibi puhul 125...150 mg vahel kaks korda ööpäevas ning trametiniibi puhul 1,5...2 mg vahel üks kord ööpäevas. Neljal adjuvantravil olnud patsiendil ei tekkinud haiguse retsidiivi mediaanselt 22-kuulise jälgimisaja jooksul. Metastaatilise haiguse korral teatati ühest täielikust ravivastusest ja ühest haiguse progresseerumise juhust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Trametiniib imendub suukaudse manustamise järgselt, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub keskmiselt 1,5 tundi pärast annuse manustamist. Ühekordse 2 mg tableti annuse keskmine absoluutne biosaadavus on 72% võrreldes intravenoosse (i.v.) mikroannusega. Pärast korduvate annuste manustamist suurenes trametiniibi ekspositsioon (C ja AUC) proportsionaalselt annusega. 2 mg üks kord ööpäevas manustamise järgselt olid tasakaalukontsentratsiooni geomeetrilised keskmised C , AUC ja annuse-eelne kontsentratsioon vastavalt 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml ja 12,1 ng/ml madala (0-) maksimaalse:minimaalse kontsentratsiooni suhtega (1,8). Tasakaalukontsentratsioonis oli isikutevaheline varieeruvus väike (< 28%). Trametiniib kuhjub korduval igapäevasel manustamisel keskmise akumulatsiooni suhtega 6,0 2 mg üks kord ööpäevas manustatava annuse puhul. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 15. päevaks. Trametiniibi ühekordse annuse manustamisel koos suure rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid C ja AUC vastavalt 70% ja 10% võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga (vt lõigud 4.2 ja max 4.5). Jaotumine Trametiniibi seonduvus plasmavalkudega on 97,4%. Trametiniibi jaotusruumala pärast 5 g intravenoosse mikroannuse manustamist on ligikaudu 1200 l.

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et trametiniib metaboliseerub peamiselt deatsetüleerimise teel üksinda või kombinatsioonis mono-oksügenisatsiooniga. Deatsetüleeritud metaboliit metaboliseerus edasi glükuronisatsiooni teel. CYP3A4 oksüdatsioon on vähemtähtis metabolismi rada. Deatsetüleerimist vahendavad karboksüülesteraasid 1b, 1c ja 2 ning võimalik on teiste hüdrolüütiliste ensüümide osalus.

Pärast trametiniibi ühekordsete ja korduvate annuste manustamist on muutumatul kujul trametiniib põhiline tsirkuleeriv komponent plasmas.

Eritumine

Keskmine terminaalne poolväärtusaeg pärast ühekordse annuse manustamist on 127 tundi (5,3 päeva). Trametiniibi i.v. plasmakliirens on 3,21 l/h.

Pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu oli pärast radioloogiliselt märgistatud trametiniibi ühekordse suukaudse annuse manustamist lahusena kogu annuse eritumine vähene pärast 10-päevast kogumisperioodi (< 50%). Ravimiga seotud materjal eritus peamiselt roojaga (> 80% määratud radioaktiivsusest) ja vähemal määral uriiniga (≤ 19%). Alla 0,1% eritunud annusest leidus uriinis muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ja kliinilise farmakoloogia uuringu andmed normaalse maksafunktsiooniga või kerge, mõõduka või raske bilirubiini ja/või ASAT aktiivsuse tõusuga (Riikliku Vähiinstituudi [NCI] klassifikatsiooni alusel) patsientidel näitavad, et maksafunktsioon ei mõjuta oluliselt trametiniibi suukaudset kliirensit.

Neerukahjustus

Arvestades trametiniibi vähest eritumist neerude kaudu, ei ole neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju trametiniibi farmakokineetikale. Trametiniibi farmakokineetikat iseloomustati 223 trametiniibi kliinilistes uuringutes osalenud kerge neerukahjustusega patsiendil ja 35 keskmise raskusega neerukahjustusega patsiendil, kasutades populatsiooni farmakokineetilist analüüsi. Kergel ja keskmise raskusega neerukahjustusel ei ole mõju trametiniibi ekspositsioonile (< 6% kummaski rühmas). Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed (vt lõik 4.2). Eakad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel (vahemik 19...92 aastat) olulist kliinilist toimet trametiniibi farmakokineetikale. 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta on ohutusandmeid saadud piiratud hulgal (vt lõik 4.8).

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud trametiniibi farmakokineetika olulisi erinevusi asiaatide ja valge rassi esindajate vahel. Puuduvad piisavad andmed, et hinnata teiste rasside võimalikku mõju trametiniibi farmakokineetikale.

Lapsed

Noorukitel trametiniibi kehakaalu järgi kohandatud annuse farmakokineetiline ekspositsioon jäi täiskasvanutega samasse vahemikku.

Kehakaal ja sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu ja kehakaal mõjutavad trametiniibi suukaudset kliirensit. Kuigi väiksematel naistel on ravimi ekspositsioon arvatavasti suurem kui suurema kehakaaluga meestel, ei ole need erinevused tõenäoliselt kliiniliselt olulised ning annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimite koostoimed

Trametiniibi toime ravimeid metaboliseerivatele ensüümidele ja transporteritele: in vitro ja in vivo andmed näitavad, et trametiniib ei mõjuta tõenäoliselt teiste ravimite farmakokineetikat. In vitro uuringute põhjal ei ole trametiniib CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor. Leiti, et trametiniib on in vitro CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor, CYP3A4 indutseerija ning transporterite OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp ja BCRP inhibiitor. Kuid madala annuse ja madala kliinilise süsteemse ekspositsiooni põhjal, võrreldes in vitro inhibeerimise või indutseerimise võimega, ei loeta trametiniibi nende ensüümide ega transporterite inhibiitoriks ega indutseerijaks in vivo, siiski võib tekkida BCRP substraatide mööduv inhibeerimine sooles (vt lõik 4.5).

Teiste ravimpreparaatide toime trametiniibile: in vivo ja in vitro andmed näitavad, et teised ravimid ei mõjuta tõenäoliselt trametiniibi farmakokineetikat. Trametiniib ei ole CYP ensüümide ega transporterite BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 ja MATE1 substraat. Trametiniib on BSEP ja väljavoolu trasporter P-gp substraat in vitro. BSEP inhibeerimine ei mõjuta tõenäoliselt trametiniibi plasmakontsentratsiooni, kuid tugeval maksa P-gp inhibeerimisel ei saa välistada trametiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Trametiniibi toime teistele ravimitele: korduvannustatava trametiniibi toimet suukaudsete kontratseptiivide, noretindrooni ja etinüülöstradiooli, kombinatsiooni farmakokineetikale tasakaalukontsentratsioonis uuriti kliinilises uuringus, milles osales 19 soliidtuumori diagnoosiga naispatsienti. Koosmanustamisel trametiniibiga suurenes noretindrooni ekspositsioon 20% ning etinüülöstradiooli ekspositsioon jäi samaks. Nendest tulemustest lähtudes ei kao hormonaalsete kontratseptiivide toime, kui neid manustatakse samaaegselt trametiniibi monoteraapiaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Trametiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Trametiniib ei olnud genotoksiline uuringutes, mis hindasid pöördmutatsioone bakterites, kromosoomiaberratsioone imetajarakkudes ja mikrotuumade leidu rottide luuüdis. Trametiniib võib kahjustada naiste fertiilsust. Korduvate annuste manustamise uuringutes täheldati tsüstiliste folliikulite leiu sagenemist ja kollaskeha vähenemist emastel rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid AUC põhjal madalamad inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist.

Lisaks täheldati, et noortel rottidel, kes said trametiniibi, vähenes munasarjade kaal, viibis vähesel määral emaste loomade seksuaalse küpsuse saabumine (vaginaalne avanemine ning rinnanäärmes suurenenud terminaalsete lõpp-pungade esinemine) ning esines vähene emakaepiteeli hüpertroofia. Kõik need toimed olid ravi katkestamisel pöörduvad ning seetõttu omistatavad ravimi farmakoloogilisele toimele. Kuid kuni 13-nädalase kestusega rottide ja koerte toksilisuse uuringutes ei täheldatud raviga seotud toimeid meeste reproduktiivkudedes.

Embrüo/loote arengutoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel põhjustas trametiniib emaslooma toksilisust ja arengutoksilisust. Rottidel vähenes loote kehakaal ja suurenes implantatsioonijärgne kadu ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid madalamad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC väärtuste põhjal. Embrüo/loote arengutoksilisuse uuringus küülikutel täheldati loote kehakaalu langust, abortide sagenemist, mittetäieliku luustumise ja skeletiväärarengute suurenenud esinemissagedust inimese AUC-l põhinevate subkliiniliste ekspositsiooni väärtuste puhul.

Korduvate annuste uuringutes täheldati trametiniibi manustamise järgselt toimeid peamiselt nahas, seedetraktis, vereloomesüsteemis, luudes ja maksas. Enamus leidudest on pöörduvad pärast ravimi toime kadumist. Rottidel täheldati hepatotsellulaarset nekroosi ja transaminaaside aktiivsuse suurenemist pärast 8 nädalat kestnud ravi annustes  0,062 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 0,8 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal).

Hiirtel täheldati südame löögisageduse aeglustumist, südame kaalu ja vasaku vatsakese funktsiooni langust ilma südame patohistoloogilise leiuta pärast 3 nädalat kestnud ravi annustes  0,25 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal). Täiskasvanud rottidel seostati paljude organite mineralisatsiooni seerumi fosforisisalduse tõusuga ning see oli tihedalt seotud südame, maksa ja neerude nekroosi ning kopsuverejooksuga ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid võrreldavad inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga. Rottidel täheldati kasvuplaadi hüpertroofiat ja luu ainevahetuse kiirenemist, kuid kasvuplaadi hüpertroofia ei arvata olevat kliiniliselt oluline täiskasvanud inimeste puhul. Rottidel ja koertel, kellel saavutati trametiniibi inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist madalamad või sarnased väärtused, täheldati luuüdi nekroosi, lümfikoe atroofiat tüümuses ja sooles ning lümfikoe nekroosi lümfisõlmedes, põrnas ja tüümuses, mis võivad mõjutada immuunfunktsiooni. Noortel rottidel täheldati südame kaalu suurenemist ilma koepatoloogiata annustes 0,35 mg/kg/ööpäevas (see on ligikaudu 2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal).

Trametiniib oli fototoksiline in vitro hiire fibroblastide 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) testis inimesel saavutatavast kliinilistest ekspositsiooni väärtustest oluliselt suuremate kontsentratsioonide puhul (IC 2,92 µg/ml, ≥ 130 korda suurem inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal), mis näitab, et trametiniibi kasutavatel patsientidel on fototoksilisuse risk väike. Kombinatsioonis dabrafeniibiga Uuringus koertel, milles kasutati 4 nädala jooksul tramentiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni, täheldati madalate plasmakontsentratsioonide juures seedetrakti toksilisust ja lümfikoe vähenemist tüümuses, võrreldes trametiniibi monoteraapiaga koertel. Muus osas olid toksilised toimed sarnased monoteraapia uuringutega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumlaurüülsulfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Tableti polümeerikate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool Kollane raudoksiid (E172)

Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumlaurüülsulfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Tableti polümeerikate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Polüetüleenglükool Polüsorbaat 80 (E433) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudel

3 aastat

Avatud pudel

Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 30 C ja kasutada 30 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel. Pudel sisaldab desikandi pakikest.

Pakendi suurused: üks pudel sisaldab 7 või 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. juuni 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. veebruar 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Sloveenia

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mekinist 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid trametinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi, mis vastab 0,5 mg trametiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Sisaldab kuivatusainet, mitte eemaldada ega süüa.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/931/001 7 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/14/931/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

mekinist 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mekinist 0,5 mg tabletid trametinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi, mis vastab 0,5 mg trametiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 tabletti 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/931/001 7 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/14/931/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mekinist 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid trametinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi, mis vastab 2 mg trametiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Sisaldab kuivatusainet, mitte eemaldada ega süüa.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/931/005 7 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/14/931/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

mekinist 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mekinist 2 mg tabletid trametinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi, mis vastab 2 mg trametiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 tabletti 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/931/005 7 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/14/931/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED