RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metfab 18 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Metfab 27 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Metfab 36 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Metfab 54 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 18 mg, 27 mg, 36 mg või 54 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi.

INN. Methylphenidatum

Teadaolevat toimet omavad abiained 18 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3,8 mg laktoosmonohüdraati. 27 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 3,2 mg laktoosmonohüdraati. 36 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6,3 mg laktoosmonohüdraati. 54 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 6,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Metfab 18 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ümmargused kaksikkumerad kollased tabletid läbimõõduga ligikaudu 9 mm, mille ühel küljel on väike õnarus. Metfab 27 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ümmargused kaksikkumerad hallid tabletid läbimõõduga ligikaudu 9 mm, mille ühel küljel on väike õnarus.

Metfab 36 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ümmargused kaksikkumerad valged tabletid läbimõõduga ligikaudu 10 mm, mille ühel küljel on väike õnarus.

Metfab 54 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ümmargused kaksikkumerad roosad tabletid läbimõõduga ligikaudu 10 mm, mille ühel küljel on väike õnarus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire Aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ning täiskasvanutel kompleksravi ühe osana, kui ainult toetavad meetmed on ebapiisavad.

Ravi peab alustama ja jälgima ATH ravile spetsialiseerunud arst, näiteks lastearst, laste ja noorukite psühhiaater või täiskasvanute psühhiaater.

ATH spetsiaalsed diagnostilised kaalutlused lastel Diagnoosimine peab toimuma vastavalt kehtivatele DSM kriteeriumidele või RHK juhendile ning see peab tuginema patsiendi põhjalikul anamneesil ja uuringutel. Soovitav on kolmanda osapoole kinnitus ning diagnoosida ei saa ainult ühe või mitme sümptomi olemasolu alusel.

Sündroomi täpne etioloogia ei ole teada ja ühtset diagnostilist testi kasutusel ei ole. Adekvaatse diagnoosi eelduseks on meditsiinilised, eripsühholoogilised, pedagoogilised ning sotsiaalsed uuringud.

Kompleksravi hõlmab tavaliselt psühholoogilisi, pedagoogilisi ja sotsiaalseid meetmeid ning farmakoteraapiat ning see on suunatud käitumishäirega lapse seisundi stabiliseerimisele. Käitumishäiret iseloomustavate sümptomite hulka võivad kuuluda krooniline lühiaegne tähelepanuvõime, tähelepanematus, emotsionaalne labiilsus, impulsiivsus, mõõdukas kuni raske hüperaktiivsus, kerged neuroloogilised nähud ja muutused elektroentsefalogrammis (EEG). Õppimine võib, kuid ei pruugi olla kahjustunud.

Ravi metüülfenidaadiga ei ole näidustatud kõigile ATH-ga lastele ning otsus seda ravimit kasutada peab põhinema lapse sümptomite raskusastme ja kestuse põhjalikul hindamisel, arvestades sealjuures lapse vanust.

Esmatähtis on asjakohane õpikeskkond ning tavaliselt on vajalik ka psühhosotsiaalne tugi. Kui toetavad meetmed üksi on ebapiisavad, peab stimulandi määramise otsus lähtuma lapse sümptomite raskusastme põhjalikust hindamisest. Metüülfenidaati tuleb alati kasutada vastavalt ametlikule näidustusele ja ravijuhenditele.

ATH spetsiaalsed diagnostilised kaalutlused täiskasvanutel Diagnoosimine peab toimuma vastavalt kehtivatele DSM kriteeriumidele või RHK juhendile ning see peab tuginema patsiendi põhjalikul anamneesil ja uuringutel.

Sündroomi täpne etioloogia ei ole teada ja ühtset diagnostilist testi kasutusel ei ole. ATH-ga täiskasvanute sümptomite mustris on tüüpiliselt rahutus, kannatamatus ja tähelepanematus. Sümptomid, nagu hüperaktiivsus, kalduvad vanuse kasvades vähenema, mis võib olla seotud kohanemise, närvisüsteemi arengu ja iseravimisega. Tähelepanematuse sümptomid on ATH-ga täiskasvanutel silmapaistvamad ja neil on suurem mõju. Diagnoosimine täiskasvanutel peab hõlmama struktureeritud intervjuud patsiendiga olemasolevate sümptomite väljaselgitamiseks. Eeltingimuseks on varasem lapseea ATH, mis selgitatakse välja retrospektiivselt (patsiendi haigusloo sissekannetest või kui neid ei ole, siis asjakohaste struktureeritud vahendite/intervjuude abil). Soovitav on kolmanda osapoole kinnitus ning ravi ei tohi alustada, kui lapseea ATH sümptomid ei ole kindlalt kinnitust leidnud. Diagnoosida ei saa ainult ühe või mitme sümptomi olemasolu alusel. Stimulandi kasutamise otsus peab täiskasvanutel põhinema väga hoolikal hindamisel ja diagnoosimiseks peab seisund hõlmama mõõdukat või rasket toimetulekuhäiret vähemalt kahes valdkonnas (näiteks sotsiaalne, akadeemiline ja/või tööalane toimetulek), mis mõjutab isiku elu erinevaid aspekte.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ATH ravile spetsialiseerunud arst, näiteks lastearst, laste ja noorukite psühhiaater või täiskasvanute psühhiaater.

Ravieelne hindamine Täiskasvanuid, kes ei ole varem Metfabi manustanud, ning kui ravijuhis seda nõuab, peab enne ravi alustamist konsulteerima kardioloog, et kontrollida kardiovaskulaarsete vastunäidustuste puudumist. Enne ravi määramist on vaja teha patsiendi kardiovaskulaarse seisundi (sh vererõhu ja südame löögisageduse) esialgne hindamine. Põhjaliku anamneesiga peab dokumenteerima samaaegselt kasutatavad ravimid, varasemad ja praegused kaasuvad haigused ning psühhiaatrilised häired või

sümptomid, äkksurmad/seletamatu surmajuhtumid perekonnas ning ravieelne pikkus ja kehakaal kasvukõveral (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Jälgimine ravi ajal Pidevalt tuleb jälgida kasvu ning psühhiaatrilist ja kardiovaskulaarset seisundit (vt ka lõik 4.4).

− Vererõhk ja südame löögisagedus tuleb märkida protsentiilide tabelisse iga kord annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel. − Lastel tuleb pikkust, kehakaalu ja söögiisu kontrollida vähemalt iga 6 kuu järel ning täita kasvutabelit. − Täiskasvanutel tuleb regulaarselt kontrollida kehakaalu. − De novo tekkinud või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemist tuleb jälgida iga kord annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ning igal visiidil.

Patsiente tuleb jälgida metüülfenidaadi kasutamise muutuse (ebaseaduslik edasimüümine), väärkasutamise ja kuritarvitamise riski suhtes.

Annuse tiitrimine Metüülfenidaadiga ravi alustamisel on oluline annuse ettevaatlik tiitrimine. Annuse tiitrimist peab alustama väikseima võimaliku annusega. Neile, kes soovivad määrata annust vahemikus 18 mg kuni 36 mg, on saadaval 27 mg annusetugevus.

Selle ravimi ja teiste metüülfenidaati sisaldavate preparaatide teised tugevused võivad olla saadaval.

Annuseid tuleb kohandada 18 mg kaupa. Annuseid võib muuta ligikaudu nädalaste intervallidega.

Lastel on Metfabi maksimaalne ööpäevane annus 54 mg.

Täiskasvanutel on Metfabi maksimaalne ööpäevane annus 72 mg.

Annustamine

Lapsed Metüülfenidaati esmakordselt manustavad lapsed. Metfab ei pruugi olla näidustatud kõigile ATH-ga lastele. Ravides lapsi, kes kasutavad metüülfenidaati esmakordselt, võib pidada piisavaks metüülfenidaadi lühitoimeliste ravimvormide väikeseid annuseid. Põhjendamatult suurte metüülfenidaadi annuste vältimiseks peab raviarst annust hoolikalt tiitrima. Metfabi soovitatav algannus lastele, kes metüülfenidaati ei kasuta või kasutavad muid stimulante, on 18 mg üks kord ööpäevas.

Täiskasvanud Metüülfenidaati esmakordselt manustavad täiskasvanud. Metfab ei pruugi olla näidustatud kõigile ATH-ga täiskasvanutele. Ravides täiskasvanuid, kes kasutavad metüülfenidaati esmakordselt, võib pidada piisavaks metüülfenidaadi lühitoimeliste ravimvormide väikeseid annuseid. Põhjendamatult suurte metüülfenidaadi annuste vältimiseks peab raviarst annust hoolikalt tiitrima. Metfabi soovitatav algannus täiskasvanutele, kes metüülfenidaati ei kasuta või kasutavad muid stimulante, on 18 mg üks kord ööpäevas. Metüülfenidaati manustavad patsiendid. Tabelis 1 on Metfabi soovitatav annus patsientidele, kes juba võtavad metüülfenidaati kolm korda ööpäevas annusevahemikus 15...60 mg ööpäevas. Annustamisjuhised tuginevad kehtivatele annustamisskeemidele ja kliinilistele uuringutele.

Tabel 1. Soovitatav üleminek metüülfenidaatvesinikkloriidi teiselt preparaadilt Metfabile

Metüülfenidaatvesinikkloriidi varasem ööpäevane annus Metfabi soovitatav annus 5 mg metüülfenidaati kolm korda ööpäevas 18 mg üks kord ööpäevas 10 mg metüülfenidaati kolm korda ööpäevas 36 mg üks kord ööpäevas 15 mg metüülfenidaati kolm korda ööpäevas 54 mg üks kord ööpäevas

20 mg metüülfenidaati kolm korda ööpäevas 72 mg üks kord ööpäevas

Kui pärast annuse kohandamist ühe kuu jooksul paranemist ei täheldata, tuleb ravimi manustamine lõpetada.

Pikaajaline kasutamine (kauem kui 12 kuud) Metüülfenidaadi pikaajalise kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrollitud uuringutes süstemaatiliselt hinnatud. Ravi kestus metüülfenidaadiga ei tohi ega peagi olema tähtajatu. Lastel ja noorukitel lõpetatakse ravi metüülfenidaadiga tavaliselt puberteedi ajal või pärast seda. Kui arst otsustab ATH-ga patsiendil metüülfenidaati pikemaajaliselt kasutada (kauem kui 12 kuud), tuleb perioodiliselt kontrollida ravimi pikaajalise kasutuse kasu konkreetsele patsiendile, tehes selleks ravimivabu perioode, et hinnata patsiendi seisundit ilma farmakoteraapiata. Ravi metüülfenidaadiga soovitatakse patsiendi seisundi hindamiseks katkestada vähemalt üks kord aastas (koolilastel eelistatult koolivaheaegadel). Paranemine võib püsida ka siis, kui ravi on kas ajutiselt või jäädavalt lõpetatud. Annuse vähendamine ja ravi katkestamine Ravi tuleb lõpetada, kui sümptomid ei parane ühe kuu jooksul pärast asjakohast annuse kohandamist. Kui tekib sümptomite paradoksaalne ägenemine või teised tõsised kõrvaltoimed, tuleb annuseid vähendada või ravi katkestada.

Erirühmad

Eakad Metüülfenidaati ei tohi eakatel kasutada. Ohutus ja efektiivsus selles vanusegrupis ei ole kindlaks tehtud. Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole uuritud üle 65-aastastel ATH-ga patsientidel.

Maksakahjustus Metüülfenidaati ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Metüülfenidaati ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed vanuses kuni 6 aastat Metüülfenidaati ei tohi kasutada lastel vanuses kuni 6 aastat. Ohutus ja efektiivsus selles vanusegrupis ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis Metfab tuleb alla neelata tervelt koos vedelikuga ning seda ei tohi närida, poolitada ega purustada, sest see võib ohustada ravimi õiget lahustumist (vt lõik 4.4). Seda ravimit võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Metfab on suukaudseks manustamiseks üks kord ööpäevas hommikul.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Glaukoom. − Feokromotsütoom.

− Kasutamine koos mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega või vähemalt 14 päeva pärast ravi lõppu seda tüüpi ravimitega, sest võib tekkida hüpertensiivne kriis (vt lõik 4.5). − Hüpertüreoos või türeotoksikoos. − Raske depressiooni, anorexia nervosa/anorektiliste häirete, enesetapukalduvuse, psühhootiliste sümptomite, raskete meeleoluhäirete, mania, skisofreenia või psühhopaatiliste/piirialaste isiksushäirete diagnoos või varasem anamnees. − Raske ja episoodilise (I tüüpi) bipolaarse (afektiivse) häire (mis ei ole hästi kontrollitud) diagnoos või varasem anamnees. − Olemasolevad kardiovaskulaarsed häired, sh raske hüpertensioon, südamepuudulikkus, arterite oklusiivne haigus, stenokardia, hemodünaamiliselt oluline südame paispuudulikkus, kardiomüopaatiad, müokardiinfarkt, potentsiaalselt eluohtlikud arütmiad ja ioonikanalite häired (ioonikanalite düsfunktsioonist põhjustatud häired). − Peaajuveresoonte olemasolevad häired, peaaju aneurüsm, vaskulaarsed häired, sh vaskuliit või insult.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi metüülfenidaadiga ei ole näidustatud kõigile ATH-ga patsientidele ning otsus ravimi kasutamiseks peab põhinema patsiendi sümptomite raskusastme ja kroonilisuse väga põhjalikul hindamisel. Otsustades ravi alustamist lapsel, peab lapse sümptomite raskuse ja kroonilisuse hindamisel lähtuma tema vanusest (6…18 aastat).

Pikaajaline kasutamine (üle 12 kuu) Metüülfenidaadi pikaajalise kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrolliga uuringutes süstemaatiliselt hinnatud. Ravi kestus metüülfenidaadiga ei tohi ega peagi olema tähtajatu. Lastel ja noorukitel lõpetatakse ravi metüülfenidaadiga tavaliselt puberteedi ajal või pärast seda. Pikaajalisel ravil (st kauem kui 12 kuud) patsientidel tuleb vastavalt lõikudes 4.2 ja 4.4 toodud juhistele ravi ajal hoolikalt jälgida kardiovaskulaarset seisundit, kasvu (lastel), kehakaalu, söögiisu, de novo tekkivaid või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemist. Jälgimist nõudvad psühhiaatrilised häired on kirjeldatud allpool ja nende hulka võivad kuuluda (kuid mitte ainult) motoorsed või vokaalsed tikid, agressiivne või vaenulik käitumine, agiteeritus, ärevus, depressioon, psühhoos, mania, luulud, ärrituvus, spontaansuse puudumine, ärajätunähud ja ülemäärane perseveratsioon.

Arst, kes otsustab metüülfenidaati kasutada pikema aja jooksul (üle 12 kuu), peab aeg-ajalt kontrollima ravimi pikaajalise kasutamise kasulikkust konkreetsele patsiendile, kasutades ravimivabu perioode, mil patsiendi seisundit hinnatakse ilma farmakoteraapiata. Ravi metüülfenidaadiga soovitatakse patsiendi seisundi hindamiseks katkestada vähemalt üks kord aastas (koolilastel eelistatult koolivaheaegadel). Paranemine võib püsida ka siis, kui ravi on kas ajutiselt või jäädavalt lõpetatud.

Kasutamine eakatel Metüülfenidaati ei tohi kasutada eakatel. Ohutus ja efektiivsus selles vanusegrupis ei ole kindlaks tehtud. Metfabi ei ole uuritud üle 65-aastastel ATH-ga patsientidel.

Kasutamine lastel vanuses kuni 6 aastat Metüülfenidaati ei tohi kasutada lastel vanuses kuni 6 aastat. Ohutus ja efektiivsus selles vanusegrupis ei ole kindlaks tehtud.

Kardiovaskulaarne seisund Patsientidelt, kelle puhul kaalutakse stimulantravi, tuleb võtta põhjalik anamnees (sh kardiaalse või teadmata põhjusel äkksurma või pahaloomulise arütmia hindamine perekondlikus anamneesis) ja teha arstlik läbivaatus, et hinnata südamehaiguse olemasolu ning juhul, kui esialgsed leiud viitavad sellisele haigusele (k.a anamneesis), tuleb nende patsientide südametalitlust spetsialisti poolt täiendavalt hinnata. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal metüülfenidaadiga palpitatsioonid, pingutusel tekkiv valu

rindkeres, ebaselge põhjusega minestus, düspnoe või muud südamehaigusele viitavad sümptomid, peab erialaspetsialist viivitamatult hindama südame seisundit.

Metüülfenidaadi kliiniliste uuringute andmete analüüs ATH-ga lastel ja noorukitel näitas, et metüülfenidaati kasutavatel patsientidel võivad sageli tekkida diastoolse ja süstoolse vererõhu muutused rohkem kui 10 mmHg võrra võrreldes kontrollrühmaga. Diastoolse ja süstoolse vererõhu väärtuste tõusu täheldati ka täiskasvanud ATH-ga patsientide kliinilistes uuringutes. Nende kardiovaskulaarsete toimete lühi- ja pikaajaline mõju lastele ja noorukitele ei ole teada. Kliiniliste uuringute andmete põhjal ei saa välistada kliiniliste tüsistuste võimalust, eriti kui lapse- ja noorukiea ravi jätkub täiskasvanueas. Ettevaatus on vajalik, kui ravitakse patsiente, kelle kaasuvaid haigusi võivad mõjutada vererõhu tõus või südame löögisageduse kiirenemine. Metüülfenidaadiga ravimise vastunäidustuste kohta vt lõik 4.3.

Kardiovaskulaarset seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Vererõhk ja südame löögisagedus tuleb märkida protsentiilide tabelisse igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel.

Patsientidel, kellel ravi ajal on korduvalt tahhükardia, arütmia või kõrgenenud süstoolne vererõhk (> 95 protsentiili), tuleb metüülfenidaadi manustamine lõpetada ja kaaluda suunamist kardioloogi vastuvõtule.

Metüülfenidaadi kasutamine on vastunäidustatud teatud kardiovaskulaarsete haiguste korral, v.a juhul, kui nii on soovitanud kardioloog (vt lõik 4.3).

Äkksurm ja südame olemasolevad struktuurihäired või teised tõsised südamehaigused Seoses kesknärvisüsteemi stimulantide tavapäraste annuste kasutamisega on patsientidel, kellest mõnel olid südame struktuurihäired või teised tõsised südameprobleemid, täheldatud äkksurma. Kuigi mõned tõsised südameprobleemid võivad ka ise suurendada äkksurma riski, ei soovitata stimulante patsientidele, kel on teadaolevalt südamestruktuuri kõrvalekalded, kardiomüopaatia, tõsised südame rütmihäired või teised tõsised südameprobleemid, mis võivad neil suurendada stimulantide kasutamisega seotud sümpatomimeetilisi toimeid.

Täiskasvanud Täiskasvanutel, kes manustavad ATH raviks stimulantravimite tavalisi annuseid, on teatatud äkksurmadest, insuldist ja müokardiinfarktist. Kuigi stimulantide roll nende täiskasvanute juhtude puhul on teadmata, on täiskasvanutel suurem tõenäosus tõsiste struktuursete südameanomaaliate, kardiomüopaatia, tõsiste südame rütmihäirete, südame isheemiatõve või teiste tõsiste südameprobleemide tekkeks kui lastel. Selliste kõrvalekalletega täiskasvanuid ei tohi üldjuhul stimulantidega ravida. Väärkasutamine ja kardiovaskulaarsed nähud Kesknärvisüsteemi stimulantide väärkasutamine võib olla seotud äkksurma ja teiste tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimetega.

Peaajuveresoonte häired Vt lõik 4.3 peaajuveresoonte seisundid, mille puhul ravi metüülfenidaadiga on vastunäidustatud. Patsiente, kellel on täiendavad riskifaktorid (nt kardiovaskulaarsed haigused anamneesis, samaaegselt kasutatavad vererõhku tõstvad ravimid), tuleb pärast ravi alustamist metüülfenidaadiga igal visiidil hinnata neuroloogiliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Tserebraalne vaskuliit näib olevat väga haruldane idiosünkraatiline reaktsioon metüülfenidaadiga ravi korral. On vähe tõendeid, mis viitavad sellele, et kõrgema riskiga patsiente saab tuvastada ja sümptomite esmane avaldumine võib olla esimeseks viiteks kliinilisele probleemile. Varajane diagnoosimine, mis põhineb tõsisel kahtlusel, võib võimaldada ravi metüülfenidaadiga kiirelt lõpetada ja alustada varakult vastava raviga. Seetõttu tuleks diagnoosi kaaluda igal patsiendil, kellel tekivad metüülfenidaadiga ravi ajal uued neuroloogilised sümptomid, mis viitavad ajuisheemiale. Nende sümptomite hulka võivad kuuluda tugev peavalu, tuimus, nõrkus, halvatus ja koordinatsiooni-, nägemis-, kõne-, eneseväljendamise või mäluhäired.

Hemipleegilise tserebraalse paralüüsiga patsientidel ei ole ravi metüülfenidaadiga vastunäidustatud.

Psühhiaatrilised häired ATH-ga kaasnevad psühhiaatrilised häired on tavalised ja seda tuleb stimulantide määramisel arvestada. Enne metüülfenidaadiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida mis tahes olemasolevate psühhiaatriliste häirete suhtes ja koguda psühhiaatriliste häirete kohta perekondlik anamnees (vt lõik 4.2). Psühhiaatriliste sümptomite tekkimisel või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemisel tohib metüülfenidaati kasutada ainult juhul, kui ravist tulenev kasu kaalub üles ohud patsiendile.

Psühhiaatriliste häirete teket või süvenemist tuleb jälgida igal annuse kohandamisel, seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ning igal visiidil; kohane võib olla ravi lõpetamine.

Olemasolevate psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite süvenemine Metüülfenidaadi manustamine psühhootilistele patsientidele võib süvendada käitumis- ja mõtlemishäirete sümptomeid.

Uute psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite tekkimine Ravi käigus tekkivad psühhootilised sümptomid (nägemis-/puutetundlikkuse/ kuulmishallutsinatsioonid ja luulud) või mania patsientidel, kel varasemalt psühhootilisi haigusi või maniat ei olnud, võivad olla põhjustatud metüülfenidaadi tavapärastest annustest (vt lõik 4.8). Maniakaalsete või psühhootiliste sümptomite ilmnemisel tuleb tekkepõhjusena arvestada metüülfenidaadiga ja vajalik võib olla ravi lõpetamine.

Agressiivne või vaenulik käitumine Ravi stimulantidega võib põhjustada agressiivsuse või vaenulikkuse teket või süvenemist. Metüülfenidaadiga ravitavatel patsientidel on teatatud agressiivsusest (vt lõik 4.8). Metüülfenidaadiga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida agressiivse käitumise või vaenulikkuse suhtes ravi alustamisel, igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ning igal visiidil. Arstid peavad hindama raviskeemi kohandamise vajadust patsientidel, kel on käitumishäired, pidades meeles, et annuse suurendamine või vähendamine võib olla asjakohane. Kaaluda võib ravi katkestamist.

Suitsiidikalduvus Arstid peavad viivitamatult hindama patsiente, kel ATH ravi ajal tekivad suitsiidimõtted või -käitumine. Arvestada tuleb kaasuvate psühhiaatriliste seisundite süvenemise ja metüülfenidaadi võimaliku põhjusliku seosega. Vajalik võib olla kaasuva psühhiaatrilise seisundi ravi ja kaaluda tuleb metüülfenidaadiga ravi lõpetamist. Tikid Metüülfenidaati seostatakse motoorsete ja verbaalsete tikkide tekke või ägenemisega. Teatatud on ka Tourette’i sündroomi süvenemisest (vt lõik 4.8). Enne metüülfenidaadi määramist tuleb võtta perekonna anamnees ja kliiniliselt hinnata tikkide või Tourette’i sündroomi suhtes. Metüülfenidaadiga ravi ajal tuleb patsiente regulaarselt jälgida tikkide tekke või süvenemise suhtes. Jälgida tuleb igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel või igal visiidil.

Ärevus, agiteeritus või pingeseisund Metüülfenidaadiga ravitud patsientidel on teatatud ärevusest, agiteeritusest ja pingeseisundist (vt lõik 4.8). Metüülfenidaat on seotud ka olemasoleva ärevuse, agiteerituse või pingeseisundi süvenemisega. Mõnel patsiendil on ärevuse tõttu ravi metüülfenidaadiga lõpetatud. Enne metüülfenidaadi määramist tuleb ärevust, agiteeritust või pingeseisundit kliiniliselt hinnata ja patsiente nende sümptomite ilmnemise või süvenemise suhtes ravi ajal regulaarselt jälgida (igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel või igal visiidil).

Bipolaarse häire vormid Metüülfenidaadi kasutamisel ATH raviks tuleb olla eriti ettevaatlik kaasuva bipolaarse häirega (sh ravimata I tüüpi bipolaarne häire või teised bipolaarse häire vormid) patsientidel, sest sellistel patsientidel võib tekkida segatüüpi/mania episood. Enne ravi alustamist metüülfenidaadiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida kaasuvate depressioonisümptomite suhtes ja teha kindlaks, kas neil on

bipolaarse häire risk; selline eelnev hindamine peab hõlmama üksikasjalikku psühhiaatrilist anamneesi, sh suitsiidi, bipolaarsete häirete ja depressiooni perekonnaanamneesi. Nende patsientide puhul on oluline hoolikas ja pidev jälgimine (vt ülal „Psühhiaatrilised häired“ ja lõik 4.2). Patsiente tuleb nende sümptomite suhtes jälgida igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ning igal visiidil.

Kasvamine Metüülfenidaadiga pikaajaliselt ravitud lastel on täheldatud kehakaalu suurenemise ja pikkuskasvu mõõdukat pidurdumist. Täiskasvanutel on seoses metüülfenidaadi kasutamisega teatatud kehakaalu langusest (vt lõik 4.8).

Metüülfenidaadi mõju lõplikule pikkusele ja kehakaalule ei ole hetkel teada ja seda uuritakse.

Ravi ajal metüülfenidaadiga tuleb jälgida kasvu: pikkus, kehakaal ja söögiisu tuleb fikseerida vähemalt iga 6 kuu järel ning täita kasvukõverat. Patsientidel, kes ei võta kehakaalus ega pikkuses ootuspäraselt juurde, võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine. Täiskasvanutel tuleb regulaarselt jälgida kehakaalu.

Krambihood Metüülfenidaati tuleb epilepsiaga patsientidel kasutada ettevaatusega. Metüülfenidaat võib langetada krambiläve, kui patsiendil on olnud krambihooge, kõrvalekaldeid EEG-s ilma krambihoogudeta ja harva ka siis, kui patsiendil ei ole olnud krampe ega kõrvalekaldeid EEG-s. Krambihoogude esinemissageduse suurenemisel või uute krambihoogude tekkimisel tuleb metüülfenidaadi manustamine lõpetada.

Priapism Metüülfenidaati sisaldavate ravimite kasutamisel, eriti metüülfenidaadi raviskeemi muutmisel, on teatatud pikaajalistest ja valulikest erektsioonidest. Patsiendid, kel tekivad ebanormaalselt püsivad või sagedased ja valulikud erektsioonid, peavad pöörduma kohe arstile.

Kasutamine koos serotonergiliste ravimitega Metüülfenidaadi ja serotonergiliste ravimite samaaegse manustamise järgselt on teatatud serotoniinisündroomist. Kui metüülfenidaadi samaaegne kasutamine koos serotonergiliste ravimitega on õigustatud, on tähtis serotoniinisündroomi sümptomite kiire märkamine. Nende nähtude hulka võivad kuuluda vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, kõikuv vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, rigiidsus) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Serotoniinisündroomi kahtlusel tuleb metüülfenidaadi kasutamine lõpetada võimalikult kiiresti. Kuritarvitamine, väärkasutamine ja kasutamise muutused Patsiente tuleb hoolikalt jälgida metüülfenidaadi kasutamise muutuste (ebaseaduslik edasimüümine), väärkasutamise ja kuritarvitamise riski suhtes.

Metüülfenidaati tuleb ettevaatusega kasutada teadaoleva ravimi- või alkoholisõltuvusega patsientidel võimaliku kuritarvitamise, väärkasutamise või kasutamise muutuste tõttu.

Metüülfenidaadi krooniline kuritarvitamine võib viia märkimisväärse tolerantsuse ja psühholoogilise sõltuvuse tekkeni, millega kaasnevad erineva raskusastmega käitumishäired. Tekkida võivad psühhootilised episoodid, eriti parenteraalsel kuritarvitamisel.

ATH ravikuuri valimisel tuleb arvestada patsiendi vanust, kaasuvate ravimite väärkasutamise riskifaktorite (nt kaasuv tõrges-trotslik käitumine või käitumishäire ja bipolaarne häire) olemasolu ning varasemat või praegust raviainete kuritarvitamist. Ettevaatlik tuleb olla emotsionaalselt ebastabiilsete patsientidega, kel on ravimi- või alkoholisõltuvus anamneesis, sest sellised patsiendid võivad oma initsiatiivil annust suurendada.

Mõnele ainete kuritarvitamise kõrge riskiga patsiendile ei pruugi ravi metüülfenidaadi või muude stimulantidega sobida ja kaaluda tuleb ravi mittestimuleerivate ainetega.

Ravi lõpetamine Ravimi kasutamise lõpetamisel on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine, sest võivad avalduda nii seni varjatuna kulgenud depressioon kui ka krooniline üliaktiivsus. Mõned patsiendid võivad vajada pikaajalist jälgimist.

Hoolikas jälgimine on vajalik kuritarvitamise lõpetamisel, sest võib tekkida raske depressioon.

Väsimus Metüülfenidaati ei tohi kasutada tavalise väsimusseisundi profülaktikaks ega raviks.

Metüülfenidaadi ravimvormi valik Metüülfenidaati sisaldava ravimi ravimvormi valiku peab otsustama raviarst individuaalselt ja see sõltub kavandatud toime kestusest.

Narkotestid Ravimi toimeaine metüülfenidaat võib anda valepositiivse tulemuse laboratoorsetes amfetamiini tuvastamise testides (eelkõige antikehi tuvastavas testis).

Neeru- või maksapuudulikkus Metüülfenidaadi kasutamise kogemus neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel puudub.

Hematoloogilised toimed Metüülfenidaadi kasutamise pikaajaline ohutus ei ole lõplikult teada. Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või muude muutuste korral, sh tõsistele neeru- või maksahaigustele viitavate muutuste korral tuleb kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Seedetrakti võimalik obstruktsioon Metfabi tablett ei deformeeru ja ei muuda seedetraktis märkimisväärselt oma kuju, mistõttu ei tohi seda tavaliselt manustada patsientidele, kel on seedetrakti raske ahenemine (patoloogiline või iatrogeenne) või patsientidele, kel on düsfaagia või märkimisväärsed raskused tablettide neelamisega. Harva on teatatud obstruktiivsetest sümptomitest patsientidel, kel on teadaolevalt striktuurid seoses mittedeformeeruvates pikatoimelistes ravimvormides tablettide manustamisega.

Metfabi tablett vabastab toimeainet pikaajaliselt, seega tohivad seda kasutada ainult need patsiendid, kes suudavad tableti tervelt alla neelata. Patsiente tuleb teavitada, et Metfab tuleb vedelikuga tervelt alla neelata. Tablette ei tohi närida, poolitada ega purustada. Ravim on imendumatus kestas, mis on loodud metüülfenidaadi kontrollitud kiirusega vabastamiseks. Tableti kest eritub organismist; patsiendid ei pea muretsema, kui nad märkavad aeg-ajalt väljaheites midagi tabletilaadset. Silmasisese rõhu suurenemine ja glaukoom Seoses metüülfenidaadi kasutamisega on teatatud silmasise rõhu suurenemisest ja glaukoomist (sh avatudnurga glaukoom ja suletudnurga glaukoom) (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad silmasisese rõhu suurenemisele või glaukoomile viitavad sümptomid. Silmasisese rõhu suurenemise korral tuleb konsulteerida oftalmoloogiga ja kaaluda metüülfenidaadi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.3). Patsiente, kellel on varem esinenud silmasisese rõhu suurenemist, on soovitatav jälgida silmaarsti juures.

Metfab sisaldab laktoosi Metfab sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Metfab sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Ei ole teada, mil viisil võib metüülfenidaat mõjutada samaaegselt manustatavate ravimite kontsentratsioone vereplasmas. Seetõttu tuleb metüülfenidaadi kombineerimisel teiste ravimitega olla ettevaatlik, eelkõige kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite korral.

Metüülfenidaat ei metaboliseeru tsütokroom P450 toimel kliiniliselt olulisel määral. Tsütokroom P450 indutseerijatel või inhibiitoritel eeldatavalt puudub oluline mõju metüülfenidaadi farmakokineetikale. Ja vastupidi, metüülfenidaadi d- ja l-enantiomeerid ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A.

Siiski on teateid, et metüülfenidaat võib pärssida kumariini tüüpi antikoagulantide, antikonvulsantide (nt fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon) ja mõnede antidepressantide (tritsüklilised ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid) metabolismi. Metüülfenidaadiga ravi alustamisel või lõpetamisel võib olla vajalik juba kasutatavate ravimite annuste kohandamine ja plasmakontsentratsioonide (või kumariini korral hüübimisaja) jälgimine.

Farmakodünaamilised koostoimed

Antihüpertensiivsed ravimid Metüülfenidaat võib vähendada hüpertensiooniravimite efektiivsust.

Kasutamine koos vererõhku tõstvate ravimitega Ettevaatus on vajalik patsientidel, keda ravitakse lisaks metüülfenidaadile mõne muu vererõhku tõstva ravimiga (vt ka lõik 4.4, „Kardiovaskulaarne seisund“ ja „Peaajuveresoonte häired“).

Võimaliku hüpertensiivse kriisi tõttu on metüülfenidaat vastunäidustatud patsientidele, keda ravitakse (praegu või eelnenud kahel nädalal) mitteselektiivsete pöördumatu toimega MAO-inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Kasutamine koos alkoholiga Alkoholi toimel võivad psühhoaktiivsete ravimite, sh metüülfenidaadi, kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed tugevneda. In vitro andmed viitavad, et alkoholisisaldus > 10% suurendab metüülfenidaadi kumulatiivset vabanemist toimeainet prolongeeritult vabastavatest tablettidest. Selle leiu kliiniline tähtsus metüülfenidaadi süsteemsele saadavusele metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide suukaudsel manustamisel koos alkoholiga ei ole teada. Seetõttu soovitatakse patsientidel ravi ajal alkoholist hoiduda. Kasutamine koos serotonergiliste ravimitega Metüülfenidaadi ja serotonergiliste ravimite samaaegse manustamise järgselt on teatatud serotoniinisündroomist. Kui metüülfenidaadi samaaegne kasutamine koos serotonergiliste ravimitega on õigustatud, on tähtis serotoniinisündroomi sümptomite kiire märkamine (vt lõik 4.4). Serotoniinisündroomi kahtlusel tuleb metüülfenidaadi kasutamine lõpetada võimalikult kiiresti.

Kasutamine koos halogeenitud anesteetikumidega Kirurgilise protseduuri ajal on vererõhu ja südame löögisageduse äkilise tõusu oht. Kui kirurgiline protseduur on plaaniline, ei tohi protseduuri päeval metüülfenidaati manustada.

Kasutamine koos tsentraalselt toimivate alfa-2 agonistidega (nt klonidiin) Metüülfenidaadi kooskasutamisel klonidiiniga on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, sh äkksurmast. Metüülfenidaadi pikaajalise manustamise ohutust koos klonidiini või teiste tsentraalselt toimivate alfa-2 agonistidega ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Kasutamine koos dopaminergiliste ravimitega Metüülfenidaadi manustamisel koos dopaminergiliste ravimitega, sh antipsühhootikumidega, on soovitatav ettevaatus. Metüülfenidaadi peamiseks toimeks on ekstratsellulaarse dopamiini taseme suurendamine, seega võib metüülfenidaat koosmanustamisel otseste ja kaudsete dopamiini agonistidega (sh DOPA ja tritsüklilised antidepressandid) või dopamiini antagonistidega (sh antipsühhootikumid) olla seotud farmakodünaamiliste koostoimetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kohortuuringu andmed, mis hõlmas kokku ligikaudu 3400 rasedat, kel oli kokkupuude metüülfenidaadiga raseduse esimesel trimestril, ei viita üldiste sünnidefektide suurenenud riskile. Südame väärarengute esinemissagedus oli veidi suurem (korrigeeritud suhteline koondrisk 1,3; 95% usaldusvahemik 1,0...1,6), mis vastab kolmele täiendavale kaasasündinud südame väärarenguga imikule 1000 naise kohta, kes manustavad raseduse esimesel trimestril metüülfenidaati, võrreldes rasedatega, kes ei olnud metüülfenidaadiga kokku puutunud.

Spontaansete juhtudena on teatatud vastsündinute kardiorespiratoorse toksilisuse, eriti loote tahhükardia ja respiratoorse distressi juhtudest.

Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust emasloomale toksiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Metüülfenidaati ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, v.a juhul, kui on kliiniliselt otsustatud, et ravi edasilükkamine võib olla rasedusele ohtlikum.

Imetamine Metüülfenidaat eritub inimese rinnapiima. Viie ema rinnapiima analüüsitulemustel moodustasid metüülfenidaadi kontsentratsioonid inimese rinnapiimas 0,16%...0,7% ema kehakaalule kohandatud imiku annusest ning kontsentratsioonide suhe rinnapiimas/ema vereplasmas jäi vahemikku 1,1…2,7.

Ühel juhul on teatatud imikust, kel kokkupuuteperioodil tekkis kehakaalu täpsustamata vähenemine, kuid kehakaal taastus ja imik võttis kaalus juurde pärast ema metüülfenidaadiga ravi lõpetamist. Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnapiimaga toitmine või lõpetada/hoiduda ravist metüülfenidaadiga, võttes arvesse rinnapiimaga toitmise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus Metüülfenidaadi mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Mittekliinilistes uuringutes olulisi toimeid ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metüülfenidaat võib põhjustada pööritustunnet, unisust ja nägemishäireid, sh nägemiskohastumise raskusi, kahelinägemist ja nägemise hägustumist. See võib mõjutada mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb nende võimalike toimete suhtes hoiatada ning soovitada, et nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on kõik Metfabi laste, noorukite ja täiskasvanute kliiniliste uuringute ning turuletulekujärgsete kõrvaltoime teatiste kõrvaltoimed, samuti need kõrvaltoimed, millest on teatatud metüülfenidaatvesinikkloriidi teiste ravimvormide puhul. Kui Metfabi ja teise metüülfenidaadi

ravimvormi kõrvaltoimete esinemissagedused olid erinevad, kasutati andmebaasides olevat suurimat esinemissagedust.

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Infektsioonid ja Nasofarüngiit, infestatsioonid ülemiste Vere ja Aneemia†, Pantsütopeenia lümfisüsteemi leukopeenia†, häired trombotsüto- Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioonid, nagu Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired* söögiisu

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Psühhiaatrilised Unetus, Afektilabiilsus, Psühhootilised Mania*†, Suitsiidikatse (sh Luulud*†, häired* närvilisus agressiivsus*, häired*, kuulmis-, desorientatsioon, lõpule viidud mõtlemishäired*, Närvisüsteemi Peavalu Pööritustunne, Sedatsioon, Krambid, Peaajuveresoonte häired düskineesia, treemor†, letargia# koreoatetoidsed häired*† (sh Silma Akommodatsiooni Hägune Nägemise Müdriaas, silma kahjustused häire# nägemine†, kohastumis- siserõhu tõus, Kõrva ja Vertiigo# labürindi kahjustused Südame häired* Arütmia, Valu rindkeres Stenokardia Südameseiskus, Supra-

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vaskulaarsed Hüpertensioon Kuumahood# Peaajuveresoonte häired* arteriit ja/või Respiratoorsed, Köha, Düspnoe† Ninaverejooks rindkere ja orofarüngeaalne mediastiinumi valu häired Seedetrakti Valu ülakõhus, Kõhukinnisus† häired kõhulahtisus, Maksa ja Alaniinamino- Maksaensüümide Ebanormaalne sapiteede häired transferaasi aktiivsuse tõus maksatalitlus, sh Naha ja Alopeetsia, Angioneurootiline Makulaarne lööve, Multiformne nahaaluskoe kihelus, lööve, ödeem, villilised erüteem erüteem, kahjustused urtikaaria, seisundid, eksfoliatiivne Lihaste, luustiku Artralgia, Müalgia†, Lihaskrambid Trism^ ja sidekoe lihasjäikus#, lihastõmblused kahjustused lihasspasmid# Neerude ja Hematuuria, Inkontinents kuseteede häired pollakisuuria Reproduktiivse Erektsioonihäire# Günekomastia Priapism*, süsteemi ja sagedased rinnanäärme erektsioonid*, häired Üldised häired ja Palavik, kasvu Valu rindkeres Kardiaalne Ebamugavus- manustamiskoha pidurdumine äkksurm* tunne rindkeres†, reaktsioonid pikaajalisel hüperpüreksia

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Uuringud Muutused Südamekahin* Trombotsüütide * Vt lõik 4.4. # Esinemissagedused pärinevad täiskasvanute kliinilistest uuringutest ja nende arvestamisel ei ole kasutatud laste ja noorukite uuringuandmeid; võib olla asjakohane ka laste ja noorukite suhtes. † Kõrvaltoime, millest teatati täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes suurema esinemissagedusega kui lastel ja noorukitel. ^ Põhineb esinemissagedusel, mis on arvutatud täiskasvanute ATH uuringutest (laste uuringutes ei ole teatatud ühestki juhust). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisel tuleb arvestada metüülfenidaadi aeglase vabanemisega pikenenud toimeajaga ravimvormidest.

Nähud ja sümptomid Ägedal üleannustamisel (tingitud peamiselt kesk- ja sümpaatilise närvisüsteemi ülestimulatsioonist) võib tekkida oksendamine, agiteeritus, treemorid, hüperrefleksia, lihastõmblused, krambid (millele võib järgneda kooma), eufooria, segasus, hallutsinatsioonid, deliirium, higistamine, õhetus, peavalu, hüperpüreksia, tahhükardia, südamepekslemine, südamerütmi häired, hüpertensioon, müdriaas ja limaskestade kuivus.

Ravi Spetsiifiline antidoot metüülfenidaadi üleannustamise korral puudub.

Ravi on toetav.

Patsienti tuleb kaitsta enesevigastamise ning väliste stiimulite eest, mis võiksid olemasolevat ülestimulatsiooni veelgi suurendada. Aktiivsöe efektiivsus ei ole tõestatud.

Vereringe ja hingamistalitluse säilitamiseks tuleb rakendada intensiivravi; hüperpüreksia korral võib vajalik olla kehaväline jahutamine.

Peritoneaaldialüüsi või kehavälise hemodialüüsi efektiivsus metüülfenidaadi üleannustamise korral ei ole tõestatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsentraalse toimega sümpatomimeetikumid, ATC-kood: N06BA04

Toimemehhanism Metüülfenidaatvesinikkloriid on nõrgatoimeline kesknärvisüsteemi (KNS) stimulant. Toimemehhanism ATH korral ei ole teada. Arvatakse, et metüülfenidaat blokeerib noradrenaliini ja dopamiini tagasihaaret presünaptilises neuronis ning suurendab nende monoamiinide vabanemist ekstraneuronaalsesse ruumi. Metüülfenidaat on d- ja l-isomeeride ratseemiline segu. D-isomeer on farmakoloogiliselt aktiivsem kui l-isomeer.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lapsed Oluliste tähtsustega kliinilistes uuringutes hinnati metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette 321 lapsel, kelle seisund oli juba stabiliseeritud metüülfenidaadi kiiretoimeliste ravimvormidega ning 95 lapsel, kes ei olnud varem saanud metüülfenidaadi kiiretoimelisi ravimvorme.

Laste kliinilised uuringud näitasid, et metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide toime püsis kuni 12 tundi pärast annustamist, kui ravimit manustati üks kord ööpäevas hommikul.

Täiskasvanud Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide lühiajalist efektiivsust on näidatud annusevahemikus 18...72 mg ööpäevas. Viies topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, mis kestsid 5...13 nädalat, osales 1523 ATH diagnoosiga täiskasvanud patsienti vanuses 18...65 aastat. Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette hinnati kahes fikseeritud annusega uuringus ja kolmes paindliku annusega uuringus, kasutades DSM-IV-põhiseid vahendeid ATH sümptomite raskusastme hindamiseks täiskasvanutel. Kahes fikseeritud annusega uuringus näidati Conner’i täiskasvanute ATH hinnanguskaala (Conner’s Adult ADHD Rating Scales, CAARS) alusel ATH sümptomite üldskooride vähenemist alates ravieelsest kuni topeltpimeda lõpphetkeni, mis viitab ATH sümptomite raskusastme paranemisele. Ühes fikseeritud annusega uuringus näidati kõigi metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide annuste puhul kliiniliselt oluliselt paranenud sümptomite kontrolli (p < 0,05 kõigi annuste puhul) võrreldes platseeboga, mõõdetuna CAARS-koguskoori vähenemisena. Teises fikseeritud annusega uuringus selgus metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide annuse 72 mg ööpäevas (kuid mitte annuse 54 mg ööpäevas) statistiliselt oluline paremus võrreldes platseeboga CAARS ATH sümptomite koguskoori vähendamisel ravieelsest kuni topeltpimeda lõpphetkeni ATH-ga täiskasvanutel (p-väärtus 0,0024). Kahes paindliku annusega uuringus olid täiskasvanute ATH uurijapoolse sümptomite hindamise skaala (Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) koguskooride vähimruutude keskmised muutused lõpphetkel võrreldes ravieelsega statistiliselt olulised (uuring 1: p = 0,012; uuring 2: p < 0,001) metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide lõpliku annusega võrreldes platseeboga (-10,6 metüülfenidaat vs -6,8 platseebo uuringus 1; -16,9 metüülfenidaat vs -12,0 platseebo uuringus 2). Kolmandas paindliku annusega uuringus (uuring 3) näitasid metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid kliiniliselt oluliselt paremat sümptomite kontrolli (p < 0,0001) võrreldes platseeboga, mõõdetuna CAARS-koguskoori vähenemisena. CAARS-O:SV ATH sümptomite koguskoori vähimruutude keskmine muutus viimasel visiidil (8. nädal) võrreldes algtasemega oli metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas -10,9 ja platseeborühmas -6,9 (ravikavatsusliku populatsiooni alusel).

Paindliku annuse uuringus 2 oli AISRS koguskooride paranemise ulatus metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas (p = 0,0037). Vähimruutude keskmine (95% CI) erinevus platseebost oli -5,3 (-8,9; -1,7). Paindliku annuse uuringus 3 oli CAARS-O:SV skooride paranemise ulatus metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas (p = 0,0063). Vähimruutude keskmine (95% CI) erinevus platseebost oli -3,9 (-6,6; -1,1).

Neljas pikaajalises avatud uuringus 6…12 kuu jooksul metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ravitud täiskasvanutel täheldati kõigi hinnatud efektiivsusnäitajate paranemist, mis viitab stabiilsele toimele ATH sümptomite vähendamisele aja jooksul. Ühes elanikkonna baasil

läbi viidud avatud uuringus näidati kuni 9 kuud kestnud metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ravi puhul paranemist võrreldes algtasemetega nii patsiendi- kui ka uurijapoolsetes keskmistes efektiivsuse üldhinnangu skoorides. Teises uuringus, kus ATH-ga täiskasvanud manustasid metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kuni 1 aasta jooksul keskmises lõplikus annuses 67,4 mg ööpäevas, täheldati ravieelse AISRS-i koguskoorides kliiniliselt olulisi paranemisi, kusjuures viimasel visiidil oli keskmine muutus -18,7. Kolmandas pikaajalises uuringus kestusega 48 nädalat manustasid ATH-ga täiskasvanud metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette keskmises lõppannuses 46,6 mg ööpäevas ja neil täheldati ATH sümptomite keskmise DSM-IV CAARS-koguskoori muutust lõpphetkel võrreldes algtasemega -17,2. Neljandas uuringus hinnati metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette 52-nädalases avatud uuringus isikutel, kes varem olid läbinud lühiajalise platseebokontrolliga uuringu ja lühiajalise avatud jätkufaasi. ATH-ga täiskasvanud manustasid metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette keskmises lõppannuses 53,8 mg ööpäevas ja neil täheldati stabiilset toimet ATH sümptomite vähenemisele aja jooksul. Uurija hinnatud CAARS paranes kogu avatud faasi kestel ja oli väiksem uuringu lõpp-punktis (keskmine vähenemine võrreldes ravieelsega 1,9 võrra).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Metüülfenidaat imendub täielikult. Pärast metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide suukaudset manustamist täiskasvanutele lahustub ravimikate, saavutades esialgse maksimaalse metüülfenidaadi kontsentratsiooni ligikaudu 1...2 tunni pärast. Kahes sisemises ravimikihis sisalduv metüülfenidaat vabaneb järk-järgult järgmise mõne tunni jooksul. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ligikaudu 6...8 tunni pärast, mille möödudes hakkab metüülfenidaadi sisaldus järk-järgult vähenema. Üks kord ööpäevas manustatud metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid vähendavad maksimaalsete ja minimaalsete kontsentratsioonide vahelist kõikumist, mida on seostatud toimeainet kiirelt vabastavate metüülfenidaadi ravimvormidega manustatuna 3 korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustatud metüülfenidaadi imendumine on üldiselt võrreldav tavapäraste toimeainet vahetult vabastavate ravimpreparaatidega.

Metüülfenidaadi 18 mg üks kord ööpäevas manustamisel 36 täiskasvanule olid keskmised farmakokineetika näitajad: C 3,7 ± 1,0 (ng/ml), T 6,8 ± 1,8 (h), AUC 41,8 ± 13,9 (ng.h/ml) ja t 3,5 ± 0,4 (h). ½ Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikas ei täheldatud erinevusi pärast ühekordset ja korduvat üks kord ööpäevas manustamist, mis näitab, et ravim ei akumuleeru olulisel määral. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel on AUC ja t samasugused kui pärast esimest metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide 18 mg annust. Pärast metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ühekordsete ööpäevaste annuste 18…72 mg manustamist täiskasvanutele olid metüülfenidaadi C ja AUC proportsionaalsed annusega. Jaotumine Metüülfenidaadi kontsentratsioonid vereplasmas täiskasvanutel vähenevad pärast suukaudset manustamist bieksponentsiaalselt. Metüülfenidaadi toimeinet prolongeeritult vabastavate tablettide poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3,5 tundi. Metüülfenidaadi ja selle metaboliitide seonduvus valkudega on ligikaudu 15%. Metüülfenidaadi jaotusruumala on ligikaudu 13 l/kg. Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub metüülfenidaat peamiselt alfa-fenüül-piperidiin-äädikhappeks (phenyl- piperidine acetic acid, PPA; ligikaudu 50 korda suurem muutumatul kujul toimeaine sisaldusest) deesterifikatsiooni teel. Metaboliidi farmakoloogiline aktiivsus on vähene või puudub. Täiskasvanutel on üks kord ööpäevas manustatud metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide

metabolism sarnane kolm korda ööpäevas võetud metüülfenidaadile (hinnatud PPA metabolismi kaudu). Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ühekordse ja korduva üks kord ööpäevas manustatava annuse metabolism on sarnane.

Eritumine Täiskasvanutel oli metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast manustamist ligikaudu 3,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist väljus ligikaudu 90% annusest uriiniga ning 1...3% väljaheitega metaboliitidena 48…96 tunni jooksul. Uriinis on leitavad muutumatul kujul vähesed metüülfenidaadi kogused (< 1%). Peamine metaboliit uriinis on alfa-fenüül-piperidiin-äädikhape (60…90%).

Pärast radiomärgistatud metüülfenidaadi suukaudset manustamist inimestele eritus ligikaudu 90% radioaktiivsusest uriiniga. Peamine metaboliit uriinis oli PPA, mis moodustas ligikaudu 80% annusest.

Toidu mõjud Patsientidel ei täheldatud metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikas ega farmakodünaamikas erinevusi, kui seda manustati pärast rasvarikast hommikusööki või tühja kõhuga.

Erirühmad

Sugu Tervetel täiskasvanutel olid metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmised annuse järgi kohandatud AUC väärtused 36,7 ng.h/ml meestel ja 37,1 ng.h/ml naistel, rühmade vahel ei täheldatud erinevusi. Rass Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette manustanud tervetel täiskasvanutel oli annuse järgi kohandatud AUC erinevates etnilistes rühmades sarnane. Siiski ei pruugi valimi suurus olla piisav, et teha kindlaks farmakokineetika etnilisi erinevusi. Vanus Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikat ei ole lastel vanuses kuni 6 aastat uuritud. 7…12-aastastel lastel oli metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetika pärast annuseid 18 mg, 36 mg ja 54 mg (keskmine ± SD) vastavalt: C 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6 ja 15,0 ± 3,8 ng/ml; T 9,4 ± 0,02, 8,1 ± 1,1, 9,1 ± 2,5 h ja max max AUC 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2, 121,5 ± 37,3 ng.h/ml. 0-11,5 Neerupuudulikkus Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamise kohta neerupuudulikkusega patsientidel kogemused puuduvad. Pärast radiomärgistatud metüülfenidaadi suukaudset manustamist inimesele metaboliseerus metüülfenidaat ulatuslikult ning ligikaudu 80% radioaktiivsusest väljus uriiniga PPA kujul. Et neerude kaudu eritumine ei ole metüülfenidaadi kliirensi olulisim osa, arvatakse, et neerupuudulikkus mõjutab metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikat vähe. Maksapuudulikkus Metüülfenidaadi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel kogemused puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus Kantserogeensuse eluaegsetes uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati pahaloomuliste maksatuumorite sagenemist ainult isastel hiirtel. Selle leiu olulisus inimestele ei ole teada.

Metüülfenidaat ei mõjutanud reproduktiivset võimekust ega viljakust kliinilisest annusest mõnevõrra suuremate annuste manustamisel.

Rasedus ja embrüonaalne/fetaalne areng Metüülfenidaati ei peeta rottidele ja küülikutele teratogeenseks. Rottidel täheldati emasloomale toksiliste annuste korral lootetoksilisust (st kogu pesakonna hukkumine) ja emasloomale toksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Makrogool Merevaikhape Magneesiumstearaat Naatriumkloriid Kolloidne veevaba ränidioksiid Must raudoksiid (E172)

Õhuke polümeerikate Tselluloosatsetaat Makrogool

Läbipaistev kate Hüpromelloos Makrogool Fosforhape (pH reguleerimiseks)

Värvikate Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172) (18 mg tablett) Punane raudoksiid (E172) (18 mg, 27 mg ja 54 mg tabletid) Must raudoksiid (E172) (27 mg tablett)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist ja suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) lapsekindla korgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 2 desikandi pakikest.

Pakendi suurused: 28; 30; 60 (2 x 30) ja 90 (3 x 30) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

18 mg: 1223525 27 mg: 1226325 36 mg: 1226425 54 mg: 1226525

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2025 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026