RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metronidazole VIOSER 5 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 5 mg metronidasooli. 100 ml infusioonilahust sisaldab 500 mg metronidasooli. INN. Metronidazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine 1 ml infusioonilahust sisaldab 0,135 mmol (ehk 3,10 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus Selge, värvitu või kergelt kollakas vesilahus, ilma nähtavate osakesteta. pH on 4,50...6,00. Osmolaarsus on 270...320 mosmol/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Metronidasoolile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid:

• anaeroobsete bakterite poolt põhjustatud infektsioonide ravi (nt maksaabstsessid, kõhuõõneabstsessid, peritoniit, sapiteede infektsioonid, sünnitus- ja günekoloogilised infektsioonid jne);
• anaeroobsete bakterite poolt põhjustatud seedetrakti operatsioonide järgsete infektsioonide profülaktika;
• tõsine soole- või maksaamöbiaas.

Segatüüpi aeroobse ja anaeroobse infektsiooni korral tuleb lisaks metronidasoolile kasutada aeroobse infektsiooni raviks sobivaid antibiootikume.

Antibakteriaalsete ainete määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Anaeroobsete bakterite poolt põhjustatud infektsioonide ravi Täiskasvanud: küllastusannus on 15 mg/kg kehakaalu kohta, millele järgneb 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 8 tunni järel, tavaliselt 7...10 päeva. (Sama annust võib manustada suu kaudu, kui patsient on võimeline suukaudseid ravimeid võtma).

Postoperatiivsete infektsioonide profülaktika Ravi peab olema lühiajaline ja piirduma tavaliselt 24-tunnise perioperatiivse perioodiga ning kestma mitte kauem kui 48 tundi.

Täiskasvanud: 15 mg/kg kehakaalu kohta, infundeerituna 30...60 minuti jooksul. Infusioon tuleb lõpetada 1 tund enne operatsiooni. Pärast operatsiooni korrata annust 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 8 tunni järel.

Amöbiaas Täiskasvanud, noorukid ja üle 10-aastased lapsed: 500 kuni 750 mg 3 korda ööpäevas 5...10 päeva. 7...10-aastased lapsed: 200 kuni 400 mg 3 korda ööpäevas 5...10 päeva. 3...7-aastased lapsed: 100 kuni 200 mg 4 korda ööpäevas 5...10 päeva. 1...3-aastased lapsed: 100 kuni 200 mg 3 korda ööpäevas 5...10 päeva. Metronidasooli manustamine ei välista amööbse maksaabstsessi drenaaži vajadust.

Neerupuudulikkusega patsiendid Annuse vähendamine ei ole vajalik, vt lõik 5.2.

Hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb metronidasooli tavapärane annus määrata pärast hemodialüüsi dialüüsi päevadel, et kompenseerida metronidasooli kadu protseduuri ajal.

Maksapuudulikkusega patsiendid Kuna raske maksapuudulikkuse korral on poolväärtusaeg seerumis pikenenud ja plasma kliirens aeglustunud, vajavad raske maksahaigusega patsiendid väiksemaid annuseid (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Intravenoosne kasutamine. Metronidazole VIOSER tuleb manustada aeglase intravenoosse infusioonina. Metronidasooli parenteraalne manustamine on piiratud patsientidega, kes ei ole võimelised võtma suukaudseid ravimeid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste imidasooli derivaatide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Metronidasooli tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on anamneesis hematoloogilisi düskraasiaid. Nendel patsientidel tuleb jälgida leukotsüütide arvu. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide (nt anafülaktiline šokk; vt ka lõik 4.8) korral tuleb ravi Metronidazole VIOSERiga viivitamatult lõpetada ja kvalifitseeritud tervishoiutöötaja peab alustama esmaabi andmist.

Metronidasooli või teisi nitroimidasoole sisaldavate ravimitega ravi kestus ei tohi ületada 10 päeva. Ainult spetsiifilistel valikulistel juhtudel ja kui see on hädavajalik, võib raviperioodi pikendada koos sobiva kliinilise ja laboratoorse jälgimisega. Korduvat ravi tuleb võimalikult palju piirata ja teha ainult spetsiifilistel valikulistel juhtudel. Neid piiranguid tuleb rangelt järgida, kuna metronidasooli mutageenset aktiivsust ei saa kindlalt välistada ja kuna loomkatsetes on täheldatud teatud kasvajate esinemissageduse suurenemist.

Kui on vajalik pikaajaline ravi metronidasooliga, tuleb regulaarselt korrata hematoloogilisi analüüse, pöörates erilist tähelepanu leukotsüütide arvule. Patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete, näiteks perifeerse neuropaatia, paresteesiate, ataksia, pearingluse ja epileptiliste krambihoogude suhtes.

Hepatotoksilisus Cockayne’i sündroomiga patsientidel Cockayne’i sündroomiga patsientidel on süsteemseks kasutamiseks mõeldud metronidasooli sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud raskest hepatotoksilisusest/ägedast maksapuudulikkusest, sh väga kiirelt pärast ravi alustamist tekkinud surmaga lõppenud juhud. Selles patsiendirühmas ei tohi metronidasooli kasutada, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub üles riski ja kui alternatiivne ravi ei ole

saadaval. Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha vahetult enne ravi alustamist, kogu ravi vältel ja pärast ravi, kuni maksafunktsioon on normi piires või kuni ravieelsete väärtuste saavutamiseni. Kui maksafunktsiooni analüüside tulemused ravi ajal märkimisväärselt suurenevad, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Cockayne’i sündroomiga patsientidele tuleb soovitada viivitamatult teatada oma arstile kõigist võimaliku maksakahjustuse sümptomitest ja lõpetada metronidasooli kasutamine (vt lõik 4.8).

Süvenemise ohu tõttu tuleb metronidasooli manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on aktiivsed või kroonilised rasked perifeerse ja kesknärvisüsteemi haigused, ainult juhul, kui selle oodatav kasu kaalub selgelt üles võimalikud ohud.

Ravi ajal või järgnevatel nädalatel tekkiv raske püsiv kõhulahtisus võib olla tingitud pseudomembranoossest koliidist (enamikul juhtudel põhjustatud Clostridium difficile’st), vt lõik 4.8. See antibiootikumravi poolt esile kutsutud soolehaigus võib olla eluohtlik ja vajab kohest asjakohast ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi manustada.

Eakad taluvad metronidasooli hästi. Ühe farmakokineetilise uuringu tõttu on eakatele suurte annuste manustamisel siiski soovitatav ettevaatus.

Metronidasooliga ravi ajal võib uriini värvus tumeneda (metronidasooli metaboliidi tõttu).

Metronidasooli tuleb maksaentsefalopaatiaga patsientidele manustada ettevaatusega.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel tuleb annust vähendada pooleni tavapärasest annusest suurenenud kõrvaltoimete riski tõttu.

Ravim sisaldab 310 mg (ehk 13,5 mmol) naatriumi 100 ml-s, mis on võrdne 15,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanul, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin) Maksa metabolismi vähenemisest tingitud antikoagulantse toime tugevnemine ja suurenenud hemorraagiline risk. Koosmanustamise korral metronidasooliga tuleb ravi ajal sagedamini jälgida protrombiiniaega ja kohandada antikoagulantravi.

Liitium Metronidasool võib suurendada liitiumi plasmakontsentratsiooni. Liitiumiga ravitavatel patsientidel tuleb metronidasooliga ravi ajal jälgida liitiumi, kreatiniini ja elektrolüütide plasmakontsentratsiooni. Tsüklosporiin Tsüklosporiini seerumitaseme suurenemise risk. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida tsüklosporiini ja kreatiniini sisaldust seerumis.

Fenobarbitaal ja fenütoiin Fenobarbitaal ja fenütoiin kiirendavad metronidasooli metabolismi, mille tulemuseks on metronidasooli plasmakontsentratsiooni vähenemine. Metronidasool võib vähendada fenütoiini kogukliirensit, mille tulemusel fenütoiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb.

Tsimetidiin Tsimetidiin pärsib metronidasooli metabolismi, mis põhjustab metronidasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist.

5-fluorouratsiil Metronidasooli ja 5-fluorouratsiili samaaegne manustamine vähendab 5-fluorouratsiili kliirensit, mis omakorda suurendab toksilisust.

Alkohol Samaaegne alkoholi tarvitamine põhjustab disulfiraamilaadseid reaktsioone, nagu punetus, oksendamine, tahhükardia. Alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimite samaaegset kasutamist metronidasooliga tuleb vältida.

Disulfiraam Pärast metronidasooli ja disulfiraami samaaegset manustamist on patsientidel teatatud psühhootilistest reaktsioonidest. Mõlema aine kombineerimist tuleb vältida.

Amiodaroon Metronidasooli ja amiodarooni samaaegsel manustamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest ja torsade de pointes’est. Amiodarooni kasutamisel kombinatsioonis metronidasooliga võib olla asjakohane jälgida QT-intervalli EKG-s. Ambulatoorselt ravitavaid patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad sümptomid, mis võivad viidata torsade de pointes’i esinemisele, nagu pearinglus, südamepekslemine või minestus.

Busulfaan Metronidasooliga koosmanustamine võib busulfaani plasmakontsentratsiooni oluliselt suurendada. Koostoime mehhanismi ei ole kirjeldatud. Kuna busulfaani plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada rasket toksilisust ja surma, tuleb metronidasooliga samaaegset kasutamist vältida.

Karbamasepiin Metronidasool võib pärssida karbamasepiini metabolismi ja selle tagajärjel suurendada plasmakontsentratsiooni.

Rasestumisvastased ravimid Mõned antibiootikumid võivad erandjuhtudel vähendada rasestumisvastaste tablettide toimet, häirides steroidkonjugaatide bakteriaalset hüdrolüüsi soolestikus ja vähendades seeläbi konjugeerimata steroidi reabsorptsiooni. Seetõttu väheneb aktiivse steroidi plasmakontsentratsioon. See ebatavaline koostoime võib esineda naistel, kellel on steroidkonjugaatide eritumine sapiga suur. On teateid suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ebaõnnestumisest seoses erinevate antibiootikumidega, nt ampitsilliin, amoksitsilliin, tetratsükliinid ja ka metronidasool.

Mükofenolaatmofetiil Ained, mis muudavad seedetrakti mikrofloorat (nt antibiootikumid), võivad vähendada mükofenoolhappe preparaatide suukaudset biosaadavust. Mükofenoolhappe samaaegsel kasutamisel infektsioonivastaste ravimitega on soovitatav hoolikas kliiniline ja laboratoorne jälgimine immunosupressiivse toime vähenemise nähtude suhtes. Takroliimus Metronidasooliga koosmanustamine võib suurendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Pakutud mehhanism on takroliimuse metabolismi pärssimine maksas CYP 3A4 kaudu. Takroliimuse sisaldust veres ja neerufunktsiooni tuleb sageli kontrollida ning annust vastavalt kohandada, eriti pärast metronidasooliga ravi alustamist või lõpetamist patsientidel, kelle takroliimuse raviskeem on stabiilne.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele Metronidasool mõjutab aspartaataminotransferaasi (ASAT), alaniinaminotransferaasi (ALAT), laktaatdehüdrogenaasi (LDH), triglütseriidide ja glükoosheksokinaasi ensümaatilist spektrofotomeetrilist määramist, mille tulemuseks on väärtuste vähenemine (võimalik, et nullini). Metronidasoolil on kõrge neelduvus lainepikkusel, millel määratakse nikotiinamiidadeniinidinukleotiid (NADH). Seetõttu võib metronidasool varjata maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, kui neid mõõdetakse pideva voolu meetoditega, mis põhinevad redutseeritud NADH lõpp-punkti vähenemisel. On teatatud ebatavaliselt madalatest maksaensüümide kontsentratsioonidest, sealhulgas nullväärtustest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Metronidasool läbib platsentat ja siseneb kiiresti loote vereringesse. Metronidasooliga ravi kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Metronisazole VIOSERit ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Vt ka lõik 4.5 „Rasestumisvastased ravimid“. Esimesel trimestril tohib Metronidazole VIOSERit kasutada ainult raskete eluohtlike infektsioonide raviks, kui puudub ohutum alternatiiv. Teisel ja kolmandal trimestril võib Metronidazole VIOSERit kasutada ka teiste infektsioonide raviks, kui selle eeldatav kasu kaalub selgelt üles võimalikud riskid.

Imetamine Metronidasool/metaboliidid erituvad rinnapiima sellisel määral, et on tõenäoline mõju rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele.

Imetamine tuleb Metronidazole VIOSERiga ravi ajal lõpetada. Ka pärast metronidasooliga ravi lõppu ei tohi imetamist jätkata enne 2...3 päeva möödumist metronidasooli pikenenud poolväärtusaja tõttu.

Fertiilsus Loomkatsed näitavad metronidasooli potentsiaalset negatiivset mõju isasloomade reproduktiivsüsteemile ainult siis, kui manustati suuri annuseid, mis ületavad oluliselt inimestele soovitatavat maksimaalset annust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada, et segasuse, pearingluse, hallutsinatsioonide, krambihoogude või silmakahjustuste tekkimisel ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid. Arvesse tuleb võtta võimalikke koostoimeid disulfiraami ja/või alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on peamiselt seotud pikaajalise kasutamise või suurte annustega. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed pikaajalise ravi korral on iiveldus, maitsetundlikkuse häired ja neuropaatia tekkerisk.

Järgnevas loetelus kasutatakse kõrvaltoimete esinemissageduse kirjeldamiseks järgmisi termineid: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000 Teadmata: (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata) Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Candida superinfektsioonid (nt suguelundite infektsioonid). Harv: pseudomembranoosne koliit, mis võib tekkida ravi ajal või pärast seda ja avalduda raske püsiva kõhulahtisusena.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: granulotsütopeenia, agranulotsütoos, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia. Teadmata: leukopeenia, aplastiline aneemia.

Immuunsüsteemi häired Harv: rasked ägedad süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid: anafülaksiast kuni anafülaktilise šokini. Rasked nahareaktsioonid, vt allpool „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“. Need rasked reaktsioonid vajavad kohest ravi. Vt lõik 4.4.

Teadmata: kerged kuni mõõdukad ülitundlikkusreaktsioonid, nt nahareaktsioonid (vt allpool „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), angioödeem, palavik.

Psühhiaatrilised häired Väga harv: psühhootilised häired, sh segasus, hallutsinatsioonid. Teadmata: depressioon.

Närvisüsteemi häired Väga harv: peavalu, krambid, pearinglus, vertiigo, ataksia, letargia, düsartria. Suurte annuste manustamise ajal on täheldatud entsefalopaatiat. Kesknärvisüsteemi sümptomite ilmnemisel tuleb ravi koheselt lõpetada. Teadmata: unisus või unetus, müokloonus, krambihood, perifeerne sensoorne neuropaatia. Aseptiline meningiit. Kui ilmnevad krambihood või perifeerse neuropaatia või entsefalopaatia nähud, tuleb viivitamatult teavitada raviarsti. Vt lõik 4.4.

Silma kahjustused Väga harv: mööduvad nägemishäired, näiteks diploopia, lühinägelikkus. Teadmata: okulogüüriline kriis, nägemisnärvi neuropaatia/neuriit.

Südame häired Harv: EKG muutused, näiteks T-laine lamenemine.

Seedetrakti häired Teadmata: valu epigastrumis, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, stomatiit, glossiit, suu limaskesta põletik, metallimaitse, maitsetundlikkuse häired, isutus, suukuivus, äärmuslikel juhtudel pöörduv pankreatiit, kibeda maitsega röhitsus, katuga keel. düsfaagia (põhjustatud metronidasooli kesknärvisüsteemi toimest).

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: pöörduv, ebanormaalne maksafunktsioon ja kolestaatiline hepatiit. Teadmata: Cockayne’i sündroomiga patsientidel on teatatud raskest pöördumatust hepatotoksilisusest/ägedast maksapuudulikkusest, sh surmaga lõppenud juhud, mis algasid väga kiiresti pärast metronidasooli süsteemse kasutamise alustamist (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: allergilised nahareaktsioonid, nt sügelus, urtikaaria Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata: toksiline epidermaalne nekrolüüs Kaks viimast reaktsiooni vajavad kohest ravi. Teadmata: multiformne erüteem

Lihaste, luustiku ja luude kahjustused Väga harv: artralgia, müalgia

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: tume uriin (metronidasooli metaboliidi tõttu) Teadmata: düsuuria, tsüstiit

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Teadmata: veeniärritus (kuni tromboflebiidini) pärast intravenoosset manustamist, nõrkusseisundid, palavik

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus lastel on sama mis täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Enesetapukatsete ja juhuslike üleannustamise juhtumite korral on teatatud metronidasooli ühekordsetest suukaudsetest annustest kuni 12 g. Sümptomid piirdusid oksendamise, ataksia ja kerge desorientatsiooniga.

Metronidasooli üleannustamise raviks puudub spetsiifiline antidoot. Massiivse üleannustamise kahtluse korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Vajadusel saab metronidasooli organismist tõhusalt eemaldada hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, imidasooli derivaadid; ATC-kood: J01XD01

Toimemehhanism Metronidasool ise toimet ei avalda. See on stabiilne ühend, mis on võimeline tungima mikroorganismidesse. Anaeroobsetes tingimustes moodustuvad metronidasoolist mikroobse püruvaat- ferredoksiin-oksüdoreduktaasi toimel ferredoksiini ja flavodoksiini oksüdeerimisel DNA-le mõjuvad nitrosoradikaalid. Nitrosoradikaalid liituvad DNA aluspaaridega, lõhkudes DNA ahelat ja põhjustades rakusurma.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Metronidasooli efektiivsus sõltub peamiselt vastava mikroorganismi maksimaalse seerumikontsentratsiooni (C ) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) jagatisest. Tundlikkustestide piirväärtused Metronidasooli testimiseks kasutatakse tavapäraseid lahjenduste seeriaid. Tundlike ja resistentsete mikroorganismide eristamiseks on kehtestatud järgmised minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIK): Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on kehtestanud piirväärtused, mis liigitatakse tundlikeks (susceptible, S) ja resistentseteks (R), on järgmised: S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l Antimikroobne spekter

• Tavaliselt tundlikud liigid (protsent üle 90%):

Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp., Bacteroides sp., Prevotella, Fusobacterium, Veillonella

• Resistentsed liigid (ligikaudu 50%):

Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus

• Liigid, mis ei ole alati tundlikud (protsent varieerub. Tundlikkust ei saa määrata ilma

antibiogrammita): Bifidobacterium, Eubacterium

• Parasiidivastane toime:

Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.

Metronidasooli on pikka aega kasutatud urogenitaaltrakti trihhomoniaasi, amöbiaasi ja giardiaasi raviks. Metronidasool on efektiivne ka obligaatsete anaeroobsete bakterite vastu, kusjuures minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon ja minimaalne bakteritsiidne kontsentratsioon on väga lähedased, mis annab kiire terapeutilise efekti. Metronidasool ei ole efektiivne aeroobsete mikroorganismide vastu.

Kliiniline kogemus on näidanud, et metronidasool on hästi talutav. Kontsentratsioonid plasmas ja kudedes on palju kõrgemad kui edukaks antimikroobseks raviks vajalik. Lisaks läbib metronidasool hematoentsefaalbarjääri ja selle terapeutilised kontsentratsioonid enamikus kehavedelikes (nt sülg, sapp, uriin, lootevesi, piim ja abstsessi mäda) on eriti kõrged.

Metronidasooli resistentsuse mehhanismid Metronidasooli resistentsuse mehhanisme mõistetakse siiani vaid osaliselt. H. pylori puhul on metronidasoolile resistentsus põhjustatud NADPH-nitroreduktaasi kodeeriva geeni mutatsioonidest. Need mutatsioonid viivad aminohapete vahetuseni, muutes ensüümi inaktiivseks. Seega metronidasoolile aktiivseks nitrosoradikaaliks aktiveerimise etappi ei toimu. Metronidasoolile resistentsetel Bacteroides’e tüvedel on geenid, mis kodeerivad nitroimidasoolreduktaase, mis muudavad nitroimidasoolid aminoimidasoolideks. Seetõttu on antibakteriaalselt efektiivsete nitrosoradikaalide moodustumine pärsitud. Metronidasooli ja teiste nitroimidasooli derivaatide (tinidasool, ornidasool, nimorasool) vahel esineb täielik ristresistentsus. Üksikute liikide omandatud resistentsuse levimus võib piirkonniti ja ajast olenevalt erineda. Seetõttu peab eriti raskete infektsioonide piisava ravi jaoks olema kättesaadav kohalik teave resistentsuse kohta. Kui kohaliku resistentsusolukorra tõttu on metronidasooli efektiivsuses kahtlusi, tule konsulteerida eksperdiga. Eriti raskete infektsioonide või ravi ebaõnnestumise korral on vajalik mikrobioloogiline diagnoos, sealhulgas mikroorganismi liigi ja selle metronidasoolile tundlikkuse määramine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine 500 mg metronidasooli ühekordse intravenoosse infusiooni järgselt on keskmine plasmakontsentratsioon 20 minuti möödudes 18 μg/ml. Metronidasooli infusioon iga 8 tunni järel on keskmine plasmakontsentratsioon 18 μg/ml. Metronidasooli infusioon iga 12 tunni järel on keskmine plasmakontsentratsioon 13 μg/ml. Jaotumine Difusioon on kiire ja märkimisväärne kopsudes, neerudes, maksas, nahas, sapis, süljes, kehavedelikes ja tupevedelikes. Metronidasool läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima.

Plasmavalkudega seondumine on alla 10%.

Biotransformatsioon Metronidasool metaboliseerub kaheks metaboliidiks, millel on 10...30% lähteühendi antibakteriaalsest aktiivsusest.

Eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8...10 tundi.

Ligikaudu 60...80% metronidasoolist eritub uriiniga, millest ligikaudu 20% eritub muutumatul kujul. See põhjustab uriini värvuse muutuse punaseks või pruuniks. Väikesed kogused metronidasooli (6...15%) erituvad väljaheitega. Metronidasool eemaldub hemodialüüsi ajal kiiresti, poolväärtusaeg lüheneb 2,5 tunnini.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Metronidasool on in vitro bakteritele mutageenne.

In vivo testides ei tekitanud metronidasool mikrotuumasid hiirte luuüdi polükromaatilistes erütrotsüütides, kellele manustati intraperitoneaalselt või suukaudselt metronidasooli annustes vastavalt kuni 1500 ja 2000 mg/kg. Nende annuste korral ei täheldatud ilmseid kliinilise toksilisuse märke.

Kultiveeritud inimese perifeerse vere lümfotsüütides ei indutseerinud metronidasool kromosomaalseid kõrvalekaldeid isegi kõrgeimate testitud kontsentratsioonide 10 mM juures, metaboolse aktivatsiooniga või ilma.

Suukaudse metronidasooli kantserogeenset potentsiaali uuriti rottidel, hiirtel ja hamstritel. Need uuringud näitasid, et suukaudselt manustatud metronidasool suurendas kopsukasvajate esinemissagedust hiirtel ja teiste kasvajate, sealhulgas maksakasvajate esinemissagedust rottidel. Seevastu need leiud ei leidnud kinnitust kahes eluaegses kantserogeensuse uuringus hamstritega. Üks uuring näitas UV-kiirgusega indutseeritud nahakasvajate olulist suurenemist karvututel hiirtel, keda raviti metronidasooliga intraperitoneaalselt (15 mcg/g kehakaalu kohta ööpäevas 28 nädala jooksul).

Reproduktiivtoksilisus Rottide ja küülikutega tehtud uuringutes ei ole täheldatud teratogeenset ega muud embrüotoksilist toimet. Pärast metronidasooli korduvat manustamist rottidele 26...80 nädala jooksul on munandite ja eesnäärme düstroofiat täheldatud ainult suurte annuste korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Dinaatriumfosfaatdodekahüdraat (pH reguleerimiseks) Sidrunhappe monohüdraat (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamise eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Konteiner on valmistatud lisanditeta väikese tihedusega polüetüleenist. Konteiner vormitakse, täidetakse ja suletakse ühe pideva integreeritud töötsükli jooksul, kasutades puhumis-täitmis- sulgemistehnoloogiat. Konteineri ülaosa välisküljel on polüetüleenkorgiga kinnitatud kummist ketas. Kork on kahe avaga, sealhulgas üks ava on ravimite lisamiseks ja teine ava infusioonivooliku ühendamiseks.

Üks karp sisaldab 1 või 10 konteinerit.

1 x 100 ml, 10 x 100 ml.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada ainult siis, kui lahus on selge ja värvitu või kergelt kollakas ning pakend ja kork on kahjustamata.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

VIOSER S.A. Parenteral Solutions Industry 9th km National Road Trikala-Larisa, Taxiarches, Trikala 421 00, Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1246726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026