RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Milrinone Auxilia 1 mg/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab toimeainenena 1 mg milrinooni. INN. Milrinonum

Teadaolevat toimet omava abiaine: Üks ml lahust sisaldab 51,71 mg veevaba glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Steriilne süste-/infusioonilahus ampullis. Selge, värvitu kuni kahvatukollane, osakestevaba lahus. Osmolaalsus: 260…340 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Raske südame paispuudulikkuse lühiajaline ravi (48 tundi), kui tavapärase säilitusraviga (glükosiidid, diureetikumid, vasodilataatorid ja/või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid) ei ole saadud ravivastust.

Lapsed Raske südame paispuudulikkuse lühiajaline ravi (kuni 35 tundi), kui tavapärase säilitusraviga (glükosiidid, diureetikumid, vasodilataatorid ja/või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid) ei ole saadud ravivastust. Ägeda südamepuudulikkuse lühiajaline ravi (kuni 35 tundi), sh südameoperatsiooni järgsel perioodil südame madala väljutusmahu korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Täiskasvanutele manustatakse milrinooni algannuses 50 µg/kg 10 minuti jooksul, millele tavaliselt järgneb püsiinfusioon annuses, mida tiitritakse vahemikus 0,375…0,750 µg/kg/min vastavalt hemodünaamikale ja ravivastusele. Ööpäevane koguannus ei tohi ületada 1,13 mg/kg. 200 µg/ml milrinooni valmistamiseks tuleb kasutada 40 ml lahustit 10 ml ampulli kohta (400 ml lahustit 100 ml ampulli kohta). Lahustite hulka kuuluvad 0,45% naatriumkloriidi-, 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahus. Manustamise ajal tuleb järgida järgmist tabelit.

Milrinooni algannus (ml), vastavalt patsiendi kehakaalule (kg) kg 30 40 50 60 70 80 90 100 110 ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,5 6,5 Algannust võib manustada lahjendamata kujul, kuid voolukiiruse vähendamiseks on soovitatav lahjendada see lõppmahuni 10 või 20 ml.

Väikseim annus 0,375 0,59 Standardannus 0,50 0,77 Maksimaalne annus 0,75 1,13 *Ööpäevane annus (24 tundi) (mg/kg kehakaalu kohta) arvutatakse vastava annuse (väikseim, standardne, maksimaalne annus) ja algannuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta) liitmisel.

Säilitusannus (ml/kg/h) lahuse (ml/kg/h) lahuse (ml/kg/h) lahuse (μg/kg/min) kontsentratsioonile 1 kontsentratsioonile 2 kontsentratsioonile 3 0,375 0,22 0,15 0,11 0,400 0,24 0,16 0,12 0,500 0,30 0,20 0,15 0,600 0,36 0,24 0,18 0,700 0,42 0,28 0,21 0,750 0,45 0,30 0,22

Lahuse kontsentratsioon 1: 50 ml milrinooni lahust lahjendatakse 450 ml lahustiga või 20 ml milrinooni lahjendatakse 180 ml lahustiga. Lahuse kontsentratsioon 2: 75 ml milrinooni lahust lahjendatakse 425 ml lahustiga või 20 ml milrinooni lahjendatakse 113 ml lahustiga.

Lahuse kontsentratsioon 3: 100 ml milrinooni lahust lahjendatakse 400 ml lahustiga või 20 ml milrinooni lahjendatakse 80 ml lahustiga.

Lahuste erinevaid kontsentratsioone tuleb kasutada vastavalt patsiendi vedelikuvajadusele. Ravi kestus sõltub patsiendi ravivastusest. Südame paispuudulikkusega patsientide ravi kestab tavaliselt 48...72 tundi, kuigi ravi on kestnud ka kuni 5 päeva. Südameoperatsiooni järgsete ägedate seisundite korral ei ole tõenäoliselt vaja ravi jätkata kauem kui 12 tundi.

Lapsed Avaldatud uuringutes on imikutele ja lastele soovitatavad annused:

• Intravenoosne algannus: 50...75 μg/kg 30...60 minuti jooksul.
• Intravenoosne püsiinfusioon: sõltuvalt hemodünaamilisest vastusest ja võimalike kõrvaltoimete

ilmnemisest on see vahemikus 0,25…0,75 µg/kg/min kuni 35 tunni jooksul.

Kliinilistes uuringutes südame madala väljutusmahu sündroomiga imikutel ja alla 6-aastastel lastel pärast kaasasündinud südamehaiguse korrigeerivat operatsiooni vähendas 75 µg/kg algannus 60

minuti jooksul, millele järgnes 0,75 µg/kg/min infusioon 35 tunni jooksul, oluliselt madala südame väljutusmahu sündroomi tekkeriski.

Arvesse tuleb võtta farmakokineetiliste uuringute tulemusi (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: Andmete puudumise tõttu ei ole milrinooni kasutamine neerukahjustusega lastel soovitatav (vt lõik 4.4). Avatud arterioosjuha: Kui milrinooni kasutamine on soovitav enneaegsetel või ajalistel imikutel, kellel on avatud arterioosjuha risk/võimalik risk, tuleb terapeutilist vajadust kaaluda võimalike riskide suhtes (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.2 ja 5.3).

Eakad Tuginedes praegustele teadmistele, võib eeldada, et normaalse neerufunktsiooni korral ei ole selles patsientide rühmas spetsiaalseid annustamissoovitusi.

Neerukahjustus Vajalik on annuse kohandamine. Andmed raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidelt, kellel ei ole kaasuvalt südamepuudulikkust, on näidanud milrinooni oluliselt pikenenud terminaalset eliminatsiooni poolväärtusaega. Neerukahjustuse kliiniliste sümptomitega patsientidel ei ole algannus efektiivne, kuid soovitatakse kasutada milrinooni algannuse kohandamist vastavalt tabelile:

Kreatiniini kliirens Algannus Säilitusinfusiooni kiirus (ml/min/1,73 m2) (µg/kg/min) (ml/kg/h) 5 0,20 0,06 10 0,23 0,07 20 0,28 0,08 30 0,33 0,10 40 0,38 0,11 50 0,43 0,13

Infusioonikiirust tuleb kohandada vastavalt hemodünaamilisele vastusele.

Manustamisviis Intravenoosseks manustamiseks (süste ja infusioon). Ravi alustamiseks on soovitatav algannus manustada aeglase intravenoosse süstega, millele järgneb säilitusannus püsiinfusioonina. Milrinooni võib segada ainult 0,45% või 0,9% naatriumkloriidi lahuse või 5% glükoosilahusega. Sõltuvalt patsiendi vedelikuvajadusest võib kasutada erineva kontsentratsiooniga lahuseid. Milrinooni ei tohi lahjendada naatriumvesinikkarbonaadiga. Lahjendatud lahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul (vt lõik 6.3). Värvimuutuse, helbelise sademe või osakeste tekkimisel tuleb ampull ära visata (vt lõik 6.6). Lokaalse ärrituse vältimiseks tuleb süstimiseks punkteerida võimalikult suur veen. Vältida tuleb ekstravaskulaarset süstimist. Ravi kestus sõltub patsiendi ravivastusest. Ravi ei tohi siiski ületada 48 tundi, kuna kogemused puuduvad milrinooniga infusioonide kohta kestusega üle 48 tunni. Lastel on ravi kestus kuni 35 tundi. Seni on tulemused südamepuudulikkuse ravis milrinooniga saadavad ainult koos diureetikumi samaaegse manustamisega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske obstruktiivne aordi- või kopsuklapihaigus.
• Hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia.
• Ventrikulaarne aneurüsm.
• Raske eelnevalt ravimata hüpovoleemia.
• Äge müokardiinfarkt.
• Supraventrikulaarsed arütmiad, mis ei allu ravile.

Ebapiisavate ravikogemuste tõttu ei tohi milrinooni kasutada patsientidel, kellel on hüpertüreoosi, ägeda müokardiidi või amüloidse kardiomüopaatia tõttu tekkinud südamepuudulikkus.

Üldised infusioonravi vastunäidustused (kopsu- ja ajuturse, hüperhüdratsioon, neerufunktsiooni häire ja dekompenseeritud südamepuudulikkus) tuleb eelnevalt kindlaks teha.

Milrinooni ja furosemiidi või bumetaniidi ei tohi manustada sama intravenoosse infusioonisüsteemi kaudu (vt lõigud 4.5 ja 6.2).

Milrinooni ei tohi lahjendada naatriumvesinikkarbonaadiga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Milrinooni tohib kasutada ainult nendes haiglaosakondades, kus on selle ravimi kasutamisega piisavad kogemused.

Milrinooniga ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida vererõhku, pulssi, kliinilist seisundit, elektrokardiogrammi, vedeliku tasakaalu, elektrolüüte ja neerufunktsiooni (st seerumi kreatiniinisisaldust).

Raske obstruktiivse aordi- või kopsuklapihaiguse või hüpertroofilise subaortaalse stenoosiga patsientidel ei tohi milrinooni kasutada obstruktsiooni kirurgilise leevendamise asemel. Nendel juhtudel võivad inotroopsed/vasodilataatori laadsed ravimid, näiteks milrinoon, suurendada verevoolu takistust.

Inotroopsete ainete, näiteks milrinooni, kasutamine müokardiinfarkti ägedas faasis võib põhjustada müokardi hapnikutarbimise (MVO ) soovimatut suurenemist. Milrinooni süstimist ei soovitata kohe pärast ägedat müokardiinfarkti, kuni on kindlaks tehtud selle ohutus ja efektiivsus sellises olukorras. Milrinooniga ravitud kõrge riskiga patsientide rühmas on täheldatud supraventrikulaarseid ja ventrikulaarseid arütmiaid. Raske südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli eluohtlikke supraventrikulaarseid/ventrikulaarseid arütmiaid või on nad eriti vastuvõtlikud nende tekkeks. Mõnedel patsientidel on milrinoon suurendanud ventrikulaarset ektoopiat, sh mööduvat tahhükardiat (vt lõik 4.8). Sel põhjusel tuleb patsiente, kellel esinevad komplekssed ventrikulaarsed südamearütmiad, milrinooniga ravi ajal pidevalt elektrokardiograafiliselt jälgida ja annust hoolikalt kohandada.

Kuna milrinoon põhjustab AV sõlme juhtivuse kerget suurenemist, on kontrollimatu kodade laperduse/virvendusega patsientidel võimalik ventrikulaarse ravivastuse suurenemine. Sel põhjusel tuleb enne milrinooniga ravi alustamist AV sõlme juhtivuse aja pikendamiseks kaaluda digitaliseerimist või ravi teiste ravimitega ning arütmia tekkimisel ravi katkestada.

Südamepuudulikkusega kaasneva arütmia riski võivad suurendada paljud ravimid või ravimite kombinatsioonid. Milrinooni saavaid patsiente tuleb infusiooni ajal hoolikalt jälgida ja arütmia tekkimisel infusioon peatada.

Milrinoon võib vasodilateeriva toime tõttu põhjustada hüpotensiooni; seetõttu tuleb hüpotensiooniga patsiente, kellele manustatakse milrinooni, enne ravi hoolikalt jälgida. Liigse vererõhu langusega patsientidel tuleb infusioonikiirust aeglustada või infusioon peatada. Hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi milrinooniga alustada väiksema annusega. Kui ravi ajal tekib milrinooni vasodilateeriva toime tõttu liigne hüpotensioon, tuleb infusioon kuni vereringe stabiliseerumiseni peatada ja seejärel alustada väiksema annusega, kui ravi jätkamine on vajalik.

Kui intensiivse diureetikumidega eelravi tulemusel on kahtlus südame täitumisrõhu olulisele vähenemisele, võib milrinooni manustada alles pärast vatsakeste täitumisrõhu mõõtmist ja korrigeerimist ning vererõhu, pulsisageduse ja teiste kliiniliselt oluliste parameetrite hoolikat jälgimist.

Diureetikumidega ravimisel tuleb südame minutimahu paranemisel diureetikumi annust vähendada. Liigse diureetikumide kasutamise tõttu tekkiv kaaliumikaotus võib vajada diureetikumi annuse vähendamist. Liigse diureetikumide annuse tõttu tekkiv kaaliumikaotus võib digitaliseeritud patsientidel soodustada arütmiate teket. Seetõttu tuleb enne milrinooni kasutamist või selle ajal hüpokaleemiat korrigeerida kaaliumilisanditega.

Milrinooni süstimisel on teatatud infusioonikoha reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb võimaliku ekstravasatsiooni vältimiseks infusioonikohta hoolikalt jälgida.

Hemoglobiinitaseme langus, sh aneemia, tekib sageli südamepuudulikkuse alguses. Patsientidel, kellel on vähenenud trombotsüütide arv (< 100 000/mikroliitri kohta) või vähenenud hemoglobiini kontsentratsioon (< 10 g/l), võib milrinooni kasutada ainult hoolika laboratoorse kontrolli tingimustes, kuna üksikjuhtudel võib trombotsüütide arv või hemoglobiini kontsentratsioon (ja erütrotsüütide arv) veelgi langeda (vt lõik 4.8).

Puuduvad kontrolliga uuringud milrinooni infusioonidega kestusega kauem kui 48 tundi.

Eakad Erisoovitused puuduvad. Vanusega seotud toimet kõrvaltoimete esinemissagedusele ei ole täheldatud. Kontrolliga farmakokineetilised uuringud ei ole näidanud muutusi milrinooni farmakokineetilises profiilis eakatel.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud hoiatustele ja ettevaatusabinõudele tuleb arvestada järgnevaga. Vastsündinutel tuleb pärast avatud südameoperatsiooni ravi ajal milrinooniga jälgida südame löögisagedust ja rütmi, süsteemset arteriaalset vererõhku nabaarteri kateetri või perifeerse kateetri kaudu, tsentraalset venoosset rõhku, südameindeksit, südame väljutusmahtu, süsteemset veresoonte resistentsust, kopsuarteri rõhku ja kodade rõhku. Jälgitavad laboratoorsed väärtused on trombotsüütide arv, seerumi kaaliumisisaldus, maksafunktsioon ja neerufunktsioon. Nõutav on vastsündinute ravimuutuste sageduse ja ravivastuste hindamine algväärtuste alusel. Kirjanduse andmetel esines neerufunktsiooni kahjustusega lastel milrinooni kliirensi märkimisväärne halvenemine ja kliiniliselt olulised kõrvaltoimed. Kuid ei ole veel selge, millise spetsiifilise kreatiniini kliirensi korral tuleb lastel annust kohandada. Seetõttu ei ole milrinooni kasutamine selles populatsioonis soovitatav (vt lõik 4.2).

Lastel tuleb milrinooni manustamist alustada ainult siis, kui patsient on hemodünaamiliselt stabiilne.

Vastsündinute puhul, kellel esinevad intraventrikulaarse hemorraagia riskitegurid (nt enneaegne imik, väike sünnikaal), tuleb olla ettevaatlik, kuna milrinoon võib esile kutsuda trombotsütopeeniat. Laste kliinilistes uuringutes suurenes trombotsütopeenia risk infusiooni kestusega märkimisväärselt. Kliinilised andmed näitavad, et milrinooniga seotud trombotsütopeenia on lastel sagedasem kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes ilmnes, et milrinoon aeglustab arterioosjuha sulgumist lastel. Seega, kui milrinooni kasutamine on soovitav enneaegsetel või ajalistel imikutel, kellel on oht, et esineb avatud arterioosijuha tuleb ravivajadust kaaluda võimalike riskide suhtes (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.2 ja 5.3).

Ravim sisaldab 0,5 g glükoosi annuses (10 ml). Sellega tuleb arvestada suhkurtõbe põdevate patsientide puhul.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravimi kasutamine võib anda dopingukontrollis positiivseid tulemusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sademe tekke vältimiseks ei tohi furosemiidi ja bumetaniidi manustada milrinooniga samas intravenoosses infusioonisüsteemis (vt lõik 6.2).

Milrinooni ei tohi lahjendada naatriumvesinikkarbonaadi intravenoosse infusiooniga.

Kuigi teoreetiliselt on võimalik koostoime kaltsiumikanali blokaatoritega, ei ole tänaseni tõendeid kliiniliselt olulise koostoime kohta.

Milrinoon sobib oma inotroopse toime tõttu patsientidele, kes vajavad glükosiidide mittetoksilise annuse kasutamise foonil kardiostimulatsiooni.

Teisi ravimeid, sealhulgas kokkusobivaid ravimeid, ei tohi koos milrinooni süstega koos manustada.

Vedeliku ja elektrolüütide taskaalu muutusi, samuti seerumi kreatiniini sisaldust tuleb milrinooniga ravi ajal hoolikalt jälgida. Südame väljutusmahu ja sellest tulenevalt diureesi paranemisel võib diureetikumi annust vähendada. Liigse diureesi tõttu tekkiv kaaliumikaotus võib digitaliseeritud patsientidel soodustada arütmiate teket. Seetõttu tuleb enne milrinooni kasutamist või selle ajal hüpokaleemiat korrigeerida kaaliumilisanditega.

Milrinooni ja diureetikumide samaaegsel kasutamisel on täheldatud aditiivset diureetilist ja hüpokaleemilist toimet. Kui milrinoon parandab neeruperfusiooni, võib diureetikumide toime tugevneda. Inotroopselt aktiivsete ainete (nt dobutamiini) samaaegsel manustamisel võib positiivne inotroopne toime tugevneda.

Patsientide erirühmad Andmed puuduvad.

Lapsed Andmed puuduvad.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisealised naised/kontratseptsioon Milrinooniga ei ole uuringuid läbi viidud fertiilses eas naistel. Milrinooni toime fertiilses eas naistele või rasestumisvastaseid ravimeid kasutavatele naistele ei ole teada. Rasedus Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele/embrüonaalsele/loote arengule/sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal tohib ravimit kasutada ainult vastavalt riski/kasu hindamisele.

Imetamine Milrinooni eritumise kohta rinnapiima ei ole piisavalt teavet. Otsus imetamise või milrinooniga ravi katkestamise kohta tuleb langetada, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi ajal milrinooniga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kriteeriume: väge sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga Organsüsteem Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata sage Vere ja Trombotsüto- Punaste vereliblede lümfisüsteemi peenia* arvu ja/või häired hemoglobiini Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja Hüpokaleemia toitumishäired Närvisüsteemi Kerge kuni Treemor häired mõõdukalt tugev

Südame häired Vatsakeste Vatsakeste Torsades de Respiratoorsed, Bronhospasm rindkere ja meiastiinumi häired Maksa ja Kõrvalekalded sapiteede häired maksafunktsioo- Naha ja Nahareaktsioonid nahaaluskoe nagu eksanteem kahjustused Neerude ja Turse, kuseteede häired neerupuudulikkus Üldised häired ja Anafülaktiline Süstekoha manustamiskoha šokk reaktsioonid reaktsioonid *Imikutel ja lastel suurenes trombotsütopeenia risk infusiooni kestusega märkimisväärselt. Kliinilised andmed näitavad, et milrinooniga seotud trombotsütopeeniat esineb lastel sagedamini kui täiskasvanutel (vt lõik 4.4). ** Arütmiate esinemissagedus ei ole olnud seotud milrinooni annuse ega plasmakontsentratsiooniga. Need arütmiad on harva eluohtlikud. Arütmia esinemise korral on see sageli seotud teatud alusteguritega, nagu olemasolevad arütmiad, ainevahetushäired (nt hüpokaleemia), digoksiini ebanormaalne tase ja kateetri sisestamine. Kliinilised andmed näitavad, et milrinooniga seotud arütmiat esineb lastel vähem kui täiskasvanutel.

Milrinoon põhjustab AV-ülejuhteaja kerget lühenemist. See võib kodade laperduse/virvendusega patsientidel põhjustada vatsakeste löögisageduse suurenemist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Juhusliku paravenoosse manustamise korral võivad esineda süstekoha reaktsioonid.

Lapsed

Närvisüsteemi häired Teadmata: intraventrikulaarne hemorraagia (vt lõik 4.4).

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Teadmata: avatud arterioosjuha*** (vt lõigud 4.2, 4.4, 5.2 ja 5.3) ***Avatud arterioosjuhal on kriitilised tagajärjed, mis on seotud kopsuringluse ülekoormusega ja sellele järgneva kopsuödeemi ja hemorraagia kombinatsiooniga ning organite vähenenud

perfusiooniga koos sellele järgneva intraventrikulaarse hemorraagia ja nekrotiseeriva enterokoliidiga, mis võib kirjanduse andmetel lõppeda surmaga. Pikaajalised ohutusandmed laste kohta ei ole veel saadaval.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Milrinooni intravenoosne üleannustamine võib põhjustada hüpotensiooni (vasodilateeriva toime tõttu) ja südame rütmihäireid. Sellisel juhul tuleb milrinooni manustamist vähendada või see ajutiselt katkestada, kuni patsiendi seisund stabiliseerub. Spetsiifilist antidooti ei ole teada, kuid tuleb rakendada üldiseid vereringet toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: fosfodiesteraasi inhibiitorid, ATC-kood: C01CE02

Toimemehhanism Milrinoon on positiivse inotroopse toimega vasodilataator, millel on vähene kronotroopne aktiivsus. See parandab ka vasaku vatsakese diastoolset lõõgastust. See erineb struktuuri ja toimemehhanismi poolest digitaalise glükosiididest, katehhoolamiinidest või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritest. Milrinoon on südame- ja veresoonte lihastes inotroopsete ja veresoonte lõõgastavate kontsentratsioonide juures III-cAMP-fosfodiesteraasi isoensüümi selektiivne inhibiitor. Südamelihase rakus viib see inhibeeriv toime cAMP-vahendatud rakusisese kaltsiumi ja müokardi kontraktiilse jõu suurenemiseni, samuti kontraktiilsete valkude cAMP-sõltuva fosforüülimiseni. Veresoonte lihasrakus toimub cAMP-vahendatud rakusisese ioniseeritud kaltsiumi sisalduse vähenemine ja seega veresoonte lihaskonna lõõgastumine. Edasised eksperimentaalsed leiud näitavad, et milrinoon ei ole beeta- retseptori agonist ega inhibeeri Na/Ka-ATPaasi aktiivsust nagu digitaalise glükosiidid. Milrinoon põhjustab AV-sõlme juhtivuse kerget paranemist, kuid teisi olulisi elektrofüsioloogilisi toimeid ei ole.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et milrinoon suurendab vasaku vatsakese maksimaalse rõhu tõusu kiirust sõltuvalt annusest ja plasmakontsentratsioonist. Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringud on näidanud vasaku vatsakese rõhu ja mahu suhte suurenemist milrinooniga ravi ajal. See viitab aine otsesele inotroopsele toimele. Milrinoon põhjustas ka annusest ja plasmakontsentratsioonist sõltuvat käsivarre verevoolu suurenemist südamepuudulikkusega patsientidel, mis viitab otsesele vasodilatatoorsele toimele arteritele. Lisaks müokardi kontraktiilsuse suurendamisele parandab milrinoon diastoolset funktsiooni, mida näitas vasaku vatsakese diastoolse lõõgastumise paranemine.

Milrinooni süstimine terapeutilises annusvahemikus suurendas müokardi funktsioonihäirega patsientidel südameindeksit ning vähendas kopsukapillaaride rõhku ja veresoonte resistentsust. Südame löögisagedus suurenes 3...10%, olenevalt annusest. Keskmine arteriaalne vererõhk langes 5...17%, annusest sõltuvalt. Hemodünaamika paranemine korreleerus annuse ja milrinooni plasmakontsentratsiooniga ning sellega kaasnes kliiniliste sümptomite paranemine. Valdaval enamusel patsientidest täheldati hemodünaamiliste parameetrite paranemist viie kuni viieteistkümne minuti jooksul pärast ravi alustamist.

Milrinoon avaldab ka digitaliseeritud patsientidel positiivset inotroopset toimet. Puuduvad tõendid selle kohta, et milrinoon suurendaks südameglükosiidide toksilisust. Milrinooni ligikaudne maksimaalne toime südame väljutusmahule ja kopsukapillaarrõhule saavutatakse milrinooni plasmakontsentratsioonide vahemikus 150 ng/ml kuni 250 ng/ml. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et milrinoon parandab kiiresti kongestiivse südamepuudulikkuse hemodünaamilisi näitajaid, sealhulgas südame väljutusmahtu, kopsukapillaaride kiilurõhku ja vaskulaarset resistentsust, ilma kliiniliselt olulise mõjuta südame löögisagedusele või müokardi hapnikutarbimisele. Intravenoosse milrinooniga ravi ajal kaasneb kliiniliste sümptomite paranemisega südame paispuudulikkuse hemodünaamika paranemine, mida mõõdetakse New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) klassifikatsiooni muutusega.

Lapsed Kirjanduse ülevaatest leiti kliinilisi uuringuid patsientide kohta, kellel oli pärast südame madala väljutusmahuga südameoperatsiooni septiline šokk või pulmonaalhüpertensiooni sündroom. Manustatud annused olid: löökannus 50...75 μg/kg, mis manustati 30...60 minuti jooksul, millele järgnes pidev intravenoosne infusioon kiirusega 0,25...0,75 μg/kg/min kuni 35 tunni jooksul. Nendes uuringutes täheldati milrinooni toimel südame väljutusmahu suurenemist, südame täitumisrõhu langust, süsteemse ja kopsuveresoonte resistentsuse vähenemist ning minimaalseid muutusi südame löögisageduses ja müokardi hapnikutarbimises.

Milrinooni pikaajalise kasutamise uuringud ei ole piisavad, et soovitada milrinooni manustamist kauem kui 35 tunni jooksul.

Mõnedes uuringutes vaadeldi milrinooni kasutamist mittehüperdünaamilise septilise šokiga lastel (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); milrinooni mõju šunteerimisjärgsele pulmonaalhüpertensioonile pärast Fallot’ tetraadi korrigeerimist (Chu et al., 2000); lämmastikoksiidi ja milrinooni kombineeritud toimet kopsuvereringele pärast Fontani tüüpi protseduuri (Cai et al., 2008).

Nende uuringute tulemused ei olnud lõplikud. Seetõttu ei saa milrinooni kasutamist nendel näidustustel soovitada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine In vitro valkudega seondumise uuringud näitasid, et olenevalt määramismeetodist, on milrinooni seonduvus valkudega terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures 70...91%. Milrinooni tasakaalukontsentratsioon plasmas on ligikaudu 200 ng/ml, mis saavutatakse kuus kuni kaksteist tundi pärast püsiinfusiooni säilitusannusega 0,50 mikrogrammi/kg/min.

Pärast intravenoosset süstimist südame paispuudulikkusega patsientidele annuses 12,5...125 µg/kg on milrinooni jaotusruumala 0,38 l/kg/h, keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 2,3 tundi ja kliirens 0,13 l/kg/h. Pärast intravenoosset infusiooni südame paispuudulikkusega patsientidele annuses 0,2...0,7 µg/kg/min oli ravimi jaotusruumala ligikaudu 0,45 l/kg, keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 2,4 tundi ja kliirens 0,14 l/kg/h. Need farmakokineetilised parameetrid ei olnud annusest sõltuvad ja pärast süstimist oli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala oluliselt annusest sõltuv. Ultratsentrifuugimise abil on näidatud, et milrinooni plasmakontsentratsioon on vahemikus 70...400 nanogrammi/ml ja kuni 70% seondub inimese plasmavalkudega.

On näidatud, et 70% milrinoonist (enesedialüüsil) seondub inimese plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine Milrinoolil on 5 metaboliiti; ainult O-glükuroniidil on biotransformatsioonis oluline roll.

Inimestel eritub milrinoon peamiselt uriiniga. Väljaheites leidub seda vaid väikestes kogustes. Suukaudselt manustatud milrinooni peamine eritumistee on uriiniga (83%) ja see toimub metaboliit O-glükuroniidi kaudu (12%). Tervetel inimestel on eritumine uriiniga kiire, ligikaudu 60% eritub esimese kahe tunni jooksul pärast manustamist ja ligikaudu 90% esimese kaheksa tunni jooksul pärast manustamist. Milrinooni keskmine renaalne kliirens on ligikaudu 0,3 l/min, mis näitab aktiivset sekretsiooni. Lineaarsus/mittelineaarsus Andmed puuduvad.

Neerukahjustus Südamepuudulikkusega patsientidel olid nii kliirens kui ka poolväärtusaeg pikenenud vastavalt nende neerufunktsiooni langusele võrreldes tervete vabatahtlikega.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidelt saadud andmed näitasid, et neerukahjustuse korral on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud.

Lapsed Milrinoon eritub lastel kiiremini kui täiskasvanutel. Imikutel on kliirens siiski oluliselt madalam kui lastel ja enneaegsetel imikutel on kliirens veelgi madalam. Täiskasvanutega võrreldes kiirema kliirensi tulemusena olid lastel milrinooni tasakaalukontsentratsioonid plasmas madalamad kui täiskasvanutel. Normaalse neerufunktsiooniga lastel oli milrinooni tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 6...12-tunnist pidevat infusiooni kiirusega 0,5...0,75 µg/kg/min ligikaudu 100...300 ng/ml.

Pärast intravenoosset infusiooni kiirusel 0,5...0,75 µg/kg/min vastsündinutele, imikutele ja lastele avatud südameoperatsiooni järgselt, on milrinooni jaotusruumala vahemikus 0,35...0,9 l/kg, kusjuures vanuserühmade vahel olulisi erinevusi ei esine. Pärast intravenoosset infusiooni kiirusel 0,5 µg/kg/min väga enneaegsetele imikutele madala süsteemse väljavoolu vältimiseks pärast sündi on milrinooni jaotusruumala umbes 0,5 l/kg.

Mitmed farmakokineetilised uuringud on näidanud, et lastel suureneb kliirens vanuse kasvades. Imikutel on kliirens oluliselt madalam kui lastel (3,4...3,8 ml/kg/min vs 5,9...6,7 ml/kg/min). Vastsündinutel oli milrinooni kliirens ligikaudu 1,64 ml/kg/min ja enneaegsetel imikutel on kliirens veelgi madalam (0,64 ml/kg/min).

Milrinooni keskmine terminaalne poolväärtusaeg imikutel ja lastel on 2...4 tundi ning enneaegsetel imikutel 10 tundi.

Järeldati, et milrinooni optimaalne annus lastel farmakodünaamilise efektiivsuse lävest kõrgema plasmataseme saavutamiseks tundus olevat suurem kui täiskasvanutel, kuid enneaegsetel lastel farmakodünaamilise efektiivsuse lävest kõrgema plasmataseme saavutamiseks vajalik optimaalne annus tundus olevat madalam kui lastel. Arterioosjuha Milrinoon eritub neerude kaudu ja selle jaotusruumala piirdub rakuvälise ruumiga, mis viitab sellele, et avatud arterioosjuhaga seotud vedeliku ülekoormus ja hemodünaamilised muutused võivad mõjutada milrinooni jaotumist ja eritumist (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Milrinooni suukaudne ja intravenoosne manustamine rottidele, koertele ja ahvidele terapeutilistes annustes või veidi üle terapeutilise annuse põhjustas müokardi degeneratsiooni, fibroosi ja subendokardiaalset hemorraagiat, eriti vasaku vatsakese papillaarlihaste piirkonnas. Koronaararteri kahjustusi täheldati ainult koertel.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus Pikaajalistes uuringutes ei täheldatud rottidel ja hiirtel kartsinogeensust. Rottidel esines endokardiaalset hemorraagiat ning müokardi nekroosi ja fibroosi. Hiirtel tuvastati müokardi degeneratsioon ja fibroos suurima annuse korral. Hiirte maos leiti nekroosi ja haavandeid. Genotoksilisuse in vitro ja in vivo uuringud olid negatiivsed.

Reproduktsioonioksilisus Milrinoonil ei ole mõju isaste ja emaste rottide viljakusele suukaudsete annuste korral, mis on kuni 40 korda suuremad inimestel kasutatavatest terapeutilistest annustest. Rottide ja küülikute reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet annuste korral kuni 10 korda (suukaudne) ja 2,5 korda (i.v) suuremate annuste korral inimestel kasutatavatest terapeutilistest annustest. Kolme põlvkonna uuringus rottidega, kellele manustati suu kaudu milrinooni, ei täheldatud loomade ega nende järglaste arengule toimet isegi suurima annuse korral (40 korda suuremad annused inimestel kasutatavatest terapeutilistest annustest).

Ahvidel, kellele manustati inimese terapeutilisi annuseid intravenoosselt, on tõestatud milrinooni diaplatsentaarset ülekandumist lootele. Ema ja loote seerumi tasemete suhe oli 4:1.

Noorloomad Prekliiniline uuring viidi läbi, et selgitada PDE 3 inhibiitorite arterioosjuha laiendava toime peaaegu ajalistel rotipoegadel ning nende erinevaid mõjusid peaaegu ajalistel ja enneaegsetel rotiloodetel. Milrinooni postnataalset arterioosjuha laiendavat toimet uuriti kolme annusega (10, 1 ja 0,1 mg/kg). Milrinooni dilatiivset toimet indometatsiini poolt ahenenud loote arterioosjuhas uuriti milrinooni (10, 1 ja 0,1 mg/kg) ja indometatsiini (10 mg/kg) samaaegse manustamisega emasrotile 21. päeval (peaaegu ajaline) ja 19. päeval (enneaegne). See in vivo uuring näitas, et milrinoon kutsub esile nii loote kui sünnijärgselt ahenenud arterioosjuha annusest sõltuva laienemise. Dilatiivne toime oli tugevam süstimisel vahetult pärast sündi võrreldes süstimisega 1 tund pärast sündi. Lisaks näitas uuring, et enneaegsetel on arterioosjuha milrinooni suhtes tundlikum kui ajaliselt sündinutel (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.2).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

(S)-piimhape (pH reguleerimiseks) Veevaba glükoos Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Furosemiidi ja bumetaniidi ei tohi manustada milrinooni sisaldavatesse intravenoossetesse infusioonisüsteemidesse, et vältida sadestumise teket. Naatriumvesinikkarbonaati ei tohi intravenoosse infusiooni manustamisel lahjendamiseks kasutada. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist/ lahjendamist intravenoosseks infusiooniks: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,45% naatriumkloriidi-, 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega lahjendatud infusioonilahusel 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml lahust 10 ml I tüüpi värvitutes klaasampullides. Karbis 1, 5 või 10 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Tahkete osakeste või värvuse muutusega lahuseid ei tohi kasutada.Ravimit võib lahjendada 0,45% naatriumkloriidi-, 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega, lahjendatud infusioonilahused tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul. Lahuse stabiilsus pärast valmistamist: vt lõik 6.3. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1270126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2026