Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MINJUVI 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks pulbriga viaal sisaldab 200 mg tafasitamabi.
Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 40 mg tafasitamabi.
Tafasitamab on humaniseeritud CD19-spetsiifiline monoklonaalne antikeha immunoglobuliini G (IgG) alamklassist, mida toodetakse imetajate (hiina hamstri munasarja-) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks MINJUVI viaal sisaldab 7,4 mg naatriumi ja 1,0 mg polüsorbaat 20. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber). Valge kuni kergelt kollakas lüofiliseeritud pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
MINJUVI on näidustatud kombinatsioonis lenalidomiidiga, millele järgneb MINJUVI monoteraapia retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga täiskasvanud patsientide ravis, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine.
MINJUVI on näidustatud kombinatsioonis lenalidomiidi ja rituksimabiga retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomi (1. kuni 3.a aste) raviks täiskasvanud patsientidel pärast vähemalt ühte süsteemset ravi.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
MINJUVI peab manustama vähihaigete ravis kogenud tervishoiutöötaja.
Soovitatav eelravim Eelravimit tuleb manustada infusiooniga seotud reaktsioonide ohu vähendamiseks 30 minutit kuni 2 tundi enne tafasitamabi infusiooni. Patsientidel, kellel ei esine infusiooniga seotud reaktsioone esimese 3 infusiooni ajal, on eelravim järgmistel infusioonidel valikuline. Eelravimid võivad sisaldada antipüreetikume (nt paratsetamooli), histamiin H1 retseptori blokaatoreid (nt difenhüdramiin), histamiin H2 retseptori blokaatoreid (nt tsimetidiin) ja/või glükokortikosteroide (nt metüülprednisoloon).
Infusiooniga seotud reaktsioonide ravi Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel (2. aste või kõrgem) tuleb infusioon katkestada. Lisaks tuleb alustada sümptomitele sobivat ravi. Pärast nähtude ja sümptomite taandumist või 1. astmeni vähendamist võib MINJUVI infusiooni jätkata väiksema infusioonikiirusega (vt tabel 1). Kui patsiendil on tekkinud infusiooniga seotud 1. kuni 3. astme reaktsioon, tuleb enne järgnevat tafasitamabi infusiooni manustada eelravimit.
Kombinatsioon lenalidomiidiga Kuna MINJUVI on näidustatud kombinatsioonis lenalidomiidiga, vaadake palun lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest soovitusi profülaktiliste antitrombootiliste ravimite kohta.
Annustamine Soovitatav annus retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga patsientide raviks MINJUVI soovitatav annus on 12 mg kehakaalu kg kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina vastavalt järgmisele ajakavale:
- 1. tsükkel: infusioon tsükli 1., 4., 8., 15. ja 22. päeval;
- 2. ja 3. tsükkel: infusioon mõlema tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval;
- 4. tsükkel kuni haiguse progresseerumiseni: infusioon tsüklite 1. ja 15. päeval.
Iga tsükli pikkus on 28 päeva.
Lisaks peavad patsiendid manustama ise lenalidomiidi kapsleid iga tsükli 1. kuni 21. päeval soovitatavas algannuses 25 mg ööpäevas. Algannust ja edasist annustamist võib kohandada vastavalt lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttele. MINJUVI koos lenalidomiidiga manustatakse kuni 12 tsükli vältel.
Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada pärast maksimaalselt kahtteistkümmet kombineeritud ravi tsüklit. Patsiendid peavad jätkama üksnes MINJUVI infusioonide saamist iga 28‐päevase tsükli 1. ja 15. päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.
Soovitatav annus täiskasvanud patsientide raviks, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom pärast vähemalt ühte süsteemset ravi MINJUVI soovitatav annus on 12 mg kehakaalu kilogrammi kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina järgmise skeemi kohaselt:
- 1. kuni 3. tsükkel: infusioon tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.
- 4. kuni 12. tsükkel: infusioon tsükli 1. ja 15. päeval.
Iga tsükkel kestab 28 päeva.
Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina järgmise skeemi kohaselt:
- 1. tsükkel: 1., 8., 15. ja 22. päeval.
- 2. kuni 5. tsükkel: iga tsükli 1. päeval.
Iga tsükkel kestab 28 päeva. Teavet rituksimabi intravenoosse ravimvormi manustamisviisi, premedikatsiooni ja profülaktiliste ravimite kohta leiate rituksimabi intravenoosse vormi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Lisaks peavad patsiendid ise manustama lenalidomiidi kapsleid soovitatavas algannuses 20 mg päevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Algannust ja järgnevaid annuseid võib kohandada vastavalt lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttele.
MINJUVI’t kombinatsioonis lenalidomiidi ja rituksimabiga manustatakse kuni kaksteist tsüklit MINJUVI ja lenalidomiidi puhul ning viis tsüklit rituksimabi puhul. Rituksimabiga ravi tuleb lõpetada pärast viit kombinatsioonravi tsüklit. Patsiendid peavad jätkama MINJUVI infusioonide saamist koos suukaudse lenalidomiidiga kuni kaheteistkümnenda tsüklini. Ravi tafasitamabi ja lenalidomiidiga tuleb lõpetada hiljemalt pärast kahteteistkümmet tsüklit.
Annuse muutmine Tabelis 1 on toodud MINJUVI annuse muutmised kõrvaltoimete korral. Lenalidomiidi annuse muutmise kohta vt ka lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest. Tabel 1: Annuse muutmine kõrvaltoimete korral
Kõrvaltoime Raskusaste Annuse muutmine
Infusiooniga seotud • Katkestage viivitamatult MINJUVI reaktsioonid infusioon ning ravige nähte ja Müelosupressioon • Ärge manustage MINJUVI ja
Kõrvaltoime Raskusaste Annuse muutmine
Patsientide erirühmad
Lapsed MINJUVI ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 eluaastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Eakad Annuse muutmine eakatel patsientidel (≥ 65 eluaastat) ei ole vajalik.
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse muutmine nõutav (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientide kohta annustamissoovituste saamiseks andmed puuduvad.
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse muutmine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta annustamissoovituste saamiseks andmed puuduvad.
Manustamisviis MINJUVI on intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist.
- 1. tsükli esimesel infusioonil peab intravenoosse infusiooni kiirus olema 70 ml/h esimese 30 minuti vältel. Seejärel tuleb kiirust suurendada esimese infusiooni lõpuleviimiseks 2,5 tunnise ajaperioodi jooksul.
- Kõik järgnevad infusioonid tuleb manustada 1,5 kuni 2-tunnise ajaperioodi jooksul.
- Kõrvaltoimete esinemisel lähtuge tabelis 1 toodud annuse soovituslikest muutmistest.
- MINJUVI ei tohi manustada koos teiste ravimitega sama infusioonikateetri kaudu.
- MINJUVI ei tohi manustada intravenoosse süste- ehk boolusannusena.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Infusiooniga seotud reaktsioonid Võib esineda infusiooniga seotud reaktsioone, millest on sagedamini teatatud esimese infusiooni ajal (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kogu infusiooni vältel. Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust tervishoiutöötajaga, kui neil tekivad 24 tunni jooksul pärast infusiooni infusiooniga seotud reaktsioonide nähud ja sümptomid, sealhulgas palavik, külmavärinad, lööve või hingamisraskused.
Enne tafasitamabi infusiooni alustamist tuleb patsientidele manustada eelravimit. Sõltuvalt infusiooniga seotud reaktsiooni raskusastmest tuleb katkestada või lõpetada tafasitamabi infusioon ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.2). Müelosupressioon Ravi tafasitamabiga võib põhjustada tõsist ja/või rasket müelosupressiooni, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat (vt lõik 4.8). Kogu ravi kestel tuleb enne iga ravitsükli algust ja iga ravitsükli vältel teha täielik vereanalüüs. Sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest tuleb tafasitamabi infusioon katkestada (vt tabel 1). Annuse muutmise kohta vt lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Neutropeenia Ravi ajal tafasitamabiga on teatatud neutropeeniast, sh febriilsest neutropeeniast. Eriti 3. või 4. astme neutropeeniaga patsientide puhul tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite (G CSF) manustamist. Mis tahes infektsiooni tekkimise sümptomeid või nähte tuleb ette näha, hinnata ja ravida.
Trombotsütopeenia Ravi ajal tafasitamabiga on teatatud trombotsütopeeniast. Kaaluda tuleb veritsusriski suurendada võivate ravimite (nt trombotsüütide inhibiitorid, antikoagulandid) samaaegse manustamise katkestamist. Patsientidele tuleb soovitada viivitamatult teatada verevalumite või veritsuse nähtudest või sümptomitest.
Infektsioonid Ravi ajal tafasitamabiga tekkisid patsientidel surmaga lõppevad ja tõsised infektsioonid, sealhulgas oportunistlikud infektsioonid. Tafasitamabi tuleb manustada aktiivse infektsiooniga patsientidele ainult sel juhul, kui infektsiooni ravitakse nõuetekohaselt ja see on kontrolli all. Patsientidel, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, võib olla suurenenud infektsioonirisk ja neid tuleb nõuetekohaselt jälgida. Patsientidel tuleb soovitada võtta ühendust oma tervishoiutöötajaga, kui tekib palavik või muud võimaliku infektsiooni tunnused, nagu külmavärinad, köha või valu urineerimisel.
Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Kombinatsioonravi ajal tafasitamabiga on teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML). Patsiente tuleb jälgida PML-ile osutada võivate uute või ägenevate neuroloogiliste sümptomite või nähtude suhtes. PML-i sümptomid on mittespetsiifilised ja võivad varieeruda, olenevalt mõjutatud aju osast. Nendeks on mh muutunud vaimne seisund, mälukadu, kõnehäire, motoorika kahjustused (hemiparees või monoparees), jäsemete ataksia, kõnnaku ataksia ja nägemisega seotud sümptomid, nt hemianoopia ja diploopia. PML-i kahtluse korral tuleb kohe katkestada tafasitamabi kasutamine. Kaaluda tuleb pöördumist neuroloogi poole. Sobivad diagnostilised meetmed võivad hõlmata MRT-uuringut, liikvori testimist JC-viiruse DNA suhtes ning korduvaid neuroloogilisi hindamisi. PML-i diagnoosi kinnitamise korral tuleb ravi tafasitamabiga lõplikult ära jätta. Tuumori lüüsi sündroom Väljendunud kasvajalise protsessi ja kiiresti leviva kasvajaga patsientidel võib olla suurenenud risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Ravi ajal tafasitamabiga on teatatud tuumori lüüsi sündroomist. Enne ravi alustamist tafasitamabiga tuleb rakendada sobivaid meetmeid/profülaktikat vastavalt kohalikele juhistele. Ravi ajal tafasitamabiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida tuumori lüüsi sündroomi suhtes.
CD19-negatiivne või CD20-negatiivne haigus Andmed puuduvad CD19-negatiivse või CD20-negatiivsete follikulaarse lümfoomiga patsientide kohta, keda on ravitud tafasitamabiga kombinatsioonis lenalidomiidi ja rituksimabiga, ja on võimalik, et CD19-negatiivse või CD20-negatiivse follikulaarse lümfoomiga patsientidel on ravimist vähem kasu kui CD19-positiivse või CD20-positiivse follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Kaaluda tuleb CD19-negatiivse või CD20-negatiivse follikulaarse lümfoomiga patsientide
tafasitamabi, lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonraviga seotud võimalikke riske ja kasu.
Immuniseerimised Elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast ravi tafasitamabiga ei ole uuritud ja vaktsineerimine elusvaktsiiniga ei ole soovitatav ravi ajal tafasitamabiga. Abiaine Ravim sisaldab 37,0 mg naatriumi 5 viaali kohta (annus 83 kg kaaluvale patsiendile), mis on võrdne 1,85% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o. 2 g. Ravim sisaldab 5,0 mg polüsorbaat 20 5 viaalis. Polüsorbaat 20 võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Ravi tafasitamabiga kombinatsioonis lenalidomiidiga ei tohi alustada naispatsientidel enne, kui rasedus on välistatud. Vt ka lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Rasestumisvõimelised naised/rasestumise vältimine naistel Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal tafasitamabiga ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus Tafasitamabiga ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud.
Tafasitamabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Kuid teadaolevalt läbib IgG platsentat ja tafasitamab võib farmakoloogiliste omaduste põhjal põhjustada lootel B-rakkude vähenemist (vt lõik 5.1). Kokkupuute korral raseduse ajal tuleb vastsündinuid jälgida B-rakkude vähenemise suhtes ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega tuleb edasi lükata kuni imiku B-rakkude arvu taastumiseni (vt lõik 4.4).
Tafasitamabi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Lenalidomiid võib kahjustada embrüot ja loodet ning on vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui on täidetud lenalidomiidi raseduse ennetamise programmi kõik tingimused. Imetamine Ei ole teada, kas tafasitamab eritub inimese rinnapiima. Siiski on teada, et ema IgG eritub rinnapiima. Tafasitamabi kasutamise kohta imetavatel naistel andmed puuduvad ja riski rinnaga toidetavatele imikutele ei saa välistada. Naistele tuleb soovitada tafasitamabi viimase annuse manustamise ajal ja vähemalt 3 kuud pärast seda mitte imetada.
Fertiilsus Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata tafasitamabi võimalikku toimet viljakusele. Korduvannuse toksilisuse uuringus loomadel ei täheldatud kõrvaltoimeid isaste ja emaste reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
MINJUVI ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid tafasitamabi võtnud patsientidel on esinenud väsimust ja seda tuleb autojuhtimisel või masinate kasutamisel arvesse võtta.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga patsiendid Tafasitamabi ohutust difuusse B-suurrakklümfoomiga patsientidel hinnati avatud, mitmekeskuselises, ühe rühmaga II faasi uuringus L-MIND, milles osales 81 retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga patsienti. Patsiendid said tafasitamabi 12 mg/kg intravenoosselt kombinatsioonis lenalidomiidiga kuni 12 tsüklit, millele järgnes tafasitamabi monoteraapia kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Tafasitamabi manustamise mediaankestus oli 7,7 kuud. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid järgmised: infektsioonid (73%), neutropeenia (51%), asteenia (40%), aneemia (36%), kõhulahtisus (36%), trombotsütopeenia (31%), köha (26%), perifeersed tursed (24%), püreksia (24%), söögiisu vähenemine (22%). Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid infektsioon (26%), sealhulgas kopsupõletik (7%) ja febriilne neutropeenia (6%). Kõrvaltoime tõttu lõpetas ravi tafasitamabiga 15% patsientidest. Kõige sagedamad ravi tafasitamabiga lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid infektsioonid ja infestatsioonid (5%), närvisüsteemi häired (2,5%) ning respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (2,5%). Kõrvaltoimete tõttu oli annuse muutmise või katkestamise sagedus 65%. Kõige sagedamad ravi tafasitamabiga katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid vere- ja lümfisüsteemi häired (41%). Retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsiendid pärast vähemalt ühte süsteemset ravikuuri Tafasitamabi ohutust follikulaarse lümfoomiga patsientidel hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus inMIND, milles osales 652 patsienti, sh 546 retsidiveerunud või refraktaarse (R/R) follikulaarse lümfoomiga ja 106 R/R marginaalse tsooni lümfoomiga patsienti. Patsiendid said tafasitamabi 12 mg/kg (n = 327) või platseebot (n = 325) intravenoosselt kombinatsioonis rituksimabiga 375 mg/m2 intravenoosselt (maksimaalselt 5 tsüklit) ja lenalidomiidiga 20 mg suukaudselt (maksimaalselt 12 tsüklit). Tafasitamabiga ravi lõpetati pärast 12 tsüklit. Tafasitamabi saanud patsientidest 83% said ravi 6 kuud või kauem. Tafasitamabiga ravi mediaankestus oli 322 päeva.
Uuringus inMIND olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed infektsioonid (68%), sh viirusinfektsioonid (41%) ja bakteriaalsed infektsioonid (27%); neutropeenia (57%), lööve (36,4%), asteenia (34,9%), püreksia (19%), trombotsütopeenia (17%), aneemia (17%), infusiooniga seotud reaktsioon (15,9%), sügelus (15,6%) ja peavalu (10,4%).
Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed olid infektsioonid (26%), sh viirusinfektsioonid (13%) ja bakteriaalsed infektsioonid (6%); febriilne neutropeenia (2,8%), äge neerukahjustus (2,8%) ja püreksia (1,8%). Ravi tafasitamabiga lõpetati kõrvaltoime tõttu püsivalt 11,6%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mis viisid tafasitamabiga ravi lõpetamiseni, olid viirusinfektsioonid (2,4%), sealhulgas COVID-19 (1,5%) ja COVID-19 kopsupõletik (1,2%), infusiooniga seotud reaktsioon (0,9%) ja püreksia (0,9%). Tafasitamabi annuse muutmise või ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli 74,9%. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid tafasitamabi annuse muutmise ja ravi katkestamiseni, olid neutropeenia (38,8%) ja viirusnakkused (23,9%), sealhulgas COVID-19 (21,1%) ja COVID-19 kopsupõletik (3,7%). Kõrvaltoimete tabel Tafasitamabi kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.
Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb kõikide kõrvaltoimete esinemissagedusel, mille puhul osal kõrvaltoimete juhtumitest võib olla muid põhjusi peale ravimi, nagu haigus, teised ravimid või mitteseotud põhjused. Esinemissageduse määratlus on järgmine: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 2: Kõrvaltoimed retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga patsientidel, kes said tafasitamabi kombinatsioonis lenalidomiidiga kliinilises uuringus MOR208C203 (L-MIND) Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Väga sage Bakteriaalsed, viiruslikud ja infestatsioonid seeninfektsioonid+, sealhulgas surmaga Hea-, pahaloomulised ja Sage Basaalrakk-kartsinoom täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Febriilne neutropeenia+, neutropeenia+, häired trombotsütopeenia+, aneemia, leukopeenia+ Immuunsüsteemi häired Sage Hüpogammaglobulineemia Ainevahetus- ja Väga sage Hüpokaleemia, vähenenud söögiisu toitumishäired Sage Hüpokaleemia, hüpomagneseemia Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, paresteesia, düsgeusia Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Düspnoe, köha mediastiinumi häired Sage Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, transaminaaside Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve (hõlmab erinevat tüüpi löövet, nt löövet, kahjustused makulopapuloosset löövet, kihelevat löövet, Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu, lihasespasmid kahjustused Sage Liigesevalu, valu jäsemetes, luu- ja lihaskonna Neerude ja kuseteede häired Sage Kreatiniinisisalduse suurenemine veres Üldised häired ja Väga sage Asteenia++, perifeerne turse, püreksia manustamiskoha Sage Limaskesta põletik reaktsioonid Uuringud Sage Kaalulangus, C-reaktiivse valgu sisalduse Vigastus, mürgistus ja Sage Infusiooniga seotud reaktsioonid protseduuri tüsistused +Lisateave selle kõrvaltoime kohta on toodud allolevas tekstis. ++ Asteenia hõlmab asteeniat, väsimust ja halba enesetunnet. Selliste mittehematoloogiliste kõrvaltoimete nagu vähenenud söögiisu, asteenia, hüpokaleemia, kõhukinnisus, iiveldus, lihasespasmid, düspnoe ja C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemine vähenes vähemalt 10% tafasitamabi monoteraapia puhul võrreldes esinemissagedusega lenalidomiidiga kombineerimisel.
Tabel 3: Kõrvaltoimed retsidiveerunud või refraktaarse difuusse follikulaarse lümfoomiga patsientidel, kes said tafasitamabi kombinatsioonis rituksimabi ja lenalidomiidiga uuringus INCMOR 0208-301 (inMIND)
Organsüsteemi klass / kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Viirusinfektsioonidb Väga sage Väga sage Bakteriaalsed infektsioonidc Väga sage Sage Kopsupõletik Väga sage Sage Bronhiit Sage - Sepsis Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeeniad Väga sage Väga sage Trombotsütopeeniae Väga sage Sage Aneemiaf Väga sage Sage Febriilne neutropeenia Sage Sage Leukopeenia Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Tuumori lüüsi sündroom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Aeg-ajalt Kõhukinnisus Väga sage Aeg-ajalt Kõhuvalug Väga sage - Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööveh Väga sage Sage Sügelus Väga sage Aeg-ajalt
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteeniai Väga sage Sage Püreksia Väga sage Sage Külmavärinad Sage - Uuringud ALAT aktiivsuse suurenemine Sage Aeg-ajalt ASAT aktiivsuse suurenemine Sage Aeg-ajalt Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioon Väga sage Aeg-ajalt a Ravimite kõrvaltoimete raskusastet hinnati CTCAE alusel, määratledes 1. aste = kerge, 2. aste = mõõdukas, 3. aste = raske, 4. aste = eluohtlik ja 5. aste = surmaga lõppev. b Hõlmab viirusinfektsiooni, COVID-19, COVID-19 kopsupõletikku, koroonaviiruse nakkust, koroonaviiruse positiivset testitulemust, tsütomegaloviirus-korioretiniiti, tsütomegaloviirusinfektsiooni reaktivatsiooni, rotaviiruse gastroenteriiti, genitaalherpest, B-hepatiiti, oftalmilist herpest, lihtherpest, lihtherpese reaktivatsiooni, herpesviirusinfektsiooni, vöötohatist, vöötohatise reaktivatsiooni, grippi, viiruslikku larüngiiti, nina herpest, noroviirusinfektsiooni, suuõõne suuõõne herpest, paragripi viirusinfektsiooni, viiruslikku kopsupõletikku, progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat, respiratoor-süntsütiaalviiruse infektsiooni, positiivset respiroviiruse testi, rinoviirusinfektsiooni, nahapapilloomi, Varicella zoster’i kopsupõletikku, Varicella zoster’i viirusinfektsiooni ja ülemiste hingamisteede viirusinfektsiooni. c Hõlmab bakteriaalset infektsiooni, kõhuõõne infektsiooni, abstsessi, apenditsiiti, asümptomaatilist bakteriuuriat, atüüpilist kopsupõletikku, baktereemiat, bakteriaalset sepsist, rinnanäärme abstsessi, bronhopulmonaalset aspergilloosi, Campylobacter’i gastroenteriiti, Campylobacter’i infektsiooni, karbunkelit, kateetri sisestuskoha infektsiooni, tselluliiti, koletsüstiiti, kroonilist sinusiiti, Clostridium difficile koliiti, Clostridium difficile infektsiooni, Corynebacterium’i infektsiooni, seadmega seotud infektsiooni, divertikuliiti, kõrva infektsiooni, kõrvalesta infektsiooni, empüeemi, Enterobacter’i baktereemiat, erüsiipelit, erütrasmi, Escherichia infektsiooni, Escherichia sepsist, silmainfektsiooni, follikuliiti, furunklit, Hemophilus’e baktereemiat, Hemophilus’e infektsiooni, Helicobacter’i gastriiti, Helicobacter’i infektsiooni, infitseerunud tsüsti, infitseerunud nahatsüsti, alumiste hingamisteede infektsiooni, Moraxella infektsiooni, Mycobacterium chelonae infektsiooni, müoperikardiiti,
müringiiti, väliskõrvapõletikku, keskkõrvapõletikku, perineaalset infektsiooni, periodontiiti, bakteriaalset peritoniiti, Pneumocystis jirovecii kopsupõletikku, Moraxella kopsupõletikku, pneumokokkide tekkest kopsupõletikku, streptokokkide tekkest kopsupõletikku, operatsioonijärget haavainfektsiooni, pärasoolepõletikku, prostatiiti, Pseudomonas’e tekkest sepsist, Pseudomonas’e tekkest nahainfektsiooni, Pseudomonas’e tekkest infektsiooni, kopsusepsist, hambasäsi põletikku, püelonefriiti, salmonelloosi, septilist šokki, sinusiiti, nahainfektsiooni, pehmete kudede infektsiooni, stafülokokk-baktereemiat, stafülokokk-infektsiooni, hambaabstsessi, hambainfektsiooni, kuseteede infektsiooni, urosepsist, vaginaalset infektsiooni ja haavainfektsiooni. d Hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist. e Hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist. f Hõlmab aneemiat ja hematokriti vähenemist. g Hõlmab kõhuvalu, ebamugavustunnet kõhus, alakõhuvalu, ülakõhuvalu ja seedetrakti valu. h Hõlmab löövet, erütematoosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet, pustuloosset löövet, villilist löövet ja urtikaariat. i Hõlmab asteeniat, halba enesetunnet ja väsimust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Ravi tafasitamabiga võib põhjustada tõsist või rasket müelosupressiooni, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Uuringus L-MIND tekkis müelosupressioon (st neutropeenia, febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, lümfopeenia või aneemia) 65,4% tafasitamabiga ravitud patsientidest. Müelosupressioon põhjustas tafasitamabiga ravi katkestamise 41%-l ja tafasitamabiga ravi lõpetamise 1,2%-l juhtudest. Uuringus InMIND esines müelosupressioon (st neutropeenia, febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, lümfopeenia või aneemia) 63,3%-l patsientidest, keda raviti tafasitamabi, lenalidomiidi ja rituksimabiga (tafasitamabi rühm), ning 63,1%-l patsientidest, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabiga (platseeborühm). 4. astme hematoloogilised kõrvaltoimed hõlmasid neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja febriilset neutropeeniat. Müelosupressioon põhjustas tafasitamabiga ravi katkestamise 42,8%-l ja tafasitamabiga ravi lõpetamise 1,5%-l patsientidest. Müelosupressiooni leevendas lenalidomiidi vähendamine või katkestamine, tafasitamabi ja/või rituksimabi kasutamise katkestamine. Lisaks leevendas raskekujulist neutropeeniat G-CSF-i manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neutropeenia/febriilne neutropeenia Uuringus L-MIND oli neutropeenia esinemissagedus 51%. 3. või 4. astme neutropeenia esinemissagedus oli 49% ja 3. või 4. astme febriilse neutropeenia esinemissagedus oli 12%. Kõrvaltoimete mediaanne kestus neutropeenia korral oli 8 päeva (vahemik 1...222 päeva), mediaanne aeg neutropeenia esmase avaldumiseni oli 49 päeva (vahemik 1...994 päeva). Uuringus inMIND oli neutropeenia esinemissagedus 56,9% tafasitamabi rühmas (tafasitamab, lenalidomiid ja rituksimab) ja 54,2% platseeborühmas (lenalidomiid ja rituksimab). 3. või 4. astme neutropeenia esinemissagedus oli tafasitamabi rühmas 46,8% ja platseeborühmas 45,5%. 3. või 4. astme febriilse neutropeenia esinemissagedus oli tafasitamabi rühmas 4,3% ja platseeborühmas 3,4%. Neutropeeniliste kõrvaltoimete mediaankestus oli 11 päeva (vahemik 1...433 päeva). Febriilse neutropeenia mediaankestus oli 5 päeva (vahemik 1...57 päeva); mediaanaeg neutropeenia avaldumiseni oli 57 päeva (vahemik 1...338 päeva); mediaanaeg febriilse neutropeenia avaldumiseni oli 77 päeva (vahemik 3...304 päeva). Trombotsütopeenia Uuringus L-MIND oli trombotsütopeenia esinemissagedus 31%. 3. või 4. astme trombotsütopeenia esinemissagedus oli 17%. Kõrvaltoimete mediaanne kestus trombotsütopeenia korral oli 11 päeva (vahemik 1...470 päeva), mediaanne aeg trombotsütopeenia esmase avaldumiseni oli 71 päeva (vahemik 1...358 päeva). Uuringus inMIND oli trombotsütopeenia esinemissagedus 17,1% tafasitamabi rühmas (tafasitamab, lenalidomiid ja rituksimab) ja 20,6% platseeborühmas (lenalidomiid ja rituksimab). 3. või 4. astme trombotsütopeenia esinemissagedus oli 6,4% tafasitamabi rühmas ja 9,8% platseeborühmas. Trombotsütopeenia mediaankestus oli 16 päeva (vahemik 2...434 päeva); mediaanaeg trombotsütopeenia avaldumiseni oli 33 päeva (vahemik 1...324 päeva).
Aneemia Uuringus L-MIND oli aneemia esinemissagedus 36%. 3. või 4. astme aneemia esinemissagedus oli 7%. Kõrvaltoimete mediaanne kestus aneemia korral oli 15 päeva (vahemik 1...535 päeva), mediaanne aeg aneemia esmase avaldumiseni oli 49 päeva (vahemik 1...1129 päeva). Kui uuringus L-MIND osalenud patsiendid viidi kombinatsioonravi faasis üle tafasitamabilt ja lenalidomiidilt ainult tafasitamabile pikendatud monoteraapia faasis, vähenes selliste hematoloogiliste sündmuste nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, esinemissagedus vähemalt 20%; Tafasitamabi monoteraapia puhul febriilse neutropeenia esinemisest ei teatatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Uuringus inMIND oli aneemia esinemissagedus 17,1% tafasitamabi rühmas (tafasitamab, lenalidomiid ja rituksimab) ja 14,5% platseeborühmas (lenalidomiid ja rituksimab). 3. või 4. astme aneemia esinemissagedus oli 6,4% tafasitamabi rühmas ja 6,5% platseeborühmas. Aneemilise kõrvaltoime mediaankestus oli 23 päeva (vahemik 1...432 päeva); mediaanaeg aneemia avaldumiseni oli 49 päeva (vahemik 1...274 päeva).
Infektsioonid Uuringus L-MIND esines infektsioone 73% patsientidest. 3. või 4. astme infektsioonide esinemissagedus oli 28%. Kõige sagedamini esinenud 3. või kõrgema astme infektsioonid olid kopsupõletik (7%), hingamisteede infektsioonid (4,9%), kuseteede infektsioonid (4,9%) ja sepsis (4,9%). Infektsioon lõppes surmaga < 1% patsientidest (kopsupõletik) 30 päeva jooksul pärast viimast ravi. 3. või 4. astme infektsiooni alguseni kulunud mediaanne aeg oli 62,5 päeva (4...1014 päeva). Infektsiooni mediaanne kestus oli 11 päeva (1...392 päeva). Infektsioon põhjustas ravi tafasitamabiga katkestamise 27% ja ravi tafasitamabiga lõpetamise 4,9% puhul. Uuringus inMIND esines infektsioone 52,3%-l patsientidest tafasitamabi rühmas (tafasitamab, lenalidomiid ja rituksimab) ja 45,2%-l patsientidest platseeborühmas (lenalidomiid ja rituksimab). Viirusinfektsioone esines 41,3%-l patsientidest tafasitamabi rühmas ja 32%-l patsientidest platseeborühmas. Bakteriaalsed infektsioonid esinesid 27,2%-l patsientidest tafasitamabi rühmas ja 25,2%-l patsientidest platseeborühmas. 3. või 4. astme viirusinfektsioonide esinemissagedus oli 11,6% tafasitamabi rühmas ja 4,6% platseeborühmas. 3. või 4. astme bakteriaalsete infektsioonide esinemissagedus oli tafasitamabi rühmas 7,6% ja platseeborühmas 7,7%. Infektsioonid olid surmlõppega 3 patsiendil tafasitamabi rühmas (kaks COVID-19 juhtu ja üks sepsise juht). Mediaanaeg ≥ 3. astme infektsiooni tekkeni oli 10 päeva (2...311 päeva). Soovitused infektsioonide raviks on esitatud lõigus 4.4.
Infusiooniga seotud reaktsioonid Uuringus L-MIND esines infusiooniga seotud reaktsioone 6% patsientidest. Kõik infusiooniga seotud reaktsioonid olid 1. astme raskusega ja taandusid ilmnemise päeval. Kaheksakümmend protsenti nendest reaktsioonidest esinesid 1. või 2. tsükli vältel. Uuringus inMIND esines infusiooniga seotud reaktsioone 15,9%-l patsientidest tafasitamabi rühmas (tafasitamab, lenalidomiid ja rituksimab) ja 15,1%-l patsientidest platseeborühmas (lenalidomiid ja rituksimab). 3. astme infusiooniga seotud reaktsioone esines 6,1%-l patsientidest tafasitamabi rühmas. Tafasitamabi rühmas esines infusiooniga seotud reaktsioone 1. tsükli jooksul 15,3%-l patsientidest, 2. tsükli jooksul 1,3%-l patsientidest ja 3. tsükli jooksul 0,3%-l patsientidest. Sümptomiteks olid külmavärinad, õhetus, düspnoe, hüpertensioon ja lööve (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Immunogeensus Esmastes kliinilistes uuringutes tafasitamabiga ravi saanud 245 patsiendil ei täheldatud ravi käigus tekkinud tafasitamabivastaseid antikehi või nende rohkenemist seoses raviga. Olemasolevaid tafasitamabivastaseid antikehi leiti 17/245 patsiendil (6,9%), ilma mõjuta tafasitamabi farmakokineetikale, efektiivsusele või ohutusele. Ravimivastaseid antikehi testiti uuringus inMIND 327 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom või retsidiveerunud või refraktaarne marginaalse tsooni lümfoom ja kes said tafasitamabi. Tafasitamabiga ravi ajal tekkinud ravimivastaste antikehade esinemissagedus oli 0,9% (3/327), kasutades sillaensüümiga seotud immunosorbentanalüüsi. Neutraliseerivaid antikehi ei avastatud. Ravimivastastel antikehadel ei olnud kliiniliselt olulist mõju tafasitamabi farmakokineetikale, farmakodünaamikale, ohutusele ega efektiivsusele ravi 322,5-päevase mediaankestuse jooksul. Patsientide erirühmad
Eakad Uuringus L-MIND ravitud 81 patsiendist oli 56 patsienti (69%) vanuses > 65 eluaastat. Üle 65-aastastel patsientidel oli arvuliselt suurem ravi ajal tekkinud tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus (55%) kui ≤ 65-aasta vanustel patsientidel (44%). Uuringus inMIND tafasitamabiga ravitud 274-st follikulaarse lümfoomiga patsiendist olid 50% ≥ 65-aastased ja 20% ≥ 75-aastased. Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas, kuid välistada ei saa mõnede vanemate isikute suuremat tundlikkust.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa.) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning vajadusel rakendada toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FX12. Toimemehhanism Tafasitamab on Fc-ga võimendatud monoklonaalne antikeha, mis on suunatud CD19 antigeenile, mis on avaldunud pre-B lümfotsüütide ja küpsete B-lümfotsüütide pinnal.
CD19-ga seondumisel vahendab tafasitamab B-raku lüüsimist:
- immuunefektorrakkude, nagu loomulikud tapjarakud, γδ T-rakud ja fagotsüüdid, kaasamise kaudu
- rakusurma otsese esilekutsumise (apoptoos) kaudu
Fc modifikatsioon annab tulemuseks suurenenud antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse ja antikehast sõltuva rakulise fagotsütoosi.
Farmakodünaamilised toimed Tafasitamab põhjustas perifeerses veres B-rakkude arvu kiire vähenemise. Retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga patsientidel uuringus L‐MIND saavutati pärast kaheksat ravipäeva B-rakkude arvu 97%-line vähenemine ravieelsega võrreldes. B-rakkude maksimaalne vähenemine ligikaudu 100% juures (mediaanne) saavutati 16 ravinädala jooksul. Retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidel, kellel ravi alguses oli tuvastatav B-rakkude arv, vähenes tafasitamabi soovitatava annuse manustamise järel 8. päevaks vereringes olevate B-rakkude arv tuvastamatule tasemele. Vähenenud tase püsis, kuni patsiendid ravi jätkasid. Kuigi B‐rakkude vähenemine perifeerses veres on mõõdetav farmakodünaamiline toime, ei seostu see otseselt B‐rakkude vähenemisega tihketes elundites või pahaloomulistes ladestustes.
Kliiniline efektiivsus Retsidiveerunud või refraktaarne difuusne B-suurrakklümfoom Tafasitamabi koos lenalidomiidiga, millele järgnes tafasitamabi monoteraapia, uuriti avatud mitmekeskuselises üheharulises uuringus L‐MIND. See uuring viidi läbi pärast 1 kuni 3 eelnevat süsteemset difuusse B-suurrakklümfoomi ravi retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B suurrakklümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kes ei olnud uuringu ajal suure annusega keemiaravile järgneva autoloogsete tüvirakkude siirdamise kandidaadid või kes olid keeldunud autoloogsete tüvirakkude siirdamisest. Üks varasem süsteemne ravi pidi hõlmama CD20-le suunatud ravi. Uuringust jäeti välja raske maksakahjustusega patsiendid (seerumi bilirubiini kogusisaldus > 3 mg/dl) ja neerukahjustusega patsiendid (CrCL < 60 ml/min), samuti patsiendid, kellel on esinenud kliiniliselt olulist kardiovaskulaarset haigust, kesknärvisüsteemi ja/või muud süsteemset haigust. Uuringuga liitumisel välistati ka patsiendid, kellel oli teadaolevalt „kaksik-/kolmikpositiivsed“ pärilikud difuusse B-suurrakklümfoomi geenid.
Esimese kolme tsükli jooksul said patsiendid 12 mg/kg tafasitamabi infusioonina iga 28‐päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval ning lisaks küllastusannuse 1. tsükli 4. päeval. Seejärel manustati tafasitamabi iga tsükli 1. ja 15. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Eelravimeid, sealhulgas püreetikume, histamiin H1 ja H2 retseptori blokaatoreid ning glükokortikosteroide, manustati 30 kuni 120 minutit enne esimest kolme tafasitamabi infusiooni.
Patsiendid manustasid ise 25 mg lenalidomiidi üks kord ööpäevas iga 28‐päevase tsükli 1. kuni 21. päeval, kuni 12 tsükli vältel.
Uuringusse L‐MIND kaasati kokku 81 patsienti. Mediaanne vanus oli 72 eluaastat (vahemik 41 kuni 86 eluaastat), 89% neist patsientidest olid heledanahalised ja 54% olid mehed. 81 patsiendist 74-l (91,4%) oli ECOG sooritusvõime hinne 0 või 1 ja 7 (8,6%) oli ECOG hinne 2. Varasemate ravide mediaanne arv oli kaks (vahemik: 1 kuni 4), 40 patsienti (49,4%) said üht eelnevat ravi ja 35 patsienti (43,2%) said 2 eelnevat ravikuuri. Viiel patsiendil (6,2%) oli 3 varasemat ravikuuri ja 1 (1,2%) 4 varasemat ravikuuri. Kõik patsiendid olid varem saanud anti-CD20 ravi. Kaheksal patsiendil oli madala astme lümfoomist diagnoositud difuusne B-suurrakklümfoom. Viieteistkümnel patsiendil (18,5%) oli esmane refraktaarne haigus, 36 (44,4%) oli refraktaarne viimasele ravile ja 34 (42,0%) oli refraktaarne rituksimabile. Üheksale patsiendile (11,1%) oli varem tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Esmased põhjused, miks autoloogsete tüvirakkude siirdamise kandidaate ei olnud, olid vanus (45,7%), päästva keemiaravi suhtes refraktaarne (23,5%), kaasuvad haigused (13,6%) ja suure annusega kemoteraapiast/autoloogsete tüvirakkude siirdamisest (16,0%) keeldumine. Üks patsient sai tafasitamabi, kuid ei saanud lenalidomiidi. Ülejäänud 80 patsienti said vähemalt ühe tafasitamabi ja lenalidomiidi annuse. Kõigil uuringusse L-MIND kaasatud patsientidel oli diagnoositud paikse patoloogia põhjal difuusne B-suurrakklümfoom. Kuid patoloogia keskse läbivaatamise tulemusena ei saanud 10 patsiendil difuusse B-suurrakklümfoomi olemasolu kinnitada. Ravi kestuse mediaan oli 9,2 kuud (vahemik: 0,23; 54,67 kuud). 32 (39,5%) patsienti läbisid 12 tafasitamabi tsüklit. 30 (37,0%) patsienti tegid läbi 12 lenalidomiidi tsüklit.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli parim objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida määratleti kui täieliku ja osalise ravivastusega isikute osakaalu ning mida hindas sõltumatu järelvalvekomitee (independent review committee, IRC). Teised efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid ravivastuse kestust (duration of response, DoR), progresseerumisvaba elulemust (progression-free survival, PFS) ja üldist elulemust (overall survival, OS). Efektiivsuse põhitulemused on kokku võetud tabelis 4. Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringus MOR208C203 (L‐MIND) retsidiivse või refraktaarse difuusse B‐suurrakklümfoomiga patsientidel Efektiivsuse parameeter Tafasitamab + lenalidomiid Esmane tulemusnäitaja Parim objektiivse ravivastuse määr (vastavalt IRC-le) Üldine ravivastuse määr, n (%) 46 (56,8) 46 (56,8) (95% usaldusintervall) [45,3; 67,8] [45,3; 67,8] Täielik ravivastuse määr, n (%) 32 (39,5) 32 (39,5) (95% usaldusintervall) [28,8; 51,0] [28,8; 51,0] Osaline ravivastuse määr, n (%) 14 (17,3) 14 (17,3) (95% usaldusintervall) [9,8; 27,3] [9,8; 27,3] Teisene tulemusnäitaja Ravivastuse üldine kestus (täielik + osaline ravivastus)a Mediaanne, kuud 34,6 43,9 (95% usaldusintervall) [26,1; NR] (26,1; NR) ITT (intention to treat) = ravikavatsuslik; NR (not reached) = saavutamata * Üks patsient sai ainult tafasitamabi. Usaldusintervall: täpne binoomse osa usaldusintervall Clopper Pearsoni meetodil a Kaplan-Meieri hinnangväärtused Uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks üldine elulemus (OS). Pärast mediaanselt 42,7 kuud kestnud jälgimisperioodi (95% usaldusvahemik: 38,0; 47,2), oli mediaanne OS 31,6 kuud (95% usaldusvahemik: 18,3; saavutamata). Kaheksast patsiendist, kellel varasem indolentne lümfoom oli muundunud difuusseks B-suurrakklümfoomiks , oli seitsmel patsiendil objektiivne ravivastus (kolmel patsiendil oli täielik ravivastus, neljal patsiendil osaline ravivastus) ja ühel patsiendil oli tafasitamabi + lenalidomiidiga ravi parimaks ravivastuseks stabiilne haigus.
Retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom pärast vähemalt ühte süsteemset ravikuuri Tafasitamabi efektiivsust kombinatsioonis lenalidomiidi ja rituksimabiga retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidel hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (inMIND; INCMOR 0028-301). Uuringusse kaasati täiskasvanud patsiendid vanuses 18 aastat ja üle selle, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud 1. kuni 3.a astme follikulaarne lümfoom (WHO 2016) ja kelle haigus retsidiveerus või muutus refraktaarseks pärast vähemalt ühte eelnevat süsteemse ravi kuuri, sh anti-CD20 ravi. Lisaks soovitati uurijatel ravi vajavate follikulaarse lümfoomiga patsientide tuvastamiseks juhinduda GELF-i kriteeriumitest. Vastavalt kaasamiskriteeriumidele pidid kõik uuringusse kaasatud patsiendid olema dokumenteeritud CD20+ ja CD19+ ekspressiooniga, mis põhines kohalikul või keskpatoloogilisel läbivaatusel. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kesknärvisüsteemi kaasatus või kes olid varem läbinud allogeense hematopoeetilise tüvirakkude transplantatsiooni. Kokku randomiseeriti 548 R/R follikulaarse lümfoomiga patsienti suhtes 1 : 1 saama kas tafasitamabi koos lenalidomiidi ja rituksimabiga või platseebot koos R2-ga kuni kaheteistkümne 28-päevase tsükli jooksul. Randomiseerimine stratifitseeriti haiguse progressiooni järgi 24 kuu jooksul pärast esialgset diagnoosi (POD24) (jah või ei), refraktaarsuse järgi varasemale CD20-suunatud antikeharavile (jah või ei) ja varasemate ravikuuride arvu järgi (< 2 või ≥ 2). Annustamine oli kõigis ravirühmades järgmine:
- Tafasitamab 12 mg/kg intravenoosselt (1. kuni 3. tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval ning 4. kuni 12. tsükli 1. ja 15. päeval) ja lenalidomiid 20 mg suu kaudu üks kord päevas (1. kuni 12. tsükli 1. kuni 21. päeval) koos rituksimabiga 375 mg/m² intravenoosselt (1. tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval ning 2. kuni 5. tsükli 1. päeval).
- Platseebo intravenoosselt (1. kuni 3. tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval ning 4. kuni 12. tsükli 1. ja 15. päeval) ja lenalidomiid 20 mg suu kaudu üks kord päevas (1. kuni 12. tsükli 1. kuni 21. päeval) koos rituksimabiga 375 mg/m² intravenoosselt (1. tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval ning 2. kuni 5. tsükli 1. päeval).
Algsed demograafilised andmed ja haiguse omadused olid kahe ravirühma vahel üldiselt hästi tasakaalustatud. Uuringusse inMIND kaasatud 548-st R/R follikulaarse lümfoomiga patsiendi mediaanvanus oli 64 aastat (vahemik 31...88 aastat), 54,6% olid mehed ja 79,9% valgenahalised. Mediaanaeg esmase diagnoosi panemisest oli 5,3 aastat (vahemik 0...34 aastat). Enamikul osalejatest (56,8%) oli uuringusse kaasamisel Ann Arbori IV staadiumi haigus. Ligikaudu pooltel osalejatel oli FLIPI skooriga määratletud kõrge riskiga haigus ja enamik osalejaid vastas vähemalt ühele GELF-i kriteeriumile, mis viitab suurele kasvajakoormusele. Enamikul osalejatest oli ECOG-i toimetuleku skoor 0 (66,4%) ja 37,8%-l osalejatest oli mahukas tuumor (> 7 cm). Enamik (54,7%) osalejatest oli varem saanud 1 süsteemse vähiravikuuri; varasemate ravikuuride mediaanarv oli 1 (vahemik: 1...10), 209 patsienti (38,1%) olid viimasele varasemale ravile refraktaarsed. Kõik follikulaarse lümfoomi populatsiooni osalejad olid varem saanud anti-CD20 ravi; enamik osalejaid oli saanud 1 (61,3%) või 2 (24,8%) varasemat anti-CD20 ravi. Kaks osalejat, mõlemad platseeborühmas, olid varem saanud anti-CD19 sisaldavat ravi. Varasemad ravimeetodid hõlmasid R-CHOP-i (23,9% osalejatest), R-CHOP + R-säilitusravi (27,9% osalejatest), R- bendamustiini (21,7% osalejatest), rituksimabi monoteraapiat (17,2% osalejatest), R-bendamustiin + R-säilitusravi (12,2% osalejatest), R-CVP-d (6,8% osalejatest) ja R-CVP + R-säilitusravi (5,8% osalejatest). Kakskümmend kaheksa (5,1%) osalejat olid varem saanud autoloogsete tüvirakkude transplantatsiooni. Kolmandik (34,3%) osalejatest oli anti-CD20 refraktaarne ja 31,6% haigus progresseerus 24 kuu jooksul pärast esmast diagnoosi (POD24). Kokku raviti 546 (99,6%) R/R follikulaarse lümfoomiga osalejat, sealhulgas 273 (100,0%) osalejat tafasitamab+R2 rühmas ja 273 (99,3%) osalejat platseebo+R2 rühmas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) follikulaarse lümfoomiga patsientide populatsioonis, mis määratleti kui aeg randomiseerimisest kuni esimese dokumenteeritud haiguse progressioonini või surmani mis tahes põhjusel, sõltuvalt sellest, kumb toimus esimesena. Peamised teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PET-CR määra uurija hinnangul FDG-positiivses follikulaarse lümfoomiga patsientide populatsioonis, mis määratleti kui täielik metaboolne vastus mis tahes ajal pärast ravi alustamist, samuti üldine elulemus follikulaarse lümfoomiga patsientide populatsioonis. Progressioonivaba elulemuse järelkontrolli mediaankestus oli 14,3 kuud (95% CI: 11,8, 15) tafasitamabi rühmas ja 14,1 kuud (95% CI: 11,5, 15) platseeborühmas. Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 5 ja joonisel 1.
Tabel 5. Efektiivsustulemused uuringust INCMOR 0208-301 (inMIND)
Tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemusa, b Juhuga patsiendid, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6) Mediaan-PFS (kuudes) 22,4 13,9 (95% CI)c (19,2, NE) (11,5, 16,4) Riskimäärade suhed (95% CI) 0,43 (0,32, 0,58) p-väärtus < 0,0001 FDG-positiivse PET-uuringuga (N = 251) (N = 254) osalejad ravieelselta PET-CR määr (95% CI)e, f 49,4 (43,1, 55,8) 39,8 (33,7, 46,1) Šansside suhe (95% CI) 1,5 (1,04, 2,13) p-väärtus 0,0286 CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav. a Uurija hinnangul b Vastavalt Cheson 2014 ravivastuse kriteeriumitele c Kahepoolsed 95% usaldusvahemikud Brookmeyeri ja Crowley meetodi alusel. d Riskisuhe stratifitseeritud Coxi proportsionaalse ohu mudeli alusel. e PET-CR määr määratleti kui FDG-positiivsete follikulaarse lümfoomiga patsientide osakaal, kes saavutasid ravi algusest alates mis tahes ajal täieliku metaboolse vastuse vastavalt Lugano klassifikatsioonile patsientide hulgas, kelle PET-uuring oli algtasemel positiivne. Patsiendid, kellele pärast ravieelset hindamist PET-uuringut ei tehtud või kes ei saavutanud CMR-i, loeti mittetäieliku CR- vastusega patsientideks. f 95% CI põhineb Clopperi-Pearsoni meetodil. Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver uurija hinnangul uuringus inMIND
Vaheanalüüsis oli peamine teisene üldise elulemuse tulemusnäitaja ebaküps ja üldise elulemuse mediaani kummagi ravirühma puhul ei saavutatud (stratifitseeritud riskimäärade suhe 0,587 (95% CI: 0,306; 1,128); p-väärtus 0,1061).
Eakad Uuringu L-MIND ravikavatsuslikus rühmas olid 36 patsienti 81-st ≤ 70 aasta vanused ja 45 patsienti 81-st > 70 aasta vanused. Uuringus inMIND tafasitamabiga ravitud 273 R/R follikulaarse lümfoomiga patsiendist 178 olid ≤ 70-aastased ja 95 olid > 70-aastased. ≤ 70-aastastel patsientidel võrreldes patsientidega vanuses > 70 aastat ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuses.
susoäneõt esumelule abavinooissergorP 1,0 Ravirühm 0,9 P latseebo+rituksimab+lenalidomiid 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Tafasitamab+rituksimab+lenalidomiid 0,3 Platseebo+rituksimab+lenalidomiid 0,2 0,1 Tsenseeritud 0,0 Riskipatsientide arv Tafasitamab+rituksimab+lenalidomiid Platseebo+rituksimab+lenalidomiid
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MINJUVI-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakuliste neoplasmide näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine, jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine dokumenteeriti populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal.
Imendumine Tafasitamabi keskmised seerumi minimaalsed kontsentratsioonid (± standardhälve) 178.4 (± 66) μg/ml iganädalasel 12 mg/kg intravenoossel manustamisel 1. kuni 3. tsüklini. Iga 14 päeva järel manustamise vältel 4. kuni 6. tsüklini olid seerumi keskmised madalaimad kontsentratsioonid 163,2 (± 74,3) μg/ml. Tafasitamabi seerumi keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 488,4 (± 126,6) μg/ml.
Jaotumine Tafasitamabi tasakaalukontsentratsiooni kogu jaotusruumala oli 7,11 l.
Biotransformatsioon Tafasitamabi metabolisatsiooni täpset rada ei ole kirjeldatud. Inimese IgG monoklonaalse antikehana laguneb tafasitamab eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kateboolsete radade kaudu samamoodi nagu endogeensed IgG-d.
Eritumine Tafasitamabi kliirens oli 0,44 l/ööpäevas ja lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 13,4 päeva. Pärast pikaajalisi vaatlusi leiti, et tafasitamabi kliirens langeb kahe aasta möödudes aja jooksul tasemele 0,29 l ööpäevas.
Patsientide erirühmad Vanus, kehakaal, sugu, kasvaja suurus, haiguse tüüp, B-rakkude või absoluutne lümfotsüütide arv, ravimivastased antikehad, laktaadi dehüdrogenaas ja seerumi albumiinitase ei mõjutanud oluliselt tafasitamabi farmakokineetikat. Rassi ja etnilise päritolu mõju tafasitamabi farmakokineetikale ei ole teada. Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju ei ole spetsiaalsetes kliinilistes uuringutes ametlikult uuritud; siiski ei täheldatud kerge kuni raskeneerukahjustuse (kreatiniini kliirens (CrCL) ≥ 15 ja < 90 ml/min, miss saadud Cockcroft-Gaulti valemi järgi) korral tafasitamabi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Lõppstaadiumi neeruhaiguse (CrCL < 15 ml/min) mõju ei ole teada.
Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju ei ole spetsiaalsetes kliinilistes uuringutes vormikohaselt uuritud; siiski ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi tafasitamabi farmakokineetikas kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral (üldbilirubiin ≤ normi ülempiir (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN või üldbilirubiin 1 kuni 3 korda ULN ja mis tahes ASAT). Mõõduka kuni raske maksakahjustuse (üldbilirubiin > 3 korda normi ülempiirist ja mis tahes ASAT) mõju ei ole teada.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Prekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvdoosi toksikoloogilised uuringud Tafasitamab on osutunud väga spetsiifiliseks CD19 antigeeni suhtes B-rakkudel. Toksilisuse uuringud pärast intravenoosset manustamist Jaava makaakidele ei ole näidanud muud toimet peale B-rakkude eeldatava farmakoloogilise vähenemise perifeerses veres ja lümfoidsetes kudedes. Need muutused taandusid pärast ravi lõpetamist.
Mutageensus/kantserogeensus Kuna tafasitamab on monoklonaalne antikeha, ei ole genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud, kuna sellised testid ei ole selle molekuli puhul soovitatud näidustuse puhul olulised.
Reproduktiivtoksilisus Tafasitamabiga ei ole läbi viidud reproduktiivtoksilisuse ja arengutoksilisuse uuringuid ega spetsiifilisi uuringuid, millega hinnatakse toimet fertiilsusele. 13‐nädalases korduvtoksilisuse uuringus Jaava makaakidel ei täheldatud siiski kahjulikke toimeid isaste ja emaste reproduktiivorganitele ega menstruaaltsükli pikkusele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhappe monohüdraat Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Standardsete infusioonimaterjalidega ei ole kokkusobimatust täheldatud.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 5 aastat Lahus (enne lahjendamist) Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C või kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Mitte lasta külmuda ja ei tohi raputada.
Lahjendatud lahus (infusiooniks) Ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 14 päeva jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C, millele järgnes kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Mitte lasta külmuda ja ei tohi raputada.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistev I tüüpi klaasviaal butüülkummist punnkorgiga, alumiiniumümbrisega ja plastikust eemaldatava kattega, mis sisaldab 200 mg tafasitamabi. Pakendis on üks viaal.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
MINJUVI tarnitakse steriilsetes säilitusaineteta ühekordselt kasutatavates viaalides. MINJUVI tuleb lahustada ja lahjendada enne intravenoosset infusiooni. Lahustamisel ja lahjendamisel tuleb rakendada aseptika nõudeid.
Lahuse valmistamise juhised
- Määrake tafasitamabi annus patsiendi kehakaalu põhjal, korrutades 12 mg patsiendi kehakaaluga (kg). Seejärel arvutage vajalik tafasitamabi viaalide arv (iga viaal sisaldab 200 mg tafasitamabi) (vt lõik 4.2).
- Lisage steriilse süstlaga ettevaatlikult 5,0 ml steriilset süstevett igasse MINJUVI viaali. Suunake juga ainult viaali seinte poole, mitte otse lüofiliseeritud pulbri peale.
- Lahustatud ravimiga viaali/viaale liigutage ettevaatlikult ringikujuliselt, et hõlbustada lüofiliseeritud pulbri lahustumist. Ärge loksutage ega raputage tugevalt. Ärge eemaldage lahust enne, kui kõik tahked jäägid on täielikult lahustunud. Lüofiliseeritud pulber peaks lahustuma 5 minuti jooksul.
- Saadud lahus peab olema värvitu kuni kergelt kollakas. Enne edasist lahjendamist kontrollige visuaalselt, et seal ei ole nähtavaid osakesi ega värvimuutusi. Kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, visake viaal(id) ära.
Lahjendamise juhised
- Kasutada tuleb infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.
- Arvutage kokku vajalik 40 mg/ml lahustatud tafasitamabi lahuse kogus. Tõmmake infusioonikotist välja sellega võrdne kogus lahust ja visake see ära.
- Tõmmake kogu vajalik lahustatud tafasitamabi lahuse maht (ml) viaali(de)st välja ja lisage aeglaselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonikotti. Viaali jäänud kasutamata tafasitamab tuleb hävitada.
- Lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon peab olema vahemikus 2 mg/ml kuni 8 mg/ml tafasitamabi.
- Segage ravimit õrnalt, intravenoosset kotti aeglaselt ümber pöörates. Mitte loksutada.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Madalmaad
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1570/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september. 2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Str. 65 88397 Biberach a.d.R. Saksamaa
Incyte Biosciences Technical Operations S.a.r.l. Avenue Des Sciences 12, Yverdon Les Bains, 1400, Šveits
Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801-2833 Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Madalmaad
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Tafasitamabi efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks kasutamisel kombinatsioonis Detsember lenalidomiidiga difuusse B-suurrakklümfoomi raviks patsientidel, kes ei sobi 2026 autoloogsete tüvirakkude siirdamiseks, viib müügiloa hoidja läbi ühe ravirühmaga uuringu tafasitamabi kasutamise kohta kombinatsioonis lenalidomiidiga heakskiidetud näidustusel, kokkulepitud uuringuplaani kohaselt, ja esitab selle tulemused. Tafasitamab efektiivsuse kinnitamiseks ja tafasitamabi ohutusprofiili uuesti Detsember kinnitamiseks kasutamisel kombinatsioonis lenalidomiidiga esitab taotleja III 2026 faasi mitmekeskuselise randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu tulemused, kus võrreldakse tafasitamabi koos lenalidomiidiga kasutamise efektiivsust ja ohutust lisaks R-CHOP-ile võrreldes R-CHOP-iga varem ravimata, kõrge keskmise ja kõrge riskiga patsientidel, kellel on esmaselt diagnoositud difuusne B-suurrakklümfoom.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MINJUVI 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tafasitamab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pulbriga viaal sisaldab 200 mg tafasitamabi. Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 40 mg tafasitamabi.
3. ABIAINED
Abiained: naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, trehaloosdihüdraat ja polüsorbaat 20. Lisateavet lugege pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Madalmaad
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1570/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
MINJUVI 200 mg kontsentraadi pulber tafasitamab Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist