RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MYLOTARG 5mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbritsisaldab 5mg gemtuzumabosogamitsiini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik6.6) sisaldab kontsentreeritud lahus 1mg/ml gemtuzumabosogamitsiini.

Gemtuzumabosogamitsiin on antikeha-ravimi konjugaat(antibody-drug conjugate, ADC), mis koosneb CD33 vastu suunatud monoklonaalsest antikehast (hP67.6; rekombinantne humaniseeritud immunoglobuliin [Ig]G4-kapa antikeha, mis on toodetud imetaja rakukultuuris kasvatatud NS0 rakkudes) ja sellega kovalentselt seotud tsütotoksilisest ainest N-atsetüülgammakalihheamütsiinist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas paakunud pulbervõi pulber.

4. KLIINILISEDANDMED

4.1 Näidustused

MYLOTARG on näidustatud kombinatsioonraviks koos daunorubitsiini ja tsütarabiiniga 15-aastastele ning vanematelepatsientidele, kellel on varem ravimata, denovoCD33-positiivne äge müeloidne leukeemia(acute myeloid leukaemia, AML), välja arvatudäge promüelotsüütne leukeemia(acute promyelocytic leukaemia,APL)(vt lõigud4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MYLOTARGi peab manustama vähivastaste ravimpreparaatide kasutamises kogenud arsti järelevalve all ja keskkonnas, kus on tagatud elustamisvahendite kohene kättesaadavus.

MYLOTARGi tohib kasutada üksnes nendel patsientidel, kes on sobivadintensiivseksinduktsioon- keemiaraviks. Infusiooniga seotud sümptomite leevendamiseks on soovitatav 1tund enne annuse manustamist eelravi kortikosteroidide, antihistamiinide ja atseetaminofeeniga (võiparatsetamooliga) (vt lõik4.4).

Tuumorilüüsiga seotud hüperurikeemia ennetamiseks tuleb kasutuselevõtta sobivad meetmed, nt hüdratsioon. Hüperurikeemia raviks tuleb kasutada antihüperurikeemilistravivõi muid hüperurikeemiat leevendavaid ravimeid (vt lõik4.4).

Annustamine

Induktsioonravi

MYLOTARGi soovitatav annus on 3mg/m2/annus(maksimaalselt kuni üks 5mg viaal), mida infundeeritakse 2tunni jooksul 1., 4. ja 7.päeval koosdaunorubitsiiniga annuses 60mg/m2/ööpäevas,

mida infundeeritakse 30minuti jooksul 1.päevast kuni 3.päevani, ning tsütarabiiniga annuses 200mg/m2/ööpäevas, mida manustatakse püsiinfusioonina 1.päevast kuni 7.päevani.

Kui on vaja teist induktsioonravi tsüklit, siis ei tohi MYLOTARGi manustada teise induktsioonravi ajal.Induktsioonravi teise tsükli ajal tohibmanustada ainult daunorubitsiini ja tsütarabiini, mille soovitatavad annused on järgmised: 35mg/m2daunorubitsiini ööpäevas 1. ja 2.päeval ning1g/m2 tsütarabiini iga 12tunni järel 1.päevast kuni 3.päevani.

Konsolideeriv ravi

Patsientidele, kes saavutavad pärast induktsioonravi täieliku remissiooni, mida määratletakse järgmiselt: vähem kui 5% blaste normaalse rakulise koostisega luuüdisjaneutrofiilide absoluutarv rohkem kui 1,0×109rakku/l, trombotsüütide arv perifeerses veres 100×109/l või rohkem (vereülekande puudumisel), on soovitatav järgmine raviskeem: kuni 2konsolideeriva ravi tsüklit intravenoosse daunorubitsiiniga (60mg/m21ööpäeva jooksul [esimene tsükkel] või 2ööpäeva jooksul [teine tsükkel]) kombinatsioonis intravenoosse tsütarabiiniga (1g/m212tunni jooksul, manustatuna 2-tunniste infusioonidena 1.päevast kuni 4.päevani) jakoos intravenoosse MYLOTARGiga (3mg/m2/annus, infundeerituna 2tunni jooksul, kuni maksimaalse annuseni (5mg viaal 1.päeval)).

Tabel1. MYLOTARGi raviskeemid kombinatsioonis keemiaraviga

Ravikuur MYLOTARG Daunorubitsiin Tsütarabiin Induktsioonravia Teine MYLOTARGi ei tohi induktsioonravi manustada teise (vajadusel) induktsioonravi ajal. Konsolideeriva 60mg/m2/ööpäevas 1g/m2/iga 12tunni järel ravi 1.tsükkela,b 1.päeval 1.päevast kuni 4.päevani Konsolideeriva 60mg/m2/ööpäevas 1g/m2/iga 12tunni järel ravi 2.tsükkela,b 1.päevast kuni 2.päevani 1.päevast kuni 4.päevani a. Annuste kohandamise kohta vt tabel3 ja tabel4. b. Patsientidele, kes saavutavad induktsioonravi järgselt täieliku remissiooni. Annuse ja raviskeemi kohandamine Raviskeemi kohandamine hüperleukotsütoosi korral Hüperleukotsütoosse (leukotsüütide arv ≥30000/mm3) AML-iga patsientidel on 48tundi enne MYLOTARGi manustamist soovitatav vähendada perifeersete leukotsüütide arvu (tsütoreduktsioon), kasutadesleukafereesi, suukaudset hüdroksüuureat või tsütarabiini koos hüdroksüuureaga või ilma.

Kui leukoreduktsiooniks kasutatakse tsütarabiinikas kooshüdroksüuureaga või ilma patsientidel, kes põevad varem ravimatadenovohüperleukotsütoossetAML-i, mida ravitakse MYLOTARGiga osana kombinatsioonravist, tuleb kasutada järgmist kohandatud raviskeemi (tabel2):

Tabel2. Raviskeemi kohandamine hüperleukotsütoosi ravimisel tsütarabiiniga Tsükkel MYLOTARG Daunorubitsiin Tsütarabiin Hüdroksüuurea

Induktsioonravia kuni üks 5mg 3.päevast kuni 1.päevast kuni tavapärasele

Annusesoovitused konsolideeriva ravi tsükliteks vt tabel1. a. Lisateavet annuste kohandamise kohta vt tabel3 ja tabel4.

Annuse kohandamineravimikõrvaltoimete korral

MYLOTARGi annuste kohandamisel tuleb lähtuda individuaalsest ohutusest ja taluvusest (vt lõik4.4). Mõne ravimiga seotud kõrvaltoime ravimisel võib vajalikuks osutuda MYLOTARGi manustamise ajutine katkestamine või lõplik ärajätmine (vt lõigud4.4 ja 4.8).

Annuste kohandamise suunised hematoloogilise toksilisuse korral on toodud tabelis3 ja mittehematoloogilise toksilisuse korral tabelis4.

Tabel3. Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral Hematoloogiline toksilisus Annuse kohandamine Püsiv trombotsütopeenia  Konsolideeriva ravi tsükkel tuleb edasi lükata. (trombotsüütide arv konsolideeriva ravi tsükli  Kui trombotsüütide arv taastub 14päeva jooksul pärast plaanilisel alguskuupäeval: konsolideeriva ravi tsükli plaanilist alguskuupäeva <100000/mm3) tasemele ≥100000/mm3: alustage konsolideerivat ravi

Püsivneutropeenia  Kui neutorfiilide arv ei taastu 14päeva jooksul pärast

Tabel4. Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral Mittehematoloogiline Annuse kohandamine toksilisus VOD/SOS Lõpetage MYLOTARGi kasutamine (vt lõik4.4). Üldbilirubiin >2×ULN ja Viivitage MYLOTARGi iga annusemanustamisega seni, kuni ASAT ja/või ALAT üldbilirubiin on taastunud väärtusele ≤2×ULN ning ASAT ja >2,5×ULN ALAT väärtusele ≤2,5×ULN. Infusiooniga seotud Katkestage infundeerimine ja võtkekasutusele sobivad reaktsioonid ravimeetmed, lähtuvalt sümptomite raskusastmest. Patsiente Muu raske või eluohtlik Viivitage MYLOTARGi raviga kuni taastubkerge raskusaste. mittehematoloogilne toksilisus Kaaluge annuse vahele jätmist kui viivitus järjestikuste Lühendid: ALAT=alaniinaminotransferaas; ASAT=aspartaataminotransferaas; SOS=sinusoidse obstruktsiooni sündroom, ULN=normi ülemine piir; VOD=venooklusiivne haigus Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Algannuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle maksakahjustuse määratlemisel lähtutakse järgmistest näitajatest: üldbilirubiin ≤2×ULN ja ASAT/ALAT ≤2,5×ULN. MYLOTARGi iga annusega tuleb oodata seni, kuni üldbilirubiin on taastunud väärtusele ≤2×ULN ning ASAT ja ALAT väärtusele ≤2,5×ULN (vt tabel4, lõigud4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole MYLOTARGi uuritud. MYLOTARG ei eritu neerude kaudu ning raske neerukahjustusega patsientide farmakokineetika kohta andmed puuduvad (vt lõik5.2).

Eakad

Eakatel(vanuses ≥65aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Lapsed

MYLOTARGi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 15aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

MYLOTARG on intravenoosseks kasutamiseks ja see tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada (vt lõik6.6). Manustamiskõlblikuks muutmisel kontsentratsioonile 1mg/ml on viaalist eraldatav kogus 4,5mg (4,5ml). Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus tuleb manustada 2tunniseintravenoosse infusioonina, mille kestel tuleb patsienti hoolikalt jälgida (sh pulss, vererõhk ja kehatemperatuur). MYLOTARGi ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena(vt lõik6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Hepatotoksilisus, sh venooklusiivne maksahaigus / sinusoidse obstruktsiooni sündroom (VOD/SOS)

MYLOTARGiga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse juhtudest, sh eluohtlikest ja mõnikord surmaga lõppenud VOD/SOS juhtudest (vt lõik4.8).

Potentsiaalsete riskitegurite analüüsi andmeil on täiskasvanud patsientidel, kes said enne või pärast hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist MYLOTARGi monoteraapiat, ja mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurem VOD tekkerisk (vt lõik4.8).

VOD/SOS tekkeriski tõttu tuleb kõiki patsiente hoolikalt jälgida VOD/SOS nähtude ja sümptomite osas, mis võivad olla muu hulgas järgmised: ALAT, ASATjaüldbilirubiini sisaldusening aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, mida tuleb jälgida enne MYLOTARGi iga annuse manustamist; hepatomegaalia (mis võib olla valulik); kehakaalu kiire tõus ja astsiit.Ainult üldbilirubiini jälgimine ei pruugi aidata tuvastada kõiki VOD/SOS tekkeriskiga patsiente. Patsiente, kelle maksafunktsiooni analüüsides ilmneb kõrvalekaldeid, tuleb sagedamini jälgida maksafunktsiooni analüüsides esinevate kõrvalekallete ning hepatotoksilisuse kliiniliste nähtude ja sümptomite osas. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega jätkavatel patsientidel on soovitatav asjakohane protseduurijärgne maksafunktsiooni analüüsitulemuste jälgimine.VOD ja hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamiseaja vahel ei leitud monoteraapias kasutatavate MYLOTARGi suuremate annustega võrreldes kindlatseost, kuid uuringu ALFA-0701 alusel on MYLOTARGi viimase annuse ning hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise vaheline soovituslik intervall kakskuud.

Hepatotoksilisuse nähtude ja sümptomite ravi võib nõuda manustamise katkestamist või MYLOTARG ravi lõpetamist (vt lõik4.2). Patsientidel, kellel tekib VOD/SOS, tuleb MYLOTARG ravi lõpetada ning neid tuleb ravidavastavalttavapäraselemeditsiinipraktikale. Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh anafülaksia)

Kliinilistes uuringutes teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaksiast (vt lõik4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud surmaga lõppenud infusiooniga seotud reaktsioonidest.Infusiooniga seotud reaktsioonide nähud ja sümptomid võivad olla muu hulgas palavik ja külmavärinad, harvemini hüpotensioon, tahhükardia ja respiratoorsed sümptomid, mis võivad tekkida esimese 24tunni jooksul pärast ravimi manustamist. MYLOTARGi tuleb infundeerida hoolika kliinilise järelevalve all, jälgides muu hulgas pulssi, vererõhku ja kehatemperatuuri. 1tund enne MYLOTARGi annuse manustamist on soovitatav alustada eelravi kortikosteroidide, antihistamiinide ja atseetaminofeeniga (või paratsetamooliga) (vt lõik4.2).Raskele reaktsioonile viitavate nähtude ilmnemisel, eelkõige düspnoe, bronhospasmi või kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel tuleb infundeerimine peatada. Patsiente tuleb jälgida seni, kuni nähud ja sümptomid on täielikult taandunud. Anafülaksianähtude või sümptomite, sh raskete respiratoorsete sümptomite või kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel tuleb tõsiselt kaaluda ravi lõpetamist (vt lõik4.2).

Müelosupressioon

Kliinilistes uuringutes teatati neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia, febriilse neutropeenia, lümfopeenia ja pantsütopeenia juhtudest, millest mõned olid mõnikord eluohtlikud või lõppesid surmaga (vt lõik4.8). Neutropeenia ja trombotsütopeeniaga seotud tüsistused võivad olla

muu hulgas vastavalt infektsioonid ja veritsused/hemorraagia. Teatati infektsioonidest ja veritsuse/hemorraagia juhtudest, millest mõned olid eluohtlikud või lõppesid surmaga.

Enne MYLOTARGi iga annuse manustamist tuleb jälgida kogu verepilti. Ravi ajal tuleb patsiente jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite, veritsuse/hemorraagia ja muude müelosupressiooni ilmingute osas. Ravi ajal ja ravijärgselt on näidustatud rutiinsed kliinilised ja laboratoorsed järelevalveuuringud.

Raske infektsiooni, veritsuse/hemorraagia või muude müelosupressiooni ilmingutega, sh raske neutropeenia või püsiva trombotsütopeeniaga patsientide ravimiseks võib vajalikuks osutuda manustamise edasilükkamine või MYLOTARG-ravi lõpetamine(vt lõik4.2).

Tuumorilüüsi sündroom(TLS)

Kliinilistes uuringutes teatati TLS-ist (vt lõik4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tüsistusena tekkinud TLS-isurmaga lõppenud juhtudest. Hüperleukotsütoosse AML-iga patsientidel tuleb TLS-i indutseerimisriski vähendamiseks enne MYLOTARGi manustamist kaaluda perifeersete leukotsüütide arvu langetamist väärtusele alla 30000/mm3; selleks võib kasutada hüdroksüuureat või leukafereesi (vt lõik4.2).

Patsiente tuleb jälgida TLS-i nähtude ja sümptomite osas ning ravida vastavalt tavapärasele meditsiinipraktikale. Tuumorilüüsiga seotud hüperurikeemia ennetamiseks tuleb võtta kasutusele sobivad meetmed, nt hüdratsioon, hüperurikeemia vastased ained (nt allopurinool) või muud hüperurikeemiat leevendavad ravimid (nt rasburikaas).

Kõrvaltoimete tekkeriskile viitava tsütogeneetikaga AML

MYLOTARGi toime ulatuston näidatud AML-iga patsientidel, kelle tsütogeneetika on soodne või keskmisele kõrvaltoimete tekkeriskile viitav;koos kahtlusega efektiivsuse suhtesebasoodsa tsütogeneetikaga patsientidel(vt lõik5.1). Esmakordseltdiagnoositud denovoAML-iga patsientidel, kes saavad MYLOTARGi kombinatsioonravi koos daunorubitsiini ja tsütarabiiniga, tuleb pärast tsütogeneetika analüüside tulemuste kättesaamist hinnata, kas MYLOTARGiga ravi jätkamise potentsiaalne kasu kaalub üles konkreetsele patsiendile kohalduvad riskid (vt lõik5.1).

Rasestumisvastased vahendid

Rasestumisvõimelisi naisi või rasestumisvõimeliste naiste partnereid tuleb juhendada MYLOTARGiga ravi ajal ja vähemalt 7kuud (naised) või 4kuud (mehed) pärast viimase annuse saamist kasutama kahte efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõik4.6). Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, seetähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravimit võib olla vaja naatriumi sisaldavate lahustega manustamiseks täiendavalt ette valmistada(vt lõigud4.2ja 6.6) ja sellega tuleb arvestada patsiendile kõigist allikatest manustatava summaarse naatriumikoguse hindamisel.

4.5 Koostoimed ravimitega ja muud koostoimed

MYLOTARGiga ei ole ravimite koostoimete kliinilisi uuringuid läbi viidud. Olemasolevad andmed invitrouuringute kohta, vt lõik5.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised / rasestumisvastasedvahendidmeestel ja naistel

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb juhendada MYLOTARG-ravi ajal rasestumisest hoiduma.

Rasestumisvõimelisi naisi või rasestumisvõimeliste naiste partnereid tuleb juhendada MYLOTARG- ravi ajal ja vähemalt 7kuud (naised) või 4kuud (mehed) pärast viimase annuse saamist kasutama kahte efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Gemtuzumabosogamitsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

MYLOTARGi tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku riski lootele. Rasedaid naisi või gemtuzumabosogamitsiini saamise ajal rasestuvaid patsiente või ravitavaid meessoostpatsiente, kelle partner on rase, tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Gemtuzumabosogamitsiini või selle metaboliitide eritumise kohta rinnapiima ja toime kohta imetatavale lapsele või piimaloomele andmed puuduvad. Ravimi kõrvaltoimete tekkeriski tõttu imetatavatel lastel ei tohi naised MYLOTARGiga ravi ajal ning vähemalt 1kuu pärast viimase annuse saamist rinnaga toita (vt lõik5.3).

Fertiilsus

Patsientide fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Mittekliiniliste andmete põhjal võib ravi gemtuzumabosogamitsiiniga kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik5.3). Nii mehed kui naised peavad otsima enne ravi fertiilsuse säilitamise alast abi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MYLOTARG mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal MYLOTARGigavõib esineda väsimust, pearinglust ja peavalu (vt lõik4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

MYLOTARGi üldine ohutusprofiil põhineb kombinatsioonraviuuringus ALFA-0701 osalenud AML- iga patsientide andmetel, monoteraapiauuringute andmetel ning turuletulekujärgsel kogemusel. Kombinatsioonraviuuringus hõlmasid ravist tingitud valitud kõrvaltoimete ohutusandmed, mida peeti MYLOTARGi ohutusprofiili mõistmise seisukohast kõige olulisemateks,kõiki hemorraagiate raskusastmeid, kõiki VOD raskusastmeid ja raskeid infektsioone. Kõiki neid ravist tingitud kõrvaltoimeid peeti ravimi kõrvaltoimeteks. Kuna kogutud andmeid on piiratud hulgal, on tabelis5 esitatud kombinatsiooniraviuuringust saadud laboratoorsedandmed. Tabelis6 onesitatud fraktsioneerimata raviskeemiga tehtud monoteraapiauuringutest (uuringud201/202/203) ning turuletulekujärgse kogemuse käigus saadudandmedja allolevates lõikudes on esitatud fraktsioneeritud raviskeemiga tehtud monoteraapiauuringustB1761031saadudandmed ravimi kõrvaltoimete kohta, mis annavad täieliku ülevaateravimikõrvaltoimete olemusest.

Kombinatsioonraviuuringus ALFA-0701 olid ravimi kliiniliselt olulised tõsised kõrvaltoimed hepatotoksilisus, sh VOD/SOS (3,8%), hemorraagia (9,9%), raske infektsioon (41,2%) ja tuumori lüüsi sündroom (1,5%). Monoteraapiauuringutes (uuringud201/202/203)hõlmasid ravimi kliiniliselt

olulised tõsised kõrvaltoimed ka infusiooniga seotud reaktsioone (2,5%), trombotsütopeeniat (21,7%) ja neutropeeniat (34,3%).MonoteraapiauuringusB1761031 hõlmasid kliiniliselt olulised tõsised ravimi kõrvaltoimed infektsiooni(30,0%), febriilset neutropeeniat (22,0%), püreksiat(6,0%), hemorraagiat(4,0%), trombotsütopeeniat (4,0%), aneemiat(2,0%)ja tahhükardiat (2,0%).

Kombinatsioonraviuuringus kõige sagedamini esinenud ravimiga seotudkõrvaltoimed (>30%) olid hemorraagia ja infektsioon. Monoteraapiauuringutes (uuringud201/202/203) olid kõige sagedamini esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimete (>30%) hulgas püreksia, iiveldus, infektsioon, külmavärinad, hemorraagia, oksendamine, trombotsütopeenia, väsimus, peavalu, stomatiit, diarröa, ülakõhuvalu ja neutropeenia.MonoteraapiauuringusB1761031 olid kõige sagedamini esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimete (>30%) hulgas infektsioon(50,0%), febriilneneutropeenia (40,0%) ja hemorraagia (32,0%).

Kombinatsioonraviuuringus kõige sagedamini (≥1%)esinenud ravimigaseotudkõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõplikult ära jäeti, olid trombotsütopeenia, VOD, hemorraagiaja infektsioon. Monoteraapiauuringutes (uuringud201/202/203) kõige sagedamini (≥1%)esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõplikult ära jäeti, olid infektsioon, hemorraagia, hulgiorganpuudulikkus ja VOD.MonoteraapiauuringusB1761031kõige sagedamini esinenud ravimiga seotudkõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõplikult ära jäeti, olid infektsioon ja püreksia.

Ravimi kõrvaltoimete koondtabel

Ravimi kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, mis on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on ravimi kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel5. Kombinatsioonraviuuringus (ALFA-0701) MYLOTARG-ravi saanud patsientidel esinenud valitud**ravimiga seotudkõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Eelistermin Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioon*a 77,9 76,3 77,4 74,4 Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia*b 90,1 20,6 78,1 8,8 Maksa ja sapiteede häired Sage Venooklusiivne maksahaigus*c 4,6 2,3 1,5 1,5 Uuringud*** Väga sage Hemoglobiinisisalduse langus 100 86,2 100 89,7 Trombotsüütide arv vähenenud 100 100 100 100 Leukotsüütide arv vähenenud 100 100 99,3 99,3 Lümfotsüütide (absoluut)arv 98,5 90,7 97,8 89,6 vähenenud Neutrofiilide arv vähenenud 97,7 96,1 98,5 97,0 Hüperglükeemia 92,0 19,2 91,1 17,8 Aspartaataminotransferaasi 89,2 14,0 73,9 9,0 (ASAT) sisalduse suurenemine Protrombiini aeg pikenenud 84,8 3,3 89,1 0 Aktiveeritud osalise 80,0 6,4 57,5 5,5 tromboplastiini aegpikenenud Aluselise fosfataasi aktiivsuse 79,7 13,3 68,9 5,3 suurenemine Alaniinaminotransferaasi 78,3 10,9 81,3 15,7 (ALAT) sisalduse suurenemine Bilirubiinisisalduse 51,6 7,1 50,8 3,8 suurenemine Hüperurikeemia 32,5 2,6 28,5 0 Lühendid: N=patsientide arv *Sh surmaga lõppenud juhud. **Selles esmakordselt diagnoositud AML-iuuringus koguti ainult valitud ohutusandmeid. ***Esinemissagedus põhineb laboratoorsetel väärtustel (raskusastmed määrati Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide versiooni 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03) kohaselt). a. Infektsioon on muu hulgas sepsis ja baktereemia (53,4%), seeninfektsioon (15,3%), alumiste hingamisteede infektsioon (5,3%), bakteriaalne infektsioon (9,2%), seedetrakti infektsioon (8,4%), nahainfektsioon (2,3%) ja muud infektsioonid (28,4%). b. Hemorraagia on muu hulgaskesknärvisüsteemi hemorraagia (3,1%), hemorraagia seedetrakti ülaosas (33,6%), hemorraagia seedetrakti alaosas (17,6%), subkutaanne hemorraagia (60,3%), muu hemorraagia (64,9%) ja epistaksis (62,6%). c. Venooklusiivsest maksahaigusest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: venooklusiivne haigus ja venooklusiivne maksahaigus*.

Tabel6. Monoteraapia***uuringutes ja turuletulekujärgselt MYLOTARG-ravi saanud patsientidel esinenud ravimiga seotudkõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed III/IVraskusaste Esinemissagedus % % Eelistermin Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioon*a 68,2 32,8 Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Febriilne neutropeenia 19,1 11,6 Trombotsütopeenia*b 48,4 48,0 Neutropeeniac 30,3 29,2 Aneemiad 27,1 24,2 Leukopeeniae 26,7 26,7 Sage Pantsütopeeniaf 5,0 4,3 Lümfopeeniag 3,6 3,2 Immuunsüsteemi häired Sage Infusiooniga seotud reaktsioonh 7,6 3,6 Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Hüperglükeemiai 11,2 6,9 Söögiisu langus 27,1 6,1 Sage Tuumorilüüsi sündroom** 2,5 1,8 Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu 38,3 12,3 Südame häired Väga sage Tahhükardiaj 13,0 4,3 Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia*k 67,1 23,8 Hüpotensioonl 20,2 14,8 Hüpertensioonm 17,3 10,5 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düspnoen 27,4 12,6 Teadmata Interstitsiaalne pneumoonia* Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine 60,6 33,6 Diarröa 33,9 14,8 Ülakõhuvaluo 33,2 7,2 Iiveldus 71,1 39,3 Stomatiitp 36,1 12,3 Kõhukinnisus 25,3 5,0 Sage Astsiit 2,9 0,4 Düspepsia 8,7 1,1 Ösofagiit 1,8 0,7 Teadmata Neutropeeniline koliit*

Organsüsteemi klass Kõik raskusastmed III/IVraskusaste Esinemissagedus % % Eelistermin Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside aktiivsuse 24,5 18,8 suurenemineq Hüperbilirubineemiar 13,0 10,5 Sage Venooklusiivne maksahaigus*s 2,9 1,1 Hepatomegaalia 2,5 0,7 Kollatõbi 2,2 1,1 Kõrvalekalded maksafunktsioonidest 2,5 1,4 Gammaglutamüüli transferaasi 1,8 0,7 aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Maksapuudulikkus*# 0,4 0,4 Buddi-Chiari sündroom# 0,4 0,4 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööveu 19,9 5,8 Sage Erüteemv 9,4 2,2 Pruuritus 5,4 0,4 Neerude ja kuseteede häired Teadmata Hemorraagiline tsüstiit* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksiaw 82,7 52,3 Ödeemx 21,3 3,2 Väsimusy 41,2 11,2 Külmavärinad 67,9 17,3 Sage Hulgiorganpuudulikkus* 2,2 0,7 Uuringud Väga sage Laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse 16,6 7,2 suurenemine veres Sage Aluselise fosfataasi aktiivsuse 8,7 6,1 suurenemine veres *Sh surmaga lõppenud juhud. **Sh turuletulekujärgse kogemuse käigus surmaga lõppenud ravimiga seotudkõrvaltoimed. ***MYLOTARG retsidiveerunud AML-i ravis (9mg/m2)(uuringud201/202/203). #Üksikjuhud. a. Infektsioon on muu hulgas sepsis ja baktereemia (25,6%), seeninfektsioon (10,5%), alumiste hingamisteede infektsioon (13,0%), ülemiste hingamisteede infektsioon (4,3%), bakteriaalne infektsioon (3,6%), viirusinfektsioon (24,2%), seedetrakti infektsioon (3,3%), nahainfektsioon (7,9%) ja muud infektsioonid (19,5%). Turuletulekujärgselt teatati ka (esinemissagedus teadmata) kopsu seeninfektsioonidest,sh pulmonaalsest mükoosist ja Pneumocystis jirovecii tekitatud pneumooniast*, ning bakteriaalsetest infektsioonidest, sh Stenotrophomonas'e infektsioonist. b. Trombotsütopeeniast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: trombotsüütide arvu vähenemine ja trombotsütopeenia*. c. Neutropeeniast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: neutropeenia, granulotsütopeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. d. Aneemiast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: aneemia ja hemoglobiinisisalduse langus. e. Leukopeeniast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: leukopeenia ja leukotsüütide arvu vähenemine. f. Pantsütopeeniast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: pantsütopeenia ja luuüdi puudulikkus. g. Lümfopeeniast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: lümfopeenia ja lümfotsüütide arvu vähenemine. h. Infusiooniga seotud reaktsioonidest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: infusiooniga seotud reaktsioon, urtikaaria, ülitundlikkus, bronhospasm,ülitundlikkus ravimitele ja urtikaaria süstekohas#. i. Hüperglükeemiast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: hüperglükeemia ja glükoosisisalduse tõus veres#. j. Tahhükardiast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: tahhükardia, siinustahhükardia, südame löögisageduse kiirenemine#ja supraventrikulaarne tahhükardia#.

k. Hemorraagiad on muu hulgaskesknärvisüsteemi hemorraagia (5,1%), hemorraagia seedetrakti ülaosas (21,3%), hemorraagia seedetrakti alaosas (15,2%), subkutaanne hemorraagia (28,5%), muu hemorraagia (32,9%) ja epistaksis (28,5%). l. Hüpotensioonist teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: hüpotensioon ja vererõhu langus. m. Hüpertensioonist teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: hüpertensioon ja vererõhu tõus. n. Düspnoest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: düspnoe ja pingutusdüspnoe. o. Kõhuvalust teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, ebamugavustunne kõhus ja kõhupiirkonna tundlikkus. p. Stomatiidist teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: limaskesta põletik, orofarüngeaalne valu, stomatiit, suuhaavand, valu suus, villid suu limaskestal, aftoosne stomatiit, keelehaavandid, glossodüünia, suu limaskesta erüteem, glossiit#ja orofarüngeaalsed villid#. q. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisestteatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: transaminaaside aktiivsuse suurenemine, hepatotsellulaarne vigastus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemineja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. r. Hüperbilirubineemiast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: bilirubiini sisalduse suurenemine veres ja hüperbilirubineemia. s. Venooklusiivsest maksahaigusest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: venooklusiivne haigus ja venooklusiivne maksahaigus*#. t. Maksafunktsiooni häiretest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ja maksafunktsiooni häired. u. Lööbest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: lööve, dermatiit#, allergiline dermatiit#, bulloosne dermatiit, kontaktdermatiit, eksfoliatiivne dermatiit#, ravimilööve, allergiline pruuritus#ja erütematoosne lööve#, makulaarne lööve#, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve, sügelev lööve, villiline lööve#. v. Erüteemist teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: erüteem kateetrikohas, erüteem ja erüteem infusioonikohas#. w. Püreksiast teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: püreksia, kehatemperatuuri tõus ja hüpertermia. x. Ödeemist teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: ödeem, näoödeem, perifeerne ödeem, näo turse, generaliseerunud ödeem ja periorbitaalne ödeem. y. Väsimusest teatamisel on kasutatud järgmiseid eelistermineid: väsimus, asteenia, letargia ja halb enesetunne. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hepatotoksilisus, sh hepaatiline VOD/SOS Kombinatsioonraviuuringus koguti andmeid VOD ja kõrvalekallete kohta maksa laboratoorsete analüüside tulemustes. Lisaks on välja toodud monoteraapia uuringutest saadud lisaandmed hepatotoksiliste kõrvaltoimete kohta. Kombinatsioonraviuuringus (N=131) teatati 6patsiendil (4,6%) ravi ajal või selle järgselt esinenud VOD-st; kaks neist kõrvaltoimetest (1,5%) lõppesid surmaga (vt tabel5). Viis nimetatud VOD juhtudest (3,8%) tekkisid 28päeva jooksul gemtuzumabosogamitsiinimis tahes annuse saamisest. Üks VOD juhtudest avaldus rohkem kui 28päeva pärast gemtuzumabosogamitsiiniviimast annust ning üks neist juhtudest tekkis mõne päeva möödumisel vereloome tüvirakkude siirdamiseks ettevalmistava režiimi alustamisest. Mediaanaeg gemtuzumabosogamitsiiniviimasest annusest VOD ilmnemiseni oli 9päeva (vahemik: 2...298päeva). VOD juhtudest teatati ka kahel kombinatsioonraviuuringu kontrollrühma patsiendil, kes said MYLOTARGi järelravina pärast AML-ikeemiaravijärgset retsidiivi. Mõlemal patsiendil tekkis VOD enam kui 28päeva möödumisel gemtuzumabosogamitsiini viimasest annusest. Ühel neist patsientidest tekkis VOD 25päeva pärast ravijärgset vereloome tüvirakkude siirdamist. MonoteraapiauuringusB1761031ei teatatud ühelgi patsiendil VOD juhtudest. Siiski tekkis 1(2,0%) patsiendil surmaga lõppenud kapillaaride lekke sündroom, mille sümptomid ühtisidVOD omadega (astsiit jahüperbilirubineemia). Kolmanda astmehepatotoksilisuse juhud hõlmasid gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemist(4,0%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist(2,0%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist(2,0%), hüpoalbumineemiat(2,0%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemist(2,0%). Ühelgi patsiendil ei esinenud 4.ega5.astme hepatotoksilisust. Potentsiaalsete riskitegurite analüüsi põhjal oli täiskasvanud patsientidel, kes said fraktsioneerimata MYLOTARGi monoteraapiana, ja patsientidel, kellele siirdati enne gemtuzumabosogamitsiini ravi vereloome tüvirakke, 2,6korda suurem tõenäosus (95% usaldusvahemik [confidence interval, CI]: 1,448; 4,769) VOD tekkeks võrreldes patsientidega, kellele ei siirdatud enne

gemtuzumabosogamitsiiniravi vereloome tüvirakke; patsientidel, kellele siirdati pärast gemtuzumabosogamitsiiniravi vereloome tüvirakke, oli 2,9korda suurem tõenäosus (95% CI:1,502; 5,636) VOD tekkeks võrreldes patsientidega, kellele ei siirdatud pärast gemtuzumabosogamitsiiniravi vereloome tüvirakke; ning ravieelse mõõduka/raske maksakahjustusega patsientidel oli 8,7korda suurem tõenäosus (95% CI: 1,879; 39,862) VOD tekkeks võrreldes ravieelse mõõduka/raske maksakahjustuseta patsientidega.

Patsiente tuleb jälgida hepatotoksilisuse osas lõigus4.4 toodud soovituste kohaselt. Hepatotoksilisuse nähtude ja sümptomite ravi võib nõuda manustamise katkestamist või MYLOTARG-ravi lõpetamist (vt lõik4.2).

Müelosupressioon

Kombinatsioonraviuuringus osalenud, varem ravi mittesaanud denovoAML-iga patsientidel, keda raviti gemtuzumabosogamitsiinifraktsioneeritud annustega kombinatsioonis keemiaraviga, täheldati III/IVraskusastme vähenemist leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvus vastavalt 131 (100%), 124 (96,1%) ja 131patsiendil (100%).

Induktsioonravi ajal taastus 109patsiendil (83,2%) trombotsüütide arv väärtusele 50000/mm3ja 99patsiendil (75,6%) väärtusele 100000/mm3. Trombotsüütide arvu taastumise mediaanaeg väärtusele 50000/mm3oli 34päeva ja väärtusele 100000/mm335päeva. Konsolideeriva ravi 1.tsükli ajal taastus 92patsiendil (94,8%) trombotsüütide arv väärtusele 50000/mm3ja 71patsiendil (73,2%) väärtusele 100000/mm3. Trombotsüütide arvu taastumise mediaanaeg väärtusele 50000/mm3oli 32päeva ja väärtusele 100000/mm335päeva. Konsolideeriva ravi 2.tsükli ajal taastus 80patsiendil (97,6%) trombotsüütide arv väärtusele 50000/mm3ja 70patsiendil (85,4%) väärtusele 100000/mm3. Trombotsüütide arvu taastumise mediaanaeg väärtusele 50000/mm3oli 36,5päeva ja väärtusele 100000/mm343päeva.

22patsiendil (20,4%) tekkis trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <50000/mm3), mis püsis 45päeva pärast ravivastusega patsientidel (täielik remissioon ja trombotsüütide arvu osaline taastumine) alustatud ravi. Püsiva trombotsütopeeniaga patsientide arv jäi ravitsüklite lõikes sarnaseks (8patsienti [7,4%] induktsioonravi tsüklis, 8patsienti [8,5%] konsolideeriva ravi 1.tsüklis ja 10patsienti [13,2%] konsolideeriva ravi 2.tsüklis).

Induktsioonravi ajal taastus 121patsiendil (92,4%) neutrofiilide arv (neutrofiilide absoluutarv) väärtusele 500/mm3ja 118patsiendil (90,1%) väärtusele 1000/mm3. Neutrofiilide arvu taastumise mediaanaeg neutrofiilide absoluutarvu väärtustele 500/mm3ja 1000/mm3oli 25päeva. Konsolideeriva ravi 1.tsükli ajal taastus 94patsiendil (96,9%) neutrofiilide arv väärtusele 500/mm3ja 91patsiendil (94%) väärtusele 1000/mm3. Neutrofiilide arvu taastumise mediaanaeg neutrofiilide absoluutarvu väärtusele 500/mm3oli 21päeva ja väärtusele 1000/mm325päeva. Konsolideeriva ravi 2.tsükli ajal taastus 80patsiendil (97,6%) neutrofiilide arv väärtusele 500/mm3ja 79patsiendil (96,3%) väärtusele 1000/mm3. Neutrofiilide arvu taastumise mediaanaeg neutrofiilide absoluutarvu väärtusele 500/mm3 oli 22päeva ja väärtusele 1000/mm327päeva. Kombinatsioonraviuuringus osalenud, denovoAML-iga patsientidest, keda raviti gemtuzumabosogamitsiinifraktsioneeritud annustega kombinatsioonis keemiaraviga (N=131), esines 102patsiendil (77,9%) mis tahes põhjusel tekkinud raskeid (≥IIIaste) infektsioone. Ühelpatsiendil (0,8%) teatati raviga seotud surmast septilise šoki tagajärjel. Fataalsest raskest infektsioonist teatati MYLOTARGi ravirühmas kahel patsiendil (1,53%) ja kontrollrühmas neljal patsiendil (2,92%).

Kombinatsioonraviuuringus (N=131) teatati kõigi raskusastmete veritsuse/hemorraagia juhtudest 118patsiendil (90,1%) ja III/IVraskusastme veritsuse/hemorraagia juhtudest 27patsiendil (20,6%). Kõige sagedamini esinenud IIIraskusastme veritsuse/hemorraagia juhud olid hematemees(3,1%), hemoptüüs (3,1%) ja hematuuria (2,3%). IVraskusastme veritsuse/hemorraagia juhtudest teatati neljalpatsiendil (3,1%) (seedetrakti hemorraagia, hemorraagia ja kopsualveoolide hemorraagia [kahelpatsiendil]). Fataalsetest veritsuse/hemorraagia juhtudest teatati kolmel patsiendil (2,3%) (ajuhematoom, koljusisene hematoom ja subduraalne hematoom).

Monoteraapia uuringusB1761031 (N=50)teatati3./4.astmeinfektsioonidest 10(20%) patsiendil. Kõige sagedamini (≥5,0%) teatatud 3./4.astmeinfektsioonid olid sepsis ja pneumoonia, kummastki teatati3(6,0%) patsiendil. Kuuel (6) (12,0%) patsiendil teatati 5.astmeinfektsioonist (sepsisest 4[8,0%]patsiendil ningatüüpilisestpneumooniast ja COVID-19-ga seotudpneumooniast, kummastki 1[2,0%] patsiendil). Mis tahes raskusastmega veritsuse/hemorraagia juhtudest teatati 16(32,0%) patsiendil. 3./4.astmehemorraagiajuhte esines 2(4,0%) patsiendil (3.astme maoverejooks ühel ja 4.astme traumaatiline koljusisene hemorraagia ühel patsiendil). Ühestki surmaga lõppenud veristsuse/hemorraagia juhust ei teatatud.

Raske infektsiooni, veritsuse/hemorraagia või muude müelosupressiooni ilmingutega, sh raske neutropeenia või püsiva trombotsütopeeniaga patsientide ravimiseks võib vajalikuks osutuda manustamise edasilükkamine või MYLOTARG-ravi lõplik ärajätmine (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Immunogeensus

Nagu kõik terapeutilised valgud, võib ka see põhjustada immunogeensust.

Ravimivastaste antikehade esinemistMYLOTARGivastuhinnati elektrokemiluminestsentsmeetodiga. Nende patsientide jaoks, kellel tuvastati ravimivastased antikehad, töötati välja rakupõhine analüüs MYLOTARGi-vastasteneutraliseerivate antikehade määramiseks.

Monoteraapia uuringusB1761031ravitud50-lretsidiveerunud või refraktaarseCD33-positiivse AML-iga täiskasvanud patsiendilesines ravimivastaseid antikehi ja neutraliseerivaid antikehi vastavalt 12,0%(6/50) ja 2,0%(1/50)patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasolu ei avaldnud statistiliselt ega kliiniliselt olulist toimet üldisele hP67.6 antikehade või konjugeeritud kalihheamütsiinifarmakokineetikale. Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravimivastaste antikehadega seotud anafülaksiat, ülitundlikkust ega muid kliinilisi tagajärgi. Puudusid tõendid, et ravimivastaste antikehade olemasolu oleks otseselt seotud ühegi võimaliku ohutusprobleemiga.

UuringuMyeChild01 annust välja selgitavas osas oli 54 ravitaval, esmakordselt diagnoositud AML-igalapsel vanuses ≥12kuudravimivastaste antikehade üldine esinemissagedus kõigis kohortides 2% (1/49). Ravimivastaste antikehadegapatsientidel ei teatatud ühestki erilist huvi pakkuvast infusiooniga seotud kõrvaltoimest.

Ravimivastaste antikehade tuvastamine oleneb väga suurel määral analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Antikehade tuvastamist analüüsimisel võivad mõjutada mitmed tegurid, sh analüüsi metoodika, gemtuzumabosogamitsiinikontsentratsioon vereringes, proovi käsitsemine, proovi kogumise ajastus, kooskasutatavad ravimeetmedja põhihaigus. Neil põhjustel võib gemtuzumabosogamitsiinivastaste antikehade esinemuse võrdlemine muudele ravimitele tekkivate antikehade esinemusega olla eksitav. Lapsed

Varem ravimata AML

MYLOTARGi ohutus ja efektiivsus varem ravimata AML-iga lastelja alla 15-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik4.2).

Laste randomiseeritud IIIfaasi uuringus AAML0531 (lõpuleviidud uuring, vt lõik5.1), kus 1063 denovoAML-iga esmakordselt diagnoositud lapsel(93,7% alla 18-aastastest patsientidest) janoorel täiskasvanul (6,3% patsientidest) vanuses 0...29aastat kombineeriti gemtuzumabosogamitsiini intensiivse esmavalikuraviga, oli ohutusprofiil sarnane muudes uuringutes täheldatutega, kus gemtuzumabosogamitsiini kombineeriti keemiaraviga denovoAML-iga täiskasvanutel. Gemtuzumabosogamitsiini optimaalset annust lastele siiski kindlaks ei määratud, kuna uuringu AAML0531 teise intensiivtsükli ajal pärast gemtuzumabosogamitsiini teist annust esines gemtuzumabosogamitsiinirühmas osalejatel neutrofiilide arvu pikaajalisemat taastumist (>59päeva)

sagedamini kui võrdlusrühmas (21,0% vs.11,5%) ning remissiooni ajal suri rohkem patsiente (5,5% vs.2,8%).

Gemtuzumabosogamitsiini ja induktsioonravi (tsütarabiin koos kasmitoksantrooni või liposoomse daunorubitsiiniga) kombinatsiooniga tehtud uuringuMyeChild01 annust välja selgitavas osas (vt lõik5.1) sarnanes ohutusprofiil 54-lesmakordselt diagnoositudAML-igalapselvanuses ≥12kuud muudes denovoAML-iga täiskasvanutel ja lastel tehtud gemtuzumabosogamitsiini ja intensiivse keemiaravi kombinatsiooniga tehtud uuringutes täheldatuga. Mis tahes raskusastmega infektsioonide esinemissagedus oli 57,4%. Kõigis kohortides olid kõige sagedamini teatatud ≥3.raskusastmega kõrvaltoimed febriilne neutropeenia (92,6%), trombotsütopeenia (90,7%), neutropeenia (87,0%) ja aneemia (83,3%). Kõigis kohortides olid kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed febriilne neutropeenia(29,6%) ja infektsioon(14,8%). Tõsisest febriilsestneutropeeniast teatati1., 2.ja 3.kohordis vastavalt 13,3%, 15,0% ja 57,9% patsientidest. 45.päevaks pärast 1.või2.kuuri ei taastunudluuüdi dokumenteeritud aplaasia/hüpoplaasiatõttuneutrofiilide arv tasemele 1000/mm3 27,8% patsientidest ja 11,1% patsientidest ei taastunud trombotsüütide transfusioonist mittesõltuv arv tasemele 80000/mm3.Siirdamisjärgsel perioodil esines VOD-d 13% patsientidest.Surmaga lõppenud VOD-d täheldati 1,9% patsientidest.

Retsidiveerunud või refraktaarne AML

MYLOTARGi ohutus ja efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse AML-iga lastel ei ole tõestatud (vt lõigud4.1 ja4.2).

Lastel MYLOTARGi hinnanud uuringute kohta avaldatud kirjanduse süstemaatilises ülevaates (vt lõik5.1) täheldatud ohutustulemused on esitatud tabelis7.

Tabel7. Ohutustulemused MYLOTARGi saanud, retsidiveeruva või refraktaarse AML-iga laste kohta avaldatud kirjanduse süstemaatilisest ülevaatest Uurin- N Osa- Uurin- N Osa- Uurin- N Osa- Uuri N Osa- gute uurin- kaalc gute uurin- kaalc gute uurin- kaalc n- uurin- kaalc arv gus (%) arv gus (%) arv gus (%) gute gus (%) VOD 1 6 0 10 5; 30 6,8 2 3; 17 0 5 5; 84 4,4 VOD pärast 5 4; 14 19,1 2 3; 8 0 2 12; 28 14,7 vereloome tüvirakkude siirdamist Surmd 1 6 0 4 6; 29 10,8 Ei ole teatatud 3 5; 45 6,5 Infektsioon 5uuringut; N uuringus (vahemik) 12…30; 28,4% 4uuringut; N uuringus (vahemik) 12…84; 42,2% Müelo- Kõigis uuringutes esines müelosupressiooni peaaegu kõigil patsientidele (>90%). supressioone a. MYLOTARGi manustamisel kombinatsioonina sisaldas kombinatsioon kaheksas uuringus üheksast tsütarabiini. b. Fraktsioneeritud annustamine tähendab MYLOTARGi 3mg/m2annuse manustamist 1., 4. ja 7.päeval. Fraktsioneerimata annustamine tähendab MYLOTARGi manustamist 2korda ühe ravikuuri ajal vähemalt 14-päevase vahega (koguannus on vahemikus 1,8mg/m2…9mg/m2). c. Uuringute osakaalude hindamiseks kasutati fikseeritud mõjude suhtes kaalutud pöörddispersiooni. Proportsioonid teisendati Freemani-Tukey topelt-arkussiinusteisenduse abil enne uuringute andmete koondamist ning hinnanguline koondosakaal teisendati tagasi, kasutades uuringute valimite suuruste harmoonilist keskmist. d. 30päeva jooksul MYLOTARGi viimasest annusest. e. Kui analüüsiti, jäi taastumise (määratletud trombotsüütide puhul kui 20×109/l või 50×109/l ja neutrofiilide puhul kui 0,5×109/l) mediaanne aegtrombotsüütide puhul vahemikku 42…48päeva ja neutrofiilide puhul vahemikku 30…37päeva. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste kogemuste raames ei ole MYLOTARGi üleannustamisest teatatud. Täiskasvanutel ei ole suuremaid kui 9mg/m2annuseid uuritud. MYLOTARGi üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid,ATC-kood: L01FX02

Toimemehhanism

Gemtuzumabosogamitsiin on CD33 vastu suunatud ADC. Gemtuzumab on humaniseeritud immuunglobuliinG alamtüüp4 (IgG4) antikeha, mis spetsiifiliselt tunneb ära inimese CD33antigeeni. Antikeha osa seondub spetsiifiliselt CD33antigeeni –müeloidsete leukeemsete blastide ja müelomonotsütaarse tüvega ebaküpsete normaalsete rakkude pinnal leiduva siaalhappest sõltuva adhesioonivalguga, kuid mitte normaalsete vereloome tüvirakkudega. N-atsetüülgammakalihheamütsiinon väikesemolekuline tsütotoksiline poolsünteetiline looduslik aine. N-atsetüülgammakalihheamütsiinon antikehaga kovalentselt seotud AcBut (4-(4-atsetüülfenoksü)butaanhappe) linkeri kaudu. Mittekliiniliste uuringute andmed viitavad võimalusele, et gemtuzumabosogamitsiini vähivastane toime on tingitud ADC seondumisest CD33retseptorit ekspresseerivate vähirakkudega, misjärel ADC-CD33kompleks siseneb rakkudesse, kus N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid vabaneb linkeri hüdrolüütilise lõhustumise teel. N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiidi aktiveerumine indutseerib kaheahelalise DNA katkemise, mis peatabrakutsükli ning indutseerib apoptootilise rakusurma.

Kalihheamütsiini maksimaalseks toimetamiseks leukeemsetesse blastrakkudesse peab suur protsent CD33antigeensetest saitidest olemaravimiga küllastatud. Mitmes monoteraapiauuringus hinnati retsidiveerunud ja refraktaarse AML-iga patsientidel CD33 küllastumist pärast MYLOTARGi annust. Kõigi uuringute lõikes täheldati peaaegu maksimaalset CD33 perifeerset küllastatust pärast MYLOTARGi manustamist annustes, mis olid 2mg/m² ja suuremad, viidates võimalusele, et kõigi saadaolevate CD33saitide sidumisekspiisab ka gemtuzumabosogamitsiini väikestest annustest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ALFA-0701 uuring varem ravi mittesaanud, denovo AML-iga patsientidega

MYLOTARGi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus, kus MYLOTARGi lisamist standardsele daunorubitsiini/tsütarabiini induktsioonraviskeemile võrreldi ainult daunorubitsiini/tsütarabiini keemiaraviga. Uuringus (ALFA-0701) osalemise tingimustele vastavad patsiendid olid50...70aastased, varem ravi mittesaanud, denovoAML-iga patsiendid. Uuringust jäeti väljaägedapromüelotsüütse leukeemiaga (APL,AML3)ning müelodüsplastilisestsündroomist(myelodysplastic syndrome, MDS)või sekundaarsest AML-ist tulenevaAML-iga patsiendid.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli tüsistusteta elulemus. Teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas täielik remissioon ja täielik remissioon trombotsüütide arvu osalise taastumisega, retsidiivideta elulemus, üldine elulemus ja daunorubitsiini/tsütarabiini kombinatsioonravi ohutus MYLOTARGiga või ilma.

Kokku randomiseeriti sellesse uuringusse 271patsienti, kellest 135 said lisaks induktsioonravile (3+7 daunorubitsiin/tsütarabiin) fraktsioneeritud MYLOTARGi annuses 3mg/m2×3 ning 136 said ainult 3+7 daunorubitsiini/tsütarabiini (vt lõik4.2). Uuringus lubati teha teine induktsioonravi tsükkel daunorubitsiini/tsütarabiiniga, olenemata sellest, millisesse ravirühma patsiendid randomiseeriti.

MYLOTARGi teises tsüklis ei kasutatud. Kummagi ravirühma patsientidele, kellele ei tehtud teist induktsiooniravi tsüklit ja kes ei saavutanud pärast induktsiooni täielikku remissiooni, pakuti päästeravi tsüklit, kus kasutati idarubitsiini, tsütarabiini ja granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit.

Täieliku remissiooni saavutanud ning täieliku remissiooni ja osaliselt taastunud trombotsüütide arvuga patsiendid said konsolideerivat ravi, miskoosnes kahest ravitsüklist daunorubitsiini/tsütarabiiniga, koos MYLOTARGiga või ilma (lähtuvalt esialgsest randomiseerimisest). Remissiooniga patsiendid vastasid ka allogeense siirdamise tingimustele. MYLOTARGi viimase annuse ja siirdamise vahele soovitati jätta vähemalt kahekuuline intervall.

Patsientide üldine mediaanvanus oli 62aastat (vahemikus 50...70aastat) ja enamikul patsientidel (87,8%) oli Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ravieelne skoor 0 kuni 1. Ravieelsed näitajad olid ravirühmade vahel tasakaalus, v.a sugu, kuna MYLOTARGi ravirühma registreeriti rohkem mehi (54,8%) kui ainult daunorubitsiini/tsütarabiini ravirühma (44,1%). 59,0% ja 65,3% patsientidest oli Vähi Kõikehõlmava Riikliku võrgustiku (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) ja Euroopa Leukeemiavõrgustiku (European LeukaemiaNet, ELN) 2010.aasta riski klassifikatsioonide alusel vastavalt dokumenteeritud soodne/keskmise riskiga haigus. CD33ekspressioon AML-i blastidel, mis harmoniseeriti kohaliku labori voolutsütomeetria analüüsitulemuste põhjal, tuvastati kokku 194/271(71,6%) patsiendil. Mõnel patsiendil (13,7%) oli CD33 vähe ekspresseerunud (blaste alla 30%).

Saavutati uuringu esmane eesmärk, milleks oli näidata, et fraktsioneeritudannustes MYLOTARGi (3mg/m2×3annust) lisamine standardsele keemiaravile varem ravi mittesaanud denovoAML-iga patsientidele annab tulemuseks kliiniliselt oluliselt paranenud tüsistusteta elulemuse. Tüsistusteta elulemuse mediaan oli 17,3kuud (95% CI:13,4; 30,0) MYLOTARGi ravirühmas vs.9,5kuud (95% CI: 8,1; 12,0) ainult daunorubitsiini/tsütarabiini ravirühmas; riskitiheduste suhe (HR) 0,562 (95% CI: 0,415; 0,762); kahepoolne p=0,0002 logaritmilise astaktesti järgi. Uuringu ALFA-0701 efektiivsuse andmed on kokku võetud tabelis8ja tüsistusteta elulemuse Kaplani-Meieri kõver on toodud joonisel1.

Tabel8. UuringuALFA-0701 (modifitseeritud ravikavatsuslik [mITT] populatsioon) efektiivsuse tulemused Tüsistusteta elulemus (uuringuarsti hinnangul) N=135 N=136 Tüsistuste arv, n (%) 73 (54,1) 102 (75,0) Tüsistusteta elulemuse mediaan 17,3 [13,4; .30,0] 9,5 [8,1; 12,0] kuudes [95% CI]a Kaheaastase tüsistusteta 42,1 [32,9; 51,0] 18,2 [11,1; 26,7] elulemusetõenäosus [95% CI]b Kolmeaastase tüsistusteta 39,8 [30,2; 49,3] 13,6 [5,8; 24,8] elulemuse tõenäosus [95% CI]b Riskitiheduste suhe[95% 0,562 [0,415; 0,762] CI]c p-väärtusd 0,0002 Retsidiivideta elulemus (uuringuarsti hinnangul) N=110 N=100 Tüsistuste arv, n (%) 49 (44,5) 66 (66,0) Retsidiivideta elulemuse mediaan 28,0 [16,3; NE] 11,4 [10,0; 14,4] kuudes [95% CI]a Riskitiheduste suhe[95% CI]c 0,526 [0,362; 0,764] p-väärtusd 0,0006 Üldine elulemus N=135 N=136

Surmajuhtumite arv, n (%) 80 (59,3) 88 (64,7) Üldise elulemuse mediaan 27,5 [21,4; 45,6] 21,8 [15,5; 27,4] kuudes [95% CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]c 0,807 [0,596; 1,093] p-väärtusd 0,1646 Ravivastuse määr (uuringuarsti N=135 N=136 hinnangul) Üldine ravivastuse % [95% CI]e 81,5 [73,89; 87,64] 73,5 [65,28; 80,72] Täielik remissioon 70,4 69,9 Täielik remissioon 11,1 3,7 trombotsüütide arvu osalise taastumisega Riskierinevus [95% CI]f 7,95 [–3,79; 19,85] p-väärtusg 0,1457 Tüsistusteta elulemuse esmase määratluse alusel: tüsistuste (induktsioonravi ebaõnnestumine, retsidiiv või surm) kuupäevad uuringuarsti hinnangul. Modifitseeritud ITT (mITT) populatsioon hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kes ei olnud enne ravi algust nõusolekut tagasi võtnud ning keda analüüsiti lähtuvalt esialgselt randomiseeritud ravirühmast. Lühendid: CI=usaldusintervall; mITT=modifitseeritud ravikavatsus; n=number; N=number; NE=ei saa hinnata a. Mediaani hindamisel kasutatud Kaplani-Meieri meetodit; CI põhineb Brookmeyer-Crowley meetodil (log-log transformatsiooniga). b. Hindamisel lähtutud Kaplani-Meieri kõverast. Tõenäosuse (%) arvutamisel lähtuti korrutishinnangfunktsiooni meetodist; CI arvutati elulemuse tõenäosuse log-logtransformatsiooni andmete alusel, kasutades ligikaudset normaaljaotust ja Greenwoodi valemit. c. Põhineb Coxi proportsionaalse riski mudelil vs.daunorubitsiin + tsütarabiin. d. Kahepoolne p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi. e. Ravivastus määratletud kui CR(täielik remissioon)+CRp(täielik remissioon trombotsüütide arvu osalise taastumisega). f. Üldine erinevus ravivastustes; CI põhineb Santneri ja Snelli meetodil. g. Põhineb Fisheri täppisanalüüsil. Joonis1. Tüsistusteta elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringuarsti hinnangul, uuringu ALFA-0701 andmeil (mITT populatsioon)

Lühendid: CR=täielik remissioon; CRp=täielik remissioon trombotsüütide arvu osalise taastumisega; C=tsütarabiin; D=daunorubitsiin; GO=gemtuzumabosogamitsiin; mITT=modifitseeritud ravikavatsus

Kasutamiseks kõrvaltoimete tekkeriskile viitava tsütogeneetikaga AML-i ravis

ALFA-0701 alamrühma analüüsis ei parandanud MYLOTARGi lisamine standardsele kombinatsioonkeemiaravile tüsistusteta elulemust kõrvaltoimete tekkeriskile viitava tsütogeneetikaga

susoäneõt esumelulE Ohustatute arv Märkus. Ringid viitavad tsenseeritud tähelepanekutele. D + C tähendab daunorubitsiin + tsütarabiin

patsientidel (HR 1,11; 95% CI: 0,63; 1,95). Tsütogeneetilise riski klassifikatsioonija tsütogeneetilise/molekulaarse riski klassifikatsiooni alusel analüüsitud tüsistuste elulemuse ja üldise elulemusetulemusnäitajatest antakse ülevaade tabelites9 ja 10.

Tabel9. Uuringuarsti hinnang tüsistusteta elulemusele AML-i riski klassifikatsioonide lõikes uuringu ALFA-0701 andmeil (mITT populatsioon) Tsütogeneetika(soodne/keskmine), N 94 95 Tüsistuste arv, n (%) 44 (46,8) 68 (71,6) Tüsistusteta elulemuse mediaan kuudes 22,5 [15,5; NE] 11,6 [8,3; 13,7] [95%CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 0,460 [0,313; p-väärtusc <0,0001 Tsütogeneetika (ebasoodne), N 27 30 Tüsistuste arv, n (%) 23 (85,2) 26 (86,7) Tüsistusteta elulemuse mediaan kuudes 4,5 [1,1; 7,4] 2,8 [1,6; 8,7] [95%CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 1,111 p-väärtusc 0,7151 ELN (soodne/keskmine), N 86 91 Tüsistuste arv, n (%) 40 (46,5) 63 (69,2) Tüsistusteta elulemuse mediaan kuudes 22,5 [15,5; NE] 12,2 [8,5; 14,3] [95%CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 0,485 [0,325; p-väärtusc 0,0003 ELN (halb/ebasoodne), N 37 36 Tüsistuste arv, n (%) 27 (73,0) 32 (88,9) Tüsistusteta elulemuse mediaan kuudes 7,4 [3,7; 14,3] 4,0 [1,7; 8,6] [95%CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 0,720 [0,430; p-väärtusc 0,2091 UuringALFA-0701 ei olnud kavandatudMYLOTARGikasuliku toime prospektiivseks hindamiseks alamrühmades; analüüs on esitatud üksnes kirjeldaval otstarbel. Tüsistusteta elulemuse esmase määratluse alusel: tüsistuste (induktsioonravi ebaõnnestumine, retsidiiv või surm) kuupäevad uuringuarsti hinnangul. Modifitseeritud ITT (mITT) populatsioon hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kes ei olnud enne ravi algust nõusolekut tagasi võtnud ning keda analüüsiti lähtuvalt esialgselt randomiseeritud ravirühmast. Lühendid: AML=äge müeloidne leukeemia; CI=usaldusintervall; ELN=Euroopa Leukeemiavõrgustik; mITT=modifitseeritud ravikavatsus; n=number; N=number; NE=ei saa hinnata. a. Mediaani hindamisel kasutatud Kaplani-Meieri meetodit; CI põhineb Brookmeyer-Crowley meetodil (log-log transformatsiooniga). b. Põhineb Coxi proportsionaalse riski mudelil vs.daunorubitsiin + tsütarabiin. c. Kahepoolne p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi.

Tabel10. Üldine elulemus ägeda müeloidse leukeemia riski klassifikatsioonide lõikes uuringu ALFA-0701 andmeil (mITT populatsioon) Tsütogeneetika (soodne/keskmine), N 94 95

Surmajuhtumite arv, n (%) 51 (54,3) 57 (60,0) Üldise elulemuse mediaan kuudes [95% 38,6 [24,4; NE] 26,0 [18,9; 39,7] CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 0,747 [0,511; 1,091] p-väärtusc 0,1288 Tsütogeneetika (ebasoodne), N 27 30 Surmajuhtumite arv, n (%) 24 (88,9) 24 (80,0) Üldise elulemuse mediaan kuudes [95% 12,0 [4,2; 14,2] 13,5 [9,4; 27,3] CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 1,553 [0,878; 2,748] p-väärtusc 0,1267 ELN (soodne/keskmine), N 86 91 Surmajuhtumite arv, n (%) 44 (51,2) 53 (58,2) Üldise elulemuse mediaan kuudes [95% 45,6 [25,5; NE] 26,9 [19,3; 46,5] CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 0,730 [0,489; 1,089] p-väärtusc 0,1216 ELN (halb/ebasoodne), N 37 36 Surmajuhtumite arv, n (%) 31 (83,8) 29 (80,6) Üldise elulemuse mediaan kuudes [95% 13,2 [7,0; 18,5] 13,5 [10,8; 19,8] CI]a Riskitiheduste suhe [95% CI]b 1,124 [0,677; 1,867] p-väärtusc 0,6487 Uuring ALFA-0701 ei olnud kavandatud MYLOTARGi kasuliku toime prospektiivseks hindamiseks alamrühmades; analüüs on esitatud üksnes kirjeldaval otstarbel. Modifitseeritud ITT (mITT) populatsioon hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kes ei olnud enne ravi algust nõusolekut tagasi võtnud ning keda analüüsiti lähtuvalt esialgselt randomiseeritud ravirühmast. Lühendid: AML=äge müeloidne leukeemia; CI=usaldusintervall; ELN=Euroopa Leukeemiavõrgustik; mITT=modifitseeritud ravikavatsus; n=number; N=number; NE=ei saa hinnata. a. Mediaani hindamisel kasutatud Kaplani-Meieri meetodit; CI põhineb Brookmeyer-Crowley meetodil (log-log transformatsiooniga). b. Põhineb Coxi proportsionaalse riski mudelil vs.daunorubitsiin + tsütarabiin. c. Kahepoolne p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi. Lapsed Varem ravimata AML COGAAML0531

Randomiseeritud uuringus (COGAAML0531), kus 1063esmakordselt diagnoositud AML-iga lapsel (93,7% alla 18-aastastest patsientidest) ja noortel täiskasvanutel (6,3% patsientidest) hinnati standardset keemiaravi eraldi või kombinatsioonis MYLOTARGiga ja kus uuritavate keskmine vanus oli 8,9aastat (vahemik: 0…29aastat), randomiseeriti denovoAML-iga patsiendid kas ainult standardse keemiaravi rühma (5tsüklit) või sama keemiaravi rühma, kus lisaks manustati kaks annust MYLOTARGi (3mg/m2/annus): üks kord induktsioonravi ajal (1.tsükkel) ja üks kord intensiivravi ajal (2.tsükkel). Uuring näitas, et MYLOTARGi lisamine intensiivsele keemiaravile pikendas tüsistusteta elulemust (3aastat: 50,6%vs. 44,0%; HR 0,838; 95% CI: 0,706; 0,995; p=0,0431) denovoAML-iga patsientidel retsidiivide tekkeriski vähenemise tõttu; samuti täheldati MYLOTARGi ravirühmas tendentsi üldise elulemuse pikenemisele, kuid see ei olnud statistiliselt oluline (3aastat: 72,4% vs.67,6%; HR 0,904; 95% CI: 0,721; 1,133; p=0,3799). Samastäheldati aga ka madala riskiga AML-iga patsientidel toksilisuse suurenemist (remissioonijärgne toksilisusest tingitud

suremus), mille põhjuseks peeti intensiivravi 2.tsükli ajal gemtuzumabosogamitsiini manustamise järgselt tekkinud neutropeenia pikaajalisust (vt lõigud4.2 ja 4.8). Kokkuvõttes suri remissiooni ajal 29 (5,5%) MYLOTARGi ravirühma patsienti ja 15 (2,8%) võrdlusrühma patsienti. Seega, laste optimaalset gemtuzumabosogamitsiini annust kindlaks ei määratud (vt lõik4.2).

MyeChild01

Lastel tehtud uuringuMyeChild01olulises annuse väljaselgitamise osas uuritiMYLOTARG 3mg/m2 (kuni3annust; iga annuse puhul oli maksimaalne annus ravimi 5mg viaal) annuste arvu, mida saab induktsioonravis ohutult kombineerida tsütarabiiniga koos kas mitoksantrooni või liposoomse daunorubitsiiniga. Olulised kaasamiskriteeriumid olid muu hulgas järgmised:lapsed, kes olid uuringusse kaasamise ajal vanuses≥12kuud…<18aastatja kellel oli diagnoositud AML/suure riskiga MDS (luuüdis >10% blaste)/varem mitteravitud isoleeritud müeloidne sarkoom. Uuringus oli 3kohorti, mis erinesid MYLOTARGi infusioonide arvu poolest induktsioonifaasis: 1.kohordis (n=15)said patsiendid MYLOTARGiüksikannuse (3mg/m2) induktsioonkeemiaravi 1.kuuri 4.päeval;2.kohordis(n=20)said patsiendidMYLOTARGi üksikannuse(3mg/m2) induktsioonkeemiaravi 1.kuuri 4. ja 7.päevalja 3.kohordis (n=19)saidpatsiendidMYLOTARGi üksikannuse(3 mg/m2) induktsioonkeemiaravi 1.kuuri 4., 7. ja 10.päeval. Uuringusse kaasatud 55patsiendist olid 30 (54,5%) patsienti vanuses 2…<12aastat, 32 (58,2%) patsienti oli meessoost ja kõigi patsientide mediaanvanus oli7,0 (vahemik 1…17) aastat.Kuigi efektiivsus oli teisene tulemusnäitaja, saavutati parim üldine ravivastus(CR+CRi) kõigist ravitud patsientidest (n=54) 49patsiendil (90,7%; 95% CI: 79,7%, 96,9%) (1.kohordis 80,0%, 2.kohordis95,0%, 3.kohordis 94,7%patsiendil). Minimaalse residuaalhaiguse negatiivsest tulemusest teatati pärast 2.ravikuuri 35patsiendil (71,4%) (1.kohordis 58,3%, 2.kohordis78,9%, 3.kohordis72,2%patsiendil). Uuring MyeChild01 on pooleli. Gemtuzumabosogamitsiinioptimaalne annus lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik4.2).

Retsidiveerunud või refraktaarne AML

Retsidiveeruva või refraktaarse AML-iga lastel tehti MYLOTARGi hindamiseks uuringuid puudutava kirjanduse (16publitseeritud dokumenti pluss uuring US Expanded Access Study) süstemaatiline ülevaade, millega hõlmati 454patsienti, kes said MYLOTARGi kas monoteraapiana (ühekordne või fraktsioneeritud manustamine) või kombinatsioonravina (vt lõik4.8). Uuringuvalimi mediaanne suurusoli 15patsienti vahemikus 5…105patsienti. Üldine minimaalne ja maksimaalne vanus olid vahemikus 0…22,3aastat ja üldine mediaanne vanusoli ravi ajal 8,7aastat.

Enamik uuringutest toimusid ravimi eriloaga kasutamise programmi raames (70,6%). MYLOTARGi manustati monoteraapiana 47,1%, kombinatsiooni osana 23,5% ja mõlemat moodi 29,4% uuringutest. MYLOTARGi koguannus oli vahemikus 1,8…9mg/m2. MYLOTARGi manustamisel kombinatsioonina sisaldas kombinatsioon kaheksas uuringus üheksast tsütarabiini. 23,5% uuringutest sai enamik patsiente MYLOTARGi fraktsioneeritult (3mg/m21., 4. ja 7.päeval); 35,3% uuringutest manustati üle 3mg/m2annuseid. Enamikus uuringutes manustati MYLOTARGi induktsioonravina (82,4%). MYLOTARGi monoteraapia korral oli ravivastuse määr (CR/CRp/CRi; kõigi uuringute kaalutud keskmine) fraktsioneeritud manustamise korral (üksuuring) 33,3% ja fraktsioneerimata manustamise korral (üheksa uuringut) 24,3%. Kombineeritud ravi korral oli ravivastuse määr MYLOTARGi fraktsioneerimata manustamisel (kolm uuringut) 49,0% ja MYLOTARGi fraktsioneeritud manustamisel (kaks uuringut) 38,8%.

Ohutusteave MYLOTARGi teadaolevate kõrvaltoimete (müelosupressioon, infektsioonid, VOD kokku, VOD pärast vereloome tüvirakkude siirdamistja surm) kohta (vt lõik4.8 ja tabel7) saadi kirjandusest.

Selle analüüsi piirangute hulka kuuluvad valimi väiksus mõnes uuringus, uuringute heterogeensus ja kontrollandmete puuduminenendes tingimustes.

Südame elektrofüsioloogia MonoteraapiauuringusB1761031hinnati 50-l retsidiveerunud või refraktaarse CD33-positiivse AML-iga patsiendilMYLOTARGi toimet korrigeeritud QT-intervallile. Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide puhuloli suurim keskmine QTcF-intervalli muutusvõrreldes uuringu algusega 5,10ms (90% CI: 2,15;8,06ms). Ühelgi patsiendil ei suurenenud QTcF võrreldes uuringu algusega >60ms ja ühelgi patsiendil ei olnud QTcF >480ms. Ühel jasamal patsiendilesines üks (1) kordkodadevirvendusarütmia(3.aste) ja üks (1) kordsupraventrikulaarne tahhükardia (3.aste). Ühestki südame 4. ega5.astmejuhtehäirest ei teatatud.

Keskmise täheldatud maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) juures oli eeldatavQTcF-intervalli muutuse mediaan kontsentratsioonija QTc-intervalli vahelise seose analüüsile tuginedes kõigihP67.6 antikehade puhul uuringu algusegavõrreldes 0,842ms(95% CI: –1,93;3,51ms). Konjugeerimata kalihheamütsiini puhul oli eeldatav QTcF-intervalli muutuse mediaan MYLOTARGi soovitatava annustamisskeemi kasutamise järelsaavutatudligikaudsetäheldatud C -i juuresuuringu algusega võrreldes 0,602ms(95% CI: –2,17;2,72ms).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Gemtuzumabosogamitsiin on antikeha-ravimi konjugaat, mis koosneb CD33 vastu suunatud monoklonaalsest antikehast (hP67.6) ja sellega kovalentselt seotud tsütotoksilisest ainest N-atsetüülgammakalihheamütsiinist. Gemtuzumabosogamitsiini farmakokineetika kirjeldamisel lähtutakse nii antikeha (hP67.6) kui ka konjugeeritudja konjugeerimata kalihheamütsiini derivaatide farmakokineetika näitajatest.

Pärast MYLOTARGi monoteraapia raviskeemi (3mg/m2 kuni üks 5mg viaal 1., 4. ja7.päeval) kasutamist retsidiveeruva/refraktaarse AML-igatäiskavanud patsientidelkoguti farmakokineetika kliinilised andmed. Pärast mitme annuse manustamist olid konjugeeritud kalihheamütsiini ning kõigi hP67.6 antikehadeekspositsioonid geomeetrilise keskmise AUC jaC -inamõõdetunavastavalt 461500pgh/mlja 11740pg/ml;26820ngh/ml ja 585,6ng/ml.Konjugeerimata kalihheamütsiini farmakokineetika andmeid ei esitata aine ebastabiilsuse tõttu plasmas. Jaotumine

Invitroseondub N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid inimese plasmavalkudega ligikaudu 97% ulatuses. Invitroon N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid P-glükoproteiini (P-gp) substraat.Patsientidel oli hP67.6antikeha kogu jaotusruumala (V [13,0l] ja V [6,91l] summa) ligikaudu 20l. Biotransformatsioon Gemtuzumabosogamitsiini esmane metaboolne rada on eelduste kohaselt N-atsetüülkalihheamütsiin dimetüülhüdrasiidi vabastamine vesilõhustamise teel. Invitrouuringutega kinnitati, et N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt disulfiidsidemega ühendatud osakeste mitteensümaatilise reduktsiooni teel. Eeldatakse, et tulenevate metaboliitide aktiivsus (tsütotoksilisus) nõrgeneb märkimisväärselt. Koostoimedteiste ravimitega

Teisteravimpreparaatide toime gemtuzumabosogamitsiinile

Invitrometaboliseerus N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid peamiselt mitteensümaatilise reduktsiooni teel. Seetõttu ei muuda gemtuzumabosogamitsiini koosmanustamine tsütokroomP450 (CYP) inhibiitorite/indutseerijatega või uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside (UGT) ravimeid metaboliseerivate ensüümidega tõenäoliselt ekspositsiooni N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiidile.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei põhjusta gemtuzumabosogamitsiini kombineerimine hüdroksüuurea, daunorubitsiini ja tsütarabiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi muutusi hP67.6 ega konjugeerimata kalihheamütsiini farmakokineetikas.

Gemtuzumabosogamitsiini toime teisteravimpreparaatidele

Toime CYPsubstraatidele

Invitroanalüüside andmeil võivad kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides manustatud N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid ja gemtuzumabosogamitsiin vähesel määral inhibeerida CYP1A2, CYP2A6 (analüüsimisel kasutatud ainult gemtuzumabosogamitsiini), CYP2B6kalihheamütsiin, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 toimet. Invitro analüüside andmeil võivadkliiniliselt olulistes kontsentratsioonides manustatud N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid ninggemtuzumabosogamitsiin vähesel määral indutseerida CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 toimet.

Toime UGTsubstraatidele

Invitroanalüüside andmeil võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides manustatud N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid vähesel määral inhibeerida UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 toimet.

Toime ravimi transporterite substraatidele

Invitrohinnangute põhjal võib kliiniliselt olulistes annustes manustatud N-atsetüülgammakalihheamütsiindimetüülhüdrasiid vähesel määral inhibeerida P-gp, rinnavähi resistentse valgu (Breast Cancer Resistance Protein,BCRP), sapisoolade väljavoolupumba (Bile Salt Export Pump,BSEP),multiravimresistentsusega seotud valgu (Multidrug Resistance associated Protein,MRP)2,ravimite ja toksiinide transportvalgu (Multidrug And Toxin Extrusion protein, MATE)1 ja MATE2K,orgaaniliste aniooni transporterite (Organic Anion Transporter,OAT)1, OAT3, orgaaniliste katiooni transporterite (Organic Cation Transporter,OCT)1 ja OCT2, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (Organic Anion Transporting Polypeptide,OATP)1B1 ja OATP1B3 toimet.

Toime koosmanustatavatele keemiaravi ainetele

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei põhjusta gemtuzumabosogamitsiini kombineerimine daunorubitsiini ja tsütarabiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi muutusi nende ainete farmakokineetikas. Eritumine

Gemtuzumabosogamitsiinifarmakokineetikatiseloomustas hästi kaheosaline mudel, mis hõlmas lineaarset jaajast sõltuvat kliirensikomponenti. Pärast MYLOTARGimonoteraapia raviskeemi (3mg/m2 kuni üks 5mg viaal 1., 4. ja7.päeval) oli 50-l retsidiveerunud või refraktaarseAML-iga patsiendilkõigihP67.6 antikehadekliirens 0,288l/hja eritumise lõplik poolväärtusaeg (t ) oli hinnanguliselt 96,6h. Farmakokineetika uuritavate või patsientide erirühmades

Vanus, rass ja sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei mõjutanud vanus, rass ega sugu oluliselt gemtuzumabosogamitsiini toimet.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole gemtuzumabosogamitsiini vormikohaseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei mõjuta kerge maksakahjustus [Riikliku Vähiinstituudi Organifunktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCIODWG) määratluse järgi] tõenäoliselt gemtuzumabosogamitsiini (hP67.6 ja konjugeerimata kalihheamütsiin) kliirensit. Analüüsimisel osales 405patsienti järgmiste NCIODWG funktsioonihäire kategooriatega: kerge funktsioonihäire (B1, n=58 ja B2,n=19), mõõdukas funktsioonihäire (C, n=6) ja normaalne maksafunktsioon (n=322) (vt lõik4.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei olegemtuzumabosogamitsiini vormikohaseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

406patsienti hõlmanud populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil oli gemtuzumabosogamitsiini kliirens kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CL ] 60...89ml/min; n=149) või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CL 30…59ml/min; n=47) sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientide kliirensiga (CL ≥90ml/min; n=209). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole gemtuzumabosogamitsiini farmakokineetikat uuritud. Lapsed Kliinilisifarmakokineetilisiandmeid koguti esmakordselt diagnoositud AML-iga lastelvanuses ≥12kuudpärast MYLOTARGi induktsioonravi annustamisskeemi(3mg/m2kuni üks 5mg viaal 4., 7.ja 10.päeval)kasutamist. Pärast kolmandat annust olid konjugeeritud kalihheamütsiini ning kõigi hP67.6 antikehadeekspositsioonid geomeetrilise keskmiseAUC ja C -ina mõõdetuna vastavalt 777300pg.hr/mlja 24340pg/ml;46500ng.hr/mlja 1336ng/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Toksilisus avaldus peamiselt maksas, luuüdis ja lümfoidorganites, verepildis (erütrotsüütide massi ja vere valgeliblede, peamiselt lümfotsüütide arvu langus), neerudes, silmades ningisas-ja emasloomade suguorganites. Maksa, neerude ja isasloomade suguorganite kahjustused rottidel ning lümfoidsete kudede kahjustused ahvidel (rottidel ligikaudu 18korda ja ahvidel 36korda suuremate annuste juures kui inimeste kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse [3mg/m2] manustamist, AUC alusel) olid pöördumatud. Toimed emasloomade suguorganitele ja silmadele ahvidega läbi viidud 12-nädalases uuringus olid kahjustavad (vastavalt ligikaudu 193 ja 322korda suuremate annuste juures kui inimeste kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse [3mg/m2] manustamist, AUC alusel). Loommudelitelt saadud pöördumatute leidude tähtsus inimestele ei ole täpselt teada. MYLOTARGi manustamise järgselt ei ole loomadel närvisüsteemile avalduvaid toimeid täheldatud. Rottidel, keda raviti muude antikeha-kalihheamütsiini konjugaatidega, täheldati muutusi närvisüsteemis. Genotoksilisus Gemtuzumabosogamitsiin leiti olevat klastogeenne. See on kooskõlas teadaoleva DNA ahelate katkemisega kalihheamütsiinija muude kasvajavastaste enediüün-antibiootikumide toimel. N-atsetüülgammakalihheamütsiini DMH (vabanev tsütotoksiin) leiti olevat mutageenne ja klastogeenne. Kartsinogeensus

Gemtuzumabosogamitsiiniga ei ole vormikohaseidkartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Toksilisuse uuringutes tekkisid rottidel preneoplastilised haiguskolded (minimaalne kuni kerge ovaalrakuline

hüperplaasia) maksas annuste juures, mis on AUC alusel ligikaudu 54korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse (3mg/m2) manustamist. Ahvidel ei täheldatud preneoplastilisi ega neoplastilisi haiguskoldeid annuste juures, mis on AUC alusel ligikaudu 115korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse (3mg/m2) manustamist. Loommudelitelt saadud leidude tähtsus inimestele ei ole täpselt teada. Reproduktsioonitoksilisus Emaste rottide fertiilsusuuringus täheldati emasloomale toksiliste annuste juures kollakehadearvu vähest langust ja suurenenud lootesuremust (AUC alusel ligikaudu 9,7korda suuremad annused kui inimese kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse [3mg/m2] manustamist). 12-nädalases uuringus täheldati toimet emaste ahvidesünnituskanalile (munasarjade, munajuha, emaka ja emakakaela atroofia;annused olidligikaudu 193korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse [3mg/m2] manustamist). Isasloomade fertiilsuse uuringus hõlmasid isasloomade suguorganite kahjustused spermatogoonide ja spermatotsüütide arvu vähenemist, spermatiidide arvu vähenemist munandites ja spermarakkude arvu vähenemist munandimanuses, spermatiidide tuuma vakuolisatsiooni ja/või hiidrakkude teket. Lisaks tuvastati munandite, munandimanuste ja piimanäärmete kahjustused ning toime fertiilsusele. Isaste rottide paaritamisel pärast 9-nädalast ravimivaba perioodi olid sperma ja fertiilsuse kahjustused süvenenud, kuid spermatogoonide ja spermatotsüütide arv munandites oli osaliselt taastunud. Isaste rottide suguorganite kahjustused olid osaliselt pöörduvad või pöördumatud (vt lõik4.6).Toimet isaste ahvide reproduktsiooniorganitele(munanditele, munandimanustele, seemnepõiekestele) täheldati ligikaudu 66korda suuremate annuste juures kui inimeste kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse (3mg/m2) manustamist.

Embrüo-ja lootetoksilisuse uuringus täheldati loote kehakaalu langust, laineliste ribide esinemissageduse suurenemistloodetel ja looteskeleti luustumise aeglustumist. Embrüoletaalsus sagenes ja loote morfoloogilised anomaaliad olid muu hulgas varvaste väärareng, aordikaare puudumine, anomaaliad esijäsemete toruluudes, abaluude kujumuutused, lülisamba keskosa puudumine ja rinnakulülide kokkukasv. Emasloomale toksiliste annuste juures täheldati ka embrüoletaalsuse sagenemist. Madalaim embrüo-/lootekahjustusi põhjustanud annus vastas AUC alusel ligikaudu 9,7korda suuremale annusele kui inimese kliiniline ekspositsioon pärast kolmanda inimestele mõeldud annuse (3mg/m2) manustamist (vt lõik4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraan40 Sahharoos Naatriumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

5aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus

Manustamiskõlblikuks muudetudja lahjendatudMYLOTARGi lahust tuleb kaitsta valguse eest. Lahus tuleb kohe ära kasutada. Manustamiskõlblikuks muudetudvõilahjendatudlahust ei tohi lasta külmuda.

Kui ravimit ei saa kohe ära kasutada, siis:  pärast manustamiskõlblikuks muutmist võib originaalviaali hoida külmkapis (2°C...8°C) kuni 16tundi või toatemperatuuril (kuni 30°C)kuni 3tundi;  lahjendatud lahust võib hoida külmkapis (2°C...8°C) kuni 18tundijatoatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 6tundi. Lubatud aeg toatemperatuuril (kuni 30°C) hoidmisekshõlmab lahjendatud lahuse ettevalmistamisele, vajadusel tasakaalustamisele ja patsiendile manustamisele kuluvat aega.Maksimaalne aeg lahjendatud lahuse ettevalmistamisest kuni manustamiseni ei tohi olla pikem kui24tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaalioriginaalkarbis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamistvt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaiguvärvi Itüüpi klaasviaal, millel on butüülkummist punnkork ja eemaldatava kattega ümbris. Üks viaal sisaldab 5mg gemtuzumabosogamitsiini. Ühes karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel tuleb kasutada sobivat aseptilist meetodit. MYLOTARG on valgustundlik ja seda tuleb manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise ajal kaitsta ultraviolettvalguse eest.

Manustamiskõlblikuks muutmine

 Arvutage välja MYLOTARGi vajalikannus (mg).  Enne manustamiskõlblikuks muutmist laskeviaalilligikaudu 5minutitsoojeneda, et seesaavutaks toatemperatuuri (kuni 30°C). Muutke iga 5mg viaal 5ml süsteveega manustamiskõlblikuks; selle tulemusel saate ühekordseks kasutamiseks ettenähtud gemtuzumabosogamitsiini lahuse kontsentratsiooniga 1mg/ml.  Lahustamise hõlbustamiseks keerutage viaali õrnalt. Ärgeraputage.  Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuses võib leiduda väikeseid valgeid kuni valkjaid, läbipaistmatuid kuni läbipaistvaid, amorfseid kuni kiusarnaseid osakesi.  MYLOTARG ei sisalda bakteriostaatilisi säilitusaineid.  Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei saa kohe ära kasutada, võib seda hoida originaalviaalis külmkapis (2°C...8°C) kuni 16tundivõitoatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 3tundi. Hoidkevalguse eest kaitstult ja ärgelaskekülmuda.

Lahjendamine

 Arvutage patsiendi kehapindala alusel välja, kui palju manustamiskõlblikuks muudetud lahust on sobiva annuse saamiseksvaja. Tõmmake see kogus viaalist süstlaga välja.MYLOTARGiviaalid

sisaldavad 5mg ravimpreparaati ilma ülehulgata. Suuniste kohaselt manustamiskõlblikuks muutmisel kontsentratsioonile 1mg/ml on viaalist eraldatav kogus 4,5mg (4,5ml). Hoidke valguse eest kaitstult. Visake viaali alles jäänud manustamiskõlblikuks muudetud lahus ära.  Annused tuleb segadasaavutamakskontsentratsiooni vahemikus 0,075mg/ml kuni 0,234mg/ml alljärgnevate juhiste kohaselt. o Annused,mis on väiksemad kui 3,9mg, tuleb ette valmistada süstlaga manustamiseks. Lisage manustamiskõlblikuks muudetud MYLOTARGi lahus süstlas olevale naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusele,niiet lõplik kontsentratsioon jääks vahemikku 0,075mg/ml kuni 0,234mg/ml. Hoidkevalguse eest kaitstult. o Annused, mis on 3,9mg või suuremad, tuleb lahjendada süstlas või intravenoosse infusiooni kotis, missisaldabsobivas koguses naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust, nii et lõplik kontsentratsioon jääks vahemikku 0,075mg/ml kuni 0,234mg/ml. Hoidkevalguse eest kaitstult.  Lahjendatud lahuse segamiseks võib infusioonikotti ettevaatlikult keerutada. Ärgeraputage.  MYLOTARGi lahustulebinfundeerida kohepärast naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega lahjendamist. Kui ravimit ei saa kohe ära kasutada, võib lahjendatud lahust hoida külmkapis (2°C...8°C) kuni 18tundi ja toatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 6tundi. Lubatud aeg toatemperatuuril (kuni 30°C) hoidmiseks hõlmab lahjendatud lahuse ettevalmistamisele, vajadusel tasakaalustamisele ja patsiendile manustamiselekuluvat aega. Maksimaalne aeg lahjendatud lahuse ettevalmistamisest kuni manustamiseni ei tohi olla pikem kui24tundi. Hoidke valguse eest kaitstult ja ärgelaskekülmuda.  Soovitatav on kasutada DEHP-d sisaldavast polüvinüülkloriidist (PVC), etüleenvinüülatsetaadist (EVA)võipolüolefiinist (polüpropüleen ja/või polüetüleen) valmistatud infusioonikotti.

Manustamine

 Lahjendatud lahus tuleb filtreerida.MYLOTARGi infundeerimiseks tuleb kasutada infusioonivoolikut, mis on varustatud madala valgusiduvusega, 0,2mikronise polüeetersulfoonist (PES) filtriga.  Süstlaga manustatud annuste korral tuleb kasutada väikeseavalisi (mikroavadega) infusioonivoolikuid, mis on varustatud madala valgusiduvusega, 0,2mikronise polüeetersulfoonist (PES) filtriga.  Infundeerimise ajal tuleb infusioonikotti või süstlaid valgust (sealhulgas ultraviolettvalgust) blokeeriva katte abil valguse eest kaitsta. Infusioonivoolikut ei olevaja valguse eest kaitsta.  Infundeerigelahjendatud lahus 2tunni jooksul. Infundeerimine tuleb lõpetada enne lahjendatud lahuse lubatud 6-tunnist hoidmisaega toatemperatuuril (kuni 30°C).  Soovitatav on kasutada PVC-st (DEHP-d sisaldav või mittesisaldav), polüuretaanistvõi polüetüleenist valmistatud infusioonivoolikuid.

MYLOTARGi ei tohi segada ega infundeerida koos teisteravimitega.

Teavet lahjendamise, säilitamise ja infundeerimise kohta vt ka lõik6.3.

Hävitamine

Kasutada tuleb vähivastastele ravimitele rakenduvaid toksiliste jäätmete hävitamise protseduure.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1277/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:19. aprill 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.november2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth Pharmaceutical Divisionof Wyeth Holdings LLC 401 North Middletown Road Pearl River, New York 10965 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eritikui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MYLOTARG 5mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber gemtuzumabosogamitsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 5mg gemtuzumabosogamitsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 1mg/ml gemtuzumabosogamitsiini.

3. ABIAINED

Dekstraan40, sahharoos, naatriumkloriid, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, veevaba dinaatriumvesinikfosfaat.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosnepärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/18/1277/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

MYLOTARG 5mg kontsentraadi pulber gemtuzumabosogamitsiin IV infusioonpärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU