RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Norepinephrine Sopharma, 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg norepinefriini, mis vastab 2 mg norepinefriintartraadile. Üks 1 ml ampull sisaldab 1 mg norepinefriini, mis vastab 2 mg norepinefriintartraadile. Üks 4 ml ampull sisaldab 4 mg norepinefriini, mis vastab 8 mg norepinefriintartraadile. Üks 10 ml ampull sisaldab 10 mg norepinefriini, mis vastab 20 mg norepinefriintartraadile.

Pärast nõuetekohast lahjendamist sisaldab 1 ml 40 mikrogrammi norepinefriini, mis vastab 80 mikrogrammile norepinefriintartraadile.

INN. Norepinephrinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: ravim sisaldab naatriumi. Üks 1 ml ampull sisaldab 0,147 mmol (ehk 3,39 mg) naatriumi. Üks 4 ml ampull sisaldab 0,588 mmol (ehk 13,56 mg) naatriumi. Üks 10 ml ampull sisaldab 1,478 mmol (ehk 33,98 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu kuni kollakas lahus, mis on praktiliselt osakestevaba. Lahuse pH on vahemikus 3,0...4,6 ja osmolaarsus 270…330 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Esmaabis vererõhu taastamine ägeda hüpotensiooni korral täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Perfuusoriga manustamiseks tuleb 2 ml Norepinephrine Sopharmat lisada 48 ml lahjenduslahusele. Infusioonilahuse lõplik kontsentratsioon on 80 mg/l norepinefriintartraati, mis vastab 40 mg/l norepinefriinile. Kui kasutatakse teistsugust lahjendamist, tuleb arvutust enne manustamist hoolikalt kontrollida.

Algne infusioonikiirus Infusiooni algkiirus peab olema vahemikus 10 ml/h ja 20 ml/h (0,16 ml/min...0,32 ml/min). See vastab 0,8 mg...1,6 mg norepinefriintartraadile tunnis (või 0,4 mg...0,8 mg norepinefriinile tunnis).

Annuse tiitrimine Kui norepinefriini infusiooniga on alustatud, tuleb pressoorse toime kohaselt annust tiitrida. Normotensiooni saavutamiseks ja säilitamiseks vajaminevad annused varieeruvad individuaalselt suuresti. Ravi eesmärk on saavutada madal normaalne süstoolne vererõhk (100...120 mm Hg) või adekvaatne keskmine arteriaalne vererõhk (kõrgem kui 80 mm Hg).

Patsiendi kehakaal Norepinefriini Norepinefriini Infusiooni kiirus

50 kg 0,05 0,15 3,75 60 kg 0,05 0,8 4,5 70 kg 0,05 0,21 5,25 80 kg 0,05 0,24 6 90 kg 0,05 0,27 6,75

Ravi kestus ja jälgimine Norepinefriini tuleb manustada seni, kuni adekvaatne vererõhk ja kudede perfusioon säilib ravita. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida norepinefriini ravi kestuse suhtes. Norepinefriini tohivad manustada ainult tervishoiutöötajad, kellel on sellealased kogemused ja sobiv aparatuur patsiendi jälgimiseks.

Ravi ärajätmine Infusioon lõpetatakse järk-järgult, vältides järsku ärajätmist, mis võib tekitada ägedat hüpotensiooni.

Maksa-/neerukahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientide ravimise kogemused puuduvad.

Eakad Üldiselt tuleb annuse valimisel eakatele olla ettevaatlik, alustatakse väiksemast annusest, arvestades maksa-, neeru- või südamefunktsiooni halvenemise ning samaaegse haiguse või muu ravimi kasutamise sagedama esinemisvõimalusega.

Lapsed

Norepinefriini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Intravenoosne.

Norepinephrine Sopharmat tuleb manustada lahjendatud lahusena ning seda võib manustada tsentraalse veenikateetri kaudu. Infundeerida tuleb kontrollitud infusioonikiirusega perfuusori või infusioonipumba või tilgasüsteemi abil. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Infusioonikoht Kui ei kasutata tsentraalveenikateetrit, tuleb igal võimalusel infundeerida norepinefriintartraat suurde veeni, eriti soovitatavalt käsivarre veeni. Sellesse veeni manustamisel on väga väike risk pikaajalise vasokonstriktsiooni tõttu tekkivaks naha pealmiste kihtide nekroosiks. Mõned autorid on näidanud, et infundeerimiseks sobib ka reieveen. Kateetri kinnitamise tie-in-tehnikat tuleb võimaluse korral vältida, sest verevoolu takistus ümber infusioonivooliku võib põhjustada staasi ja ravimi suuremat paikset kontsentratsioon. Alajäsemetel võivad oklusiivsed vaskulaaarsed haigused (nt ateroskleroos, arterioskleroos, diabeetiline endarteriit, Buergeri tõbi) tekkida suurema tõenäosusega kui ülajäsemetel; seetõttu tuleb eakatel või selliseid haigusi põdevatel patsientidel vältida manustamiseks jalaveene. Infundeerimisel pahkluu veeni on teatatud alajäsemete gangreenist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus norepinefriini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Veremahu vähenemisest (hüpovoleemia) põhjustatud hüpotensioon.
• Mitte kasutada koos tsüklopropaani ja halotaananesteetikumidega. Koostoimeid vt lõik 4.5.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte kasutada lahjendamata.

Norepinefriini tohib kasutada ainult koos veremahu piisava asendusega.

Kui norepinefriini manustatakse pidevalt vererõhu säilitamiseks veremahtu asendamata, võivad tekkida järgmised nähud: raske perifeerne ja vistseraalne vasokonstriktsioon, renaalse perfusiooni ja uriinierituse vähenemine, halb süsteemne vereringe, hoolimata „normaalsest“ vererõhust, kudede hüpoksia ja laktatsidoos. Veremahu asendamine peab toimuma enne selle ravimi manustamist ja/või sellega samal ajal; aga kui osutub vajalikuks täisvere või vereplasma asendamine veremahu suurendamiseks, manustada ravimid eraldi (nt samaaegsel manustamisel kasutada Y- infusioonisüsteemi ja erinevaid pudeleid [infusioonikotte]). Igasuguse tugeva vasopressoorse aine pikaajaline manustamine võib põhjustada vereplasma mahu vähenemist, mida tuleb pidevalt korrigeerida sobiva vedeliku- ja elektrolüütide asendusraviga. Kui plasmamahtu ei korrigeerida, võib norepinefriintartraadi manustamise katkestamisel uuesti ilmneda hüpotensioon või suudetakse vererõhku säilitada raske perifeerse ja vistseraalse vasokonstriktsiooni (nt renaalse perfusiooni vähenemine) riskiga, millega kaasneb verevarustuse vähenemine ja kudede hüpoperfusioon, millele järgneb kudede hüpoksia ja laktatsidoos ning võimalik, et ka isheemiline kahjustus; harva on teatatud jäsemete gangreenist.

Eriline ettevaatus on vajalik koronaarse, mesenteriaalse või perifeerse vaskulaarse tromboosiga patsientidel, sest norepinefriin võib suurendada isheemia riski ja laiendada infarktitsooni, välja arvatud juhul, kui raviarsti hinnangul on norepinefriintartraadi manustamine vajalik elupäästva protseduurina. Sellist ettevaatust tuleb rakendada ka müokardiinfarkti järgse hüpotensiooniga patsientidel ja patsientidel, kellel esineb stenokardia, eriti Prinzmetali stenokardia, diabeet, hüpertensioon või hüpertüreoidism (vt lõik 4.8).

Eakad võivad olla maksa-, neeru- või südametalitlusehäirete suurema esinemissageduse ja samaaegsete haiguste või teiste kaasnevate raviskeemide tõttu norepinefriini toimete suhtes eriti tundlikud.

Norepinefriini kasutamine lastel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Norepinefriini tohivad kasutada vaid arstid, kes on teadlikud selle kasutamise selektiivsetest näidustustest. Kui on näidustatud, tuleb enne selle ravimi manustamist ja/või selle ajal manustada ja säilitada sobiv vere või vedeliku asendusravi koos seliliasendis jalgade kõrgemale tõstmisega. Hüpertensiooni vältimiseks tuleb norepinefriini infundeerimise ajal sageli kontrollida vererõhku ja ravimi manustamiskiirust. Seetõttu on alates manustamise hetkest soovitatav iga kahe minuti järel märkida üles vererõhu väärtus soovitatava vererõhuväärtuse saavutamiseni ja seejärel iga 5 minuti järel, juhul kui manustamine jätkub. Ravimi manustamiskiirust tuleb pidevalt jälgida ja patsienti ei tohi norepinefriini manustamise ajal mitte kunagi järelevalveta jätta. Hüpertensioon võib lõpuks põhjustada ägedat kopsuturset, arütmiat või südame seiskumist.

Norepinefriini infusioon tuleb lõpetada järk-järgult, sest järsk katkestamine võib põhjustada vererõhu katastroofilist langust.

Ekstravasatsioon Infusioonikohta tuleb sageli jälgida ravimi veenisisese vaba voolamise suhtes. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida norepinefriintartraadi ekstravasatsiooni kudedesse, sest ravimi vasokonstriktiivse toime tõttu võib tekkida paikne nekroos. Piki manustatavat veeni võib mõnikord ilma nähtava ekstravasatsioonita tekkida kahvatu joon, mis on seotud vasa vasorum’ite konstriktsiooni ja veeniseina suurenenud läbilaskvusega, võimaldades lekkimist. Harvadel juhtudel võib see areneda pindmiste kudede koorumiseks, eriti infundeerimisel jalaveenides eakatel või patsientidel, kes põevad obliteratiivseid veresoonte haigusi. Kahvatuse tekkimisel tuleb kaaluda infusioonikoha vahetamist, et võimaldada paiksel vasokonstriktsioonil mööduda.

TÄHTIS – ekstravasatsiooni isheemia antidoot Ekstravasatsiooni kohtadel aset leidva nahakoorumise ja nekroosi ärahoidmiseks tuleb antud kohta niipea kui võimalik infiltreerida 10 ml...15 ml soolalahusega, mis sisaldab 5 mg...10 mg adrenoblokaatorit fentolamiini. Tuleb kasutada peene hüpotermilise nõelaga süstalt, et süstida lahust rohkelt kogu piirkonda, mille tunneb kergesti ära külma, kõvastunud ja kahvatu naha järgi. Kui kahjustatud kohta infiltreeritakse 12 tunni jooksul, põhjustab fentolamiiniga tekitatud sümpaatilise närvisüsteemi blokaad kiireid ja nähtavaid hüpereemilisi muutusi. Fentolamiini tuleb manustada niipea kui võimalik pärast ekstravasatsiooni tuvastamist ja infusioon tuleb selleks ajaks katkestada. Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Norepinefriini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega või 14 päeva jooksul pärast nimetatud ravi lõpetamist, ning patsientidel, kes saavad tritsüklilisi antidepressante, adrenergilisi-serotoninergilisi ravimeid või linesoliidi, sest tulemuseks võib olla raske pikemaajaline hüpertensioon.

Katehhoolamiinide kasutamine koos tsüklopropaani, halotaani, kloroformi, enfluraani või teiste halogeenanesteetikumidega võib põhjustada tõsist südamearütmiat, sest esineb võimalus ventrikulaarse fibrillatsiooni riski suurenemiseks. Norepinefriini ei tohi kasutada neid ravimeid või mis tahes teisi kardiaalselt sensibiliseerivaid ained saavatel patsientidel või patsientidel, kellel on sügav hüpoksia või hüperkarbia.

Norepinefriini toimet võivad tugevdada guanetidiin, reserpiin, metüüldopa või tritsüklilised antidepressandid.

Norepinefriini ja propofooli samaaegne manustamine võib viia „propofooli infusiooni sündroomi“ (PRIS) tekkeni.

Ettevaatus on vajalik norepinefriini kasutamisel koos beetablokaatoritega, sest võib ilmneda tugev hüpertensioon. Ettevaatus on vajalik norepinefriini kasutamisel järgmiste ravimitega, sest need võivad tugevdada kardiaalseid toimeid: kilpnäärmehormoonid, südameglükosiidid, arütmiavastased ained. Tungaltera alkaloidid või oksütotsiin võivad tugevdada vasopressoorseid ning vasokonstriktiivseid toimeid.

Norepinefriini infusioonilahust ei tohi segada teiste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Norepinefriin võib häirida platsenta perfusiooni ja põhjustada lootel bradükardiat. Samuti võib see avaldada raseda emakale kontraktiilset toimet ja põhjustada raseduse hilises järgus loote asfüksiat. Neid võimalikke riske lootele tuleb seetõttu arvesse võtta ja võrrelda ravist saadava võimaliku kasuga emale.

Imetamine Ei ole teada, kas see ravim eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, tuleb norepinefriini manustamisel imetavatele naistele olla ettevaatlik.

Fertiilsus Norepinefriini kasutamist puudutavate viljakusandmete kogumiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane. Seisundid, mille tõttu norepinefriini kasutatakse, välistavad võimaluse autojuhtimiseks või masinate käsitsemiseks.

4.8 Kõrvaltoimed

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis on esinenud pärast ravi norepinefriiniga. Need andmed on suuremalt jaolt kogutud spontaansetest teatistest ning et spontaansete teatiste analüüsimisel esinevad teatatud sageduste arvutamisel probleemid, on loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Spontaansetest teatistest kogutud norepinefriini kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, anafülaksia Ainevahetus- ja toitumishäired Laktatsidoos, hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Närvisüsteemi häired Mööduv peavalu, segasus, nõrkus, treemor, pearinglus, Silma kahjustused Äge glaukoom Südame häired Bradükardia1, arütmia, muutused EKG-s, tahhükardia, Vaskulaarsed häired Hüpertensioon, perifeerne isheemia2, sh jäsemete gangreen, Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe, respiratoorne puudulikkus või hingamisraskused, mediastiinumi häired astma ägenemine, kopsuturse Seedetrakti häired Iiveldus, oksendamine, anoreksia

Neerude ja kuseteede häired Vähenenud uriinieritus Üldised häired ja manustamiskoha Ekstravasatsioon, süstekoha nekroos reaktsioonid 1 Bradükardia, võimalik reflektoorne reaktsioon vererõhu tõusule. 2 Isheemia, mida põhjustab tugev vasokonstriktsioon ja kudede hüpoksia. Võib tekkida hüpertensioon, millega võib seostada bradükardiat ja ka peavalu ning perifeerset isheemiat, sh jäsemete gangreen.

Kui norepinefriini kasutatakse koos kardiaalselt sensibiliseerivate ainetega, võivad tekkida südame arütmiad ja seda suurema tõenäosusega patsientidel, kellel esineb hüpoksia või hüperkarbia. Norepinefriini tuleb kasutada ainult koos sobiva veremahu asendusraviga. Pikaajaline manustamine võib põhjustada vereplasma mahu vähenemist. Norepinefriini infusiooni ajal tuleb hüpertensiooni vältimiseks sageli kontrollida vererõhku ja ravimi infusioonikiirust, sest hüpertensiooniga võib olla seotud bradükardia ja ka peavalu ning perifeerne isheemia, sh jäsemete gangreen. Ekstravasatsioon võib põhjustada paikset koenekroosi.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel on maksapuudulikkus, raske neerutalitlushäire, südame isheemiatõbi ja koljusisese rõhu tõus. Üleannused või ülitundlikel inimestel (nt kilpnäärme ületalitlusega patsiendid) ka tavaannused võivad põhjustada rasket hüpertensiooni koos tugeva peavalu, valgustundlikkuse, torkiva retrosternaalse valu, kahvatuse, tugeva higistamise ja oksendamisega. Hüpertensioon võib lõpuks põhjustada ägeda kopsuturse, arütmia või südameseiskuse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamine võib põhjustada peavalu, rasket hüpertensiooni, reflektoorset bradükardiat, perifeerse resistentsuse märkimisväärset suurenemist ja südame löögimahu vähenemist. Nende toimetega võib kaasneda tugev peavalu, ajuverejooks, valgustundlikkus, retrosternaalne valu, kahvatus, palavik, tugev higistamine, kopsuturse ja oksendamine.

Ravi Juhusliku üleannustamise korral, mis väljendub vererõhu ülemäärase tõusuna, tuleb ravimi manustamine patsiendi seisundi stabiliseerumiseni katkestada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südametegevust stimuleerivad ained, v.a südameglükosiidid, adrenergilised ja dopaminergilised ained, ATC-kood: C01CA03

Kliinilistes annustes tulenevad norepinefriini vaskulaarsed toimed alfa- ja beetaadrenergiliste retseptorite üheaegsest stimuleerimisest südames ja veresoonkonnas. Norepinefriin toimib peamiselt alfa-retseptoritesse, v.a südames. Selle tagajärjel muutuvad südamelihase kokkutõmbed kiiremaks (vagaalse inhibeerimise puudumise korral). Suureneb perifeerne resistentsus ning diastoolne ja süstoolne rõhk tõusevad.

Lapsed Laste kohta andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Intravenoosse manustamise järel on norepinefriini poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 1…2 minutit.

Jaotumine Norepinefriin eritub kiiresti plasmast kombineerituna tsellulaarse tagasihaarde ja metabolismi abil. Norepinefriin ei läbi kergesti hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon − Metüleerumine katehhool-o-metüültransferaasi abil. − Desamineerimine monoamiini oksüdaasi (MAO) abil. − Mõlema lõplik metaboliit on 4-hüdroksü-3-metoksümandelhape. − Vahemetaboliidid on normetanefriin ja 3,4-dihüdroksümandelhape.

Eritumine Kuni 16% intravenoossest annusest eritub uriiniga muutumatult metüleeritud ja desamineeritud metaboliitidena vabas ning konjugeeritud vormis.

Lapsed Farmakokineetiliste uuringute andmed laste vanuserühmade kohta ei ole kättesaadavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suurem osa sümpatomimeetilisest toimest tingitud kõrvaltoimetest tuleneb sümpaatilise närvisüsteemi liigsest stimulatsioonist erinevate adrenergiliste retseptorite kaudu. Norepinefriin võib kahjustada platsentaarset perfusiooni ja põhjustada lootel bradükardiat. See võib avaldada ka kontraktiilset toimet emakale ja tekitada raseduse hilisstaadiumis loote asfüksiat.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), süstevesi.

6.2 Sobimatus

Norepinefriintartraati sisaldavad infusioonilahused ei sobi teadaolevalt järgmiste ainetega: rauasoolad, leeliselised ja oksüdeerivad ained, barbituraadid, kloorfeniramiin, klorotiasiid, nitrofurantoiin, novobiotsiin, fenütoiin, naatriumbikarbonaat, naatriumjodiid, streptomütsiin, sulfadiasiin, sulfafurasool.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitud klaasampullid, millel on avamiskohal märgistus (värvitäpp) ja mis sisaldavad 1 ml, 4 ml või 10 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Pakendi suurused 5 ja 10 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Enne manustamist tuleb lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuse, 5% glükoosilahuse, 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse ja 5% glükoosilahuse infusioonilahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega koos 5% glükoosilahusega (1 : 1). Lisada 2 ml kontsentraati 48 ml-le lahjenduslahusele, kui kasutatakse manustamiseks perfuusorit, või lisada 20 ml kontsentraati 480 ml lahjenduslahusele, kui kasutatakse tilgasüsteemi. Mõlemal juhul on infusioonilahuse lõplik kontsentratsioon 40 mg norepinefriini liitris (mis vastab 80 mg norepinefriintartraadile liitris). Võib kasutada ka teisi lahjendusi kui 40 mg norepinefriini liitris (vt lõik 4.2). Kui kasutatakse teistsugust lahjendamist kui 40 mg norepinefriini liitris, tuleb infusioonikiiruse arvutust enne manustamist hoolikalt kontrollida. Sobivus ülalmainitud lahustega on määratud polüetüleenpudelites. Infusioonilahus tuleb kasutada kohe pärast lahjendamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SOPHARMA AD, 16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220, Bulgaaria

8. MÜÜGILOA NUMBER

978418

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025