Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
OBIZUR 500 Ü süstelahuse pulber ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks pulbriviaal sisaldab nominaalselt 500 ühikut antihemofiilset B-domeenita VIII faktorit (rDNA) sea aminohappelise järjestusega, alfasusoktokog.
OBIZUR sisaldab pärast lahustamist ligikaudu 500 Ü/ml alfasusoktokogi.
Aktiivsus (ühikutes) on määratud kindlaks üheetapilise hüübimisanalüüsiga (OSCA). OBIZUR'i spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 10 000 Ü/mg valgu kohta.
Alfasusoktokog (antihemofiilne VIII faktor, rDNA (sea aminohappelise järjestusega)) on puhastatud valk, mis koosneb 1448 aminohappest ja mille ligikaudne molekulmass on 175 kDa.
See on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil vastsündinud hamstri neerurakkudes (BHK-rakkudes). BHK-rakke kultiveeritakse söötmes, mis sisaldab veise loote seerumit. Tootmisprotsessis ei kasutata inimese seerumit ega inimese valke ning preparaat ei sisalda teisi loomset päritolu materjale.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)
Üks viaal sisaldab 4,6 mg (198 mM) naatriumi 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kohta. Üks viaal sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kohta.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti.
Pulber on valge.
Lahusti on selge ja värvitu.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Verejooksuepisoodide ravi VIII hüübimisfaktori vastaste antikehade poolt põhjustatud omandatud hemofiiliat põdevatel patsientidel.
OBIZUR on näidustatud täiskasvanutele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
OBIZUR’iga ravi peab toimuma hemofiilia ravis kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 4.4).
Ravi jälgimine
Ravim on manustamiseks ainult meditsiiniasutuses. Vajalik on patsiendi veritsuse kliiniline jälgimine.
Manustatava annuse ja manustamissageduse täpsustamiseks on soovitatav ravikuuri ajal määrata VIII hüübimisfaktori sisaldus (vt lõik 4.4). Patsientide individuaalne ravivastus VIII faktorile võib erineda, mille tõttu on poolväärtusajad ja taastumine erinevad. Kehakaalul põhinev annus võib ala- või ülekaalulistel patsientidel vajada kohandamist.
Ulatuslike kirurgiliste operatsioonide korral on väga oluline hoolikalt jälgida hüübivusnäitajaid (VIII faktori aktiivsus vereplasmas), et monitoorida asendusravi.
Kui in vitro kasutada patsiendi vereproovis VIII faktori aktiivsuse määramiseks tromboplastiini ajal (aPTT) põhinevat üheetapilist hüübivusanalüüsi, võivad analüüsis kasutatud aPTT reagent ja referentsstandard märkimisväärselt mõjutada VIII faktori aktiivsust. Lisaks võivad Ph. Eur. andmetel aPTT põhineval üheetapilisel hüübivusanalüüsil ja kromogeensel analüüsil saadud tulemused oluliselt lahkneda. See on eriti oluline laboratooriumi ja/või analüüsis kasutatavate reagentide vahetamisel.
Annustamine
OBIZUR’i annus, manustamise sagedus ja ravi kestus olenevad verejooksuepisoodi kohast, ulatusest ja raskusastmest, sihtmärgiks oleva VIII faktori aktiivsusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.
Manustatud VIII faktori ühikute arvu väljendatakse ühikutes (Ü), mis on tuletatud kohapealsest standardist, mis põhineb kehtival Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) standardil VIII faktorit sisaldavate ravimite kohta. VIII faktori ühe ühiku (Ü) aktiivsus vastab inimese normaalplasmas ühes ml-s sisalduva VIII faktori aktiivsusele.
Soovitatav algannus on 200 Ü/kg kehakaalu kohta, mis manustatakse veenisiseselt (vt lõik 6.6).
Patsiendile vajalik OBIZUR’i esimene annus arvutatakse välja järgmise valemi abil:
esimene annus (Ü/kg) ravimi tugevus (Ü/viaal) × kehakaal (kg) = viaalide arv
Nt 70 kg kaaluva patsiendi esimese annuse jaoks vajalike viaalide arvu arvutatakse järgmiselt:
Jälgige VIII faktori aktiivsust ja kliinilist seisundit 30 minutit pärast esimest süstimist ja 3 tundi pärast OBIZUR’i manustamist.
Jälgige VIII faktori aktiivsust 30 minutit enne ja pärast iga järgneva annuse manustamist ning vaadake VIII faktori soovituslikku eesmärkväärtuse madalamat taset allolevast tabelist. Soovitatav on kasutada VIII faktori üheetapilist hüübimisanalüüsi, sest seda on kasutatud OBIZUR’i tugevuse ja keskmise paranemismäära määramiseks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Annus ja manustamise sagedus tuleb määrata lähtuvalt VIII faktori aktiivsuse (mida tuleb hoida soovituslikes piirides) tulemustest ning saavutatud kliinilisest ravivastusest.
Kui rpFVIII vastaste antikehade testimine on algtasemel negatiivne, siis ravi algannusena võib kasutada väiksemat annust kui soovitatud 200 Ü/kg. Kliinilist ravivastust tuleb hoolikalt jälgida, sest väiksema annuse kui 200 Ü/kg kasutamist on seostatud ravimi efektiivsuse puudumisega (vt lõik 4.4).
Efektiivsuse ja ohutuse andmed omandatud hemofiiliaga patsientide kohta on piiratud (vt lõik 5.1).
Esialgne faas
Verejooksu tüüp VIII faktori aktiivsuse Esimene Järgnev annus Järgneva annuse Kerge ja mõõdukas Manustage annust pindmine lihaste/ iga 4 kuni 12 tunni mitteneurovaskulaarne > 50% tagant. kahjustus ja liigeste Manustamise verejooks sagedust võib Ulatuslik mõõdukas kohandada kuni raske olenevalt intramuskulaarne, kliinilisest retroperitoneaalne, > 80% ravivastusest ja gastrointestinaalne, mõõdetud intrakraniaalne VIII faktori verejooks aktiivsusest Paranemise faas Kui verejooks reageerib ravimile, mis juhtub tavaliselt esimese 24 tunni jooksul, jätkake OBIZUR’i manustamist annuses, mis säilitab VIII faktori aktiivsuse tasemel 30…40%, kuni verejooks on kontrolli alla saadud. Maksimaalne vere VIII faktori aktiivsus ei tohi ületada 200%. Ravi kestus sõltub kliinilisest vajadusest. Lapsed OBIRUZ’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Intravenoosne. Kogu valmistatud OBIZUR’i lahus tuleb manustada kiirusega 1 kuni 2 ml minutis. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, hamstri valkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Inhibiitoritega kaasasündinud A-hemofiilia (Congenital Haemophilia A with Inhibitors, CHAWI) (vt lõik 5.1).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Annustamine
Soovitatavast 200 Ü/kg algannusest väiksema annuse kasutamist on seostatud ravimi efektiivsuse puudumisega (vt lõik 4.2).
Ülitundlikkus
OBIZUR’i kasutamisel võivad esineda allergilised ülitundlikkusreaktsioonid. Ravim sisaldab väga väikeses koguses hamstri valke.
Ülitundlikkuse sümptomite avaldumisel tuleb soovitada patsientidel ravimpreparaadi kasutamine kohe katkestada ja arsti poole pöörduda. Patsienti tuleb informeerida allergiliste reaktsioonide varajastest sümptomitest, nagu lööve, kogu keha urtikaaria, pitsitustunne rinnus, hingeldus, hüpotensioon ja anafülaksia.
Šoki korral tuleb rakendada šoki standardset meditsiinilist ravi.
Inhibiitorid
Soovitatav on enne OBIZUR’iga ravi alustamist analüüsida rpFVIII vastaste antikehade olemasolu. Ravi võib alustada enne analüüsitulemuse teadasaamist arsti otsusel. Raviotsuste tegemist võib toetada ka VIII faktori sisalduse jälgimine. Enne ja pärast OBIZUR’iga kokkupuudet tuvastati sea VIII faktori vastased inhibeerivad antikehad (mõõtmiseks kasutati Bethesda analüüsi Nijmegeni variatsiooni modifikatsiooni). Ravimi efektiivsuse puudumine võib olla tingitud OBIZUR’i kasutamisega seotud inhibeerivate antikehade tekkest. Esimesel visiidil registreeriti inhibiitori tiitreid kuni 29 Bethesda ühikut, samas reageerisid patsiendid OBIZUR’ile positiivselt. Ravimisel on soovitatav lähtuda kliinilisest vajadusest, mitte Bethesda analüüsiga tuvastatud inhibeerivatest antikehadest.
Koos inimese VIII faktori ja/või sea VIII faktori inhibiitorite tõusuga on täheldatud anamnestilisi reaktsioone ka patsientidel, keda on ravitud OBIZUR’iga. Anamnestilised tõusud võivad kaasa tuua efektiivsuse puudumise. OBIZUR’i raviga seotud inhibeerivate antikehade kahtluse korral tuleb kaaluda muude ravivõimaluste kasutamist.
Puuduvad kliinilised andmed inhibeerivate antikehade tekke kohta OBIZUR’i korduva manustamise korral. Seega tuleb OBIZUR’i manustada ainult siis, kui seda peetakse kliiniliselt vajalikuks. Ulatuslik purpura nahal ei pruugi vajada tingimata ravi.
OBIZUR on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hamstripoja neerurakkudes. Hamstripoja neerurakkude valgu antikehasid ei tuvastatud patsientidel pärast kokkupuudet OBIZUR’iga.
Kardiovaskulaarsed sündmused Kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga asendusravi kardiovaskulaarset riski suurendada.
Trombemboolilised sündmused
Kõrge ja püsiv VIII faktori aktiivsus veres võib suurendada trombembooliajuhtude riski. Kõige suurema riskiga patsiendid on varasema kardiovaskulaarse haigusega ja eakamad patsiendid.
Ravi jälgimine
VIII faktori aktiivsus, mis on kindlaks määratud kromogeense analüüsiga, on tavaliselt madalam kui VIII faktori aktiivsus, mis määratakse kindlaks üheetapilise hüübimisanalüüsiga. Seetõttu tuleb VIII faktori aktiivsust mõõta alati sama analüüsimeetodit kasutades. Soovitatav on kasutada VIII faktori üheetapilist hüübimisanalüüsi, sest seda on kasutatud OBIZUR’i tugevuse ja keskmise paranemismäära määramiseks (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Abiained
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab 4,6 mg naatriumi 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kohta ühes viaalis, mis on võrdne 0,23%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Ühe annuse kohta tuleb manustada mitu viaali.
Nt 70 kg kaaluvale patsiendile, kes kasutab soovitatavat annust 200 Ü/kg, tuleb manustada 28 viaali, mille tulemusel tarbitakse ühe raviannuse kohta 128,8 mg naatriumi. See on võrdne 6,44%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Polüsorbaadisisaldus
Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes viaalis, mis vastab 0,05 mg-le 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
OBIZUR’i koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega ei ole teateid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
OBIZUR’iga ei ole loomade reproduktsiooniuuringuid tehtud. OBIZUR’i kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal ei ole andmeid. Seega tohib OBIZUR’i raseduse ja imetamise ajal kasutada vaid siis, kui see on selgesõnaliselt näidustatud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
OBIZUR ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Esineda võib ülitundlikkus- või allergilisi reaktsioone (sh angioödeemi, põletus- ja kipitustunnet süstekohal, külmavärinaid, punetust, kogu keha urtikaariat, peavalu, nõgestõbe, hüpotensiooni, letargiat, iiveldust, rahutust, tahhükardiat, pitsitustunnet rinnus, „sipelgate jooksmise” tunnet, oksendamist, hingeldust) ning need võivad lõppeda tõsise anafülaksiaga (sh šokiga) (vt lõik 4.4). Omandatud hemofiiliaga patsientidel võivad sea VIII faktori vastu tekkida inhibeerivad antikehad. Inhibeerivad antikehad, sealhulgas anamnestilised reaktsioonid, võivad kaasa tuua ravi efektiivsuse puudumise.
Kõrvaltoimete tabel
Allpool olev tabel on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatud terminite tasemete järgi. Kliinilises uuringus, kus uuriti OBIZUR’i omandatud hemofiilia korral, hinnati ohutust 29 täiskasvanud patsiendil. Üheksateistkümnel patsiendil ei leitud uuringu alguses tuvastatavat (< 0,6 BÜ/ml) sea VIII faktori vastaste antikehade sisaldust. 19-st uuritavast kaheteistkümnel ei tuvastatud pärast ravi lõppu sea VIII faktori vastaseid antikehi, viiel suurenes antikehade sisaldus (≥ 0,6 BÜ/ml) ja kahel uuringus osalejal ei analüüsitud proove pärast ravi lõppu ning seitsmel patsiendil tekkis anamnestiline reaktsioon, mille puhul inimese VIII faktori ja/või rekombinantse seajärjestusega VIII faktori vastaste antikehade sisaldus suurenes ≥ 10 BÜ.
Esinemissagedusi on hinnatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Immuunsüsteemi häired Anamnestiline reaktsioon Väga sage Uuringud Positiivne test sea VIII faktori Sage
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
OBIZUR’i soovitatust suurema annuse mõju ei ole kirjeldatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, hüübimisfaktorid, ATC-kood: B02BD14
Toimemehhanism
OBIZUR on rekombinantne B-domeenita sea aminohappelise järjestusega VIII faktor (alfasusoktokog). See on glükoproteiin.
Kohe pärast patsiendi vereringes vabanemist seondub VIII faktor von Willebrandi faktoriga (vWF). VIII faktori/ von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest molekulist (VIII faktor ja von Willebrandi faktor), millel on erinevad füsioloogilised funktsioonid. Aktiveeritud VIII faktor toimib aktiveeritud IX faktori kaasfaktorina, kiirendades X faktori konversiooni aktiveeritud X faktoriks, mis konverteerib lõppkokkuvõttes protrombiini trombiiniks. Trombiin muudab seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja moodustub verehüüve.
Omandatud hemofiilia on harvaesinev veritsushaigus, mille puhul tekivad normaalsete VIII faktori geenidega patsientidel VIII faktori vastased inhibeerivad autoantikehad. Need autoantikehad neutraliseerivad inimese ringleva VIII faktori, tekitades seega VIII faktori defitsiidi. Inimese VIII faktori vastu suunatud ringlevate antikehade (inhibiitorite) ristreaktiivsus on OBIZUR’i suhtes vähene või puudub. OBIZUR asendab ajutiselt inhibeeritud endogeense VIII faktori, mida on vaja efektiivse hemostaasi jaoks. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
OBIZUR’i ohutust ja efektiivsust raskete verejooksujuhtude ravis patsientidel, kes põevad omandatud hemofiiliat ja kellel esinevad inimese VIII faktori vastased autoimmuunsed inhibeerivad antikehad, uuriti prospektiivses mitterandomiseeritud avatud uuringus, milles osales 28 patsienti (18 valgenahalist, 6 mustanahalist ja 4 asiaati). Uuringus osalenud patsientidel oli eluohtlik ja/või jäset ohustav verejooks, mis nõudis haiglaravi.
Kõik esmased verejooksuepisoodid andsid 24 tundi pärast esimese annuse manustamist positiivse ravivastuse, mida hindas peamine uurija. Positiivseks ravivastuseks loeti verejooksu peatumist või vähenemist ning kliinilist paranemist või eelnevalt kindlaks määratud eesmärkväärtust ületavat VIII faktori aktiivsust.
Positiivne ravivastus saavutati 95% (19/20) patsientidest, kelle seisundit hinnati 8 tunni möödudes, ja 100% (18/18) patsientidest 16 tunni möödudes. Peale ravivastuse määras ravi üldise efektiivsuse kindlaks uurija lähtuvalt oma suutlikkusest ravi katkestada või OBIZUR’i annust ja/või annustamissagedust vähendada. Kokku 24 patsiendil 28-st (86%) allus esialgne verejooksuepisood edukalt ravile. Nendest patsientidest, kellele manustati OBIZUR’i esimese tasandi ravimina ehk kes ei olnud vahetult enne esimest OBIZUR’iga ravi antihemorraagilisi aineid kasutanud, oli ravi edukas 16 patsiendil 17-st (94%). Üksteist patsienti olid saanud enne esimest ravi OBIZUR’iga antihemorraagilisi ained (nt rFVIIa, aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraat, traneksaamhape). Neist 11 patsiendist kaheksa ravi oli edukas (73%).
Mediaanne annus süsti kohta esmase verejooksu edukaks ravimiseks oli 133 Ü/kg ja koguannuse mediaan oli 6-päevase mediaani puhul 1523 Ü/kg. Päevaste infusioonide mediaanne arv patsiendi kohta oli 1,76 (vahemik: 0,2…5,6). Esimese 24 tunni jooksul kasutati kliinilises uuringus koguannust mediaaniga 493 Ü/kg, nii et infusioonide mediaan oli 3. Kui ravi oli vajalik rohkem kui 24 tunni jooksul, kasutati verejooksuepisoodi kontrolli alla saamiseks koguannust mediaaniga 1050 Ü/kg, nii et infusioonide mediaan oli 10,5 (mediaanne annus 100 Ü/kg).
Omandatud hemofiiliaga patsientidel läbiviidid OBIZUR’i kliinilise uuringu käigus hinnati ohutust 29 täiskasvanud patsiendil. Üheksateistkümnel patsiendil ei olnud uuringu alguses tuvastatavat (< 0,6 BÜ/ml) sea VIII faktori vastaste antikehade sisaldust. 19-st uuritavast kaheteistkümnel ei tuvastatud pärast ravi lõppu sea VIII faktori vastaseid antikehi, viiel suurenes antikehade sisaldus (≥ 0,6 BÜ/ml) ja kahel uuringus osalejal ei analüüsitud proove pärast ravi lõppu ning seitsmel patsiendil tekkis anamnestiline reaktsioon, mille puhul inimese VIII faktori ja/või rekombinantse seajärjestusega VIII faktori vastaste antikehade sisaldus suurenes ≥ 10 BÜ.
OBIZUR’i kliinilises uuringus VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega kaasasündinud A-hemofiilia patsientidel, kellele tehti operatsioon, esines 8-st ohutusanalüüsis hinnatud täiskasvanutest patsientidest 5 anamnestilisi reaktsioone.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama OBIZUR’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta omandatud hemofiilia ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Tabelis 1 on toodud omandatud hemofiiliat põdevalt 5 patsiendilt saadud farmakokineetilised andmed, mille kogumise ajal verejooksu ei esinenud.
Tabel 1: individuaalsed farmakokineetilised andmed VIII faktori aktiivsuse kohta pärast OBIZUR’i viimase annuse manustamist omandatud hemofiiliat põdevale 5 patsiendile. Patsientidel ei esinenud andmete kogumise ajal verejooksu. VIII faktori aktiivsust hinnati üheetapilise hüübimisanalüüsiga. Annus Annus A AUC AUC Patsient FVIII t (h) T (h) max 0–t 0–∞ (Ü) (Ü/kg) 1/2 max (%) (%t) (%t) 1 5000 76,7 89 17 0,42 213 3124 4988 2 2934 30,0 18 4,6 0,42 100 694 712 3 7540 144,2 3 5,3 0,45 74 473 492 4 9720 206,8 0 1,8 0,50 53 122 135 5 10 000 133,3 N/A 4,2 0,75 178 1583 1686 A = maksimaalne täheldatud aktiivsus (%); AUC = kontsentratsiooni-ajakõvera alune pindala max 0–t ajavahemikus 0 kuni viimase mõõdetava kontsentratsioonini; AUC = kontsentratsiooni-ajakõvera alune pindala alates 0-st, mis on ekstrapoleeritud lõpmatusse; t = lõplik poolväärtusaeg; T = maksimaalse täheldatud aktiivsuse (%) aeg, N/A = ei ole saadaval. Üheetapilise hüübimisanalüüsiga mõõdetud keskmine paranemismäär pärast esimest annust 200 Ü/kg oli 1,06 ± 0,75 Ü/ml Ü/kg kohta (vahemik 0,10...2,61). Kuigi VIII faktori kromogeense analüüsiga määratud aktiivsus on tavaliselt madalam kui VIII faktori üheetapilise hüübimisanalüüsiga määratud aktiivsus, oli kliinilises uuringus OBI-1-301 VIII faktori infusioonijärgne aktiivsus omandatud hemofiilia puhul kõrgem siis, kui see määrati kromogeense analüüsiga, mitte üheetapilise hüübimisanalüüsiga määrates (vt lõik 4.4). OBIZUR’i vastaste inhibeerivate antikehade mõõtmiseks kasutati Bethesda analüüsimeetodi Nijmegeni variatsiooni modifikatsiooni. Farmakokineetilises analüüsis osalenutest kolmel patsiendil oli enne ravi alustamist tuvastatav sea VIII faktori vastane inhibiitori tiiter (≥ 0,6 Bethesda ühikut (BÜ)/ml). Kolmel patsiendil viiest ei tuvastatud pärast ravi sea VIII faktori vastaseid tiitreid (viimase teatatud tulemuse kohaselt < 0,6 BÜ/ml), kahel patsiendil oli tuvastatav sea VIII faktori vastane tiiter (≥ 0,6 BÜ/ml). OBIZUR’i keskmine poolväärtusaeg oli üheksal hinnatud patsiendil verejooksul ajal (ligikaudu) 10 tundi (vahemikus 2,6 kuni 28,6 tundi).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Samas täheldati korduvtoksilisuse uuringute käigus ahvidel, kellele manustati intravenoosselt OBIZUR’i annustes 75, 225 ja 750 Ü/kg ööpäevas, glomerulopaatia esinemissageduse ja raskusastme suurenemist aja jooksul. OBIZUR’iga ei ole loomade reproduktsiooniuuringuid tehtud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber
Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumkloriid Kaltsiumkloriiddihüdraat (E509) Sahharoos Trometamool Trometamoolvesinikkloriid Naatriumtsitraat (E331)
Lahusti
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada kohe või kuni 3 tunni jooksul pärast lahuse manustamiskõlblikuks muutmist.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
OBIZUR’i üks pakend sisaldab 1, 5 või 10 järgmist komponenti:
pulbriviaalid (I tüüpi klaasist), millel on punnkork (õhukese fluoropolümeerikattega butüülkummi) ja eemaldatav tihend; süstlid (I tüüpi klaasist), millel on punnkork (bromobutüülkummist, mis on kontaktpinnal õhukese fluoropolümeerikattega), bromobutüülkummiotsik ja Luer-lock adapter; sisemise plastogaga vedeliku ülekandevahend. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahus selge, värvitu, ei sisalda võõrosakesi ja selle pH on 6,8...7,2. Puhverlahuse osmolaalsus jääb vahemikku 59 kuni 65 10% mOsm/kg H O. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaati tuleb enne manustamist tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Osakesi sisaldavat või värvi muutnud lahust ei tohi manustada.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Ettevalmistamine
Enne lahuse manustamiskõlblikuks muutmist vajate: väljaarvutatud koguses pulbriviaale;
samas koguses 1 ml lahusega süstleid ja steriilseid viaaliadaptreid; alkoholiga immutatud vatitampoone; suurt steriilset süstalt, mis mahutab lõplikku kogust manustamiskõlblikuks muudetud preparaati.
Allpool kirjeldatud protseduurid on OBIZUR’i üldised ettevalmistamise ja manustamiskõlblikuks muutmise juhised. Järgige järgmisi lahuse manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid iga lahustatava pulbriviaali puhul. Manustamiskõlblikuks muutmine
Kasutage lahuse manustamiskõlblikuks muutmise protseduuri käigus aseptilist tehnikat.
1. Laske OBIZUR’i pulbriviaalil ja lahustiga süstlil toatemperatuurini soojeneda. 2. Eemaldage OBIZUR’i pulbriviaalilt plastist kate (joonis A). 3. Pühkige kummist punnkorki alkoholiga immutatud vatitampooniga (ei ole kaasas) ja laske korgil enne kasutamist kuivada. 4. Tõmmake viaaliadaptri pakendilt kate ära (joonis B). Ärge puudutage viaaliadaptri keskosas olevat Luer-lock otsa. Ärge võtke viaaliadaptrit pakendist välja. 5. Asetage viaaliadaptri pakend puhtale pinnale, nii et Luer-lock on üles suunatud. 6. Tõmmake lahustiga süstli kaitsekork lahti (joonis C). 7. Hoidke viaaliadaptri pakendit tugevalt ja ühendage lahustiga süstel viaaliadaptriga, surudes süstla otsa viaaliadaptri keskosas olevale Luer-lock’ile ja keerates seda päripäeva, kuni süstal on kindlalt paigas. Ärge liigselt keerake (joonis D). 8. Eemaldage plastist pakend (joonis E). 9. Asetage OBIZUR’i pulbriviaal puhtale, tasasele ja kõvale pinnale. Asetage viaaliadapter OBIZUR’i pulbriviaali kohale ja lükake viaaliadaptri filteroga tugevasti läbi OBIZUR’i pulbriviaali kummist ringi keskosa, kuni läbipaistev plastist kork fikseerub klõpsuga viaalile (joonis F). 10. Suruge kolbi aeglaselt alla, et süstida kogu lahusti süstlast OBIZUR’i pulbriviaali. 11. Keerutage OBIZUR’i pulbriviaali õrnalt (ringikujuliselt) ilma süstalt eemaldamata, kuni kogu pulber on täielikult lahustunud / lahus on manustamiskõlblik (joonis G). Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, veendumaks, et selles ei oleks tahkeid osakesi. Kui täheldate lahuses tahkeid osakesi või selle värv on muutunud, ärge lahust kasutage. 12. Hoidke ühe käega viaali ja viaaliadaptrit ning võtke teise käega kindlalt kinni süstli silindrist ja keerake lahustiga süstal vastupäeva viaaliadaptri küljest lahti (joonis H). 13. Kasutage OBIZUR’i kohe või 3 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist, kui seda säilitatakse toatemperatuuril.
Joonis A Joonis B Joonis C Joonis D
Joonis E Joonis F Joonis G Joonis H
Manustamine
Ainult intravenoosseks süstimiseks.
Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud OBIZUR’i lahust enne manustamist visuaalselt tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu. Ärge manustage preparaati, kui täheldate selles tahkeid osakesi või värvuse muutust. Ärge manustage OBIZUR’i teiste süstitavate ravimpreparaatidega samas voolikus või konteineris.
Manustage ravimit, kasutades aseptilist tehnikat järgmise protseduuri kohaselt.
1. Kui kõik viaalid on manustamiskõlblikuks muudetud, ühendage suur süstal viaaliadaptriga, surudes süstla otsa õrnalt viaaliadaptri keskosas olevale Luer-lock’ile ja keerates päripäeva, kuni süstal on kindlalt paigas. 2. Keerake viaal teistpidi, suruge süstlas olev õhk viaali ja tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud OBIZUR süstlasse (joonis I). 3. Keerake suur süstal vastupäeva viaaliadaptri küljest lahti ja korrake seda toimingut kõigi manustamiskõlblikuks muudetud OBIZUR’i viaalide puhul, kuni kogu manustatav maht on saavutatud. 4. Manustage manustamiskõlblikuks muudetud OBIZUR’i intravenoosselt kiirusega 1...2 ml minutis.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 1221 Viin AUSTRIA See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/15/1035/001 EU/1/15/1035/002 EU/1/15/1035/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. november 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
Rentschler Biopharma Inc. Baxter Milford 27 Maple Street Milford MA 01757 USA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 1221 Viin Austria
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. Riski minimeerimise lisameetmed
Enne OBIZUR’i kasutamiseks vabastamist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis siseriikliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusprogrammi sisus ja vormingus, sh teabekanalid, jaotusviisi ja kõik muud programmi aspektid.
Koolitusprogrammi eesmärk on minimeerida annustamisvigade riski.
Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus OBIZUR’i turustatakse, saavad kõik tervishoiutöötajatel, kes eeldatavasti hakkavad OBIZUR’i kasutama / välja kirjutama, järgmise koolituspaketi: arsti koolitusmaterjal.
Arsti koolitusmaterjal peab sisaldama järgmist: toote omaduste kokkuvõte; tervishoiutöötajate koolitusmaterjal.
Tervishoiutöötajate koolitusmaterjal peab sisaldama järgmisi põhielemente: tervishoiutöötaja voldik, mis hõlmab üksikasjalikku arvutust vajalike viaalide arvu kohta näiteks 70 kg kaaluvale patsiendile; veebivideo nõutud arvutuse ja ravimi manustamise põhjalikumaks selgitamiseks.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Selleks, et tagada OBIZUR’i ohutuse ja tõhususe piisav jälgimine verejooksu Iga aasta episoodide ravis patsientidel, kellel on VIII faktori vastastest antikehadest uuestihindamise põhjustatud omandatud hemofiilia, peab müügiloa hoidja esitama kord aastas mis käigus tahes uut teavet OBIZUR’i ohutuse ja tõhususe kohta.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
OBIZUR 500 Ü süstelahuse pulber ja lahusti alfasusoktokog
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks ml lahust sisaldab pärast manustamiskõlblikuks muutmist ligikaudu 500 Ü antihemofiilset VIII faktorit (rekombinantne), sea genoomi järjestusega, alfasusoktokogi.
3. ABIAINED
Abiained: polüsorbaat 80 (E433), naatriumkloriid, kaltsiumkloriiddihüdraat (E509), sahharoos, trometamool, trometamoolvesinikkloriid, naatriumtsitraat (E331). Lisateavet lugege pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Üks, viis, kümme viaal(i) Üks, viis, kümme lahustiga süstel(süstlit) Üks, viis, kümme viaaliadapter(viaaliadapterit)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda. Kasutage ravimit kohe või 3 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Baxalta Innovations GmbH 1221 Viin AUSTRIA
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/15/1035/001 1 viaal EU/1/15/1035/002 5 viaali EU/1/15/1035/003 10 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PULBRIVIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
OBIZUR 500 Ü süstelahuse pulber alfasusoktokog IV
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ühekordseks kasutamiseks.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
500 Ü
6. MUU
Baxalta logo
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI LAHUSTI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
OBIZUR lahusti süstevesi