Näidustus: Opdualag on näidustatud kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kellel kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon on < 1%.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Patsiendikaarti tuleb kogu aeg kaasas kanda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Opdualag ja milleks seda kasutatakse

Opdualag on vähiravim, mida kasutatakse kaugelearenenud melanoomi (nahavähi tüüp, mis võib kehas ka mujale levida) raviks. Seda võib kasutada täiskasvanutel ja noorukitel alates 12. aasta vanusest.

Opdualag sisaldab kahte toimeainet: nivolumabi ja relatlimabi. Mõlemad toimeained on monoklonaalsed antikehad, valgud, mille ülesandeks on organismis ära tunda ja seonduda spetsiifiliste sihtainetega. Nivolumab seondub sihtmärkvalguga, mida nimetatakse PD-1-ks. Relatlimab seondub sihtmärkvalguga, mida nimetatakse LAG-3-ks.

PD1 ja LAG-3 suudavad välja lülitada T-rakkude (vere valgelibled, mis on osa immuunsüsteemist, organismi loomulikust kaitsejõust) aktiivsuse. Seondumisel nende kahe valguga blokeerivad nivolumab ja relatlimab nende tegevuse ja hoiavad ära T-rakkude väljalülitumise. See aitab suurendada T-rakkude aktiivsust melanoomirakkude vastu.

2. Mida on vaja teada enne, kui teile Opdualag'i manustatakse

Opdualag'i ei tohi teile manustada  kui olete nivolumabi, relatlimabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te ei ole selles kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Opdualag'i kasutamist pidage nõu oma arstiga, sest see võib põhjustada:  kopsuprobleeme, näiteks hingamisraskusi või köha. Need võivad olla kopsupõletiku (pneumoniit ehk interstitiaalne kopsuhaigus) tunnused;  kõhulahtisust (vesine, vedel või pehme väljaheide) või soolepõletikku (koliit), selliste sümptomitega nagu kõhuvalu ja lima või veri väljaheites;

 maksapõletikku (hepatiit). Hepatiidi nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda

kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, silmade või naha kollasus (ikterus), valu kõhupiirkonnas paremal pool või väsimus;  neerupõletikku või probleeme neerudega. Nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda kõrvalekalded neerufunktsiooni näitajates või uriinikoguse vähenemine;  probleeme hormoone tootvates näärmetes (sealhulgas ajuripats, kilpnääre ja neerupealised), mis võib mõjutada nende näärmete tööd. Nähtude ja sümptomite hulka, mis viitavad häiretele nende näärmete töös, võivad kuuluda jõuetus (erakordne väsimus), kehakaalu muutused või peavalu ja nägemishäired;  diabeeti, sh tõsist, mõnikord eluohtlikku probleemi diabeedi tõttu tekkinud vere liighappesusega (diabeetiline ketoatsidoos). Sümptomite hulka võivad kuuluda tavalisest suurem nälg või janu, vajadus sagedamini urineerida, kehakaalu langus, väsimustunne või raskused selge mõtlemisega, magus või puuviljalõhnaline hingeõhk, magus või metallimaitse suus, uriini või higi lõhna muutumine, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, sügav või sage hingamine;  nahapõletik, mis võib põhjustada raskeid ja surmaga lõppeda võivaid nahareaktsioone (naha epiteelkoe toksiline irdumine ehk toksiline epidermaalne nekrolüüs ja Stevensi-Johnsoni sündroom). Raskete nahareaktsioonide nähud ja sümptomid võivad olla lööve, sügelemine ja naha koorumine;  südamelihase põletik (müokardiit). Nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda valu rinnus, ebakorrapärane ja/või kiire südamerütm, väsimus, hüppeliigeste turse ja hingeldus;  müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom: kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), mis võib põhjustada valu rinnus, õhupuudust, ebaregulaarset ja/või kiiret südametööd; lihaste põletik (müosiit), mis võib põhjustada lihasevalu, ning seisund, mille korral lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis);  hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos. Harvaesinev haigus, mille korral immuunsüsteem toodab liiga palju histiotsüüte ja lümfotsüüte, mis on tavaliselt normaalsed nakkuse vastu võitlevad rakud. Sümptomid on näiteks maksa ja/või põrna suurenemine, nahalööve, turses lümfisõlmed, hingamisprobleemid, kergesti tekkivad verevalumid, neerutalitluse häired ning südameprobleemid;  soliidorgani siiriku äratõukereaktsioon;  siirik‑peremehe‑vastu haigus pärast tüvirakkude siirdamist (mille korral doonorilt siiratud rakud ründavad peremeesorganismi enda rakke). Kui teile on selliseid rakke siiratud, tuleb arstil kaaluda, kas teid tohib Opdualag'iga ravida. Siirik‑peremehe‑vastu haigus võib olla tõsine ja lõppeda surmaga;  infusioonireaktsioonid, milleks võivad olla hingeldus, sügelus või lööve, pearinglus või palavik. Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib mõni nimetatud nähtudest või sümptomitest või kui need süvenevad. Ärge üritage oma sümptomeid ise teiste ravimitega ravida. Teie arst võib  anda teile teisi ravimeid, et hoida ära tüsistusi ja vähendada sümptomeid,  jätta järgmise Opdualag'i annuse vahele  või üldse lõpetada ravi Opdualag'iga. Juhime teie tähelepanu sellele, et need nähud ja sümptomid tekivad mõnikord hiljem, ka nädalaid või kuid pärast viimase annuse manustamist. Enne ravi algust kontrollib arst teie üldist tervislikku seisundit. Teile tehakse ravi ajal ka vereanalüüse. Enne Opdualag'i manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega,  kui teil on autoimmuunhaigus (seisund, mille korral organism ründab oma rakke);  kui teil on silma melanoom;  kui teile on öeldud, et teie vähktõbi on levinud ajju;  kui te olete tarvitanud ravimeid, mis pärsivad immuunsüsteemi.

Opdualag mõjutab teie immuunsüsteemi. See võib põhjustada põletikku teie organismi eri osades. Risk nende kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurem, kui teil on juba autoimmuunhaigus (seisund, kus organism ründab oma rakke). Teil võib sageli tekkida ka autoimmuunhaiguse ägenemisi, mis enamikul juhtudel on kerged.

Lapsed ja noorukid Opdualag'i ei tohi kasutada alla 12-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Opdualag Teatage oma arstile enne Opdualag'i manustamist, kui te kasutate mis tahes immuunsüsteemi aktiivsust pärssivaid ravimeid, näiteks kortikosteroide, kuna need ravimid võivad mõjutada Opdualag'i toimet. Kui teile aga juba manustatakse Opdualag'i, võib arst teile siiski võimalike raviaegsete kõrvaltoimete leevendamiseks kortikosteroide manustada. Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Ärge võtke ravi ajal ilma eelnevalt oma arstiga nõu pidamata mingeid muid ravimeid. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Ärge kasutage Opdualag'i, kui te olete rase, välja arvatud juhul, kui teie arst seda ütleb. Opdualag'i toimed rasedatele ei ole teada, aga on võimalik, et toimeained nivolumab ja relatlimab võivad kahjustada sündimata last.  Kui te olete naissoost ja võimeline rasestuma, siis peate ravi ajal Opdualag'iga ja vähemalt 5 kuud pärast Opdualag'i viimase annuse manustamist kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.  Kui te jääte Opdualag'i kasutamise ajal rasedaks, siis rääkige oma arstiga.

Ei ole teada, kas Opdualag võib erituda rinnapiima ja mõjutada rinnaga toidetavat last. Enne rinnaga toitmise alustamist ravi ajal või pärast ravi Opdualag'iga arutage selle kasu ja riske oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Opdualag mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet; siiski tuleb nende tegevuste ajal olla ettevaatlik, kuni on selge, et Opdualag ei avalda teile ebasoovitavat toimet.

Patsiendikaart Selles pakendi infolehes sisalduva põhiinfo leiate ka oma arstilt saadud patsiendikaardilt. Kandke patsiendikaarti alati kaasas ning näidake seda oma partnerile või hooldajale.

3. Kuidas Opdualag'i kasutada

Kui palju Opdualag'i manustatakse Soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele alates 12. aasta vanusest on 480 mg nivolumabi ja 160 mg relatlimabi infusioonina iga 4 nädala järel. See annus on ette nähtud noorukitele kehakaaluga vähemalt 30 kg. Sõltuvalt annuse suurusest võib vajaliku koguse Opdualag'i enne manustamist lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Opdualag'i võib kasutada ka lahjendamata.

Kuidas Opdualag'i manustatakse Te saate ravi Opdualag'iga haiglas või kliinikus kogenud arsti järelevalve all.

Opdualag'i manustatakse iga 4 nädala järel infusioonina (tilgutina) veeni. Iga infusioon kestab umbes 30 minutit.

Arst jätkab teie ravimist Opdualag'iga seni, kuni teil sellest kasu on või kuni kõrvaltoimed muutuvad liiga raskeks.

Kui teil jääb üks Opdualag'i annus vahele On väga oluline, et te jõuaksite kõigile Opdualag'i manustamise visiitidele. Kui teil jääb visiit vahele, siis leppige oma arstiga kokku järgmise annuse manustamise aeg.

Kui te lõpetate Opdualag'i kasutamise Ravi lõpetamine võib ravimi mõju lõpetada. Ärge lõpetage ravi Opdualag'iga, välja arvatud juhul, kui te olete seda arutanud oma arstiga. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst räägib nendest teiega ning selgitab teie raviga seotud võimalikke ohte ja kasu.

Teadke põletiku olulisi sümptomeid (kirjeldatud lõigus 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Opdualag avaldab toimet immuunsüsteemile ja võib põhjustada põletikku organismi erinevates osades. Põletik võib organismi tõsiselt kahjustada ning mõned põletikuseisundid võivad olla eluohtlikud ja vajada ravi või Opdualag'iga ravi katkestamist.

Opdualag'i kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)  kuseteede (uriini koguvate ja väljutavate elundite) infektsioon;  ülemiste hingamisteede (nina ja ülemised hingamisteed) infektsioonid;  vere punaliblede (kannavad hapnikku) ja valgeliblede (lümfotsüüdid, leukotsüüdid, neutrofiilid – olulised infektsioonide vastu võitlemisel) arvu vähenemine;  kilpnäärme alatalitlus (võib põhjustada väsimust või kehakaalu suurenemist);  söögiisu vähenemine;  pearinglus;  peavalu;  hingamisraskused, köha;  kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme väljaheide), oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus;  nahalööve (vahel villiline), naha värvuse laigutine muutus (vitiliigo), sügelus;  lihase-, luu- ja liigesevalu;  ödeem (turse);  väsimus- või nõrkustunne, palavik. Muutused arsti tehtud analüüside tulemustes võivad näidata:  kõrvalekaldeid maksafunktsioonis (maksaensüümide aluselise fosfataasi, aspartaadi aminotransferaasi ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres, jääkaine bilirubiini sisalduse suurenemine veres);  kõrvalekaldeid neerufunktsioonis (kreatiniinisisalduse suurenemine veres);  magneesiumisisalduse vähenemist ja kaltsiumi-, kaaliumi- ja naatriumisisalduse vähenemist või suurenemist. Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)  karvanääpsu põletik ja nakkus;  trombotsüütide (rakud, mis aitavad verel hüübida) arvu vähenemine, teatud tüüpi vere valgeliblede arvu suurenemine;  neerupealiste (neerude peal paiknevad näärmed) hormoonide eritumise vähenemine, ajupõhimikul paikneva ajuripatsi põletik, kilpnäärme ületalitlus, kilpnäärme põletik;  suhkurtõbi, veresuhkru madal tase, kehakaalu langus, vere suur kusihappe-nimelise jääkaine sisaldus, albumiini-nimelise valgu sisalduse vähenemine veres, dehüdratsioon (veetustumine);  segasusseisund;  närvipõletik (põhjustab tuimust, nõrkust, torkimist või põletavat valu jalgades või kätes), maitsetundlikkuse muutused;  silmapõletik (põhjustab valu ja punetust, nägemishäireid või ähmast nägemist), nägemishäired, kuivsilmsus, ülemäärane pisaravool;  südamelihase põletik;

 veenipõletik, mis võib põhjustada punetust, valulikkust ja turset;  kopsupõletik (pneumoniit), mida iseloomustab köha ja hingamisraskused;  vedelik kopsudes;  ninakinnisus (kinnine nina);  soolepõletik (koliit), kõhunäärmepõletik, maopõletik (gastriit), neelamisraskused, haavandid suus ja külmavillid, suukuivus;  maksapõletik (hepatiit);  ebatavaline juuste kadu või hõrenemine (alopeetsia), üksik kõrgem nahapiirkond, mis muutub punaseks ja sügeleb (lihhenoidne keratoos), nahahaigus, mille korral tekivad punetavad nahapaksendid, millel on sageli hõbevalge ketendus (psoriaas); nõgestõbi (sügelev kupladega lööve), valgustundlikkus, naha kuivus;  liigesevalu (artriit), lihasespasmid, lihasenõrkus;  neerupuudulikkus (uriini koguse või värvuse muutused, veri uriinis, turses pahkluud, isutus), uriini suur valgusisaldus;  gripilaadsed sümptomid, külmavärinad;  ravimi manustamisega seotud reaktsioonid. Muutused arsti tehtud analüüside tulemustes võivad näidata:  kõrvalekaldeid maksafunktsioonis (maksaensüümi gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine veres);  magneesiumisisalduse suurenemist;  troponiinisisalduse (valk, mis satub verre südamekahjustuse korral) suurenemist;  glükoosi (suhkur) lõhustava ensüümi (laktaadi dehüdrogenaas), rasvu lõhustava ensüümi (lipaas) ja tärklist lõhustava ensüümi (amülaas) aktiivsuse tõusu.  C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)  häire, mille korral vere punalibled hävivad kiiremini kui neid juurde toodetakse (hemolüütiline aneemia);  ajupõhimikul paikneva ajuripatsi alatalitlus, suguhormoone tootvate näärmete alatalitlus;  ajupõletik, mis võib põhjustada segasusseisundit, palavikku, mäluprobleeme või krampe (entsefaliit); mööduv närvipõletik, mis põhjustab jäsemete valu, nõrkust ja halvatust (Guillaini-Barré sündroom); nägemisnärvi põletik, mis võib põhjustada nägemise täielikku või osalist kaotust;  seisund, kus lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis);  müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom: kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), lihaste põletik (müosiit), ning seisund, mille puhul lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis);  põletikuline haigus, mis haarab silmad, naha ja kuulmekiled ning pea- ja seljaajukelmed (Vogti-Koyanagi-Harada haigus); punased silmad;  vedelik südame ümber;  astma;  söögitorupõletik (söögitoru ühendab kurku maoga);  sapijuhapõletik;  nahapõletik, mis võib põhjustada raskeid ja surmaga lõppeda võivaid nahareaktsioone, mis põhjustavad löövet, sügelust ja naha koorumist (toksiline epidermaalne nekrolüüs ja Stevensi- Johnsoni sündroom);  nahalööbed ja villid kätel, jalgadel ja kõhul (pemfigoid);  lihasepõletik, mis põhjustab nõrkust, turset ja valu; haigus, mille korral immuunsüsteem ründab organismi jaoks niisutavaid eritisi, näiteks pisaraid ja sülge tootvaid näärmeid (Sjögreni sündroom); lihasepõletik, mis põhjustab valu ja jäikust; liigesepõletik (valuga kulgev liigesehaigus); haigus, mille korral immuunsüsteem ründab organismi enda kudesid, põhjustades haaratud elundites, näiteks liigestes, nahas, peaajus, kopsudes, neerudes ja veresoontes ulatuslikku põletikku ja koekahjustusi (süsteemne erütematoosluupus);  neerupõletik;  seemnerakkude puudumine spermas Muutused arsti tehtud analüüside tulemustes võivad näidata:  vere punaliblede settekiiruse suurenemist.

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus)
• kopse (pleura), südant (südamepaun) ja kõhtu (kõhukelme) ümbritsevate kudede põletik.

Muud teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Opdualag'i säilitada

Te saate Opdualag’i haiglas või kliinikus ning selle säilitamise eest vastutavad tervishoiutöötajad.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult. Avamata viaali võib hoida toavalguses, kontrollitud toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 72 tundi.

Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Opdualag sisaldab  Toimeained on nivolumab ja relatlimab. Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 12 mg nivolumabi ja 4 mg relatlimabi. Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 240 mg nivolumabi ja 80 mg relatlimabi.

 Teised koostisosad on: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, penteethape, polüsorbaat 80 (E433) ja süstevesi.

Kuidas Opdualag välja näeb ja pakendi sisu Opdualag'i infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) on selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik, mis on põhimõtteliselt osakestevaba. See on saadaval karpides, milles on üks klaasviaal. Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Opdualag'i turustatakse üheannuselises viaalis ning see ei sisalda säilitusaineid. Ravimi peab ette valmistama väljaõppe saanud töötaja kooskõlas hea tava normidega, eriti aseptika osas. Opdualag'i võib kasutada intravenoosseks manustamiseks kas  ilma lahjendamata, viies ravimi sobiva steriilse süstla abil infusioonikonteinerisse, või  lahjendades seda vastavalt järgmistele juhistele:  valmis infusiooni kontsentratsioon peab jääma vahemikku 3 mg/ml nivolumabi ja 1 mg/ml relatlimabi kuni 12 mg/ml nivolumabi ja 4 mg/ml relatlimabi;  infusiooni kogumaht ei tohi ületada 160 ml. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel ei tohi infusiooni kogumaht ületada 4 ml patsiendi kehakaalu kilogrammi kohta.

Opdualag'i kontsentraati võib lahjendada kas  naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või  glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega.

Infusiooni ettevalmistus  Kontrollige Opdualag'i kontsentraati tahkete osakeste või värvuse muutuste suhtes. Ärge raputage viaali. Opdualag on selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Kui lahus on hägune, muutunud värvusega või sisaldab võõrosakesi, visake viaal ära.

 Tõmmake sobivasse steriilsesse süstlasse vajalik kogus Opdualag'i kontsentraati ja viige

kontsentraat steriilsesse (etüülvinüülatsetaadist (EVA), polüvinüülkloriidist (PVC) või polüolefiinist) intravenoossesse konteinerisse. Üks viaal sisaldab 21,3 ml lahust, sealhulgas ületäitena 1,3 ml.  Vajaduse korral lahjendage Opdualag'i lahust vajaliku koguse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Valmistamise hõlbustamiseks võib kontsentraadi viia otse eeltäidetud kotti, mis sisaldab vajalikku kogust 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.  Pöörake infusioonilahust õrnalt käes, et seda segada. Ärge raputage. Manustamine Opdualag'i infusiooni ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Manustage Opdualag'i infusioon intravenoosselt 30 minuti jooksul. Soovitatav on kasutada infusioonikomplekti ja steriilset mittepürogeenset süsteemisisest või lisatavat madala valgusiduvusega filtrit (pooride suurus 0,2 μm kuni 1,2 μm).

Opdualag'i infusiooniga sobivad kokku EVA-st, PVC-st ja polüolefiinist konteinerid, PVC-st infusioonikomplektid ja süsteemisisesed filtrid, millel on polüeetersulfoonist (PES), nailonist või polüvinülideenfluoriidist (PVDF) membraan ja mille poorisuurus on 0,2 µm kuni 1,2 µm.

Ärge manustage samal ajal sama infusiooniteed kasutades teisi ravimeid. Pärast Opdualag'i annuse manustamist loputage süsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Säilitamistingimused ja kõlblikkusaeg

Avamata viaal Opdualag'i tuleb hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Viaale tuleb hoida originaalpakendis, et kaitsta neid valguse eest. Mitte lasta Opdualag'il külmuda. Avamata viaali võib hoida toavalguses, kontrollitud toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 72 tundi.

Ärge kasutage Opdualag'i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Pärast infusiooni ettevalmistamist Kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus valmistamise ajast alates on tõestatud järgmiselt (sealhulgas manustamise aeg):

Infusioonilahuse Hoida temperatuuril Hoida toatemperatuuril (≤ 25 °C) ettevalmistamine 2 °C…8 °C valguse eest ja toavalguses Lahjendamata või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega 30 päeva lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosi 24 tundi (kogu 7-päevasest süstelahusega lahjendatud säilitamise ajast) Mikrobioloogilise saastumise vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus, sõltumata lahjendist, kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Hävitamine Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opdualag 240 mg/80 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 12 mg nivolumabi ja 4 mg relatlimabi. Üks 20 ml viaal sisaldab 240 mg nivolumabi ja 80 mg relatlimabi. Nivolumab ja relatlimab on inimese immuunglobuliin G4 (IgG4) monoklonaalsed antikehad, mis on toodetud hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik, mis on põhimõtteliselt osakestevaba. Lahuse pH on ligikaudu 5,8 ja osmolaalsus ligikaudu 310 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opdualag on näidustatud kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi esmavaliku raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kellel kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon on < 1%.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhtima vähiravi kogemusega arst.

Opdualag'iga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ning neid tuleb informeerida Opdualag'i võimalikest riskidest (vt ka pakendi infolehte).

PD-L1 analüüs Patsiendid valitakse Opdualag'iga ravi saama lähtuvalt kasvaja PD-L1 ekspressioonist, mis on kinnitatud valideeritud analüüsiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine Soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele alates 12. eluaastast on 480 mg nivolumabi ja 160 mg relatlimabi iga 4 nädala järel manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. See annus on ette nähtud noorukitele kehakaaluga vähemalt 30 kg (vt lõik 5.2). Ravi Opdualag'iga tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist kasu või kuni patsient ei talu enam ravi. Annust ei soovitata suurendada ega vähendada. Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik ravimi manustamise edasilükkamine või katkestamine. Ravi jäädava lõpetamise või

ajutise katkestamise suunised on toodud tabelis 1. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete käsitsemise juhised on esitatud lõigus 4.4.

Tabel 1. Soovitused Opdualag'iga ravi muutmiseks Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi muutmine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Immuunsüsteemiga kortikosteroididega, kui see oli vajalik, on seotud koliit lõppenud. Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Immuunsüsteemiga 2. või 3. raskusaste kreatiniinisisaldus on taastunud ravieelse seotud nefriit ja väärtuseni ja ravi kortikosteroididega on neerufunktsiooni lõppenud. häire Kreatiniinisisalduse suurenemise Lõpetage ravi jäädavalt. Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad

Immuunsüsteemiga Raskusaste Ravi muutmine seotud kõrvaltoime Immuunsüsteemiga seotud naha kahjustused Immuunsüsteemiga sümptomid on lahenenud ja ravi seotud müokardiit kortikosteroididega on lõppenud.b Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Lõpetage ravi jäädavalt. Müokardiidi- müosiidi-müasteenia kattumise sündroomc Märkus: Toksiliste toimete raskusastmed on kooskõlas Riikliku Vähiinstituudi kõrvalnähtude üldiste terminoloogiliste kriteeriumide 5. versiooniga (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI -CTCAE v5). a Soovitused hormoonasendusraviks on toodud lõigus 4.4. b Opdualag'iga ravi taasalustamise ohutus patsientidel, kellel on varem esinenud immuunsüsteemiga seotud müokardiit, ei ole teada. c Avaldub kas kahe või kõigi kolme haigusena koos. Opdualag'iga ravi soovitatava muutuse hindamiseks tuleb arvesse võtta üksikjuhtude kõige raskemat CTCAE astet. Erirühmad Lapsed Opdualag'i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 eluaasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.2). Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta. Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on liialt piiratud tegemaks järeldusi antud populatsiooni kohta.

Manustamisviis

Opdualag on mõeldud ainult intravenoosseks kasutuseks. Seda tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Opdualag'i ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena. Opdualag’i võib kasutada ilma lahjendamata või lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine Kasvaja PD-L1 staatust hinnates on oluline kasutada korrektselt valideeritud ja töökindlat meetodit.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Ravimisel nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooniga võivad ilmneda immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis vajavad sobivat ravi, sh kortikosteroidide manustamist või ravi muutmist (vt lõik 4.2).

Samaaegselt võivad esineda rohkem kui ühte organsüsteemi haaravad immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed.

Patsiente tuleb pidevalt (vähemalt 5 kuud pärast viimase annuse manustamist) jälgida, sest kõrvaltoimed võivad ilmneda mis tahes hetkel Opdualag'iga ravi ajal või pärast selle katkestamist.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb läbi viia asjakohane hindamine, et etioloogia kinnitada või teised põhjused välistada. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb Opdualag'i kasutamine katkestada ja manustada kortikosteroide. Kui kõrvaltoimete raviks kasutatakse immunosuppressiooni kortikosteroididega, tuleb paranemise korral annust astmeliselt vähendada vähemalt 1 kuu jooksul. Kiire annuse vähendamine võib põhjustada kõrvaltoime süvenemist või kordumist. Kui vaatamata kortikosteroidide kasutamisele seisund halveneb või ei parane, siis tuleb lisada immunosupressiivne ravi, mis ei sisalda kortikosteroide. Vaatlusuuringute andmed näitavad, et olemasoleva autoimmuunhaigusega (autoimmune disease, AID) patsientidel võib pärast immuunkontrollpunkti inhibiitoriga ravi olla immuunvahendatud kõrvaltoimete risk suurem kui olemasoleva AID-ta patsientidel. Lisaks sellele oli olemasoleva AID ägenemine sage, kuid enamik neist juhtudest olid kerged ja hallatavad. Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni kohta on andmeid siiski vähe.

Opdualag'i manustamist ei tohi uuesti alustada ajal, mil patsient saab immunosupressiivses annuses kortikosteroide või muud immunosupressiivset ravi. Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel võib oportunistlike infektsioonide ennetamiseks kasutada profülaktikat antibiootikumidega.

Opdualag'i kasutamine tuleb jäädavalt lõpetada ükskõik millise immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või ükskõik millise eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel.

Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket pneumoniiti või interstitsiaalset kopsuhaigust, sealhulgas üks surmaga lõppenud juht (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite, nagu radioloogiliste muutuste (nt fokaalsed mattklaasvarjustused, ebaühtlased infiltraadid), düspnoe ja hüpoksia suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogilised tegurid tuleb välistada. 3. või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi Opdualag'iga lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annuses 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

2. raskusastme (sümptomaatilise) pneumoniidi korral tuleb ravi Opdualag'iga ajutiselt katkestada ning alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja Opdualag'i manustamine jäädavalt lõpetada.

Immuunsüsteemiga seotud koliit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket kõhulahtisust või koliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja teiste koliidi sümptomite, näiteks kõhuvalu ja väljaheites lima ja/või vere esinemise suhtes. Kortikosteroidravile mittealluva immuunsüsteemiga seotud koliidiga patsientidel on teatatud tsütomegaloviiruse infektsioonist/reaktiveerumisest. Infektsioossed ja teised kõhulahtisusega seotud etioloogiad tuleb välistada ning seetõttu tuleb teha vastavad laboratoorsed analüüsid ja lisauuringud. Kui kortikosteroidravile mittealluva immuunsüsteemiga seotud koliidi diagnoos on kinnitatud, tuleb kaaluda kortikosteroidravile alternatiivse immunosupressiivse ravi lisamist või kortikosteroidravi asendamist.

4. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

3. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi Opdualag'iga ajutiselt katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada.

2. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb ravi Opdualag'iga ajutiselt katkestada. Püsivat kõhulahtisust või koliiti tuleb ravida kortikosteroididega annuses 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata, kui see on vajalik. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalendini ööpäevas ja lõpetada Opdualag'i manustamine jäädavalt. Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket hepatiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hepatiidi nähtude ja sümptomite, nagu näiteks transaminaaside aktiivsuse ja üldbilirubiinisisalduse tõusu suhtes. Infektsioossed ja haigusega seotud etioloogilised tegurid tuleb välistada.

ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemisel rohkem kui 5 korda üle normi ülempiiri sõltumata selle ravieelsest väärtusest, üldbilirubiini sisalduse suurenemisel rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri või ALAT või ASAT aktiivsuse suurenemisel rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri koos samaaegse üldbilirubiini sisalduse suurenemisega rohkem kui 2 korda üle normi ülempiiri tuleb Opdualag'i kasutamine jäädavalt lõpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemisel rohkem kui 3 ja kuni 5 korda üle normi ülempiiri või üldbilirubiini sisalduse suurenemisel rohkem kui 1,5 ja kuni 3 korda üle normi ülempiiri tuleb Opdualag'i kasutamine ajutiselt peatada. Nimetatud laboratoorsete näitajate püsiva suurenemise korral tuleb rakendada ravi kortikosteroididega annuses 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata, kui see on vajalik. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalendini ööpäevas ja lõpetada Opdualag'i manustamine jäädavalt. Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket nefriiti ja neerufunktsiooni häireid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida nefriidi või neerufunktsiooni häirete tunnuste ja sümptomite suhtes. Enamikul patsientidest ilmneb seerumi kreatiniinisisalduse asümptomaatiline tõus. Haigusega seotud etioloogiad tuleb välistada.

Kreatiniinisisalduse 4. raskusastme suurenemise korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada ja alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Kreatiniinisisalduse 2. või 3. raskusastme suurenemise korral tuleb ravi Opdualag'iga ajutiselt katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist annuses 0,5 kuni 1 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalendini ööpäevas ja lõpetada Opdualag'i manustamine jäädavalt.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud raskeid endokrinopaatiaid, sealhulgas hüpotüreoos, hüpertüreoos, neerupealiste puudulikkus (sh sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus), hüpofüsiit (sh hüpopituitarism) ja suhkurtõbi. Nivolumabi monoteraapia ajal on esinenud diabeetilise ketoatsidoosi juhte ning need võivad tekkida ka nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida endokrinopaatia kliiniliste nähtude ja sümptomite ning hüperglükeemia ja kilpnäärmefunktsiooni muutuste suhtes (ravi alguses, perioodiliselt ravi käigus ja kliinilisest hinnangust lähtuva näidustuse kohaselt). Patsientidel võib esineda väsimus, peavalu, vaimse seisundi muutused, kõhuvalu, ebatavaline sooletalitlus ja hüpotensioon või mittespetsiifilised sümpomid, mis võivad sarnaneda teiste põhjustega, nagu aju metastaasid või põhihaigus. Kui muu etioloogia ei ole kinnitust leidnud, tuleb neid käsitleda kui immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tunnuseid ja sümptome. Kilpnäärmefunktsiooni häired Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja alustada vajaduse korral kilpnäärmehormoonide asendusravi. Sümptomaatilise hüpertüreoosi korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja alustada vajaduse korral kilpnäärme talitlust pärssivat ravi. Ägeda kilpnäärme infektsiooni kahtluse korral tuleks mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata, kui see on vajalik. Kilpnäärmefunktsiooni jälgimist tuleb jätkata tagamaks sobiva hormoonasendusravi rakendamist. Eluohtliku (4. raskusaste) hüpertüreoosi või hüpotüreoosi korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada.

Neerupealiste puudulikkus Raske (3. raskusaste) või eluohtliku (4. raskusaste) neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada. Sümptomaatilise 2. raskusastme neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja vajaduse korral alustada füsioloogilise kortikosteroidi asendusravi. Neerupealiste funktsiooni ja hormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, et tagada sobiva kortikosteroidasendusravi rakendamine.

Hüpofüsiit Eluohtliku (4. raskusaste) hüpofüsiidi korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada. Sümptomaatilise 2. või 3. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja vajaduse korral alustada hormoonasendusravi. Ägeda hüpofüüsi põletiku kahtluse korral tuleks mõelda ka kortikosteroidide kasutamisele annusena 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata, kui see on vajalik. Hüpofüüsi funktsiooni ja hoormoonisisalduse jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva hormoonasendusravi rakendamist. Melliitdiabeet Sümptomaatilise diabeedi korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja alustada vajaduse korral insuliinasendusravi. Veresuhkru jälgimist tuleb jätkata, tagamaks sobiva insuliinasendusravi rakendamist. Eluohtliku diabeedi korral tuleb ravi Opdualag'iga jäädavalt lõpetada.

Immuunsüsteemiga seotud nahakahjustused Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket löövet (vt lõik 4.8). 3. astme lööbe korral tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ja 4. astme lööbe korral lõpetada. Raske lööbe korral tuleb manustada kortikosteroide annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas.

Opdualag'i kasutamisel on teatatud SJS-i ja TEN-i juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Kui kahtlustatakse SJS-i või TEN-i sümptomeid või tunnuseid, tuleb ravi Opdualag'iga katkestada ning suunata patsient seisundi hindamiseks ja raviks sellele spetsialiseerunud üksusesse. Ravi Opdualag'iga on soovitatav lõpetada, kui patsiendil on seoses raviga tekkinud kinnitatud SJS või TEN (vt lõik 4.2).

Kaaludes Opdualag'i kasutamist patsientidel, kellel on varasema ravi korral teiste immunostimuleerivate vähiravimitega esinenud tõsiseid või eluohtlikke nahareaktsioone, tuleb olla ettevaatlik.

Immuunsüsteemiga seotud müokardiit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ajal on täheldatud rasket immuunsüsteemiga seotud müokardiiti. Müokardiididiagnoosi saab panna ainult arvestatava kahtluse korral. Südame- või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes. Müokardiidi kahtluse korral tuleb viivitamatult alustada ravi suurte kortikosteroidiannustega (1 kuni 2 mg/kg prednisooni või 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas) ja viia kehtiva ravijuhendi järgi läbi kardioloogi konsultatsioon koos põhjaliku diagnostilise läbivaatusega. Kui müokardiidi diagnoos on kinnitatud, tuleb ravi Opdualag'iga kas ajutiselt peatada või jäädavalt lõpetada, nagu allpool kirjeldatud.

3. või 4. raskusastme müokardiidi korral tuleb ravi Opdualag'iga lõpetada ning alustada kortikosteroidide manustamist annuses 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas (vt lõik 4.2). 2. raskusastme müokardiidi korral tuleb ravi Opdualag'iga ajutiselt katkestada ning alustada kortikosteroidide manustamist annuses 1 kuni 2 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist kaaluda ravi jätkamist Opdualag'iga. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust suurendada 2 kuni 4 mg/kg metüülprednisolooni ekvivalenti ööpäevas ja Opdualag'i manustamine jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Teised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on teatatud järgmistest kliiniliselt olulistest immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetest: uveiit, pankreatiit, gastriit, Guillaini-Barré sündroom, müosiit/rabdomüolüüs, myasthenia gravis, müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroom, entsefaliit, hemolüütiline aneemia, Vogti-Koyanagi-Harada sündroom.

Lisaks on nivolumabi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste müügiloaga ravimitega teatatud veel järgmistest kliiniliselt olulistest immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetest:

demüelinisatsioon, autoimmuunne neuropaatia (sealhulgas näonärvi ja eemaldajanärvi parees), müasteeniline sündroom, aseptiline meningiit, sarkoidoos, duodeniit, hüpoparatüreoos ja mittenakkuslik tsüstiit. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb läbi viia asjakohane hindamine, et etioloogia kinnitada või teised põhjused välistada. Vastavalt kõrvaltoime raskusele tuleb Opdualag'i kasutamine katkestada ja manustada kortikosteroide. Paranemise korral võib pärast kortikosteroidiannuse astmelist vähendamist ravi Opdualag'iga jätkata. Opdualag'i kasutamine tuleb jäädavalt lõpetada ükskõik millise immuunsüsteemiga seotud raske kõrvaltoime taastekkimisel või ükskõik millise eluohtliku kõrvaltoime tekkimisel.

Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Sellega seotud haigestumuse ja suremuse riski vähendamiseks on oluline varane tuvastamine ja agressiivne ravi.

3. või 4. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb Opdualag'i kasutamine jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2). Ravi kortikosteroididega tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

2. astme müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi korral tuleb Opdualag'i manustamine katkestada ja alustada kortikosteroidide manustamist vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2). Paranemise korral võib pärast kortikosteroidi annuse astmelist vähendamist kaaluda ravi jätkamist Opdualag'iga. Kui seisund vaatamata kortikosteroidide kasutamisele halveneb või ei parane, tuleb kortikosteroidi annust vastavalt kliinilisele näidustusele kohandada ja lõpetada Opdualag'i manustamine jäädavalt.

Teised olulised hoiatused ja ettevaatusabinõud, sealhulgas ravimirühma toimed PD-1 inhibiitoreid kasutanud patsientidel on turustamisjärgselt teatatud soliidorganite siirikute äratõukereaktsioonidest. Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi võib suurendada siiratud soliidorganiga patsientidel äratõukereaktsiooni riski. Nende patsientide puhul tuleb nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi kasu võrrelda elundi äratõukereaktsiooni riskiga.

Nivolumabi kasutamisel monoteraapiana, kombinatsioonis relatlimabiga ja kombinatsioonis teiste ravimitega on täheldatud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi, sealhulgas on teatatud ühest surmaga lõppenud juhust nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral. Nivolumabi manustamisel koos relatlimabiga tuleb olla ettevaatlik. Kui hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos leiab kinnitust, tuleb nivolumabi kasutamine kombinatsioonis relatlimabiga lõpetada ja alustada hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi ravi. Nivolumabi kasutamisel enne ja pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) on teatatud kiirelt tekkinud raskest siirik-peremehe-vastu haigusest (graft-versus-host disease, GVHD), mis on mõnel juhul lõppenud surmaga. Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi võib suurendada raske GVHD tekke ja surma riski patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud allogeenne HSCT, peamiselt on see risk neil, kellel GVHD on ka varem esinenud. Nende patsientide puhul tuleb nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi kasu võrrelda võimaliku riskiga.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Tõsise või eluohtliku reaktsiooni korral tuleb Opdualag'i infusioon katkestada ning määrata asjakohane ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka reaktsiooniga patsiendile võib hoolika jälgimise korral Opdualag'i manustamist jätkata, kasutades infusiooniga seotud reaktsioonide ennetamiseks kohalike ravijuhiste kohast ennetusravi.

Kaugelearenenud melanoomi olulisest kliinilisest uuringust väljajäetud patsiendid Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi olulisest kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus; terviseseisund, mis vajas süsteemset ravi kortikosteroidide või immunosupressantidega mõõdukas või suures annuses; silma soonkesta melanoom; aktiivsed või

ravimata aju- või leptomeningese metastaasid ning need, kellel oli varem esinenud müokardiiti, troponiinisisalduse suurenemist > 2 korda üle normi ülempiiri või ECOG sooritusvõime skoori ≥ 2. Andmete puudumise tõttu peab nendel patsientidel nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi kasutama ettevaatusega pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat individuaalset hindamist. Patsiendikaart Ravimi väljakirjutaja peab patsiendiga läbi arutama Opdualag'iga ravi võimalikud riskid. Patsiendile antakse patsiendikaart ja juhised seda kogu aeg kaasas kanda.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nii nivolumab kui ka relatlimab on inimese monoklonaalsed antikehad ning seetõttu ei ole nende koostoimeid uuritud. Kuna tsütokroom P450 (CYP) ja teised toimeaineid metaboliseerivad ensüümid ei metaboliseeri monoklonaalseid antikehi, siis ei ole ootuspärane, et nende ensüümide inhibeerimine või indutseerimine samaaegselt manustatavate ravimite poolt mõjutaks relatlimabi või nivolumabi farmakokineetikat.

Kuna nivolumab ja relatlimab ei moduleeri oluliselt tsütokiine ega mõjuta seetõttu tsütokroom P450 ensüümi ekspressiooni, ei ole ootuspärane, et nivolumab ja relatlimab mõjutaksid teiste CYP-ensüümide abil metaboliseeritavate toimeainete farmakokineetikat.

Süsteemne immunosupressioon Ravieelselt, enne nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi alustamist, tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide ja teiste immunosupressantide kasutamist nende võimaliku farmakodünaamilist aktiivsust mõjutava toime tõttu. Sellele vaatamata tohib süsteemseid kortikosteroide ja teisi immunosupressante kasutada pärast ravi alustamist nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooniga, et ravida immuunsüsteemiga seotud kõrvalnähte.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Rasestumisvastased meetodid Opdualag'i ei soovitata kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles võimaliku riski. Efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid tuleb kasutada vähemalt 5 kuud pärast viimase Opdualag'i annuse manustamist.

Rasedus Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Toimemehhanismi ja loomkatsete andmete põhjal võib nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni manustamine rasedale kahjustada loodet. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet lootele (vt lõik 5.3). Teadaolevalt läbib inimese IgG4 platsentaarbarjääri ja kuna nivolumab ja relatlimab on IgG4 antikehad, on võimalik nende kandumine emalt arenevale lootele. Opdualag'i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu kaalub üles võimaliku riski. Imetamine Ei ole teada, kas nivolumab ja/või relatlimab erituvad rinnapiima. Teatavasti erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimestel sünnitusjärgsetel päevadel ning seejärel väheneb nende kontsentratsioon kiiresti. Sellest tulenevalt ei saa selle lühikese perioodi jooksul riski imetatavale lapsele välistada. Pärastpoole võib Opdualag'i kliinilise vajaduse korral imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Uuringuid nivolumabi ja/või relatlimabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole läbi viidud. Seetõttu ei ole nivolumabi ja/või relatlimabi toime meeste ega naiste fertiilsusele teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Opdualag mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalike kõrvaltoimete, nagu väsimus ja pearinglus (vt lõik 4.8), tõttu tuleb patsientidele soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et Opdualag ei avalda neile ebasoovitavat toimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi võib põhjustada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid (vt lõiku „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool). Nende kõrvaltoimete ravijuhiseid on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on väsimus (44%), lihaste ja luustiku valu (34%), lööve (30%), kõhulahtisus (30%), artralgia (29%), sügelus (28%), peavalu (21%), iiveldus (21%), köha (18%), hüpotüreoos (18%), söögiisu vähenemine (16%), kõhuvalu (16%), vitiliigo (14%), kuseteede infektsioon (14%), palavik (13%), kõhukinnisus (13%), ülemiste hingamisteede infektsioon (12%), düspnoe (12%), oksendamine (12%), pearinglus (10%) ja ödeem (10%).

Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed on neerupealiste puudulikkus (1,4%), aneemia (1,4%), kõhulahtisus (1,4%), koliit (1,1%), müokardiit (1,1%) ja kuseteede infektsioon (1,1%). Kaugelearenenud (mitteresetseeritav või metastaatiline) melanoomiga patsientidel oli 3. kuni 5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral 47% ja nivolumabi monoteraapia korral 38%.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ohutust on hinnatud 355-l kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomiga patsiendil (uuring CA224047). Tabelis 2 on toodud nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooniga ravitud patsientide (järelkontrolli mediaankestus 19,94 kuud) andmekogus registreeritud kõrvaltoimed. Ülal ja tabelis 2 toodud esinemissagedused väljendavad mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoime esinemissagedust. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon Sage follikuliit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiaa, lümfopeeniaa, leukopeeniaa, neutropeeniaa Sage trombotsütopeeniaa, eosinofiilia Aeg-ajalt hemolüütiline aneemia Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Sage neerupealiste puudulikkus, hüpofüsiit, hüpertüreoos, türeoidiit Aeg-ajalt hüpopituitarism, hüpogonadism Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage söögiisu vähenemine Sage suhkurtõbi, hüpoglükeemiaa, kehakaalu langus, hüperurikeemia, hüpoalbumineemia, dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage segasusseisund

Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus, peavalu Sage perifeerne neuropaatia, düsgeusia Aeg-ajalt entsefaliit, Guillaini-Barré sündroom, nägemisnärvi põletik, myasthenia gravis, müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomc Silma kahjustused Sage uveiit, nägemishäired, kuivsilmsus, suurenenud pisaravool Aeg-ajalt Vogti-Koyanagi-Harada sündroom, silma hüpereemia Südame häired Sage müokardiit Aeg-ajalt perikardi efusioon Vaskulaarsed häired

Sage flebiit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe, köha Sage pneumoniitb, pleuraefusioon, ninakinnisus Aeg-ajalt astma Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus Sage koliit, pankreatiit, gastriit, düsfaagia, stomatiit, suukuivus Aeg-ajalt ösofagiit Harv pankrease eksokriinne alatalitlus Teadmata tsöliaakia

Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit Aeg-ajalt kolangiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, vitiliigo, sügelus Sage alopeetsia, lihhenoidne keratoos, psoriaas, urtikaaria, fotoallergiline reaktsioon, naha kuivus Aeg-ajalt toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, pemfigoid Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihaste ja luustiku valu, artralgia Sage artriit, lihasspasmid, lihasnõrkus Aeg-ajalt müosiit, Sjögreni sündroom, reumaatiline polümüalgia, reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus, proteinuuria Aeg-ajalt nefriit Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt azoospermia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage ödeem, väsimus, palavik

Sage gripilaadne haigus, külmavärinad Harv serosiit

Uuringud Väga sage ASAT-i aktiivsuse suureneminea, ALAT-i aktiivsuse suureneminea, hüponatreemiaa, kreatiniinisisalduse suureneminea, aluselise fosfataasi aktiivsuse suureneminea, hüpokaltseemiaa, hüpomagneseemiaa, hüperkaleemiaa, hüperkaltseemiaa, hüpokaleemiaa, hüpernatreemiaa, bilirubiinisisalduse suureneminea Sage hüpermagneseemiaa, troponiinisisalduse suurenemine, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse suurenemine veres, lipaasi aktiivsuse suurenemine, amülaasi aktiivsuse suurenemine, C-reaktiivse valgu sisalduse suurenemine Aeg-ajalt punaste vereliblede settekiiruse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage infusiooniga seotud reaktsioon a Laboratoorse termini esinemissagedus kajastab patsientide osakaalu, kellel ilmnes vastava laboratoorse näitaja halvenemine võrreldes ravieelsega. b Kliinilises uuringus on teatatud surmaga lõppenud juhust. c Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud müokardiidi-müosiidi-müasteenia kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines pneumoniiti, sealhulgas interstitsiaalset kopsuhaigust ja kopsuinfiltraati 5,1%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 0,8%. Surmaga lõppenud juhte oli 0,28%. Mediaanaeg tekkeni oli 28 (vahemik: 3,6...94,4) nädalat. Seisund lahenes 88,9%-l patsientidest, lahenemiseni kulunud mediaanaeg oli 12,0 (vahemik: 2,1...133,0+) nädalat. Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit viis 1,7%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 55,6% immuunsüsteemiga seotud pneumoniidiga patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Immuunsüsteemiga seotud koliit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines kõhulahtisust, koliiti või sagenenud roojamist 18,3%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 2,3%. Mediaanaeg tekkeni oli 16 (vahemik: 0,1...195,4) nädalat. Seisund lahenes 89,1%-l patsientidest, lahenemiseni kulunud mediaanaeg oli 7,3 (vahemik: 0,1...289,1+) nädalat. Immuunsüsteemiga seotud koliit viis 2,5%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 35,4% immuunsüsteemiga seotud koliidiga patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates 14,1%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 4,2%. Mediaanaeg tekkeni oli 11 (vahemik: 2,0...191,9) nädalat. Seisund lahenes 86,0%-l patsientidest, lahenemiseni kulunud mediaanaeg oli 6,0 (vahemik: 1,0...240,1+) nädalat. 2,3%-l patsientidest lõpetati nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädavalt ning 40,0% patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega.

Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines nefriiti või neerufunktsiooni häireid 5,6%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 1,4%. Mediaanaeg tekkeni oli 24 (vahemik: 1,9...210,4) nädalat. Seisund lahenes 85,0%-l patsientidest, lahenemiseni kulunud mediaanaeg oli 12,4 (vahemik: 0,9...235,0+) nädalat. Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired viisid 1,1%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 20,0% immuunsüsteemiga seotud nefriidi ja neerufunktsiooni häiretega patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines endokrinopaatiat 29,0%-l patsientidest. Kilpnäärmehäireid, sealhulgas hüpotüreoos ja hüpertüreoos, esines 22,8%-l patsientidest. 3./4. raskusastme kilpnäärmehäireid ei esinenud. Neerupealiste puudulikkus (sealhulgas äge adrenokortikaalne puudulikkus) tekkis 5,1%-l patsientidest. 3./4. raskusastme neerupealiste puudulikkuse juhtude esinemissagedus oli 1,4%. Hüpopituitarism tekkis 0,8%-l patsientidest. 3./4. raskusastme hüpopituitarismi ei esinenud. Hüpofüsiit tekkis 1,1%-l patsientidest. 3./4. raskusastme hüpofüsiidijuhtude esinemissagedus oli 0,3%. Suhkurtõbi (sealhulgas 1. tüüpi suhkurtõbi) tekkis 0,3%-l patsientidest. 3./4. raskusastme suhkurtõve juhtude esinemissagedus oli 0,3%. Mediaanaeg endokrinopaatia tekkeni oli 15 (vahemik: 1,0...230,4) nädalat. Seisund lahenes 28,2%-l patsientidest. Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,4...328,0+ nädalat. Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad viisid 1,1%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 6,8% immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiaga patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Immuunsüsteemiga seotud nahakahjustused Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines löövet, sealhulgas sügelust ja vitiliigot, 46,8%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 1,4%. Mediaanaeg tekkeni oli 8 (vahemik: 0,1...142,1) nädalat. Seisund lahenes 47,0%-l patsientidest. Lahenemiseni kulunud ajavahemik oli 0,1...318,0+ nädalat. Immuunsüsteemiga seotud nahakahjustused viisid 0,3%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 4,2% immuunsüsteemiga seotud nahakahjustustega patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Immuunsüsteemiga seotud müokardiit Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines müokardiiti 1,4%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhtude esinemissagedus oli 0,6%. Mediaanaeg tekkeni oli 4,1 (vahemik: 2,1...6,3) nädalat. Seisund lahenes 100%-l patsientidest, lahenemiseni kulunud mediaanaeg oli 3 (vahemik: 1,9...14,0) nädalat. Müokardiit viis 1,4%-l patsientidest nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi jäädava lõpetamiseni ning 100% immuunsüsteemiga seotud müokardiidiga patsientidest vajas ravi suurte kortikosteroidiannustega (≥ 40 mg prednisooni või selle ekvivalenti ööpäevas).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi korral esines ülitundlikkus-/infusioonireaktsioone 7,3%-l patsientidest. 3./4. raskusastme juhte esines 0,3%-l patsientidest.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi saanud patsientide protsentuaalsed osakaalud, kellel ilmnes laboratoorsete näitajate halvenemine ravieelsest väärtusest 3. või 4. raskusastmeni, olid järgmised: 3,8% aneemia, 5,3% lümfopeenia, 0,6% aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, 2,9% ASAT-i aktiivsuse suurenemine, 3,5% ALAT-i aktiivsuse suurenemine, 0,6% üldbilirubiini sisalduse suurenemine, 1,5% kreatiniinisisalduse suurenemine, 1,5% hüponatreemia, 2,0% hüperkaleemia, 0,6% hüpokaleemia, 0,9% hüperkaltseemia, 0,9% hüpokaltseemia, 1,8% hüpermagneseemia ja 1,2% hüpomagneseemia. Immunogeensus Uuringus CA224047 olid Opdualag'i ravirühma patsientidest, kellel oli võimalik hinnata ravimivastaste antikehade olemasolu, ravi ajal tekkinud relatlimabivastased antikehad olemas 5,6%-l (17/301) ja neutraliseerivad antikehad relatlimabi vastu 0,3%-l (1/301). Ravi ajal tekkinud nivolumabivastaste antikehade esinemissagedus Opdualag'i ravirühmas oli 4,0% (12/299) ja neutraliseerivate antikehade esinemissagedus nivolumabi vastu 0,3% (1/299), need tulemused olid sarnased nivolumabi ravirühmas täheldatud esinemissagedustega, mis olid vastavalt 6,7% (19/283) ja 0,4% (1/283). Puuduvad tõendid selle kohta, et nivolumabivastaste või relatlimabivastaste antikehade teke oleks muutnud farmakokineetikat, efektiivsust või ohutusprofiili.

Erirühmad

Eakad Erinevustest eakate (65-aastased ja vanemad) ja nooremate patsientide ohutusprofiilis ei teatatud (vt lõik 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja rakendada viivitamatult asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FY02.

Toimemehhanism Opdualag on nivolumabi, programmeeritud rakusurma-1 inhibiitori (programmed death-1 inhibitor, anti-PD-1) ja relatlimabi, lümfotsüüdi aktivatsiooni geeni-3 inhibiitori (lymphocyte-activation gene-3 inhibitor, anti-LAG-3) fikseeritud annuste kombinatsioon.

PD-1 ligandide, PD-L1 ja PD-L2 seondumine T-raku pinnal oleva PD-1 retseptoriga pärsib T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmist. Mõnedes kasvajates esineb PD-1 ligandi ülesregulatsioon ning selle signaaliraja kasutamine võib pärssida T-rakkude aktiivset kasvajavastast immuunkontrolli. Nivolumab on inimese IgG4 monoklonaalne antikeha, mis seondub PD-1 retseptoriga, blokeerib interaktsiooni selle ligandide PD-L1 ja PD-L2-ga ning vähendab PD-1 raja vahendatud immuunvastuse, sealhulgas kasvajavastase immuunvastuse pärssimist. Süngeenses kasvaja hiirmudelis tõi PD-1 aktiivsuse blokeerimine kaasa kasvaja kasvu aeglustumise.

Relatlimab on inimese IgG4 monoklonaalne antikeha, mis seondub LAG-3 retseptoriga, blokeerib selle interaktsiooni ligandidega, sealhulgas MHC II-ga, ning vähendab LAG-3 raja vahendatud immuunvastuse pärssimist. Selle raja antagonism soodustab T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni. Nivolumabi (anti-PD-1) ja relatlimabi (anti-LAG-3) kombineerimisel saadakse kõrgem T-rakkude aktiivsus kui kummagi antikeha eraldi kasutamisel. Süngeensetes kasvaja hiirmudelites võimendas LAG-3 blokaad PD-1 blokaadi kasvajavastast aktiivsust, pärssides kasvaja kasvu ja soodustades kasvaja regressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni vs. nivolumabi randomiseeritud II/III faasi uuring varem ravimata metastaatilise või mitteresetseeritava melanoomiga patsientidel (CA224047) Randomiseeritud II/III faasi topeltpimedas uuringus (CA224047) hinnati nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust varem ravimata metastaatilise või mitteresetseeritava melanoomiga patsientidel. Uuringusse kaasati patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1 ja kellel oli histoloogiliselt kinnitatud AJCC (American Joint Committee on Cancer) klassifikatsiooni 8. versiooni kohaselt III (mitteresetseeritav) või IV staadiumi melanoom. Melanoomi eelnev adjuvant‑ või neoadjuvantravi oli lubatud (ravi anti-PD-1, anti-CTLA-4 või BRAF-MEK-iga oli lubatud juhul, kui viimase ravimiannuse ja retsidiivi tekke vahele jäi vähemalt 6 kuud, ravi interferooniga oli lubatud juhul, kui viimane ravimiannus saadi vähemalt 6 nädalat enne

randomiseerimist). Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus; varem esinenud müokardiiti, troponiinisisalduse suurenemist > 2 korda üle normi ülempiiri või ECOG sooritusvõime skoori ≥ 2; terviseseisund, mis vajas süsteemset ravi kortikosteroidide või immunosupressantidega mõõdukas või suures annuses; silma soonkesta melanoom või aktiivsed või ravimata aju- või leptomeningese metastaasid (vt lõik 4.4). Kokku randomiseeriti 714 patsienti saama kas nivolumabi kombinatsioonis relatlimabiga (n = 355) või nivolumabi (n = 359). Kombinatsioonravi rühma patsiendid said 480 mg nivolumabi/160 mg relatlimabi manustatuna 60 minuti jooksul iga 4 nädala järel. Nivolumabirühma patsiendid said 480 mg nivolumabi iga 4 nädala järel. Randomiseerimisel jagati patsiendid kasvaja PD-L1 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1), mille määramiseks kasutati PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analüüsi; LAG-3 ekspressiooni (≥ 1% vs. < 1), mis määrati analüütiliselt valideeritud LAG-3 IHC analüüsiga; BRAF V600 mutatsiooni staatuse ja AJCC klassifikatsiooni 8. versiooni M-staadiumi (M0/M1any[0] vs. M1any[1]) alusel. Patsiente raviti kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kasvaja hindamisi tehti RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, ravivastuse hindamiskriteeriumid soliidtuumorite korral) kriteeriumide versiooni 1.1 kohaselt 12 nädalat pärast randomiseerimist ja jätkati kuni 52. nädalani iga 8 nädala järel ning seejärel iga 12 nädala järel kuni haiguse progressiooni või ravi lõpetamiseni, olenevalt sellest, kumb toimus varem. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatu tsentraalse pimehindamise (Blinded Independent Central Review, BICR) teel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) BICR-i alusel. Hierarhiline statistilise analüüsi järjekord oli: PFS, seejärel OS ning siis ORR. Esmaseid ja teiseseid tulemusnäitajaid hinnati ravikavatsusega populatsioonis. ORR-i formaalanalüüsi ei tehtud, kuna OS-i võrdlusandmed ei olnud statistiliselt olulised.

Ravieelsed näitajad olid ravikavatsusega populatsiooni kahes ravirühmas tasakaalus. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 20…94), sealhulgas 47% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 19% ≥ 75-aastased. Enamik patsientidest olid valgest rassist (97%) ja meessoost (58%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (67%) või 1 (33%). Enamikul patsientidest (92%) oli AJCC järgi haiguse IV staadium; 38,9%-l oli M1c ja 2,4%-l oli M1d staadium, 8,7% olid saanud varem süsteemset ravi, 36%-l oli ravieelne LDH aktiivsus uuringuga liitudes suurem normi ülempiirist. 39%-l patsientidest oli BRAF-i mutatsiooniga melanoom; 75%-l oli LAG-3 ≥ 1% ja 41%-l patsientidest oli kasvaja rakumembraanil PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. Määratava kasvaja PD-L1 ekspressiooniga patsientide seas oli patsientide jaotus kahe ravirühma vahel tasakaalus. Patsientide, kelle PD-L1 ekspressioon oli < 1%, demograafilised tunnused ja ravieelsed haigusnäitajad olid ravirühmade vahel tasakaalus.

Ravikavatsusega populatsiooni esmaanalüüsil (järelkontrolli mediaan 13,21 kuud (vahemik: 0...33,1 kuud)) täheldati nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi rühmas PFS-i statistiliselt olulist paranemist – PFS-i mediaan 10,12 kuud võrreldes nivolumabirühmaga, kus see oli 4,63 kuud (HR = 0,75; 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Ravikavatsusega populatsiooni OS-i uuringuplaanijärgse lõppanalüüsi ajal (järelkontrolli mediaan 19,3 kuud) ei olnud OS statistiliselt oluline (HR = 0,80; 95% CI: (0,64; 1,01). Esmasel andmeanalüüsil saadud peamised efektiivsusnäitajad patsientide alarühma kohta, kus PD-L1 ekspressioon oli < 1%, on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Patsientide, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli < 1%, efektiivsustulemused (CA224047) Progressioonivaba elulemus a Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,68 (0,53; 0,86) Mediaan kuudes 6,7 3,0 (95% CI) (4,7; 12,0) (2,8; 4,5) Üldine elulemusb Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,76 (0,60; 0,98) Mediaan kuudes 38,3 25,4 (95% CI) (24,3; 64,5) (18,7; 42,4) Üldine ravivastuse määr (%)a 36,4 24,1 (95% CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) a Järelkontrolli mediaankestus: 17,78 kuud. b Järelkontrolli mediaankestus: 29,5 kuud. Kaplani-Meieri kõverad PFS-i järelkontrolli mediaankestusega 17,78 kuud ja OS-i järelkontrolli mediaankestusega 29,5 kuud, PD-L1 ekspressioon < 1% korral on toodud vastavalt joonistel 1 ja 2.

Joonis 1. Patsientide, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli < 1%, PFS-i Kaplani- Meieri kõverad (CA224047), järelkontrolli mediaankestus 17,78 kuud

Riskipatsientide arv

Nivolumab/relatlimab 209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Nivolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0 -------- Nivolumab/relatlimab (juhud: 124/209)

• - -- - - Nivolumab (juhud: 155/212)

lesula i-RCIB susoäneõt esumelule abavinooissergorP

Joonis 2. Patsientide, kelle kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon oli < 1%, OS-i Kaplani-Meieri kõverad (CA224047) – järelkontrolli mediaankestus 29,5 kuud

Riskipatsientide arv

Nivolumab/relatlimab 209 177 152 135 118 112 105 100 99 94 83 67 60 59 13 0 Nivolumab 212 169 139 119 109 97 92 90 82 76 62 51 44 43 9 0

-------- Nivolumab/relatlimab (juhud: 119/209)

• - -- - - Nivolumab (juhud: 142/212)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Relatlimabi farmakokineetikat pärast nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooni manustamist kirjeldati erinevate vähitüüpidega patsientidel, kes said relatlimabi annuses 20...800 mg iga 2 nädala järel ja 160...1440 mg iga 4 nädala järel kas monoteraapiana või kombinatsioonis nivolumabiga annuses 80 või 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg iga 4 nädala järel.

Annustamisel iga 4 nädala järel saavutati relatlimabi tasakaalukontsentratsioon 16. nädalaks ja süsteemne akumulatsioon oli 1,9-kordne. Relatlimabi keskmine kontsentratsioon (C ) pärast esimest annust kasvas annustamisel ≥ 160 mg iga 4 nädala järel proportsionaalselt annusega. Tabel 4. Nivolumabi ja relatlimabi tasakaalukontsentratsioonide geomeetriline keskmine (CV%) pärast 480 mg nivolumabi ja 160 mg relatlimabi fikseeritud annuses kombinatsiooni manustamist iga 4 nädala järel Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cavg (μg/ml) Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8) Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3)

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt eeldati, et nivolumabi ja relatlimabi fikseeritud annuses kombinatsiooni infusiooni manustamisel 30 min ja 60 min jooksul saavutatakse nivolumabi ja relatlimabi sarnane (erinevus < 1%) ekspositsioon.

susoäneõt esumelule esidlÜ

Uuringus CA224047 oli nivolumabi C taseme geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsiooni korral nivolumabi ja relatlimabi kombinatsioonravi rühmas sarnane nivolumabirühma omaga, geomeetriliste keskmiste suhe oli 0,931 (95% CI: 0,855...1,013). Jaotumine Tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) on nivolumabil 6,65 l (19,2%) ja relatlimabil 6,65 l (19,8%). Biotransformatsioon Nivolumab ja relatlimab on terapeutilised mAb IgG4-d, mis eeldatavalt kataboliseeritakse lüsosoomis või retseptorvahendatud endotsütoosi teel väikesteks peptiidideks, aminohapeteks ja väikesteks süsivesikuteks.

Eritumine Nivolumabi kliirens tasakaalukontsentratsioonis (geomeetriline keskmine (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)) on 21,1% väiksem kui pärast esimest annust (9,59 ml/h (40,3%)) ja lõplik poolväärtusaeg (t1/2) on 26,5 päeva (36,4%).

Relatlimabi kliirens tasakaalukontsentratsioonis (geomeetriline keskmine (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)) on 9,7% väiksem kui pärast esimest annust (6,06 ml/h (38,9%)). Pärast 160 mg relatlimabi ja 480 mg nivolumabi manustamist iga 4 nädala järel on relatlimabi tegeliku poolväärtusaja (t1/2) geomeetriline keskmine (CV%) 26,2 päeva (37%).

Erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et järgmistel teguritel ei olnud nivolumabi ja relatlimabi kliirensile kliiniliselt olulist mõju: vanus (vahemik: 17...92 eluaastat), sugu (mehi (1056) ja naisi (657)) ja rassiline kuuluvus (europiidne (1655), afroameerika (167) ja aasia (41)). Kehakaal (vahemik: 37...170 kg) oli nivolumabi ja relatlimabi farmakokineetika oluliseks kovariandiks, kuid ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi kohaselt ei ole selle mõju kliiniliselt oluline.

Lapsed Piiratud andmed viitavad sellele, et soliidtuumoriga noorukitel oli nivolumabi kliirens 36% ja jaotusruumala 16% võrra väiksem kui täiskasvanud patsientidel. Ei ole teada, kas sama kehtib ka melanoomiga patsientide kohta ja kas ka relatlimabi kliirens ja jaotusruumala on noorukitel väiksemad kui täiskasvanutel. Siiski eeldatakse populatsiooni farmakokineetika simulatsioonide põhjal, et sama soovitatava annuse korral on nivolumabi ja relatlimabi ekspositsiooni ohutus ja efektiivsus vähemalt 30 kg kehakaaluga noorukitel sarnased sama kehakaaluga täiskasvanute omadega.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju nivolumabi ja relatlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis, kus võrreldi kerge või mõõduka neerukahjustusega patsiente normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi ega relatlimabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju nivolumabi ja relatlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsis, kus võrreldi kerge maksakahjustusega (üldbilirubiini sisaldus väiksem või võrdne normi ülempiiriga (upper limit of normal, ULN) ja ASAT-i aktiivsus suurem kui ULN või üldbilirubiini sisaldus suurem kui 1...1,5 korda ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) või mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiini sisaldus suurem kui 1,5...3 korda ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) patsiente normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksakahjustusega ja normaalse maksfunktsiooniga patsientide vahel ei leitud nivolumabi ega relatlimabi kliirensi osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Immunogeensus Ravi ajal tekkinud nivolumabivastaste ja relatlimabivastaste antikehade väike esinemissagedus ei mõjutanud nivolumabi ega relatlimabi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nivolumab kombinatsioonis relatlimabiga Nivolumabi ja relatlimabi kombinatsiooniga ei ole võimaliku kartsinogeensuse, genotoksilisuse ega reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamiseks loomkatseid tehtud. Ühekuulises katses, kus makaakidele manustati nivolumabi ja relatlimabi, täheldati põletikku kesknärvisüsteemis (ajuvatsakeste soonepõimikus, veresoontes, ajukelmes, seljaajus) ja suguteedes (munandimanuses, seemnepõiekestes ja munandites). Kuigi kombinatsiooni selliste toimete ohutusvahemikke kindlaks ei tehtud, ilmnesid need annuste korral, mis eeldavad oluliselt suuremat (nivolumabi korral 13-kordne ja relatlimabi korral 97-kordne) ekspositsiooni, kui patsientidel saavutatakse.

Relatlimab Relatlimabi mõju kohta tiinusele ja reproduktiivsusele loomkatsete andmed puuduvad. Hiirtel läbi viidud lootetoksilisuse uuringus, kus kasutati hiire anti-LAG-3 antikehi, ei täheldatud mõju emasloomale ega loote arenguhäireid. Relatlimabi toimet prenataalsele ja postnataalsele arengule ei ole hinnatud, kuid arvestades toimemehhanismi, LAG-3 blokaadi, võib relatlimabil, sarnaselt nivolumabiga, olla rasedusele negatiivne mõju. Relatlimabiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

Nivolumab Tiinuse hiirmudelites on täheldatud, et PD-1/PD-L1 raja blokeerumisel häirub tolerants loote suhtes ja suureneb loote aborteerumise sagedus. Nivolumabi toimeid prenataalsele ja postnataalsele arengule hinnati ahvidel, kes said nivolumabi kaks korda nädalas, alates organogeneesist tiinuse esimesel trimestril kuni poegimiseni kas 8 või 35 korda suurema ekspositsiooni juures kui on täheldatud nivolumabi kliinilise annusega 3 mg/kg (AUC alusel). Annusest sõltuvat sagenenud loote kaotust ja järglaste neonataalset suremust täheldati alates kolmandast trimestrist.

Ülejäänud nivolumabiga ravitud emasloomade järglased pidasid vastu kuni plaanilise poegimiseni ja ühtegi raviga seotud kliinilist nähtu, mõju normaalsele arengule, elundite kaalule ning makroskoopilisi või mikroskoopilisi patoloogilisi muutusi ei täheldatud. Kasvuga seotud näitajad, samuti teratogeensed, neuroloogilis-käitumuslikud, immunoloogilised ja kliinilise patoloogia näitajad olid 6-kuulise postnataalse perioodi jooksul võrreldavad kontrollgrupiga. Nende toimemehhanismi põhjal võib loote ekspositsioon nivolumabile ja samuti relatlimabile suurendada immuunsüsteemiga seotud häirete tekke riski või mõjutada normaalset immuunvastust ning immuunsüsteemiga seotud häireid on täheldatud hiirtel, kellel PD-1 ja PD-1/LAG-3 on välja lülitatud. Nivolumabiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Penteethape (dietüleentriamiinpentaäädikhape) Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Opdualag'i ei tohi manustada samaaegselt teiste ravimitega sama veenitee kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast infusiooni ettevalmistamist

Kasutamisaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus valmistamise ajast alates on tõestatud järgmiselt (sealhulgas manustamise aeg):

Infusioonilahuse ettevalmistamine Lahjendamata või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega 30 päeva lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosi 24 tundi (kogu 7-päevasest säilitamise süstelahusega lahjendatud ajast) Mikrobioloogilise saastumise vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus, sõltumata lahjendist, kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult. Avamata viaale võib hoida toavalguses, kontrollitud toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 72 tundi. Säilitamistingimused pärast infusiooni ettevalmistamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend ühe 25 ml viaaliga (I tüüpi klaasviaal), millel on (butüülkummist) punnkork ja kollane eemaldatav alumiiniumkate. Üks viaal sisaldab 21,3 ml lahust, sealhulgas ületäitena 1,3 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Opdualag'i turustatakse üheannuselises viaalis ning see ei sisalda säilitusaineid. Ravimi peab ette valmistama väljaõppe saanud töötaja kooskõlas hea tava normidega, eriti aseptika osas.

Opdualag'i võib kasutada intravenoosseks manustamiseks kas  ilma lahjendamata, viies ravimi sobiva steriilse süstla abil infusioonikonteinerisse, või  lahjendades seda vastavalt järgmistele juhistele:  valmis infusiooni kontsentratsioon peab jääma vahemikku 3 mg/ml nivolumabi ja 1 mg/ml relatlimabi kuni 12 mg/ml nivolumabi ja 4 mg/ml relatlimabi;  infusiooni kogumaht ei tohi ületada 160 ml. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel ei tohi infusiooni kogumaht ületada 4 ml patsiendi kehakaalu kilogrammi kohta.

Opdualag'i kontsentraati võib lahjendada kas  naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või  glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega.

Infusiooni ettevalmistus  Kontrollige Opdualag'i kontsentraati tahkete osakeste või värvuse muutuste suhtes. Ärge raputage viaali. Opdualag on selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Kui lahus on hägune, muutunud värvusega või sisaldab võõrosakesi, visake viaal ära.  Tõmmake sobivasse steriilsesse süstlasse vajalik kogus Opdualag'i kontsentraati ja viige kontsentraat steriilsesse (etüülvinüülatsetaadist (EVA), polüvinüülkloriidist (PVC) või polüolefiinist) intravenoossesse konteinerisse.  Vajaduse korral lahjendage Opdualag'i lahust vajaliku koguse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Valmistamise hõlbustamiseks võib kontsentraadi viia otse eeltäidetud kotti, mis sisaldab vajalikku kogust 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.  Pöörake infusioonilahust õrnalt käes, et seda segada. Ärge raputage. Manustamine Opdualag'i infusiooni ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena.

Manustage Opdualag'i infusioon intravenoosselt 30 minuti jooksul. Soovitatav on kasutada infusioonikomplekti ja steriilset mittepürogeenset süsteemisisest või lisatavat madala valgusiduvusega filtrit (pooride suurus 0,2 μm kuni 1,2 μm).

Opdualag'i infusiooniga sobivad kokku EVA-st, PVC-st ja polüolefiinist konteinerid, PVC-st infusioonikomplektid ja süsteemisisesed filtrid, millel on polüeetersulfoonist (PES), nailonist või polüvinülideenfluoriidist (PVDF) membraan ja mille poorisuurus on 0,2 µm kuni 1,2 µm. Ärge manustage samal ajal sama infusiooniteed kasutades teisi ravimeid. Pärast Opdualag'i annuse manustamist loputage süsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Hävitamine Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1679/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogiliste toimeainete tootja nimi ja aadress

Bristol-Myers Squibb Co. 38 Jackson Road Devens, MA 01434 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus Opdualag'i turustatakse, on kõik tervishoiutöötajad ning patsiendid/hooldajad, kes võivad Opdualag'i välja kirjutada või kasutada, saanud patsiendikaardi.

Patsiendikaart peab sisaldama järgmist olulist teavet.

• Ravi Opdualag'iga võib suurendada järgmisi riske: Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit o Immuunsüsteemiga seotud koliit o Immuunsüsteemiga seotud hepatiit o Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad o Immuunsüsteemiga seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired o Immuunsüsteemiga seotud nahakahjustused o Immuunsüsteemiga seotud müokardiit o Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. o
• Ohutusega seotud nähud ja sümptomid ning soovitused millal pöörduda tervishoiutöötaja poole.
• Opdualag'i väljakirjutaja kontaktandmed.

Müügiloa hoidja peab ülaltoodud koolitusmaterjalide vormi ja sisu enne Opdualag'i turuletoomist kooskõlastama liikmesriigi pädeva asutusega.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opdualag 240 mg/80 mg infusioonilahuse kontsentraat nivolumabum/relatlimabum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 12 mg nivolumabi ja 4 mg relatlimabi. Üks 20 ml viaal sisaldab 240 mg nivolumabi ja 80 mg relatlimabi.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, penteethape, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1679/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opdualag 240 mg/80 mg steriilne kontsentraat nivolumabum/relatlimabum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 12 mg nivolumabi ja 4 mg relatlimabi. Üks 20 ml viaal sisaldab 240 mg nivolumabi ja 80 mg relatlimabi.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, penteethape, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Steriilne kontsentraat 20 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1679/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED