RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Kapsel (19,4 mm × 6,9 mm) - valge läbipaistmatu kapslikeha, millele on trükitud „150“, ja helesinine läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud „BCX“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orladeyo on näidustatud päriliku angioödeemi korduvate hoogude rutiinseks ennetamiseks täiskasvanutel ja vähemalt 12-aastastel noorukitel kehakaaluga vähemalt 40 kg.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele noorukitele kehamassiga ≥ 40 kg on 150 mg Orladeyot (üks kapsel) üks kord ööpäevas.

Normaalse C1-esteraasi inhibiitoriga (nC1-INH) päriliku angioödeemiga patsientidel, kellel on pärast 3-kuulist ravi olnud hoogude vähenemine ebapiisav, tuleb kaaluda ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

12-aastaste ja vanemate noorukite puhul kehakaaluga < 40 kg tuleb tutvuda Orladeyo graanulite ravimi omaduste kokkuvõttega. Vahelejäänud annused Kui Orladeyo annus jääb vahele, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik, kuid ületamata üht annust ööpäevas.

Orladeyo ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav berotralstaadi kasutamist vältida. Kui ravi on vajalik, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG) (vt lõik 4.4).

Puuduvad kliinilised andmed berotralstaadi kasutamise kohta hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Ettevaatusmeetmena on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel soovitatav berotralstaadi kasutamist vältida (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B või C) patsientidel tuleb berotralstaadi kasutamist vältida (vt lõik 5.2).

Lapsed

Berotralstaadi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 aastat kuni 12 aastat on tõestatud kehakaalupõhise annustamise alusel. Soovitatavad annused lastele vanuses 2 aastat kuni 12 aastat on esitatud Orladeyo graanulite ravimi omaduste kokkuvõttes. Orladeyo 150 mg kapslid ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 12-aastastel lastel.

Manustamisviis

Suukaudne. Kapsli tohib võtta mis tahes kellaajal koos toiduga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave

Berotralstaat ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks ja alustada tuleb individuaalset ravi heakskiidetud kiiretoimelise ravimiga.

Kliinilised andmed berotralstaadi kasutamise kohta nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidel on piiratud.

Mõningat tüüpi nC1-INH-ga pärilik angioödeem ei pruugi ravile alluda alternatiivsete radade tõttu, mis ei hõlma plasma kallikreiini aktiveerimist. Sellele rühmale on võimaluse korral soovitatav teha geneetilised analüüsid vastavalt kehtivatele päriliku angioödeemi ravijuhenditele ja kui kliinilist ravivastust ei täheldata, tuleb ravi lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 5.1). QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli pikenemise riski suurenemine võib olla võimalik kõrgemate berotralstaadi kontsentratsioonide juures ( vt lõik 5.1).

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võib berotralstaadi kontsentratsioon seerumis suureneda, mida seostatakse QT-intervalli pikenemise riskiga. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel tuleb vältida.

Raske neerukahjustusega patsientidel võib esineda QT-intervalli pikenemise risk. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida. Kui ravi on vaja, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG).

Puuduvad andmed berotralstaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on sõltumatuid QT-intervalli pikenemise riskitegureid, näiteks elektrolüütide tasakaalu häired, teadaolevalt olemasolev pikenenud QT-intervall (kas omandatud või perekondlik), kõrgem vanus (vt lõik 4.2) või teiste teadaolevalt QT- intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida. Kui ravi on vaja, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Berotralstaat on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Teiste ravimite toime berotralstaadile

P-gp ja BCRP inhibiitorid Tsüklosporiin, mis on P-gp ja BCRP inhibiitor, vähendas berotralstaadi maksimaalset kontsentratsiooni (C ) ühekordse 150 mg berotralstaadi annuse puhul 7% võrra ning suurendas max berotralstaadi kontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC) väärtust 27% võrra. Berotralstaadi annust ei soovitata kohandada samaaegsel kasutamisel koos P-gp ja BCRP inhibiitoritega. P-gp ja BCRP indutseerijad Berotralstaat on P-gp ja BCRP substraat. P-gp ja BCRP indutseerijad (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) võivad vähendada berotralstaadi plasmakontsentratsiooni, põhjustades berotralstaadi efektiivsuse vähenemist. P-gp indutseerijaid ei soovitata kasutada koos berotralstaadiga.

Berotralstaadi toime teistele ravimitele

CYP3A4 substraadid Berotralstaat on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor, mis suurendab suukaudse midasolaami C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 45% ja 124% võrra ning amlodipiini C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 45% ja 77% võrra. Samaaegne manustamine võib suurendada teiste CYP3A4 substraatideks olevate ravimite kontsentratsiooni. Tutvuge samaaegselt võetavate peamiselt CYP3A4 metaboliseeritavate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt tsüklosporiin, fentanüül) ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2). CYP2D6 substraadid Berotralstaat on CYP2D6 mõõdukas inhibiitor, mis suurendab dekstrometorfaani C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 196% ja 177% võrra ning desipramiini C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 64% ja 87% võrra. Samaaegne manustamine võib suurendada teiste CYP2D6 substraatideks olevate ravimite ekspositsiooni. Tutvuge samaaegselt võetavate peamiselt CYP2D6 metaboliseeritavate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt tioridasiin, pimosiid) või ravimite, mille ravimiteabes soovitatakse terapeutilist jälgimist (nt tritsüklilised antidepressandid), ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2). CYP2C9 substraadid Berotralstaat on CYP2C9 nõrk inhibiitor, mis suurendab tolbutamiidi C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 19% ning 73% võrra. Peamiselt CYP2C9 metaboliseeritavate ravimite (nt tolbutamiid) samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). Berotralstaadi toime desogestreeli CYP2C9 vahendatud konversioonile etonogestreeliks (aktiivne metaboliit) oli tühine. Desogestreeli samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada. CYP2C19 substraadid Berotralstaat ei ole CYP2C19 inhibiitor, kuna omeprasooli C ja AUC suurenesid vastavalt ainult 21% ning 24% võrra. Peamiselt CYP2C19 metaboliseeritavate ravimite (nt omeprasool) samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). P-gp substraadid Berotralstaat on nõrk P-gp inhibiitor ja suurendas P-gp substraadi digoksiini C -väärtust ning AUC- väärtust vastavalt 58% ja 48% võrra. Tutvuge samaaegselt võetavate P-gp substraadiks olevate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt digoksiin) või ravimite, mille ravimiteabes soovitatakse terapeutilist jälgimist (nt dabigatraaneteksilaat), ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Suukaudsed kontratseptiivid CYP3A4 mõõduka inhibiitorina võib berotralstaat suurendada CYP3A4 metaboliseeritavate suukaudsete kontratseptiivide kontsentratsiooni. Berotralstaadi ja desogestreeli koosmanustamine suurendas etonogestreeli (aktiivse metaboliidi) AUC-d 58%; C ei muutunud. Berotralstaadi toime desogestreeli CYP2C9 vahendatud konversioonile etonogestreeliks oli tühine. Desogestreeli samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal berotralstaadiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Berotralstaati ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Berotralstaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Berotralstaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et berotralstaat eritub piima (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine berotralstaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei tuvastatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Berotralstaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on kõhuvalu (kõigis kõhupiirkondades) (kõrvaltoimest teatas 21% patsientidest), kõhulahtisus (kõrvaltoimest teatas 15% patsientidest) ja peavalu (kõrvaltoimest teatas 13% patsientidest). Seedetrakti häiretest teatati peamiselt berotralstaadi kasutamise esimese 1…3 kuu jooksul (kõhuvalu alguse mediaan oli 66. päeval ja kõhulahtisuse alguse mediaan 45. päeval) ning need lahenesid ravi jätkamisel berotralstaadiga ilma ravimita. Peaaegu kõik kõhuvalu juhud (99%) olid kerged või mõõdukad, mediaankestusega 3,5 päeva (95% usaldusvahemik 2…8 päeva). Peaaegu kõik kõhulahtisuse juhud (98%) olid kerged või mõõdukad, mediaankestusega 3,2 päeva (95% usaldusvahemik 2…8 päeva). Kõrvaltoimete tabel

Berotralstaadi ohutust on hinnatud pikaajalistes kliinilistes uuringutes (nii kontrollita ja avatud kui ka platseebokontrolli ja pimemenetlusega uuringud) kokku 381 päriliku angioödeemiga täiskasvanud ja noorukieas patsiendil ja 29 lapsel vanuses 3 aastat kuni < 12 aastat. Allolevas tabelis on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalua Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalub, kõhulahtisusc Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Maksa ja sapiteede häired Sage ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i a Sealhulgas peavalu ja sinusiidiga seotud peavalu b Sealhulgas kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu, alakõhuvalu, ebamugavustunne epigastriumis, kõhu valulikkus c Sealhulgas kõhulahtisus, pehme väljaheide, sage roojamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Maksafunktsiooni analüüsides väärtuste suurenemisi, mis üldiselt paranesid nii berotralstaadiga ravi katkestamisel kui ka jätkamisel, täheldati mõnel patsiendil, eelkõige patsientidel, kes katkestasid androgeenravi kuni 14 päeva jooksul alates berotralstaadiga ravi alustamisest. Vältida tuleb androgeenravi järsku katkestamist vahetult enne berotralstaadiga ravi alustamist.

Lapsed

Noorukid vanuses 12 aastat kuni 18 aastat Berotralstaadi ohutust hinnati kliinilistes uuringutes 28 noorukiga alarühmas, kus olid 12- kuni < 18- aastased ja vähemalt 40 kg kehakaaluga patsiendid. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Lapsed vanuses 3 aastat kuni 12 aastat Berotralstaadi ohutust hinnati kliinilises uuringus 29 patsiendil vanuses 3 aastat kuni < 12 aastat ja vähemalt 14,9 kg kehakaaluga. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Puuduvad andmed üleannustamise võimalike nähtude ja sümptomite tuvastamiseks. Sümptomite ilmnemisel on soovitatav sümptomaatiline ravi. Antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad ained, ATC-kood: B06AC06

Toimemehhanism

Berotralstaat on plasma kallikreiini inhibiitor. Plasma kallikreiin on seriini proteaas, mis lõhustab suure molekulmassiga kininogeeni (high-molecular-weight-kininogen, HMWK), vabastades tugeva toimega vasodilataatori bradükiniini, mis suurendab veresoonte läbilaskvust. C1-INH vaegusest või düsfunktsioonist tingitud päriliku angioödeemiga patsientidel on plasma kallikreiini aktiivsuse normaalne reguleerimine häiritud, mis põhjustab plasma kallikreiini aktiivsuse kontrollimatut suurenemist ja bradükiniini vabanemist, mille tõttu tekivad tursena (angioödeemina) avalduvad päriliku angioödeemi hood.

Südame elektrofüsioloogia

Berotralstaadi täiskasvanutele soovitatava annusega 150 mg üks kord ööpäevas saavutatava tasakaaluseisundi C -väärtuse korral suurenes keskmine korrigeeritud QT-intervall 3,4 ms võrra max (90% usaldusvahemikuga ülempiir 6,8 ms), mis on alla ohutuskünnise 10 ms. Supraterapeutilise annuse (450 mg üks kord ööpäevas) korral oli tasakaalukontsentratsioon 4 korda suurem kui täiskasvanutele soovitatava 150 mg annuse korral ja korrigeeritud QT-intervall pikenes keskmiselt 21,9 ms. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Berotralstaadi efektiivsust uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus NCT03485911.

Uuring NCT03485911 Uuringus osales 120 patsienti (114 täiskasvanut ja 6 vähemalt 12-aastast last), kellel oli I või II tüüpi pärilik angioödeem ja kellel esines uuringu sissejuhatava perioodi esimese 8 nädala jooksul vähemalt kaks uurija kinnitatud hoogu ning kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit. Üheksa patsiendi vanus oli ≥ 65 aastat. Patsiendid randomiseeriti 24-nädalase raviperioodi ajaks ühte kolmest paralleelsest ravirühmast, mis olid stratifitseeritud hoogude algsageduse järgi suhtega 1 : 1 : 1 (110 mg berotralstaadi, 150 mg berotralstaadi või platseebo suukaudne manustamine üks kord ööpäevas koos toiduga). 24-nädalase raviperioodi jooksul said vähemalt ühe berotralstaadi annuse kokku 81 patsienti. Kokku olid patsientidest 66% naised ja 93% europiidsed, keskmise vanusega 41,6 aastat. 74%-l patsientidest olid anamneesis varasemad larüngeaalse angioödeemi hood ja 75% teatas varasemast pikaajalise profülaktika kasutamisest. Hoogude mediaansagedus prospektiivses sissejuhatavas perioodis (hoogude algsagedus) oli 2,9 hoogu kuus. Uuringusse kaasatud patsientidest oli 70%-l hoogude algsagedus ≥ 2 hoogu kuus.

Enne uuringus osalemise alustamist lõpetasid patsiendid teiste päriliku angioödeemi profülaktiliste ravimite kasutamise, kuid kõigil patsientidel lubati siiski kasutada kiiretoimelisi ravimeid päriliku angioödeemi läbimurdehoogude raviks. Berotralstaadiga ravitud patsientidest raviti 51,4%-l läbimurdehooge C1-INH-ga (vt lõik 4.4). C1-INH ja berotralstaadi samaaegne kasutamine ei põhjustanud mingeid tuvastatavaid kõrvaltoimeid.

150 mg berotralstaadi kasutamisel vähenes päriliku angioödeemi hoogude sagedus 24 nädala jooksul esmase tulemusnäitaja ravikavatsuse populatsioonis platseeboga võrreldes statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral, nagu on näidatud tabelis 2. Päriliku angioödeemi hoogude sageduse protsentuaalne

vähenemine oli 150 mg berotralstaadi kasutamisel suurem võrreldes platseeboga, olenemata hoogude sagedusest uuringu sissejuhatavas perioodis. Tabel 2. Päriliku angioödeemi hoogude sageduse vähenemine 150 mg berotralstaadi ravikavatsuse populatsioonis

Tulemus Berotralstaat 150 mg Platseebo Päriliku angioödeemi hoogude sagedus a Üks ravikavatsuse analüüsi patsient randomiseeriti platseeborühma, kuid teda ei ravitud. Hoogude sageduse vähenemine püsis 24 nädala jooksul, nagu on näidatud joonisel 1.

Joonis 1. Päriliku angioödeemi hoogude sagedus kuus 24 ravinädala jooksul 150 mg berotralstaadi (n = 40) või platseeboga (n = 40).

Algtase 1 2 3 4 5 6 Berotralstaat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37 Platseebo N = 39 39 38 37 36 34 34 SEM: keskmise standardviga (standard error of the mean)

150 mg berotralstaadi rühmas oli patsiente, kellel Päriliku angioödeemi hoogude sagedus võrreldes algsega vähenes ≥ 50% võrra 150 mg berotralstaadi rühmas 58%-l patsientidest ja platseeborühmas 25%-l patsientidest.

Berotralstaadi 150 mg annus vähendas päriliku angioödeemi selliste hoogude sagedust, mis vajasid ägedate hoogude standardravi, 49,2% võrra (95% usaldusvahemik: 25,5%, 65,4%) võrreldes platseeboga (sagedus 28 päeva kohta: 1,04 vs. 2,05). Tervisega seotud elukvaliteet 150 mg berotralstaati saanud patsientidel paranesid angioödeemi elukvaliteedi küsimustiku (AE-QoL) üldskoor ja valdkondade skoorid (tegevusvõime, väsimus/meeleolu, hirm/häbi ja toitumine) võrreldes

sudegas edugooh dutatinnik ajiruu )MES–/+( enimkseK )suuk/ugooh(

platseeborühmaga, nagu on näidatud tabelis 3. 6-punktilist vähenemist peetakse kliiniliselt oluliseks paranemiseks. Suurimat paranemist täheldati tegevusvõime skooris.

Tabel 3. AE-QoL-skoori muutus* – berotralstaat võrreldes platseeboga 24. nädalal AE-QoL-i üldskoor –14,6 (2,6) –9,7 (2,6) Tegevusvõime skoor –19,5 (3,4) –10,4 (3,4) Väsimuse/tuju skoor –11,3 (3,2) –9,2 (3,3) Hirmu/häbi skoor –15,4 (3,2) –10,5 (3,3) Toitumise skoor –8,8 (3,0) –6,1 (3,1) AE-QoL = angioödeemi elukvaliteedi küsimustik (Angioedema Quality of Life Questionnaire); CI = usaldusvahemik (confidence interval); LS = vähimruudud (least squares); SE = standardviga (standard error) * Väiksemad skoorid viitavad paranenud elukvaliteedile (väiksem kahjustus) Normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga rühm Kliinilisi vaatlusandmeid analüüsiti nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga 311 täiskasvanud patsiendil, keda raviti berotralstaadiga kuni 18 kuud. Päriliku angioödeemi tüüp määrati C1-INH sisalduste, C1- INH funktsiooni ja C4 sisalduste järgi ilma geenitestideta. See vaatlusuuring näitab nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidel sarnast suundumust efektiivsuses. Lapsed Noorukid vanuses 12 aastat kuni 18 aasta (uuring NCT03485911, uuring NCT03472040) Berotralstaadi ohutust ja efektiivsust hinnati mõlemas uuringus kokku 28 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Ohutusprofiil ja hoogude sagedus uuringu ajal oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Lapsed vanuses 2 aastat kuni 12 aasta Berotralstaadi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises avatud järjestikuses üherühmalises uuringus, milles hinnati 29 päriliku angioödeemiga 3- kuni < 12-aastast last, kes said Orladeyo graanuleid üks kord ööpäevas koos toiduga (uuring NCT05453968). Ravieelne (standardravi periood) teatatud mediaanne hoogude esinemissagedus oli 0,96 hoogu kuus (vahemik: 0 kuni 5 hoogu kuus). Et saavutada 150 mg annusega ravitud täiskasvanutel täheldatud ravimikontsentratsioonidega sarnased kontsentratsioonid, määrati patsiendid uuringu alguses ühte neljast kehakaalupõhisest annuserühmast: ≥ 40 kg (n = 7), 32 kuni < 40 kg (n = 9), 24 kuni < 32 kg (n = 9) ja 12 kuni < 24 kg (n = 4). Kõik 29 patsienti läbisid 12-nädalase ravi berotralstaadiga, 27 patsienti said ravi 48 nädalat. Ravieelsega võrreldes vähenenud keskmine hoogude esinemissagedus kuus püsis 48 nädala jooksul (joonis 2).

Joonis 2. Kohandatud keskmine päriliku angioödeemi hoogude esinemissagedus kuusa 48- nädalase ravi jooksul berotralstaadi kehakaalupõhise annustamisega

a Kohandatud keskmine päriliku angioödeemi hoogude esinemissagedus kuus ei olnud uuringu esmane

tulemusnäitaja Berotralstaadi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 150 mg berotralstaadi suukaudset manustamist üks kord ööpäevas olid C ja AUC annusevahemikus (AUC ) vastavalt 158 ng/ml (vahemik: 110…234 ng/ml) ja 2770 ng*h/ml (vahemik: 1880…3790 ng*h/ml). Päriliku angioödeemiga patsientidel on berotralstaadi farmakokineetika sarnane tervete inimeste omaga. Berotralstaadi ekspositsioon (C ja AUC) suureneb annuse suurendamisel proportsionaalsest rohkem ning tasakaaluseisund saavutatakse 6.–12. päevaks. Toidu mõju Pärast suure rasvasisaldusega toiduga manustamist ei täheldatud berotralstaadi C -väärtuse ega AUC-väärtuse osas erinevusi. Sellegipoolest lükkus mediaanne t 3 tunni võrra edasi (2 tunnilt tühja kõhuga 5 tunnini täis kõhuga, vahemik: 1…8 tundi). Seedetraktis avalduvate kõrvaltoimete minimeerimiseks tuleb berotralstaati manustada koos toiduga. Jaotumine Plasmavalkudega seondumine on ligikaudu 99%. Pärast ühekordset radiomärgistatud berotralstaadi 300 mg annust oli vere ja plasma suhe ligikaudu 0,92. Berotralstaadi annusega 150 mg üks kord ööpäevas oli tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine (%CV) Vd/F oli 3123 l (40%). Biotransformatsioon

Berotralstaati metaboliseerivad CYP2D6 ja CYP3A4 ning in vitro muundumine on aeglane. Pärast radiomärgistatud berotralstaadi ühekordset suukaudset 300 mg annust moodustas berotralstaat plasma koguradioaktiivsusest 34% ja sellel oli 8 metaboliiti, millest igaüks moodustas koguradioaktiivsusest 1,8…7,8%. Viie metaboliidi struktuurid 8-st on teada. Ei ole teada, kas metaboliidid on farmakoloogilise toimega.

Üks kord ööpäevas manustatav berotralstaadi 150 mg annus on CYP2D6 ja CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ning CYP2C9 nõrk inhibiitor. Berotralstaat ei ole CYP2C19 inhibiitor. Soovitatavast annusest kaks korda suuremas annuses on berotralstaat P-gp nõrk inhibiitor ja ei ole BCRP inhibiitor.

Eritumine

Pärast ühekordset 150 mg annust oli berotralstaadi poolväärtusaja mediaan ligikaudu 93 tundi (vahemik: 39…152 tundi).

Pärast ühekordset suukaudset 300 mg radiomärgistatud berotralstaadi annust eritus uriiniga ligikaudu 9% (muutumatuna 3,4%; vahemik 1,8…4,7%) ja roojaga 79%. Lisaanalüüsidest selgus, et ligikaudu 50% roojas leiduvast fraktsioonist oli muutumatu berotralstaat.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et vanus, sugu ja rass ei mõjuta oluliselt berotralstaadi farmakokineetikat. Kehamass tuvastati kovariandina, mis kirjeldab kliirensi ja jaotusruumala varieeruvust ning mille tõttu on väiksema kehamassiga patsientidel suurem ekspositsioon (AUC ja C ). Seda erinevust ei peeta siiski kliiniliselt oluliseks ning annust ei soovitata kohandada nendest ühegi demograafilise rühma korral. Lapsed Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal, mis hõlmasid lapsi vanuses 12 kuni < 18 aastat kehamassiga vähemalt 40 kg, oli pärast berotralstaadi 150 mg annuse suukaudset manustamist üks kord ööpäevas tasakaaluseisundis ekspositsioon veidi suurem (29% võrra) kui ekspositsioon täiskasvanutel, kusjuures hinnanguline geomeetriline keskmine (CV%) AUC oli 2515 (38,6) ng*h/ml. Seda erinevust ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks ning 12- kuni < 18-aastastel ja vähemalt 40 kg kehamassiga lastel ei soovitata annust kohandada. Berotralstaadi kontsentratsioon lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat on esitatud Orladeyo graanulite ravimi omaduste kokkuvõttes. Orladeyo 150 mg kapslid ei ole ette nähtud kasutamiseks lastel vanuses < 12 aastat.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (eGFR alla 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel uuriti berotralstaadi ühekordse 200 mg suukaudse annuse farmakokineetikat. Võrreldes samaaegse normaalse neerufunktsiooniga (eGFR üle 90 ml/min) kohordiga suurenes C 39% võrra, samas kui AUC- väärtuses erinevusi ei täheldatud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel võib esineda QT-intervalli pikenemise risk. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida. Berotralstaadi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel neerupuudulikkusega patsientidel. Arvestades berotralstaadi suurt seondumismäära plasmavalkudega, ei ole tõenäoline, et seda saab eemaldada hemodialüüsiga. Maksakahjustus Berotralstaadi ühekordse 150 mg suukaudse annuse farmakokineetikat uuriti kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A, B või C) täiskasvanud patsientidel. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutunud berotralstaadi farmakokineetika võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes C 77% võrra ja AUC 78% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes C 27% võrra ja AUC 0–inf max 0–inf vähenes 6% võrra. Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel pikenes keskmine QTcF- intervall hinnanguliselt kuni 8,8 ms (kahepoolne 90% ülempiir 13,1 ms). Mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B või C) patsientidel tuleb berotralstaadi kasutamist vältida.

Eakad Berotralstaati ei ole uuritud üle 75-aastastel patsientidel; vanus ei mõjuta eeldatavalt berotralstaadi ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes korduvannuste toksilisuse uuringutes täheldati kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral rottide maksas (elektronmikroskoopia abil) fosfolipidoosi (vahuste vakuoliseeritud makrofaagide olemasolu) ning selle esinemist kahtlustati ka rottide ja ahvide maksas, peensooles, kopsus, põrnas ning lümfikoes. Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Rottidega tehtud 2-aastases (eluaegses) uuringus täheldati skeletilihaskiudude degeneratsiooni/nekroosi. Nende tulemuste korral oli ekspositsioon rottidel täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) 4,5 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati berotralstaadi kliinilise 150 mg annusega (AUC-väärtuse alusel).

Genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tg rasH2-transgeensete hiirtega tehtud 6-kuulises uuringus ei suurenenud kasvajate esinemissagedus. Ekspositsioon selles hiirte kartsinogeensuse uuringus oli 10 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg (AUC-väärtuse alusel).

Harvaesinevaid endomeetriumi stromaalseid sarkoome ja naha diferentseerumata sarkoome leiti 2- aastases (eluaegses) uuringus rottidel, kellele manustati berotralstaati ekspositsiooniga, mis oli 4,5 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati (AUC-väärtuse alusel) berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg. Need tulemused on ebaselged, kontrollrühmadest veidi suurema avaldumusega. Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Rottidel ja küülikutel läbis berotralstaat platsentaarbarjääri. Embrüofetaalse arengu uuringus tiinetel rottidel, kellele manustati berotralstaati ekspositsiooniga, mis oli 9,7 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati (AUC-väärtuse alusel) berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg, ei leitud tõendeid kahjulikust toimest lootele. Teist embrüofetaalse arengu uuringut olulisel mittenäriliste liigil ei ole tehtud.

14. laktatsioonipäeval täheldati rotipoegade plasmas berotralstaati kontsentratsioonis, mis vastas ligikaudu 5%-le emaslooma plasmakontsentratsioonist.

Berotralstaat ei mõjutanud isaste ega emaste rottide paaritumist ega fertiilsust annuses, mis oli 2,9 korda suurem berotralstaadi kliinilisest 150 mg annusest mg/m2 alusel.

Lõplikus noorloomade toksikoloogilises uuringus isastel ja emastel rottidel uusi leide ei täheldatud. Kõrvaltoimeid ei täheldatud annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas, mille puhul AUC väärtused olid 5,8...6,5 korda suuremad kui soovitatavad terapeutilised ekspositsioonid lastel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Krospovidoon (A-tüüp) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E 171) Indigokarmiin (E 132) Must raudoksiid (E 172) Punane raudoksiid (E 172) Trükivärv

Must raudoksiid (E 172) Kaaliumhüdroksiid Šellak Propüleenglükool (E 1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PCTFE/PVC-alumiiniumist blistrid karbis, 7 kapslit blistris

Pakendi suurus: 28 või 98 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/001 EU/1/21/1544/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. aprill 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 72 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses Orladeyo 96 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Orladeyo 108 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Orladeyo 132 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Orladeyo 72 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 72 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

Orladeyo 96 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 96 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

Orladeyo 108 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 108 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

Orladeyo 132 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 132 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses.

Valged kuni valkjad märgistuseta ümmargused õhukese polümeerikattega graanulid ligikaudu 2 mm läbimõõduga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orladeyo on näidustatud päriliku angioödeemi korduvate hoogude rutiinseks ennetamiseks:

• lastel vanuses 2 aastat kuni 12 aasta, kehakaaluga vähemalt 15 kg;
• noorukitel alates 12 aasta vanusest kehakaaluga alla 40 kg.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus lastele vanuses 2 aastat kuni 12 aasta on kehakaalupõhine ja esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus lastele vanuses 2 aastat kuni 12 aasta Kehakaal (kg) 15 kg kuni 24 kg Üks 72 mg kotike üks kord ööpäevas 24 kg kuni 32 kg Üks 96 mg kotike üks kord ööpäevas

32 kg kuni 40 kg Üks 108 mg kotike üks kord ööpäevas 40 kg või rohkem Üks 132 mg kotike üks kord ööpäevas

Soovitatav annus täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele noorukitele kehakaaluga alla 40 kg on üks 108 mg Orladeyo graanulite kotike üks kord ööpäevas.

12-aastaste ja vanemate noorukite puhul, kelle kehakaal on ≥ 40 kg, tuleb tutvuda Orladeyo kapslite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Normaalse C1-esteraasi inhibiitoriga (nC1-INH) päriliku angioödeemiga patsientidel, kellel on pärast 3-kuulist ravi olnud hoogude vähenemine ebapiisav, tuleb kaaluda ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annused Kui Orladeyo annus jääb vahele, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik, kuid ületamata üht annust ööpäevas. Orladeyo ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav berotralstaadi kasutamist vältida. Kui ravi on vajalik, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG) (vt lõik 4.4).

Puuduvad kliinilised andmed berotralstaadi kasutamise kohta hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Ettevaatusmeetmena on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel soovitatav berotralstaadi kasutamist vältida (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B või C) patsientidel tuleb berotralstaadi kasutamist vältida (vt lõik 5.2).

Lapsed

Orladeyo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Iga kotike on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Iga päev ligikaudu samal kellaajal tuleb võtta üks õhukese polümeerikattega graanulite kotike koos toiduga (vt lõik 5.2).

Õhukese polümeerikattega graanulid tuleb tervelt alla neelata. Mõru järelmaitse vältimiseks ei tohi patsiendid graanuleid närida ega purustada. Orladeyo õhukese polümeerikattega graanuleid võib manustada ühel järgmistest viisidest.

• Ühe kotikese kogu sisu tuleb valada otse suhu ja neelata kohe alla koos mittehappelise vedelikuga (vee või piimaga).

• Ühe kotikese kogu sisu tuleb puistata ligikaudu ühe supilusikatäie (15 ml) pehme mittehappelise toidu peale ja see kohe manustada. Toit peab olema toatemperatuuril või jahedam. Pehmed mittehappelised toidud on näiteks šokolaadipuding, kartulipuder, maisipüree ja herne- või banaanipüree. Happelisi toite, nagu jogurt ja õunapüree, ei tohi kasutada, sest need võivad maitset maskeeriva katte lahustada ja põhjustada mõru maitset. Maitset maskeeriva katte lahustumise vältimiseks tuleb graanulid sisse võtta 10 minuti jooksul pärast toidu peale puistamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave

Berotralstaat ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks ja alustada tuleb individualiseeritud ravi heakskiidetud kiiretoimelise ravimiga.

Kliinilised andmed berotralstaadi kasutamise kohta nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidel on piiratud.

Mõningat tüüpi nC1-INH-ga pärilik angioödeem ei pruugi ravile alluda alternatiivsete radade tõttu, mis ei hõlma plasma kallikreiini aktiveerimist. Sellele rühmale on võimaluse korral soovitatav teha geneetilised analüüsid vastavalt kehtivatele päriliku angioödeemi ravi juhistele ja kui kliinilist ravivastust ei täheldata, ravi lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli pikenemise riski suurenemine võib olla võimalik kõrgemate berotralstaadi kontsentratsioonide juures ( vt lõik 5.1). Lapsed ei tohi võtta suuremaid berotralstaadi annuseid, kui on ette nähtud vastavalt nende kehakaalule.

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võib berotralstaadi kontsentratsioon seerumis suureneda, mida seostatakse QT-intervalli pikenemise riskiga. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel tuleb vältida. Raske neerukahjustusega patsientidel võib esineda QT-intervalli pikenemise risk. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida. Kui ravi on vaja, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG).

Puuduvad andmed berotralstaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on sõltumatuid QT-intervalli pikenemise riskitegureid, näiteks elektrolüütide tasakaalu häired, teadaolevalt olemasolev pikenenud QT-intervall (kas omandatud või perekondlik), kõrgem vanus või teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida. Kui ravi on vajalik, tuleb kaaluda asjakohast jälgimist (nt EKG).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Berotralstaat on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. Teiste ravimite toime berotralstaadile

P-gp ja BCRP inhibiitorid Tsüklosporiin, mis on P-gp ja BCRP inhibiitor, vähendas berotralstaadi maksimaalset kontsentratsiooni (C ) ühekordse 150 mg berotralstaadi annuse puhul 7% võrra ning suurendas max berotralstaadi kontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC) väärtust 27% võrra. Berotralstaadi annust ei soovitata kohandada samaaegsel kasutamisel koos P-gp ja BCRP inhibiitoritega. P-gp ja BCRP indutseerijad Berotralstaat on P-gp ja BCRP substraat. P-gp ja BCRP indutseerijad (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) võivad vähendada berotralstaadi plasmakontsentratsiooni, põhjustades berotralstaadi efektiivsuse vähenemist. P-gp indutseerijaid ei soovitata kasutada koos berotralstaadiga.

Berotralstaadi toime teistele ravimitele

CYP3A4 substraadid Berotralstaat on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor, mis suurendab suukaudse midasolaami C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 45% ja 124% võrra ning amlodipiini C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 45% ja 77% võrra. Samaaegne manustamine võib suurendada teiste CYP3A4 substraatideks olevate ravimite kontsentratsiooni. Tutvuge samaaegselt võetavate peamiselt CYP3A4 metaboliseeritavate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt tsüklosporiin, fentanüül) ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2). CYP2D6 substraadid Berotralstaat on CYP2D6 mõõdukas inhibiitor, mis suurendab dekstrometorfaani C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 196% ja 177% võrra ning desipramiini C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 64% ja 87% võrra. Samaaegne manustamine võib suurendada teiste CYP2D6 substraatideks olevate ravimite ekspositsiooni. Tutvuge samaaegselt võetavate peamiselt CYP2D6 metaboliseeritavate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt tioridasiin, pimosiid) või ravimite, mille ravimiteabes soovitatakse terapeutilist jälgimist (nt tritsüklilised antidepressandid), ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2). CYP2C9 substraadid Berotralstaat on CYP2C9 nõrk inhibiitor, mis suurendab tolbutamiidi C -väärtust ja AUC-väärtust vastavalt 19% ning 73% võrra. Peamiselt CYP2C9 metaboliseeritavate ravimite (nt tolbutamiid) samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). Berotralstaadi toime desogestreeli CYP2C9 vahendatud konversioonile etonogestreeliks (aktiivne metaboliit) oli tühine. Desogestreeli samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada. CYP2C19 substraadid Berotralstaat ei ole CYP2C19 inhibiitor, kuna omeprasooli C ja AUC suurenesid vastavalt ainult 21% ning 24% võrra. Peamiselt CYP2C19 metaboliseeritavate ravimite (nt omeprasool) samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

P-gp substraadid Berotralstaat on nõrk P-gp inhibiitor ja suurendas P-gp substraadi digoksiini C -väärtust ning AUC- väärtust vastavalt 58% ja 48% võrra. Tutvuge samaaegselt võetavate P-gp substraadiks olevate ravimite, eelkõige kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt digoksiin) või ravimite, mille ravimiteabes soovitatakse terapeutilist jälgimist (nt dabigatraaneteksilaat), ravimi omaduste kokkuvõtetega. Nende ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 5.2). Suukaudsed kontratseptiivid CYP3A4 mõõduka inhibiitorina võib berotralstaat suurendada CYP3A4 metaboliseeritavate suukaudsete kontratseptiivide kontsentratsiooni. Berotralstaadi ja desogestreeli koosmanustamine suurendas etonogestreeli (aktiivse metaboliidi) AUC-d 58%; C ei muutunud. Berotralstaadi toime desogestreeli CYP2C9 vahendatud konversioonile etonogestreeliks oli tühine. Desogestreeli samaaegsel kasutamisel ei soovitata annust kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal berotralstaadiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Berotralstaati ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Berotralstaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Berotralstaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et berotralstaat eritub piima (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine berotralstaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu vastsündinule/imikule ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei tuvastatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Berotralstaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Berotralstaat ei mõjuta eeldatavalt laste tähelepanuvõimet ega võimet osaleda tegevustes.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel patsientidel on kõhuvalu (kõigis kõhupiirkondades) (kõrvaltoimest teatas 21% patsientidest), kõhulahtisus (kõrvaltoimest teatas 15% patsientidest) ja peavalu (kõrvaltoimest teatas 13% patsientidest). Seedetrakti häiretest teatati peamiselt berotralstaadi kasutamise esimese 1…3 kuu jooksul (kõhuvalu alguse mediaan oli 66. päeval ja kõhulahtisuse alguse mediaan 45. päeval) ning need lahenesid ravi jätkamisel berotralstaadiga ilma ravimita. Peaaegu kõik kõhuvalu juhud (99%) olid kerged või mõõdukad, mediaankestusega 3,5 päeva (95% usaldusvahemik 2…8 päeva). Peaaegu kõik kõhulahtisuse juhud (98%) olid kerged või mõõdukad, mediaankestusega 3,2 päeva (95% usaldusvahemik 2…8 päeva).

Ohutusprofiil 2 aasta kuni < 12 aasta vanustel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatud profiiliga. Kõrvaltoimete tabel

Berotralstaadi ohutust on hinnatud pikaajalistes kliinilistes uuringutes (nii kontrollita ja avatud kui ka platseebokontrolli ja pimemenetlusega uuringud) kokku 381 päriliku angioödeemiga täiskasvanud ja noorukieas patsiendil ja 29 lapsel vanuses 3 aastat kuni < 12 aastat. Allolevas tabelis on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalua Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalub, kõhulahtisusc Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Maksa ja sapiteede häired Sage ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i a Sealhulgas peavalu ja sinusiidiga seotud peavalu b Sealhulgas kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu, alakõhuvalu, ebamugavustunne epigastriumis, kõhu valulikkus c Sealhulgas kõhulahtisus, pehme väljaheide, sage roojamine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Maksafunktsiooni analüüsides väärtuste suurenemisi, mis üldiselt paranesid nii berotralstaadiga ravi katkestamisel kui ka jätkamisel, täheldati mõnel patsiendil, eelkõige patsientidel, kes katkestasid androgeenravi kuni 14 päeva jooksul alates berotralstaadiga ravi alustamisest. Vältida tuleb androgeenravi järsku katkestamist vahetult enne berotralstaadiga ravi alustamist.

Lapsed

Noorukid vanuses 12 aastat kuni 18 aasta Berotralstaadi ohutust hinnati kliinilistes uuringutes 28 noorukiga alarühmas, kus olid 12- kuni < 18- aastased ja vähemalt 40 kg kehakaaluga patsiendid. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Lapsed vanuses 3 aastat kuni 12 aasta Berotralstaadi ohutust hinnati kliinilises uuringus 29 patsiendil vanuses 3 aastat kuni < 12 aastat ja vähemalt 14,9 kg kehakaaluga. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Puuduvad andmed üleannustamise võimalike nähtude ja sümptomite tuvastamiseks. Sümptomite ilmnemisel on soovitatav sümptomaatiline ravi. Antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad ained, ATC-kood: B06AC06

Toimemehhanism

Berotralstaat on plasma kallikreiini inhibiitor. Plasma kallikreiin on seriini proteaas, mis lõhustab suure molekulmassiga kininogeeni (high-molecular-weight-kininogen, HMWK), vabastades tugeva toimega vasodilataatori bradükiniini, mis suurendab veresoonte läbilaskvust. C1-INH vaegusest või düsfunktsioonist tingitud päriliku angioödeemiga patsientidel on plasma kallikreiini aktiivsuse normaalne reguleerimine häiritud, mis põhjustab plasma kallikreiini aktiivsuse kontrollimatut suurenemist ja bradükiniini vabanemist, mille tõttu tekivad tursena (angioödeemina) avalduvad päriliku angioödeemi hood.

Südame elektrofüsioloogia

Berotralstaadi täiskasvanutele soovitatava annusega 150 mg üks kord ööpäevas saavutatava tasakaaluseisundi C -väärtuse korral suurenes keskmine korrigeeritud QT-intervall 3,4 ms võrra max (90% usaldusvahemikuga ülempiir 6,8 ms), mis on alla ohutuskünnise 10 ms. Supraterapeutilise annuse (450 mg üks kord ööpäevas) korral oli tasakaalukontsentratsioon 4 korda suurem kui täiskasvanutele soovitatava 150 mg annuse korral ja korrigeeritud QT-intervall pikenes keskmiselt 21,9 ms. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Berotralstaadi efektiivsust uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus NCT03485911.

Uuring NCT03485911 Uuringus osales 120 patsienti (114 täiskasvanut ja 6 vähemalt 12-aastast last), kellel oli I või II tüüpi pärilik angioödeem ja kellel esines uuringu sissejuhatava perioodi esimese 8 nädala jooksul vähemalt kaks uurija kinnitatud hoogu ning kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit. Üheksa patsiendi vanus oli ≥ 65 aastat. Patsiendid randomiseeriti 24-nädalase raviperioodi ajaks ühte kolmest paralleelsest ravirühmast, mis olid stratifitseeritud hoogude algsageduse järgi suhtega 1 : 1 : 1 (110 mg berotralstaadi, 150 mg berotralstaadi või platseebo suukaudne manustamine üks kord ööpäevas koos toiduga). 24-nädalase raviperioodi jooksul said vähemalt ühe berotralstaadi annuse kokku 81 patsienti. Kokku olid patsientidest 66% naised ja 93% europiidsed, keskmise vanusega 41,6 aastat. 74%-l patsientidest olid anamneesis varasemad larüngeaalse angioödeemi hood ja 75% teatas varasemast pikaajalise profülaktika kasutamisest. Hoogude mediaansagedus prospektiivses sissejuhatavas perioodis (hoogude algsagedus) oli 2,9 hoogu kuus. Uuringusse kaasatud patsientidest oli 70%-l hoogude algsagedus ≥ 2 hoogu kuus.

Enne uuringus osalemise alustamist lõpetasid patsiendid teiste päriliku angioödeemi profülaktiliste ravimite kasutamise, kuid kõigil patsientidel lubati siiski kasutada kiiretoimelisi ravimeid päriliku angioödeemi läbimurdehoogude raviks. Berotralstaadiga ravitud patsientidest raviti 51,4%-l

läbimurdehooge C1-INH-ga (vt lõik 4.4). C1-INH ja berotralstaadi samaaegne kasutamine ei põhjustanud mingeid tuvastatavaid kõrvaltoimeid. 150 mg berotralstaadi kasutamisel vähenes päriliku angioödeemi hoogude sagedus 24 nädala jooksul esmase tulemusnäitaja ravikavatsuse populatsioonis platseeboga võrreldes statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral, nagu on näidatud tabelis 3. Päriliku angioödeemi hoogude sageduse protsentuaalne vähenemine oli 150 mg berotralstaadi kasutamisel suurem võrreldes platseeboga, olenemata hoogude sagedusest uuringu sissejuhatavas perioodis.

Tabel 3. Päriliku angioödeemi hoogude sageduse vähenemine 150 mg berotralstaadi ravikavatsuse populatsioonis

Tulemus Berotralstaat 150 mg Platseebo Päriliku angioödeemi hoogude sagedus a Üks ravikavatsuse analüüsi patsient randomiseeriti platseeborühma, kuid teda ei ravitud. Hoogude sageduse vähenemine püsis 24 nädala jooksul, nagu on näidatud joonisel 1.

Joonis 1. Päriliku angioödeemi hoogude sagedus kuus 24 ravinädala jooksul 150 mg berotralstaadi (n = 40) või platseeboga (n = 40).

Algtase 1 2 3 4 5 6 Berotralstaat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37 Platseebo N = 39 39 38 37 36 34 34 SEM: keskmise standardviga (standard error of the mean) 150 mg berotralstaadi rühmas oli patsiente, kellel Päriliku angioödeemi hoogude sagedus võrreldes algsega vähenes ≥ 50% võrra 150 mg berotralstaadi rühmas 58%-l patsientidest ja platseeborühmas 25%-l patsientidest.

sudegas edugooh dutatinnik ajiruu )MES–/+( enimkseK )suuk/ugooh(

Berotralstaadi 150 mg annus vähendas päriliku angioödeemi selliste hoogude sagedust, mis vajasid ägedate hoogude standardravi, 49,2% võrra (95% usaldusvahemik: 25,5%, 65,4%) võrreldes platseeboga (sagedus 28 päeva kohta: 1,04 vs. 2,05). Tervisega seotud elukvaliteet 150 mg berotralstaati saanud patsientidel paranesid angioödeemi elukvaliteedi küsimustiku (AE-QoL) üldskoor ja valdkondade skoorid (tegevusvõime, väsimus/meeleolu, hirm/häbi ja toitumine) võrreldes platseeborühmaga, nagu on näidatud tabelis 4. 6-punktilist vähenemist peetakse kliiniliselt oluliseks paranemiseks. Suurimat paranemist täheldati tegevusvõime skooris.

Tabel 4. AE-QoL-skoori muutus* – berotralstaat võrreldes platseeboga 24. nädalal

AE-QoL-i üldskoor –14,6 (2,6) –9,7 (2,6) Tegevusvõime skoor –19,5 (3,4) –10,4 (3,4) Väsimuse/tuju skoor –11,3 (3,2) –9,2 (3,3) Hirmu/häbi skoor –15,4 (3,2) –10,5 (3,3) Toitumise skoor –8,8 (3,0) –6,1 (3,1) AE-QoL = angioödeemi elukvaliteedi küsimustik (Angioedema Quality of Life Questionnaire); CI = usaldusvahemik (confidence interval); LS = vähimruudud (least squares); SE = standardviga (standard error) * Väiksemad skoorid viitavad paranenud elukvaliteedile (väiksem kahjustus) Normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga rühm Kliinilisi vaatlusandmeid analüüsiti nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga 311 täiskasvanud patsiendil, keda raviti berotralstaadiga kuni 18 kuud. Päriliku angioödeemi tüüp määrati C1-INH sisalduste, C1- INH funktsiooni ja C4 sisalduste järgi ilma geenitestideta. See vaatlusuuring näitab nC1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidel sarnast suundumust efektiivsuses. Lapsed Noorukid vanuses 12 aastat kuni 18 aasta Berotralstaadi ohutust ja efektiivsust hinnati mõlemas uuringus kokku 28 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat (uuring NCT03485911, uuring NCT03472040). Ohutusprofiil ja hoogude sagedus uuringu ajal oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Lapsed vanuses 2 aastat kuni 12 aasta Berotralstaadi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises avatud järjestikuses üherühmalises uuringus, milles hinnati 29 päriliku angioödeemiga 3- kuni < 12-aastast last, kes said Orladeyo graanuleid üks kord ööpäevas koos toiduga (uuring NCT05453968). Ravieelne (standardravi periood) teatatud mediaanne hoogude esinemissagedus oli 0,96 hoogu kuus (vahemik: 0 kuni 5 hoogu kuus). Et saavutada 150 mg annusega ravitud täiskasvanutel täheldatud ravimikontsentratsioonidega sarnased kontsentratsioonid, määrati patsiendid uuringu alguses ühte neljast kehakaalupõhisest annuserühmast: ≥ 40 kg (n = 7), 32 kuni < 40 kg (n = 9), 24 kuni < 32 kg (n = 9) ja 12 kuni < 24 kg (n = 4). Kõik 29 patsienti läbisid 12-nädalase ravi berotralstaadiga, 27 patsienti said ravi 48 nädalat.

Ravieelsega võrreldes vähenenud keskmine hoogude esinemissagedus kuus püsis 48 nädala jooksul (joonis 2). Joonis 2. Kohandatud keskmine päriliku angioödeemi hoogude esinemissagedus kuusa 48- nädalase ravi jooksul berotralstaadi kehakaalupõhise annustamisega

a Kohandatud keskmine päriliku angioödeemi hoogude esinemissagedus kuus ei olnud uuringu esmane tulemusnäitaja

Berotralstaadi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 150 mg berotralstaadi suukaudset manustamist üks kord ööpäevas olid C ja AUC annusevahemikus (AUC ) vastavalt 158 ng/ml (vahemik: 110…234 ng/ml) ja 2770 ng*h/ml (vahemik: 1880…3790 ng*h/ml). Päriliku angioödeemiga patsientidel on berotralstaadi farmakokineetika sarnane tervete inimeste omaga. Berotralstaadi ekspositsioon (C ja AUC) suureneb annuse suurendamisel proportsionaalsest rohkem ning tasakaaluseisund saavutatakse 6.–12. päevaks. Orladeyo õhukese polümeerikattega graanulite ja kõvakapslite ravimvormid tagavad pärast 7 päeva jooksul annustamist võrreldava kontsentratsiooni. Toidu mõju Pärast suure rasvasisaldusega toiduga manustamist ei täheldatud berotralstaadi C -väärtuse ega AUC-väärtuse osas erinevusi. Sellegipoolest lükkus mediaanne t 3 tunni võrra edasi (2 tunnilt tühja kõhuga 5 tunnini täis kõhuga, vahemik: 1…8 tundi). Seedetraktis avalduvate kõrvaltoimete minimeerimiseks tuleb berotralstaati manustada koos toiduga. Jaotumine Plasmavalkudega seondumine on ligikaudu 99%. Pärast ühekordset radiomärgistatud berotralstaadi 300 mg annust oli vere ja plasma suhe ligikaudu 0,92. Berotralstaadi annusega 150 mg üks kord ööpäevas oli tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine (%CV) Vd/F oli 3123 l (40%).

Biotransformatsioon

Berotralstaati metaboliseerivad CYP2D6 ja CYP3A4 ning in vitro muundumine on aeglane. Pärast radiomärgistatud berotralstaadi ühekordset suukaudset 300 mg annust moodustas berotralstaat plasma koguradioaktiivsusest 34% ja sellel oli 8 metaboliiti, millest igaüks moodustas koguradioaktiivsusest 1,8…7,8%. Viie metaboliidi struktuurid 8-st on teada. Ei ole teada, kas metaboliidid on farmakoloogilise toimega. Üks kord ööpäevas manustatav berotralstaadi 150 mg annus on CYP2D6 ja CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ning CYP2C9 nõrk inhibiitor. Berotralstaat ei ole CYP2C19 inhibiitor.

Soovitatavast annusest kaks korda suuremas annuses on berotralstaat P-gp nõrk inhibiitor ja ei ole BCRP inhibiitor.

Eritumine

Pärast ühekordset 150 mg annust oli berotralstaadi poolväärtusaja mediaan ligikaudu 93 tundi (vahemik: 39…152 tundi).

Pärast ühekordset suukaudset 300 mg radiomärgistatud berotralstaadi annust eritus uriiniga ligikaudu 9% (muutumatuna 3,4%; vahemik 1,8…4,7%) ja roojaga 79%. Lisaanalüüsidest selgus, et ligikaudu 50% roojas leiduvast fraktsioonist oli muutumatu berotralstaat.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et vanus, sugu ja rass ei mõjuta oluliselt berotralstaadi farmakokineetikat. Kehamass tuvastati kovariandina, mis kirjeldab kliirensi ja jaotusruumala varieeruvust ning mille tõttu on väiksema kehamassiga patsientidel suurem ekspositsioon (AUC ja C ). Seda erinevust ei peeta siiski täiskasvanutel kliiniliselt oluliseks ning annust ei soovitata kohandada nendest ühegi demograafilise rühma korral. Lapsed Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal, mis hõlmasid lapsi vanuses 12 kuni < 18 aastat kehamassiga vähemalt 40 kg, oli pärast berotralstaadi 150 mg annuse suukaudset manustamist üks kord ööpäevas tasakaaluseisundis ekspositsioon veidi suurem (29% võrra) kui ekspositsioon täiskasvanutel, kusjuures hinnanguline geomeetriline keskmine (CV%) AUC oli 2515 (38,6) ng*h/ml. Seda erinevust ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks ning 12- kuni < 18-aastastel ja vähemalt 40 kg kehamassiga lastel ei soovitata annust kohandada. Berotralstaadi kontsentratsioonide saavutamiseks, mis on sarnased berotralstaadiga ravitud täiskasvanutele soovitatava 150 mg annuse korral täheldatud kontsentratsioonidega, on lastel vanuses 2 aastat kuni < 12 aastat vajalik kehakaalupõhine annustamisskeem. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal tagavad 2- kuni < 12-aastastele patsientidele soovitatavad kehakaalupõhised annused kontsentratsioonid, mis on sarnased täiskasvanutel efektiivse annusega saavutatavate kontsentratsioonidega; C oli tasakaaluseisundis veidi suurem (kuni 24% suurem) kui kontsentratsioon täiskasvanutel, kuid seda erinevust ei loeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (eGFR alla 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel uuriti berotralstaadi ühekordse 200 mg suukaudse annuse farmakokineetikat. Võrreldes samaaegse normaalse neerufunktsiooniga (eGFR üle 90 ml/min) kohordiga suurenes C 39% võrra, samas kui AUC- väärtuses erinevusi ei täheldatud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel võib esineda QT-intervalli pikenemise risk. Berotralstaadi kasutamist nendel patsientidel on soovitatav vältida.

Berotralstaadi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel neerupuudulikkusega patsientidel. Arvestades berotralstaadi suurt seondumismäära plasmavalkudega, ei ole tõenäoline, et seda saab eemaldada hemodialüüsiga. Maksakahjustus Berotralstaadi ühekordse 150 mg suukaudse annuse farmakokineetikat uuriti kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A, B või C) täiskasvanud patsientidel. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutunud berotralstaadi farmakokineetika võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes C 77% võrra ja AUC 78% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes C 27% võrra ja AUC 0–inf max 0–inf vähenes 6% võrra. Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel pikenes keskmine QTcF- intervall hinnanguliselt kuni 8,8 ms (kahepoolne 90% ülempiir 13,1 ms). Mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B või C) patsientidel tuleb berotralstaadi kasutamist vältida. Eakad Berotralstaati ei ole uuritud üle 75-aastastel patsientidel; vanus ei mõjuta eeldatavalt berotralstaadi ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes korduvannuste toksilisuse uuringutes täheldati kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral rottide maksas (elektronmikroskoopia abil) fosfolipidoosi (vahuste vakuoliseeritud makrofaagide olemasolu) ning selle esinemist kahtlustati ka rottide ja ahvide maksas, peensooles, kopsus, põrnas ning lümfikoes. Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Rottidega tehtud 2-aastases (eluaegses) uuringus täheldati skeletilihaskiudude degeneratsiooni/nekroosi. Nende tulemuste korral oli ekspositsioon rottidel täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) 4,5 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati berotralstaadi kliinilise 150 mg annusega (AUC-väärtuse alusel).

Genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tg rasH2-transgeensete hiirtega tehtud 6-kuulises uuringus ei suurenenud kasvajate esinemissagedus. Ekspositsioon selles hiirte kartsinogeensuse uuringus oli 10 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg (AUC-väärtuse alusel).

Harvaesinevaid endomeetriumi stromaalseid sarkoome ja naha diferentseerumata sarkoome leiti 2- aastases (eluaegses) uuringus rottidel, kellele manustati berotralstaati ekspositsiooniga, mis oli 4,5 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati (AUC-väärtuse alusel) berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg. Need tulemused on ebaselged, kontrollrühmadest veidi suurema avaldumusega. Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Rottidel ja küülikutel läbis berotralstaat platsentaarbarjääri. Embrüofetaalse arengu uuringus tiinetel rottidel, kellele manustati berotralstaati ekspositsiooniga, mis oli 9,7 korda suurem ekspositsioonist, mis saavutati (AUC-väärtuse alusel) berotralstaadi kliinilise annusega 150 mg, ei leitud tõendeid kahjulikust toimest lootele. Teist embrüofetaalse arengu uuringut olulisel mittenäriliste liigil ei ole tehtud. 14. laktatsioonipäeval täheldati rotipoegade plasmas berotralstaati kontsentratsioonis, mis vastas ligikaudu 5%-le emaslooma plasmakontsentratsioonist.

Berotralstaat ei mõjutanud isaste ega emaste rottide paaritumist ega fertiilsust annuses, mis oli 2,9 korda suurem berotralstaadi kliinilisest 150 mg annusest mg/m2 alusel. Lõplikus noorloomade toksikoloogilises uuringus isastel ja emastel rottidel uusi leide ei täheldatud. Kõrvaltoimeid ei täheldatud annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas, mille puhul AUC väärtused olid 5,8...6,5 korda suuremad kui soovitatavad terapeutilised ekspositsioonid lastel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli sisu

Krospovidoon (A-tüüp) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis

Graanuli kate

Aluseline butüülitud metakrülaatkopolümeer (E 1205) Naatriumlaurüülsulfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Steariinhape Talk (E 553b) Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PET/AL/PE fooliumlaminaadist kotikesed.

Pakendi suurus: 28 kotikest (karbis on 4 voldikpakendit, igas 7 kotikest).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/003 EU/1/21/1544/004 EU/1/21/1544/005 EU/1/21/1544/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. aprill 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 150 mg kõvakapslid berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/001 EU/1/21/1544/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orladeyo kapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 150 mg kapslid berotralstaat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Neopharmed Gentili Ireland Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 72 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 72 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

28 kotikest 4 voldikpakendit, igas 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orladeyo 72 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 72 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 72 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Orladeyo 72 mg õhukese polümeerikattega graanulid berotralstaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 96 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 96 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

28 kotikest 4 voldikpakendit, igas 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orladeyo 96 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 96 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 96 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Orladeyo 96 mg õhukese polümeerikattega graanulid berotralstaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 108 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 108 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

28 kotikest 4 voldikpakendit, igas 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orladeyo 108 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 108 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 108 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Orladeyo 108 mg õhukese polümeerikattega graanulid berotralstaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 132 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 132 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

28 kotikest 4 voldikpakendit, igas 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orladeyo 132 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orladeyo 132 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 132 mg berotralstaati (divesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1544/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Orladeyo 132 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses berotralstaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU