Oxaliplatin mylan - inf lahuse pulber 5mg / 1ml 50mg n1; 100mg n1

PAKENDI INFOLEHT: TEAVE KASUTAJALE

Oxaliplatin Mylan, 5 mg/ml infusioonilahuse pulber

Oksaliplatiin

Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Infolehe sisukord:

1.Mis ravim on Oxaliplatin Mylan ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Oxaliplatin Mylan'i kasutamist

3.Kuidas Oxaliplatin Mylan'i kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Oxaliplatin Mylan'i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1. MIS RAVIM ON OXALIPLATIN MYLAN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Oxaliplatin Mylan'i kasutatakse jämesoole vähiravis (III staadiumi käärsoolevähi ravis pärast kasvaja algkolde täielikku resektsiooni, käärsoole metastaatilise vähi ja pärasoolevähi ravis). Oksaliplatiini kasutatakse koos teiste vähivastaste ravimitega, mida nimetatakse 5-fluorouratsiiliks (5-FU) ja leukovoriiniks (foliinhape).

Oxaliplatin Mylan on antineoplastiline ehk vähivastane ravim ja sisaldab plaatina.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE OXALIPLATIN MYLAN'I KASUTAMIST

Ärge võtke Oxaliplatin Mylan'i

-kui olete oksaliplatiini või laktoosmonohüdraadi suhtes allergiline.

-kui te toidate last rinnaga.

-kui teil on vähenenud punaste ja valgete vererakkude hulk.

-kui teil esineb sõrmedes ja/või varvastes surinat või tuimust ja teil on raskusi täpsust nõudva ülesande täitmisel, nt nööpide kinnipanemine.

-kui teil on raskekujulised neeruprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

-Kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone plaatina sisaldavate ravimite suhtes, nt karboplatiin, tsisplatiin. Allergilised reaktsioonid võivad esineda ükskõik millise oksaliplatiini infusiooni ajal.

-Kui teil on keskmise või kerge raskusastmega neeruprobleemid.

-Kui teil on mis tahes maksaprobleem.

Oksaliplatiinil võib olla viljatust põhjustav toime, mis võib olla pöördumatu. Seetõttu soovitatakse, et meespatsiendid, ei eostaks ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast selle lõppu last ning pöörduksid arsti poole sperma konserveerimiseks enne ravi algust. Meespatsiendid peaksid kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Pidage nõu oma arstiga, kui mõni loetletud hoiatustest kehtib teie puhul või on varem esinenud.

Muud ravimid ja Oxaliplatin Mylan

Teatage oma arstile või apteekrile kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine

Rasestumine oksaliplatiiniravi ajal ei ole soovitatav. Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit. Naispatsiendid peaksid kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Kui te rasestute ravi ajal, teavitage sellest viivitamatult oma arsti.

Ärge imetage, kui saate oksaliplatiinravi.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Oksaliplatiinravi võib põhjustada peapöörituse, iivelduse ja oksendamise ning teiste neuroloogiliste sümptomite suuremat ohtu, mis võivad mõjutada kõndimist ja tasakaalu. Kui see juhtub, ei tohiks te juhtida autot ega töötada masinatega. Kui teil esineb Oxaliplatin Mylan'i võtmise ajal nägemisprobleeme, ärge sõitke autoga, käsitsege masinaid ega tehke ohtlike tegevusi.

3. KUIDAS OXALIPLATIN MYLAN'I KASUTADA

Oxaliplatin Mylan on mõeldud ainult täiskasvanutele.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Annus

Oksaliplatiini annus sõltub teie kehapindalast. See arvutatakse teie pikkuse ja kehakaalu järgi. Tavaline täiskasvanute annus, sh eakatel, on 85 mg/m² kehapindala kohta. Samuti sõltub teie annus vereanalüüsi tulemustest ja sellest, kas teil on varem esinenud oksaliplatiini kõrvaltoimeid.

Manustamismeetod ja -tee

•Oksaliplatiin määratakse teile vähiravi spetsialisti poolt.

•Teie ravi viib läbi meditsiinitöötaja, kes valmistab ette teile vajaliku oksaliplatiini annuse.

Oksaliplatiini manustatakse aeglaselt ühte teie veeni (intravenoosne infusioon) 2- kuni 6-tunnise perioodi jooksul.

•Oksaliplatiini manustatakse teile samal ajal foliinhappega ja enne 5-fluorouratsiili infusiooni.

Manustamise sagedus

Te peaksite saama infusiooni iga 2 nädala järel.

Ravi kestus

Ravi kestuse määrab teie arst. Teie ravi kestab maksimaalselt 6 kuud, kui seda kasutatakse pärast kasvaja täielikku resektsiooni.

Kui teile manustatakse Oxaliplatin Mylan'i rohkem kui ette nähtud

Kuna seda ravimit manustab teile meditsiinitöötaja, on ebatõenäoline, et te saate seda liiga vähe või palju. Üleannustamise korral võivad kõrvaltoimed tugevneda. Teie arst määrab nende kõrvaltoimete puhul vastava ravi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimeteks võivad olla

väga sage: tekib rohkem kui 1 kasutajal 10-st

sage: tekib 1 kuni 10 kasutajal 100-st

aeg-ajalt: tekib 1 kuni 10 kasutajal 1000-st

harv: tekib 1 kuni 10 kasutajal 10 000-st

väga harv: tekib vähem kui 1 kasutajal 10 000-st

teadmata sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, tuleb sellest teavitada arsti enne järgmist ravi. Järgnevalt on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mis teil võivad tekkida.

Kui teil tekib mõni järgnevast, rääkige sellest viivitamatult oma arstile:

•Ebaharilikud verevalumid, veritsused või infektsiooni nähud, nagu valulik kurk ja palavik.

•Püsiv või raskekujuline kõhulahtisus või oksendamine.

•Vere või tumepruuni kohvitooni osakeste esinemine teie okses.

•Stomatiit/mukosiit (huulte valulikkus või haavandid suus).

•Seletamatud hingamisteede sümptomid, nagu kuiv köha, hingamisraskused või räginad.

•Sümptomite rühm, nagu peavalu, vaimse seisundi muutused, krambihood ja nägemishäired

nägemise hägustumisest kuni täieliku nägemise kaotuseni (harvaesineva neuroloogilise haiguse, pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi sümptomid).

Oksaliplatiini teised teadaolevad kõrvaltoimed on:

Väga sage (tekib rohkem kui 1 kasutajal 10-st)

•Oksaliplatiin võib mõjutada närve (perifeerne neuropaatia). Te võite tunda surinat ja/või

tuimust oma sõrmedes, varvastes ja suu ning kurgu piirkonnas, mis võivad mõnikord esineda koos krampidega.

Need toimed esinevad väga sageli kokkupuutel külmaga, nt külmkapi avamisel või külma joogi hoidmine. Samuti võib olla raskendatud täpsust nõudvate toimingute tegemine, nt nööpide kinnipanemine. Kuigi suurem osa nendest sümptomitest laheneb täielikult, on võimalik, et ravi järgselt jäävad püsima perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomid.

•Mõnel inimesel on esinenud painutamisel surinat, löögisarnast tunnet suunaga allapoole mööda käsi või keha.

•Aeg-ajalt võib oksaliplatiin põhjustada ebameeldivat tunnet kurgus, eelkõige neelamisel ja tekitada õhupuuduse tunnet. See tunne võib tekkida eelkõige infusiooni ajal ja selle vallandajaks võib olla kokkupuude külmaga. Kuigi see on ebameeldiv, ei kesta see pikalt ja möödub ilma, et vajalik oleks täiendav ravi.

Selle tulemusena võib teie arst otsustada ravi muuta.

•Oksaliplatiin võib põhjustada kõhulahtisust, kerget iiveldust (halba enesetunnet) ja

oksendamist (haiglane olek); kuigi tavaliselt annab arst teile enne ravi ravimeid ja vajadusel võib jätkata pärast ravi.

•Oksaliplatiin põhjustab ajutist vererakkude arvu vähenemist. Punaste vererakkude vähenemine võib põhjustada aneemiat (vere punaliblede arvu vähenemine), ebatavalist verejooksu või verevalumite teket (vereliistakute arvu vähenemine). Valgete vererakkude vähenemine võib soodustada infektsioonide teket.

Teie arst võtab teilt vererakkude hulga kontrollimiseks vereproovi enne iga ravi ja enne iga järgnevat ravitsüklit.

•Ebamugavustunne süstekohas või selle ümbruses infusiooni ajal.

•Palavik, külmavärinad, kerge või tugev väsimustunne, kehavalu.

•Muutused kehakaalus, söögiisu puudumine või vähenemine, maitsetundlikkuse häired, kõhukinnisus.

•Peavalu, seljavalu.

•Närvide turse lihastes, kaela jäikus, keele tundlikkuse häire, mis võib kõnet muuta, stomatiit/mukosiit (valusad huuled või haavandid suus).

•Kõhuvalu.

•Ebatavalised verejooksud, sh ninaverejooks.

•Köha, hingamisraskused.

•Allergilised reaktsioonid, nahalööve, mis võib olla punane ja sügelev, kergekujuline juuste väljalangemine (alopeetsia).

•Muutused vereanalüüsides, sh nendes, mis viitavad häiretele maksa funktsioonides.

Sage (tekib 1 kuni 10 kasutajal 100-st)

•Vere valgeliblede arvu vähenemisest tingitud infektsioonid.

•Seedehäired ja kõrvetised, luksumine, õhetus, pearinglus.

•Suurenenud higistamine ja küünte kahjustused, nahaketendus.

•Valu rinnus.

•Kopsuhaigused ja vesine nina.

•Liigese- ja luuvalu.

•Valu urineerimisel ja muutused neerufunktsioonis, muutused urineerimise sageduses ja dehüdratsioon.

•Veri uriinis/roojas, veenide turse, verehüübed kopsudes.

•Kõrge vererõhk.

•Depressioon ja unetus.

•Konjunktiviit ja nägemisprobleemid.

Aeg-ajalt (tekib 1 kuni 10 kasutajal 1000-st)

•Soolesulgus või -turse.

•Närvilisus.

Harv (tekib 1 kuni 10 kasutajal 10 000-st)

•Kuulmise kadumine.

•Armistumine ja paksenemine kopsudes koos hingamisraskusega, mõnikord surmaga lõppev (interstitiaalne kopsuhaigus).

•Pöörduv lühiajaline nägemiskaotus.

Väga harv (tekib vähem kui 1 kasutajal 10 000-st)

•Vere või tumepruuni kohvitooni osakeste esinemine teie okses.

Sagedus teadmata (ei saa hinnata)

•Krambid.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5. KUIDAS OXALIPLATIN MYLAN'I SÄILITADA

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Kõlblikkusaeg

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ravimi säilitamine

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud lahuse säilitamistingimused on toodud meditsiini- ja tervishoiutöötajatele mõeldud

infolehes.

6. PAKENDI SISU JA MUU TEAVE

Mida Oxaliplatin Mylan sisaldab

Toimeaine on oksaliplatiin.

Teine koostisosa on laktoosmonohüdraat.

Kuidas Oxaliplatin Mylan välja näeb ja pakendi sisu

Iga viaal sisaldab valget, lüofiliseeritud pulbrit või tükki, mis sisaldab 50 mg või 100 mg oksaliplatiini koos laktoosmonohüdraadiga.

Viaalid tarnitakse karpides, milles igas on üks viaal. Oxaliplatin Mylan'i tuleb enne veeni süstimist lahustada ja täiendavalt lahjendada. Valmistatud ja lahjendatud lahus on selge, värvitu lahus, milles ei ole osakesi.

See infoleht ei sisalda ravimi kohta kogu teavet. Küsimuste korral või kui te ei ole milleski kindel, konsulteerige arsti või apteekriga.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs,

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

Tootja

Strides Arcolab Polska Sp.z.o.o.

10, Daniszewska Str 03-230 Warsaw

Poola

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2015.

Järgmine teave on ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

ERIHOIATUSED RAVIMPREPARAADI HÄVITAMISEKS JA KÄSITLEMISEKS

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ainetega, tuleb ka oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik.

Käsitsemisjuhised

Selle tsütotoksilise ravimi käsitlemine meditsiinitöötajate poolt nõuab kõigi ettevaatusabinõude rakendamist, et tagada käsitleja ja tema ümbruskonna kaitse.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid peavad valmistama ainult väljaõppinud spetsialistid, kellel on teadmised kasutatavate ravimite kohta, tingimustes, mis tagavad ravimpreparaadi terviklikkuse, keskkonnakaitse ja eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla eeskirjadele. Vajalik on spetsiaalselt selle jaoks ette nähtud valmistamisala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personalil peab olema soviv varustus, näiteks pikkade varrukatega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööala kaitsekatted, anumad ja kogumiskotid jäätmete jaoks.

Eritisi ja okset tuleb käsitseda ettevaatlikult.

Rasedaid tuleb hoiatada tsütotoksiliste ainete käsitlemise eest.

Iga purunenud anumat tuleb kohelda ja sellega tuleb käia ümber sama ettevaatlikkusega, kui saastunud jäätmetega. Saastunud jäätmed tuleb tuhastada vastavalt tähistatud jäikades anumates. Vt allolev peatükk „Hävitamine”.

Kui oksaliplatiini pulber, valmistatud lahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale või limaskestale, peske viivitamatult ja põhjalikult veega.

Manustamise eritingimused

-MITTE kasutada alumiiniumit sisaldavaid süstimisvahendeid. -MITTE manustada lahjendamata kujul.

-Lahustina tohib kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahust. MITTE lahustada ega lahjendada infusiooniks naatriumkloriidi ega kloriidi sisaldava lahusega.

-MITTE segada ühegi teise ravimpreparaadiga samas infusioonikotis ega manustada samaaegselt sama infusioonivooliku kaudu.

-MITTE segada aluseliste ravimite ega lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5FU), foliinhappe (FA) preparaatidega, mis sisaldavad abiainena trometamooli ja trometamooli soolasid teistes toimeainetes. Alkaalsed ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina) Oksaliplatiini 85 mg/m² intravenoosset infusiooni 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses manustatakse samal ajal foliinhappe (FA) intravenoosse infusiooniga 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses 2 kuni 6 tunni jooksul, kasutades Y-toru, mis on paigaldatud vahetult infusioonikoha ette.

Neid kahte ravimpreparaati ei tohi segada ühte infusioonikotti. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahjendada ainult isotoonilise 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega, kuid mitte kunagi aluselise lahusega ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldava lahusega.

Juhised kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5FU). Pärast oksaliplatiini manustamist loputage voolik ja seejärel manustage 5-fluorouratsiili (5FU).

Valmistatud lahus, millel on sadestumismärgid, ei tohi kasutada ja see tuleb hävitada.

Lahuse valmistamine

•Lahuse valmistamiseks tuleb kasutada süstevett või 5% (50 mg/ml) glükoosi lahust.

•50 mg viaali kasutamisel: lisage 10 ml lahustit, et saada oksaliplatiini kontsentratsioon 5

mg/ml.

•100 mg viaali kasutamisel: lisage 20 ml lahustit, et saada oksaliplatiini kontsentratsioon 5

mg/ml.

Kontrollige valminud lahust visuaalselt enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kasutuseelne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Intravenoosse infusioonilahuse lahjendamine

Tõmmake vajalikus koguses kontsentraati viaali(de)st ja seejärel lahjendage 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsiooniks 0,20 mg/ml kuni 0,70 mg/ml. Kontsentratsioonivahemik, mille puhul on oksaliplatiini füüsikalis-keemilist stabiilsust tõestatud, on 0,20 mg/ml kuni 2,0 mg/ml.

Lahjendatud lahus on selge, värvitu lahus, milles ei ole osakesi.

Manustada intravenoosse infusioonina.

Pärast valmistatud lahuse lahjendamist 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses, on see keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi 2...8°C juures.

Mikrobioloogiliste omaduste tõttu tuleks infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest enne kasutamist kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kontrollida lahust visuaalselt enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kogu kasutamata infusioonilahus tuleb hävitada (vt allolev peatükk „Hävitamine”).

MITTE KASUTADA lahjendamiseks naatriumkloriidi ega kloriidi sisaldavaid lahuseid.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitult näidatud PVC baasil manustamiskomplektidega

Infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua prehüdreerimist.

Oksaliplatiin, mis on lahjendatud 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses, et saavutada minimaalselt 0,20 mg/ml kontsentratsioon, tuleb infundeerida 2 kuni 6 tunni jooksul tsentraalsesse või perifeersesse veeni. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga (5FU), tuleb oksaliplatiin infundeerida enne 5-fluorouratsiili (5FU) manustamist.

Hävitamine

Ravimpreparaadi jäägid ja kõik materjalid, mida kasutati lahjendamiseks ja manustamiseks, tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul, võttes arvesse kohalikke ohtlike jäätmete kõrvaldamisega seotud määrusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Mylan, 5 mg/ml infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg viaal: iga viaal sisaldab 50 mg oksaliplatiini, mida lahustatakse 10 ml lahustis. 100 mg viaal: iga viaal sisaldab 100 mg oksaliplatiini, mida lahustatakse 20 ml lahustis.

Üks ml valmistatud infusioonilahust sisaldab 5 mg oksaliplatiini. INN. Oxaliplatinum

Abiaine:

Üks 50 mg viaal sisaldab 450 mg laktoosmonohüdraati. Üks 100 mg viaal sisaldab 900 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge, lüofiliseeritud pulber või tükk.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

•käärsoolevähi III (Duke’i C) staadiumi adjuvantraviks pärast primaarse tuumori täielikku resektsiooni;

•metastaatilise kolorektaalvähi raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada ainult koolitatud spetsialistid, kellel on teadmised kasutatavate ravimite kohta, tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ja eriti ravimeid käitlevate isikute kaitse vastavalt haigla eeskirjadele. Vajalik on spetsiaalselt selle jaoks ette nähtud valmistamisala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa ja juua (vt lõik 6.6).

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE

Soovitatav oksaliplatiini annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt korratuna iga 2 nädala järel, kokku 12 tsüklit (6 kuud).

Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² intravenoosselt korratuna iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või lubamatu toksilisuse ilmnemiseni. Manustatav annus tuleks kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiil (5-FU).

Oksaliplatiini manustatakse 2 kuni 6 tunni vältel intravenoosse infusioonina, lahustatuna 250 kuni 500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada kontsentratsioon 0,20 mg/ml kuni 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml on

kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m saavutamiseks. Oksaliplatiini kasutatakse peamiselt koos 5-fluorouratsiili (5-FU) püsiinfusioonil põhinevate raviskeemidega. Kahenädalase ravitsükli jaoks kasutatakse 5-fluorouratsiili raviskeemi, milles kombineeritakse manustamist boolus- ja püsiinfusioonina.

Patsientide erirühmad

-Neerufunktsiooni häire:

Oksaliplatiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on raske neerufunktsiooni häire (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide puhul on oksaliplatiini soovitatav

annus 85 mg/m (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

-Maksapuudulikkus:

I faasi uuringus maksakahjustuse erineva raskusastmega patsientidel olid hepatobiliaarsete häirete esinemissagedus ja raskusaste seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, ei kohandatud annust kliinilise uuringu käigus.

-Eakad patsiendid:

Raske toksilisuse tõusu ei täheldatud oksaliplatiini monoteraapia ega kombinatsiooni korral 5-fluorouratsiiliga (5-FU) üle 65-aastastel patsientidel. Seetõttu ei ole spetsiaalne annuse kohandamine eakatel patsientidel vajalik.

Lapsed:

Oksaliplatiini kasutamiseks lastel puudub asjakohane näidustus. Oksaliplatiini efektiivsust monoteraapiana soliidtuumoriga laste ravis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina. Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratsiooni.

Oksaliplatiin, mis on lahjendatud 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses et saavutada kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,20 mg/ml, tuleb infundeerida 2 kuni 6 tunni jooksul tsentraalsesse või perifeersesse veeni. Oksaliplatiini infusioon peab toimuma alati enne 5-fluorouratsiili (5FU) manustamist.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine viivitamatult peatada.

Kasutamisjuhend:

Oksaliplatiin tuleb enne kasutamist lahustada ja seejärel lahjendada. Külmkuivatatud ravimi lahustamiseks tuleb kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosilahust või süstevett. Lahjendamiseks on lubatud kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3Vastunäidustused

Oksaliplatiin on vastunäidustatud patsientidele:

-kellel on ülitundlikkus oksaliplatiini või abiaine suhtes.

-kes imetavad.

-kellel on enne esimest ravitsüklit müelosupressioon, mida näitab algne neutrofiilide arv

<2x10 /l ja/või trombotsüütide arv <100x10 /l.

-kellel esineb enne esimest ravitsüklit perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsionaalsete häiretega.

-kellel esineb raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik

5.2).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tohib kasutada ainult spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada ainult kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerufunktsiooni häire

Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes ja kohandada annust vastavalt toksilisusele (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel on varem esinenud allergilisi reaktsioone plaatinat sisaldavate ravimite suhtes. Anafülaktiliste sümptomite tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine on nendel patsientidel vastunäidustatud. Kõikide plaatinaühendite puhul on teatatud ristreaktsioonidest, millest mõned on olnud fataalsed.

Oksaliplatiini ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neuroloogilised sümptomid

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ning perioodiliselt pärast ravikuuri tuleks patsiendile teha neuroloogiline läbivaatus.

Patsientidel, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või mõne tunni jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia

Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), tuleb oksaliplatiini annust kohandada vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele järgnevalt:

- kui sümptomid kestavad kauem kui seitse päeva ning on häirivad, tuleb oksaliplatiini

(adjuvantravi).

-kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, tuleb oksaliplatiinravi katkestada.

-kui need sümptomid leevenevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente tuleks teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalset tegevust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS, teatud ka PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) juhtudest on teatatud patsientidel, kes said oksaliplatiini kombinatsioonis kemoteraapiaga. RPLS on harvaesinev, pöörduv, kiirelt arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla krambid, kõrge vererõhk, peavalu, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemis- või neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLSi diagnoos peab põhinema aju piltdiagnostikal, soovitavalt MRT-l (magnetresonantstomograafia).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja hematoloogilised muutused

Gastrointestinaalne toksilisus, mille ilminguteks on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust.

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile <1,5 x 10 /l või trombotsüüte <50 x 10 /l), tuleks järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taastunud lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat ravikuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos leukotsütaarse valemiga.

Patsienti tuleb piisavalt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili (5FU) kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid vajaliku ravi saamiseks kiiresti ühendust võtta oma raviarstiga. Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmist ravitsüklit edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud

vähemalt 1. astmeni ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 10 /l.

Oksaliplatiini kombineerimisel 5-fluorouratsiiliga (5-FU) (koos foliinhappega (FA) või ilma) kehtivad 5-fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste kohandamiskeemid.

Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiilid <1,0 x 10 /l), 3. kuni 4.

astme trombotsütopeenia (trombotsüüdid <50 x 10 /l) tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85

mg/m²-lt 65 mg/m²-ni (metastaseerunud vähi ravi) või 75 mg/m -ni (adjuvantravi) lisaks vajalikule 5-fluorouratsiili (5FU) annuse vähendamisele.

Kopsud

Ebaselgete põhjustega respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus või kopsufibroos (vt lõik 4.8).

Maks

Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensiooni korral, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

Rasedus

Raseduse ajal kasutamise kohta vt lõik 4.6.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes täheldati oksaliplatiinil genotoksilist toimet. Seetõttu on soovitav meespatsientidel mitte eostada lapsi ravi ajal ega 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, lisaks soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma konserveerimise osas, kuna oksaliplatiinil võib olla viljakust vähendav efekt, mis võib olla pöördumatu. Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiinravi ajal ning peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud ühekordse annusena 85 mg/m oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili (5FU) toime taseme muutust.

In vitro ei ole täheldatud olulist muutust oksaliplatiini seondumises plasmavalkudega järgmiste ravimite kasutamisel: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased meetmed

Prekliinilistes uuringutes täheldati genotoksilist toimet. Seetõttu ei soovitata meespatsientidel eostada lapsi oksaliplatiinravi ajal ega 6 kuu jooksul pärast oksaliplatiiniravi lõpetamist. Naised ei tohi rasestuda oksaliplatiiniravi ajal ega 4 kuu jooksul pärast ravi, seetõttu tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Hetkel ei ole saadaval andmeid ravimi kasutamise ohutuse kohta raseduse ajal. Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste põhjal ja ravimi farmakoloogilisest

toimest lähtuvalt ei soovitata oksaliplatiini kasutada raseduse ajal, eelkõige esimesel trimestril. Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast loote kasude ja riskide hindamist ja kui patsient on raviga nõus.

Imetamine

Oksaliplatiini eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiiniga ravi ajal on imetamine vastunäidustatud.

Fertiilsus

Oksaliplatiinil võib olla viljakust vähendav toime (vt lõik 4.4).

Lähtuvalt ravimi farmakoloogilisest toimest võib oksaliplatiin põhjustada viljatust. Meespatsiente tuleb nõustada sperma säilitamise küsimustes.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ravi oksaliplatiiniga võib siiski põhjustada pearinglust, iiveldust ja oksendamist ning teisi neuroloogilisi sümptomeid, mis võivad põhjustada kõndimis- ja tasakaaluhäireid ja mõjutada seeläbi vähesel või mõõdukal määral autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

Nägemishäired, eriti ajutine nägemiskadu (pöörduv pärast ravi katkestamist), võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende sümptomite võimalikust ohust autojuhtimisele või masinate käsitsemisele.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja annus- kumuleeruv perifeerne sensoorne neuropaatia). Üldiselt olid need kõrvaltoimed sagedasemad ja raskemad oksaliplatiini manustamisel koos 5FU/FA-ga, kui ainult 5-FU/FA manustamise puhul.

Allolevas tabelis toodud sagedused on saadud metastaseerunud vähi raviskeemist ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (vastavalt 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5FU/FA raviskeemides) ning turuletulekujärgsetest kasutamiskogemustest.

Selles tabelis on sagedused defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10) sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täiendavad andmed on toodud tabeli lõpus.

* Vt täpsemat infot altpoolt ** Vt lõik 4.4.

+ Sageli esinevad allergiad/allergilised reaktsioonid, mis ilmnevad peamiselt infusiooni ajal, mõnikord surmaga lõppevad. Sageli esinevad allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve, eriti urtikaaria, konjunktiviit ja riniit.

Sageli esinevad anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, sh bronhospasm, hüpotensioon, valu rindkeres ja anafülaktiline šokk.

++ Väga sageli palavik, kangestus (treemor), mis võib tingitud olla kas infektsioonist (koos või ilma febriilse neutropeeniata) või potentsiaalsest immunoloogilisest mehhanismist.

+++ Teatatud on süstekoha reaktsioonidest, sh lokaalne valu, punetus, paistetus ja tromboos. Ekstravasatsioon võib samuti põhjustada lokaalset valu ja põletikku, mis võivad olla raskekujulised ja viia komplikatsioonideni, sh nekroosi tekkimiseni, eriti kui oksaliplatiini manustatakse perifeersesse veeni (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000):

Maksa sinusoidide obstruktsiooni sündroom, tuntud ka kui maksa venooklusiivne haigus, või sellise maksahäirega seotud patoloogilised ilmingud, sh maksa pelioos, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliste ilmingutena võib esineda portaalhüpertensiooni ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusu.

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000):

Äge tubulaarne nekroos, äge interstitsiaalne nefriit ja äge neerupuudulikkus.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, soolesulgust, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Oksaliplatiini annuse toksilisuse piiriks on neuroloogilised kõrvaltoimed. Siia kuulub sensoorne perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mille vallandajaks on sageli külmus. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravitud patsientidest. Nende sümptomite kestus, mis tavaliselt ravitsüklite vahepeal vähenevad, pikeneb iga järgneva tsükliga.

Valu ja/või funktsionaalse häire teke on sõltuvalt selle sümptomite kestusest annuse kohandamise või isegi ravi katkestamise näidustuseks (vt lõik 4.4).

See funktsionaalne häire hõlmab raskusi täpsust nõudvate liigutuste sooritamisel ning on sensoorse kahjustuse võimalik tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m² (10 ravitsüklit) puhul on ligikaudu 10% ning 20% kumulatiivse annuse 1020 mg/m² (12 ravitsüklit) puhul. Enamusel juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid vähenevad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult. 6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi lõppu ei olnud 87% patsientidest enam ühtki sümptomit või olid sümptomid kerged. Kuni 3 aasta pärast oli ligikaudu 3% patsientidest kas mõõduka intensiivsusega püsivaid lokaalseid paresteesiaid (2,3%) või funktsionaalseid häireid tekitavaid

paresteesiaid (0,5%).

Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad mõne tunni jooksul alates manustamisest ning tekivad sageli kokkupuutel külmaga. Need esinevad harilikult mööduva paresteesia, düsesteesia ja hüpoesteesiana. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesia sündroomi esineb 1% kuni 2% patsientidest ning seda iseloomustavad düsfaagia või düspnoe/lämbumise tunde aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) ning larüngospasmita või bronhospasmita (ei esine striidorit või vilistavat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, kaovad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sümptomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4). Mõnikord on täheldatud ka teisi sümptomeid, sh lõualihase spasm/tahtmatud lihaskontraktsioonid/lihastõmblused/müokloonus, koordinatsioonihäired/ebanormaalne kõnnak/ataksia/tasakaaluhäired, pigistus- /surve- /ebamugavustunne/valu kurgus või rinnus. Lisaks võib koos sellega või ka eraldi esineda kraniaalnärvide funktsioonihäireid, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia, hääle kähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalne keeletundlikkus või düsartria, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.

Oksaliplatiinravi ajal on teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nt düsartria, süvakõõlusreflekside kadumine ja Lhermitte’i sümptom. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata

Konvulsioon

Allergilised reaktsioonid

Allergiliste reaktsioonide esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

4.9Üleannustamine

Oksaliplatiinile puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete tugevnemist. Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite jälgimist ning ravida sümptomaatiliselt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid.

ATC-kood: L01XA03

Oksaliplatiin on antineoplastiline ravim, mis kuulub plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin-kN, kN']

[etaandioato(2-)-kO , kO ] plaatina].

Oksaliplatiinil on laia spektriga nii in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga (5FU) on leitud sünergilist tsütotoksilisust nii in vitro kui ka in vivo.

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad vastastikku DNA-ga, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajatevastase toimeni.

Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m iga kahe nädala järel) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:

-Esmases ravitsükli käigus randomiseeriti 2-rühmalisse võrdlevasse III faasi EFC2962 uuringusse 420 patsienti, kes said kas ainult 5-fluorouratsiili/foliinhapet (LV5FU2, N=210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFOX4, N=210).

-Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati 3-rühmaga võrdlev III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT-11) + 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas ainult 5-fluorouratsiili/foliinhapet (LV5FU2, N=275), oksaliplatiini monoteraapiat (N=275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFOX4, N = 271).

-Viimasesse, kontrollimata II faasi EFC2964 uuringusse võeti patsiendid, kes ei allunud 5-fluorouratsiili/foliinhappe monoteraapiale, ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsiooniga (FOLFOX4, N = 57).

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta, näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikenenud progressioonivaba elulemust (progression free survival, PFS) / pikemat aega progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui monoteraapia 5-fluorouratsiili/foliinhappega. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud keskmine üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse võrdlus FOLFOX4 ja LV5FU2 puhul

Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) / keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) FOLFOX4 VERSUS LV5FU2

* P/K: Pole kohaldatav

Eelnevalt ravitud patsientidel (EFC4584), kellel esinesid sümptomid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-fluorouratsiili/foliinhappe monoteraapia grupist (27,7% vs 14,6%, p=0,0033).

Eelnevalt mitteravitud patsientide puhul (EFC2962) ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi parameetrid olid kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt paremad ning oksaliplatiini grupis halvemad oksendamise ja iivelduse tõttu.

Võrdlevasse MOSAIC III faasi (EFC3313) adjuvantravi uuringus randomiseeriti 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes B2 ja 1347 III staadium/Dukes C) pärast käärsoolevähi algkolde täielikku resektsiooni kas 5FU/FA rühma (LV5FU2, N = 1123 (B2/C) = 448/675) või oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonrühma (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* kogu populatsioonis

* keskmine jälgimisperiood 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi (FOLFOX4) üldist paremust 3-aastase haigusevaba elulemuse osas võrreldes 5FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile

* keskmine jälgimisperiood 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs)

3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC uuringu esmaseks tulemusnäitajaks, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riskimäär = 0,90).

Arvud olid FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppides vastavalt 92,2% versus 92,4% II staadiumi (Duke’i B2) subpopulatsioon (riskisuhe 1,01) ja 80,4% versus 78,1% III staadiumi (Duke’i C) subpopulatsioon (riskisuhe 0,87).

Oksaliplatiini on monoteraapiana uuritud pediaatrilisel populatsioonil kahes I faasi uuringus (69 patsienti) ja kahes II faasi uuringus (166 patsienti). Kokku on ravitud 235 soliidtuumoriga pediaatrilist patsienti (vanuses 7 kuud kuni 22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei leidnud kinnitust. Mõlemas II faasi uuringus katkestati värbamine ravivastuse puudumise tõttu tuumoritele .

5.2Farmakokineetilised omadused

Toimeainete individuaalset farmakokineetikat ei ole määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m² iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m² iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (kõigi sidumata, aktiivsete ja inaktiivsete plaatinaosakeste segu) järgmine:

Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini

korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m iga kahe nädala järel või annuses 130 mg/m iga kolme nädala järel

Keskmised AUC0-48 ja CMAX väärtused on määratud 3. tsüklis (85 mg/m ) või 5. tsüklis (130 mg/m ). Keskmised AUC, Vss, ja CL väärtused määrati tsüklis 1.

CMAX, AUC, AUC0-48, Vss ja CL väärtused määrati mittesektsioonanalüüsiga. t1/2α, t1/2β, ja t1/2γ määrati sektsioonanalüüsiga (1. – 3. tsüklid kombineerituna).

2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende maatriksite poolväärtusajad lähedased erütrotsüütide ja seerumi albumiini loomulikule

elueale. Pärast annuste 85 mg/m iga kahe nädala järel või 130 mg/m iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni ja selles maatriksis saavutati püsiv olek esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt väike.

In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaani (DACH) tsükli metabolismi kohta tsütokroom P450 vahendusel. Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja diakvo-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub umbes 48 tunni jooksul pärast manustamist. 5. päevaks oli ligikaudu 54% manustatud annusest avastatav uriinist ja <3% roojast.

Oksaliplatiini kasutamist uuriti erineva neerufunktsiooni tasemega patsientidel. Oksaliplatiini manustati normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min, n=12), kerge (CLcr = 50 kuni 80 ml/min, n=13) ja mõõduka (CLcr = 30 kuni 49 ml/min, n=11) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele

kontrollgrupis annuses 85 mg/m ja raske (CLcr < 30 ml/min, n=5) neerufunktsiooni kahjustusega

patsientidele annuses 65mg/m . Keskmine ravimi kasutamine oli vastavalt 9, 4, 6 ja 3 tsüklit ning farmakokineetika (PK) andmed saadi vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt.

Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina AUC, AUC/annus tõusid ja neeru CL ja Vss langesid koos neerukahjustuse kasvuga, seda eriti raske neerukahjustusega patsientide (väikeses) rühmas: kalkuleeritud (90% CI) keskmine suhe neerude seisundi osas võrreldes normaalne neerufunktsiooniga oli AUC/annuse osas 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ja 4,81 (3,49, 6,64) vastavalt kerge ja mõõduka ning raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Oksaliplatiini elimineerimine on märkimisväärselt seotud kreatiniini kliirensiga.

Kogu PUFi plaatina CL oli kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) ja 0,21 (0,15, 0,29) ja Vss vastavalt 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) ja 0,27 (0,20, 0,36).

PUFi plaatina kogu keha kliirens oli seetõttu normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes 26% kerge, 57% keskmise ja 79% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral väiksem. PUFi plaatina renaalne kliirens oli normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes 30% kerge, 65% keskmise ja 84% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral väiksem.

Seoses neerukahjustuse raskusastme tõusuga (peamiselt raske kahjustusega grupis) ilmnes PUFi plaatina beeta poolväärtusaja tõus. Vaatamata raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide väikesele arvule tuleb nende andmetega siiski arvestada oksaliplatiini määramisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2; 4.3 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ühe annuse ja korduvate annustega prekliinilistes uuringutes kasutatud loomaliikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) identifitseeritud sihtorganid olid luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Katseloomadel uuritud sihtorganite toksilisus ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust ei peeta

omaseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et inimesed taluvad

hästi ka teisi annuseid, millel on koertele letaalne kardiotoksiline mõju (150 mg/m ). Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid neuroneid, näitavad, et oksaliplatiiniga seotud ägedad

+

neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud koostoimest pingesõltuvate Na -kanalitega. Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse võimalikuks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensuse uuringuid ei ole teostatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

6.2Sobimatus

Lahjendatud ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega samas infusioonikotis ega infusioonivoolikus. Vastavalt kasutusjuhistele, mida on kirjeldatud lõigus 6.6, võib oksaliplatiini manustada koos foliinhappega (FA), kasutades Y-toru.

-MITTE segada aluseliste ravimpreparaatidega ega lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5FU), foliinhappe (FA) preparaatidega, mis sisaldavad abiainena trometamooli ja trometamooli soolasid teistes toimeainetes. Alkaalsed ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

-MITTE lahustada ega lahjendada oksaliplatiini soola ega muu lahusega, mis sisaldab kloriidioone (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid).

-MITTE segada teiste ravimpreparaatidega samas infusioonikotis ega infusioonivoolikus (vt lõigust 6.6 juhiseid, mis on seotud samaaegse foliinhappe manustamisega).

-MITTE kasutada alumiiniumit sisaldavaid süstimisseadmeid.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat

Lahustatud lahus originaalviaalis

Valmistatud lahus tuleb kohe lahjendada ja see on ainult ühekordseks kasutamiseks. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kasutuseelne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust on valmistatud lahusel näidatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Infusioonilahus

Pärast valmistatud lahuse lahjendamist glükoosi 5% (50 mg/ml) lahuses, on see keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi 2...8°C juures.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleks infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest enne kasutamist kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat müügipakendis: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Valmistatud ja lahjendatud lahuse säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml I tüübi flintklaasist torujas viaal bromobutüülkummist korgiga ja rohelise eemaldatava tihendiga, sisaldab 50 mg oksaliplatiini pulbrit.

50 ml I tüübi flintklaasist torujas viaal bromobutüülkummist korgiga ja rohelise eemaldatava tihendiga, sisaldab 100 mg oksaliplatiini pulbrit.

Pakendi suurus: 1 viaal karbis

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ainetega, peab oksaliplatiinilahuste käsitlemisel ja valmistamisel olema ettevaatlik.

Käsitsemisjuhised

Selle tsütotoksilise aine käsitsemine meditsiinitöötajate poolt nõuab kõigi ettevaatusabinõude rakendamist, et tagada käsitseja ja ümbritseva keskonna kaitse.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistama ainult väljaõppinud spetsialistid, kellel on teadmised kasutatavate ravimite kohta, tingimustes, mis tagavad ravimpreparaadi terviklikkuse, keskkonnakaitse ja eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla eeskirjadele. Vajalik on spetsiaalselt selle jaoks ette nähtud valmistamisala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personalil peab olema sobiv varustus, näiteks pikkade varrukatega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööala kaitsekatted, anumad ja kogumiskotid jäätmete jaoks.

Eritisi ja okset tuleb käsitseda ettevaatlikult.

Rasedaid tuleb hoiatada tsütotoksiliste ainete käsitsemise eest.

Iga purunenud anumat tuleb kohelda ja sellega tuleb käia ümber sama ettevaatlikkusega, kui saastunud jäätmetega. Saastunud jäätmed tuleb tuhastada vastavalt tähistatud jäikades anumates. Vt allolev peatükk „Hävitamine”.

Kui oksaliplatiini pulber, valmistatud lahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale või limaskestale, peske viivitamatult ja põhjalikult veega.

Manustamise eritingimused

-MITTE kasutada alumiiniumit sisaldavaid süstimisvahendeis.

-MITTE manustada lahjendamata kujul.

- Lahustina tohib kasutada ainult 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahust. MITTE lahustada ega lahjendada infusiooniks naatriumkloriidi ega kloriidi sisaldava lahusega.

-MITTE segada ühegi teise ravimpreparaadiga samas infusioonikotis ega manustada samaaegselt sama infusioonivooliku kaudu.

-MITTE segada aluseliste ravimite ega lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5FU), foliinhappe (FA) preparaatidega, mis sisaldavad abiainena trometamooli ja trometamooli soolasid teistes toimeainetes. Alkaalsed ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina) Oksaliplatiini 85 mg/m² intravenoosset infusiooni 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses manustatakse samal ajal foliinhappe (FA) intravenoosse infusiooniga 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses 2 kuni 6 tunni jooksul, kasutades Y-toru, mis on paigaldatud vahetult infusioonikoha ette.

Neid kahte ravimpreparaati ei tohi segada ühte infusioonikotti. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahjendada ainult isotoonilise 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega, kuid mitte kunagi aluselise lahusega ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldava lahusega.

Juhised kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5FU). Pärast oksaliplatiini manustamist loputage voolik ja seejärel manustage 5-fluorouratsiili (5FU). Valmistatud lahust, millel on sadestumismärgid, ei tohi kasutada ja see tuleb hävitada.

Lahuse valmistamine

•Lahuse valmistamiseks tuleb kasutada süstevett või 5% (50 mg/ml) glükoosilahust.

•50 mg viaali kasutamisel: lisage 10 ml lahustit, et saada oksaliplatiini kontsentratsioon 5

mg/ml.

•100 mg viaali kasutamisel: lisage 20 ml lahustit, et saada oksaliplatiini kontsentratsioon 5

mg/ml.

Kontrollige valminud lahust visuaalselt enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kasutuseelne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Intravenoosse infusioonilahuse lahjendamine

Tõmmake vajalikus koguses kontsentraati viaali(de)st ja seejärel lahjendage 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsiooniks 0,20 mg/ml kuni 0,70 mg/ml. Kontsentratsioonivahemik, mille puhul on oksaliplatiini füüsikalis-keemilist stabiilsust tõestatud, on 0,20 mg/ml kuni 2,0 mg/ml.

Lahjendatud lahus on selge, värvitu lahus, milles ei ole osakesi. Manustada intravenoosse infusioonina.

Pärast lahjendamist 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses, on lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi 2...8°C juures.

Mikrobioloogiliste omaduste tõttu tuleks infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest enne kasutamist kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kontrollida lahust visuaalselt enne kasutamist. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kogu kasutamata infusioonilahus tuleb hävitada (vt allolev peatükk „Hävitamine”).

MITTE KASUTADA lahjendamiseks naatriumkloriidi ega kloriidi sisaldavaid lahuseid. Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitult näidatud PVC baasil manustamiskomplektidega Infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua prehüdreerimist.

Oksaliplatiin, mis on lahjendatud 250 ml kuni 500 ml 5% (50 mg/ml) glükoosilahuses, et saavutada minimaalselt 0,20 mg/ml kontsentratsioon, tuleb infundeerida 2 kuni 6 tunni jooksul tsentraalsesse või perifeersesse veeni. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga (5FU), tuleb oksaliplatiin infundeerida enne 5-fluorouratsiili (5FU) manustamist.

Hävitamine

Ravimpreparaadi jäägid ja kõik materjalid, mida kasutati lahjendamiseks ja manustamiseks, tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul, võttes arvesse kohalikke ohtlike jäätmete kõrvaldamisega seotud määrusi.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs,

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

30.03.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2015