RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Padcev 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Padcev 30 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Padcev 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal sisaldab 20 mg enfortumabvedotiini.

Padcev 30 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal sisaldab 30 mg enfortumabvedotiini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg enfortumabvedotiini.

Enfortumabvedotiin koosneb täielikult inimese IgG1-kapa antikehast, mis on proteaasiga lõhustatava maleimidokaproüülvaliini-tsitrulliini linkeri abil konjugeeritud mikrotuubuleid lõhustava aine

monometüülauristatiin E-ga (MMAE).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga 20 mg annus sisaldab 0,40 mg polüsorbaat 20. Iga 30 mg annus sisaldab 0,60 mg polüsorbaat 20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lihast haarav kusepõievähk

Padcev, kombinatsioonis pembrolizumabiga neoadjuvantravina ja seejärel pärast radikaalset tsüstektoomiat adjuvantravina on näidustatud resetseeritava lihast haarava kusepõievähi raviks täiskasvanud patsientidel.

Mitteresetseeritav või metastaatiline uroteliaalne vähk

Padcev, kombinatsioonis pembrolizumabiga, on näidustatud mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse vähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellele sobib plaatinat sisaldav keemiaravi.

Lokaalselt levinud või metastaatiline uroteliaalne vähk

Padcev monoteraapiana on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise uroteliaalse vähi raviks täiskasvanud patsientidel, keda on varem ravitud plaatinat sisaldava keemiaraviga ja programmeeritud rakusurma retseptor-1 või programmeeritud rakusurma-ligand 1 inhibiitoriga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Padceviga võib alustada ainult vähiravi kasutamises kogenud arst ja see peab toimuma tema järelevalve all. Enne ravi alustamist tuleb veenduda hea veenitee olemasolus (vt lõik 4.4).

Annustamine

Tabel 1. Enfortumabvedotiini soovitatav annus kombinatsioonis pembrolizumabiga* Näidustus Ravi kestus Neoadjuvantne ja Enfortumabvedotiin 1,25 mg/kg Tsisplatiinile sobivad patsiendid adjuvantne lihast (patsientidel kehakaaluga ≥ 100 kg Neoadjuvantne: 4 tsüklit või kuni haarav maksimaalselt kuni 125 mg) 21- haiguse progresseerumiseni, mis välistab kusepõievähk päevase tsükli 1. ja 8. päeval. radikaalse tsüstektoomia ravikavatsuse (MIBC) või vastuvõetamatu toksilisuse

Mitteresetseeritav Enfortumabvedotiin 1,25 mg/kg Kuni haiguse progresseerumiseni või või metastaatiline (patsientidel kehakaaluga ≥ 100 kg vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. uroteliaalne vähk *Patsientidele tuleb manustada pembrolizumabi pärast enfortumabvedotiini, kui neid manustatakse samal päeval. Pembrolizumabi täiendavalt annustamise teavet vaadake pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 2. Enfortumabvedotiini soovitatav annus monoteraapiana Näidustus Ravi kestus Lokaalselt levinud Enfortumabvedotiin 1,25 mg/kg Kuni haiguse progresseerumiseni või või metastaatiline (patsientidel kehakaaluga vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. uroteliaalne vähk ≥ 100 kg maksimaalselt kuni

Tabel 3. Enfortumabvedotiini soovitatavad annuse vähendamised kõrvaltoimete korral

Annuse vähendamise skeem Algannus 1,25 mg/kg kuni 125 mg

Annuse esimene vähendamine 1,0 mg/kg kuni 100 mg

Annuse teine vähendamine 0,75 mg/kg kuni 75 mg Annuse kolmas vähendamine 0,5 mg/kg kuni 50 mg

Annuse muutmine

Tabel 4. Enfortumabvedotiini annustamise katkestamine, vähendamine ja lõpetamine Kõrvaltoime Raskus* Annuse muutmine*

Nahareaktsioonid toksiline epidermaalne nekrolüüs, Hüperglükeemia taandunud tasemeni ≤ 13,9 mmol/l Pneumoniit / interstitsiaalne kopsuhaigus Perifeerne neuropaatia * Toksilisust hinnati National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5.0 (kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite versiooni 5.0, NCI-CTCAE v5.0) järgi, mille kohaselt 1. aste on kerge, 2. aste on mõõdukas, 3. aste on raske ja 4. aste on eluohtlik.

Erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge [kreatiniini kliirens (CrCL) > 60...90 ml/min], mõõduka (CrCL 30...60 ml/min) või raske (CrCL 15...30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Enfortumabvedotiini kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (CrCL < 15 ml/min) ei ole hinnatud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega [üldbilirubiinisisaldus 1 kuni 1,5 × normi ülempiirist ja ükskõik milline ASAT-i aktiivsus või üldbilirubiinisisaldus ≤ normi ülempiirist ja ASAT-i aktiivsus > normi ülempiirist] pole annuse kohandamine vajalik. Enfortumabvedotiini kasutamist on hinnatud ainult piiratud arvul mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel. Maksakahjustus suurendab eeldatavasti MMAE (tsütotoksiline ravim) süsteemset ekspositsiooni; seetõttu tuleb patsiente võimalike kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Andmeid mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide kohta on vähe, seega ei saa anda konkreetseid annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub enfortumabvedotiini asjakohane kasutus lastel paikselt kaugelearenenud või metastaatilise uroteliaalse vähi ja lihast haarava kusepõievähi (muscle invasive bladder cancer, MIBC) näidustusel.

Manustamisviis

Padcev on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Soovitatav annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Enfortumabvedotiini ei tohi manustada intravenoosse kiirinfusioonina ega boolussüstina.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Nahareaktsioonid

Enfortumabvedotiini kasutamisel tekib nahareaktsioone, sest enfortumabvedotiin seondub nahas ekspresseeruva nektiin-4-ga. Palavik ja gripilaadsed sümptomid võivad olla esimene märk raskest nahareaktsioonist ja selle ilmnemisel tuleb patsiente jälgida.

Enfortumabvedotiini kasutamisel on esinenud kergeid kuni mõõdukaid nahareaktsioone, valdavalt makulopapuloosset löövet. Nahareaktsioonide esinemissagedus oli kõrgem enfortumabvedotiini

kasutamisel kombinatsioonis pembrolizumabiga võrreldes enfortumabvedotiini monoteraapiaga (vt lõik 4.8). Enfortumabvedotiiniga ravitud patsientidel on esinenud ka raskeid kutaanseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud SJS ja TEN, mis on surmaga lõppenud, valdavalt esimese ravitsükli jooksul.

Patsiente tuleb jälgida alates esimesest tsüklist ja kogu ravi jooksul nahareaktsioonide suhtes. Kergete kuni mõõdukate nahareaktsioonide korral võib kaaluda sobivat ravi, näiteks paiksete kortikosteroidide ja antihistamiinsete ainetega. Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi või bulloossete kahjustuste kahtluse korral tuleb ravi kohe katkestada ja suunata patsient eriarsti juurde;

histoloogiline kinnitus, sealhulgas mitme biopsia kaalumine on varajase äratundmise jaoks kriitilise tähtsusega, kuna diagnoos ja sekkumine võivad prognoosi parandada. Kinnitust leidnud Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi või 4. astme või korduvate 3. astme nahareaktsioonide korral tuleb ravi lõplikult lõpetada. Kui 2. astme nahareaktsioonid halvenevad, 2. aste on koos palavikuga või on 3. aste , tuleb ravi katkestada kuni nende vähenemiseni ≤ 1. astmeni ja kaaluda suunamist eriarsti juurde. Ravi tuleb jätkata samal annusetasemel või kaaluda annuse vähendamist ühe taseme võrra (vt lõik 4.2).

Pneumoniit/interstitsiaalne kopsuhaigus

Enfortumabvedotiiniga ravitud patsientidel on esinenud rasket, eluohtlikku või surmaga lõppenud pneumoniiti / interstitsiaalset kopsuhaigust. Pneumoniidi/interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus oli kõrgem enfortumabvedotiini kasutamisel kombinatsioonis pembrolizumabiga võrreldes enfortumabvedotiini monoteraapiaga (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida pneumoniidile / interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitavate nähtude või sümptomite suhtes, nagu hüpoksia, köha, düspnoe või interstitsiaalsed infiltraadid röntgenuuringul. ≥ 2. astme juhtude korral tuleb manustada kortikosteroide (nt algannus 1...2 mg/kg prednisolooni

/ööpäevas prednisooni või samaväärne annus, millele järgneb annuse vähendamine).

2. astme pneumoniidi / interstitsiaalse kopsuhaiguse korral tuleb ravi Padceviga katkestada ja kaaluda annuse vähendamist. ≥ 3. astme pneumoniidi / interstitsiaalse kopsuhaiguse korral tuleb ravi Padceviga lõplikult lõpetada (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia

Enfortumabvedotiiniga ravitud patsientidel on esinenud hüperglükeemiat ja diabeetilist ketoatsidoosi, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid, nii olemasoleva suhkurtõvega kui ka ilma olemasoleva suhkurtõveta patsientidel (vt lõik 4.8). Hüperglükeemiat tekkis sagedamini olemasoleva hüperglükeemiaga või kõrge kehamassiindeksiga (≥ 30 kg/m2) patsientidel. Patsiendid, kellel oli ravieelne hemoglobiin A1C (HbA1c) ≥ 8%, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Suhkurtõve või hüperglükeemia tekkimise riskiga patsientidel tuleb kontrollida vere glükoosisisaldust enne annustamist ja perioodiliselt kogu ravikuuri ajal olenevalt kliinilisest näidustusest. Kui vere glükoosisisaldus tõuseb > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), tuleb ravi Padceviga katkestada kuni vere glükoosisisalduse langemiseni ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) ja manustada vastavat sobivat ravi (vt

lõik 4.2).

Tõsised infektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid

Padceviga ravitud patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest, nagu sepsis või pneumoonia (sh surmaga lõppenud) ja oportunistlikud infektsioonid, näiteks seeninfektsioonid. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida võimalike tõsiste ja oportunistlike infektsioonide tekke suhtes.

Perifeerne neuropaatia

Enfortumabvedotiini kasutamisel on esinenud perifeerset neuropaatiat, valdavalt perifeerset sensoorset neuropaatiat, sealhulgas ≥ 3. astme reaktsioone (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel oli olemasolev ≥ 2. astme perifeerne neuropaatia, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Patsiente tuleb jälgida perifeerse neuropaatia tekkimise või süvenemise sümptomite suhtes, sest neil patsientidel võib osutuda vajalikuks ravi enfortumabvedotiiniga edasi lükata, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 3). 3. või kõrgema astme perifeerse neuropaatia tekkimisel tuleb ravi Padceviga lõplikult lõpetada (vt lõik 4.2).

Silmakahjustused

Enfortumabvedotiiniga ravitud patsientidel on esinenud silmakahjustusi, valdavalt silmade kuivust (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida silmakahjustuste suhtes. Kui silmadega seotud sümptomid ei kao või süvenevad, tuleb kaaluda kunstlike pisarate kasutamist silmade kuivuse ennetamiseks ning suunata patsient oftalmoloogilisele hindamisele.

Ekstravasatsioon infusioonikohal

Pärast enfortumabvedotiini manustamist on ekstravasatsiooni korral täheldatud naha ja pehmete kudede kahjustusi (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Padceviga tuleb veenduda hea veenitee olemasolus ja jälgida patsienti manustamise ajal võimaliku ekstravasatsiooni tekkimise suhtes infusioonikohal. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja jälgida patsienti kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Toksiline toime embrüole-lootele ja rasestumisvastased vahendid

Rasedaid tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Fertiilses eas naistele tuleb soovitada teha rasedustest 7 päeva jooksul enne ravi alustamist enfortumabvedotiiniga ning kasutada ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enfortumabvedotiiniga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada last ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast Padcevi viimase annuse saamist.

Teave abiainete kohta

Ravim sisaldab vastavalt 0,40 mg ja 0,60 mg polüsorbaat 20- igas 20 mg ja 30 mg annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsiendi teabepakett

Ravi määraja peab arutama patsiendiga Padceviga saadava ravi, sealhulgas koos pembrolizumabiga saadava kombinatsioonravi kaasnevaid riske patsiendile. Patsiendile tuleb väljastada koos iga retseptiga patsiendi infoleht ja patsiendikaart.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enfortumabvedotiiniga ei ole ametlikke ravimite koostoime uuringuid läbi viidud. Enfortumabvedotiini samaaegsel manustamisel CYP3A4 (substraadid) poolt metaboliseeritavate ravimitega kliiniliselt olulist riski farmakokineetiliste koostoimete tekkimiseks ei ole (vt lõik 5.2).

Muude ravimite mõju enfortumabvedotiinile

CYP3A4 inhibiitorid, substraadid või indutseerijad

Füsioloogial põhineva farmakokineetilise mudeli põhjal on prognoositud, et enfortumabvedotiini samaaegsel kasutamisel ketokonasooliga (nii P-gp kui ka tugev CYP3A inhibiitor) suurenevad eeldatavalt konjugeerimata monometüülauristatiin E C ja AUC kontsentratsioonid vähesel määral, kuid antikeha-ravimi konjugaadi kontsentratsioon jääb samaks. Samaaegsel ravimisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik. Samaaegselt tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt botsepreviir, klaritromütsiin, kobitsistaat, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool) kasutavaid patsiente tuleb hoolikamalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes. Konjugeerimata monometüülauristatiin E eeldatavalt ei muuda selliste samaaegselt kasutatavate ravimite AUC-d, mis on CYP3A4 substraadid (nt midasolaam). Tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna [Hypericum perforatum]) võivad konjugeerimata monometüülauristatiin E kontsentratsiooni mõõdukalt vähendada (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada teha rasedustest 7 päeva jooksul enne ravi alustamist. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enfortumabvedotiiniga ravitavatel meestel

tuleb soovitada mitte eostada last ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast Padcevi viimase annuse saamist. Rasedus

Loomkatsete tulemuste põhjal võib Padcevi manustamine rasedatele kahjustada loodet. Embrüo-loote

arengu uuringud emaste rottidega on näidanud, et enfortumabvedotiini intravenoossel manustamisel vähenes elujõuliste loodete arv ja pesakonna suurus ning suurenes varaste resorptsioonide arv (vt lõik 5.3). Padcevi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas enfortumabvedotiin eritub inimese rinnapiima. Riski rinnapiima saavatele imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Padceviga ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimast annust.

Fertiilsus

Rottide munanditele oli enfortumabvedotiini korduvate annuste manustamine toksiline ja see võib muuta isasloomade fertiilsust. Monometüülauristatiin E-l on leitud aneugeenseid omadusi (vt lõik 5.3). Seetõttu on selle ravimiga ravitavatel meestel soovitatav lasta enne ravi oma spermaproovid säilitamiseks külmutada. Andmed Padcevi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Padcev ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enfortumabvedotiin kombinatsioonis pembrolizumabiga

Kui enfortumabvedotiini manustatakse kombinatsioonis pembrolizumabiga, vaadake sellekohast teavet pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Enfortumabvedotiini ohutust kombinatsioonis pembrolizumabiga hinnati 1134 patsiendil, kes said vähemalt ühe annuse enfortumabvedotiini 1,25 mg/kg kombinatsioonis pembrolizumabiga ühes 2. faasi uuringus (EV-103) ja kolmes 3. faasi uuringus (EV-302, EV-303 ja EV-304) (vt tabel 5). Patsiendid puutusid kokku enfortumabvedotiiniga kombinatsioonis pembrolizumabiga

mediaankestusega 9,2 kuud (vahemik: 0,03 kuni 45,9 kuud). Enfortumabvedotiiniga kokkupuute mediaankestus oli 6,9 kuud (vahemik: 0,03 kuni 45,9 kuud).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed enfortumabvedotiini kasutamisel kombinatsioonis pembrolizumabiga olid sügelus (44,2%), kõhulahtisus (37,1%), alopeetsia (35,4%), väsimus (35%), perifeerne sensoorne neuropaatia (34%), söögiisu vähenemine (31,5%), aneemia (29,1%), kehakaalu vähenemine (29,1%), iiveldus (28,5%), makulopapuloosne lööve (27,7%), düsgeusia (25,1%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (20,2%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (20%), nahakuivus (16%), hüperglükeemia (15,5%), lööve (14%), oksendamine (13,2%),hüpotüreoidism (12,1%),

neutropeenia (12%) ja silmakuivus (11,6%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid sepsis (3%), kõhulahtisus (2,6%), kopsupõletik (2,6%) ja pneumoniit (2,2%). Kolmkümmend kaheksa protsenti patsientidest lõpetas kõrvaltoimete tõttu lõplikult ravi enfortumabvedotiiniga; kõige sagedam annustamise lõpetamist põhjustanud kõrvaltoime (≥ 2%) oli perifeerne sensoorne neuropaatia (9,1%).

Annustamise katkestamist põhjustanud enfortumabvedotiini kõrvaltoimeid esines 59%-l patsientidest;

kõige sagedamad (≥ 2%) annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid perifeerne sensoorne neuropaatia (9,3%), makulo-papuloosne lööve (5,3%), kõhulahtisus (4,7%), neutropeenia (3,7%), alaniinaminotransferaasi tõus (3,4%), hüperglükeemia (3%), väsimus (2,7%), kopsupõletik (2,1%) ja sügelus (2,1%).

31% patsientidest vajas kõrvaltoime tõttu enfortumabvedotiini annuse vähendamist; kõige sagedamad (≥ 2%) annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed olid perifeerne sensoorne neuropaatia (6%), makulo-papuloosne lööve (4,7%), ja väsimus (2,1%).

Enfortumabvedotiin monoteraapiana

Enfortumabvedotiini ohutust hinnati monoteraapiana 793 patsiendil, kes said vähemalt ühe annuse enfortumabvedotiini 1,25 mg/kg kahes 1. faasi uuringus (EV-101 ja EV-102), kolmes 2. faasi uuringus (EV-103, EV-201 ja EV-203) ja ühes 3. faasi uuringus (EV-301) (vt tabel 5). Patsiendid puutusid enfortumabvedotiiniga kokku mediaankestusega 4,7 kuud (vahemik: 0,3 kuni 55,7 kuud).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed enfortumabvedotiini kasutamisel olid alopeetsia (47,7%), söögiisu vähenemine (47,2%), väsimus (46,8%), kõhulahtisus (39,1%), perifeerne sensoorne neuropaatia (38,5%), iiveldus (37,8%), sügelus (33,4%), düsgeusia (30,4%), aneemia (29,1%), kehakaalu vähenemine (25,2%), makulopapuloosne lööve (23,6%), nahakuivus (21,8%), oksendamine (18,7%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (17%), hüperglükeemia, (14,9%), silmade kuivus (12,7%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (12,7%) ja lööve (11,6%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid kõhulahtisus (2,1%) ja hüperglükeemia (2,1%). 21% patsientidest lõpetas kõrvaltoimete tõttu lõplikult ravi enfortumabvedotiiniga; kõige sagedam annustamise lõpetamist põhjustanud kõrvaltoime (≥ 2%) oli perifeerne sensoorne neuropaatia (4,8%).

Annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines 62%-l patsientidest; kõige sagedamad (≥ 2%) annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid perifeerne sensoorne neuropaatia (14,8%), väsimus (7,4%), makulopapuloosne lööve (4%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (3,4%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (3,2%), aneemia (3,2%), hüperglükeemia (3,2%), neutrofiilide arvu vähenemine (3%), kõhulahtisus (2,8%), lööve (2,4%) ja

perifeerne motoorne neuropaatia (2,1%).

38% patsientidest vajas kõrvaltoime tõttu annuse vähendamist; kõige sagedamad (≥ 2%) annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed olid perifeerne sensoorne neuropaatia (10,3%), väsimus (5,3%), makulopapuloosne lööve (4,2%) ja isu vähenemine (2,1%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Enfortumabvedotiini monoteraapiana või kombinatsioonis pembrolizumabiga kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil esinenud kõrvaltoimed on loetletud selles lõigus esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimed enfortumabvedotiiniga ravitud patsientidel

Sagedus Monoteraapia Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Kuseteede infektsioon Kuseteede infektsioon Sage Sepsis, pneumoonia Sepsis, pneumoonia Teadmata1 Seeninfektsioon Seeninfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Aneemia Sage Teadmata1 neutropeenia, neotrofiilide neutropeenia, neutrofiilide arvu Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Teadmata1 Diabeetiline ketoatsidoos Diabeetiline ketoatsidoos Närvisüsteemi häired Väga sage Sage Aeg-ajalt

Sagedus Monoteraapia Silma kahjustused Väga sage Silmakuivus Silmakuivus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Seedetrakti häired Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage makulopapuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, Sage erütrodüsesteesia sündroom, Aeg-ajalt pemfigoid, allergiline dermatiit, Teadmata1 Stevensi-Johnsoni sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Müosiit ehk lihasepõletik Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus Väsimus

Sagedus Monoteraapia Sage Uuringud Väga sage aspartaadi aminotransferaasi aminotransferaasi aktiivsuse Sage Lipaasi aktiivsuse tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage 1 Ülemaailmsete turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. 2 Kaasa arvatud: äge respiratoorse distressi sündroom, autoimmuunne kopsuhaigus, immuunvahendatud kopsuhaigus, interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsude hägusus, organiseeruv kopsupõletik, kopsupõletik, kopsufibroos, kopsutoksilisus, pulmonaarne sarkoidoos ja sarkoidoos. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immunogeensus

Kokku 159 patsiendil uuriti immunogeensust enfortumabvedotiini vastu pärast enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga MIBC raviks; 3 patsiendil kinnitati ravi alguses positiivsus ravimivastase antikeha (ADA) suhtes ja patsientide hulgas, kes olid ravi alguses negatiivsed (n = 156), olid kokku 2 (1,3%) pärast ravi algust positiivsed.

Kokku 490 patsiendil uuriti immunogeensust enfortumabvedotiini vastu pärast enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse vähi raviks; 24 patsiendil kinnitati ravi alguses positiivsus ADA suhtes ja patsientide hulgas, kes olid ravi alguses negatiivsed (n = 466), olid kokku 14 (3%) pärast ravi algust positiivsed

Kokku 697 patsiendil testiti immunogeensust enfortumabvedotiini 1,25 mg/kg suhtes monoteraapiana; 16 patsienti olid ravieelselt kinnitatultADA suhtes positiivsed ning ravieelselt negatiivsetest (n = 681) olid kokku 24 (3,5%) positiivsed pärast ravi alustamist.

Raviga tekkinud enfortumabvedotiinivastaste antikehade tekke esinemissagedus oli sarnanenii enfortumabvedotiini manustamisel monoteraapiana kui ka kombinatsioonis pembrolizumabiga manustamisel.

Kuna Padcevi-vastaste antikehadega patsiente oli vähe, ei saa immunogeensuse potentsiaalse mõju kohta efektiivsusele, ohutusele ega farmakokineetikale järeldusi teha.

Nahareaktsioonid

Enfortumabvedotiini kliiniliste uuringutes kombinatsioonis pembrolizumabiga esinesid nahareaktsioonid 67%-l (763) 1134 patsiendist ja enamik nendest nahareaktsioonidest hõlmasid makulopapuloosset löövet, löövet ja makulaarset löövet. Rasked (3. või 4. astme) nahareaktsioonid

esinesid 15%-l (175) patsientidest (3. aste: 14%, 4. aste: 1%). Ühel patsiendil tekkis toksilise epidermaalse nekrolüüsi surmaga lõppenud juhtum. Mediaanne aeg raskete nahareaktsioonide alguseni

oli 1,1 kuud (vahemik: 0,1 kuni 24,0 kuud). Patsientidest, kellel esinesid nahareaktsioonid (n = 761), oli viimase hindamise ajal 81%-l täielik taandumine, 13%-l oli osaline paranemine ja 6%-l ei olnud paranemist. 19% patsientide hulgast, kellel olid viimasel hindamisel jääknahareaktsioonid, olid 30%-l ≥ 2. astme kõrvaltoimed.

Enfortumabvedotiini monoteraapiana kliinilistes uuringutes tekkis nahareaktsioone 57%-l (452) 793 patsiendist, keda raviti enfortumabvedotiiniga 1,25 mg/kg. Raskeid (3. või 4. aste) nahareaktsioone tekkis 14%-l (108) patsientidest ja enamik neist reaktsioonidest olid

makulopapulaarsed lööbed, stomatiit, erütematoossed lööbed, lööbed või ravimilööbed. Mediaanne aeg raskete nahareaktsioonide tekkimiseni oli 0,7 kuud (vahemik: 0,1 kuni 8,2 kuud). Raskeid nahareaktsioone tekkis 4,3%-l (34) patsientidest. Patsientidest, kellel esinesid nahareaktsioonid ja kellel olid andmed taandumise kohta (n = 366), oli viimase hindamise ajal 61%-l täielik taandumine, 24%-l oli osaline paranemine ja 15%-l ei olnud paranemist. 39% patsientide hulgast, kellel olid viimasel hindamisel jääknahareaktsioonid, olid 38%-l ≥ 2. astme kõrvaltoimed.

Pneumoniit / interstitsiaalne kopsuhaigus (interstitial lung disease, ILD)

Enfortumabvedotiini kliinilistes uuringutes kombinatsioonis pembrolizumabiga esines pneumoniit/ILD 8,8% (100) 1134 patsiendist. Raske (3. või 4. astme) pneumoniit/ILD esines 30 patsiendil (3. aste: 2,0%, 4. aste: 0,6%). Pneumoniidi/ILD tõttu lõpetati enfortumabvedotiini kasutamine 1,9%-l patsientidest. Kolmel patsiendil esines surmaga lõppenud pneumoniit/ILD. Mediaanne aeg mis tahes raskusastmega pneumoniidi/ILD alguseni oli 3,8 kuud (vahemik: 0,3 kuni 26,2 kuud).

Enfortumabvedotiini monoteraapiana kliinilistes uuringutes esines pneumoniiti/ILD-d 26-l (3,3%) enfortumabvedotiini annusega 1,25 mg/kg ravitud 793 patsiendist. Vähem kui 1%-l patsientidest

tekkis raske (3. või 4. astme) pneumoniit/ILD (3. aste: 0,5%, 4. aste: 0,3%). Pneumoniit/ILD viis enfortumabvedotiini kasutamise lõpetamiseni 0,5%-l patsientidest. Pneumoniidi/ILD tõttu surmajuhtumeid ei esinenud. Mediaanne aeg mis tahes raskusastme pneumoniidi/ILD tekkimiseni oli 2,7 kuud (vahemik: 0,68 kuni 6,0 kuud) ja mediaanne kestus oli 1,6 kuud (vahemik: 0,1 kuni 43,0 kuud). 26 patsiendist, kellel esines pneumoniit/ILD, lahenesid sümptomid 8 patsiendil (30,8%).

Hüperglükeemia

Enfortumabvedotiini monoteraapiana kliinilistes uuringutes tekkis hüperglükeemiat (vere glükoosisisaldus > 13,9 mmol/l) 17%-l (133) 793 patsiendist, keda raviti enfortumabvedotiiniga 1,25 mg/kg. Raskeid hüperglükeemia nähte esines 2,5%-l patsientidest, 7%-l patsientidest tekkis raske (3. või 4. astme) hüperglükeemia ja 0,3%-l patsientidest olid surmaga lõppenud juhud, ühel juhul hüperglükeemia ja teisel diabeetiline ketoatsidoos. Kõrgema kehamassiindeksiga ja kõrgema ravieelse HbA1c sisaldusega patsientidel 3. kuni 4. astme hüperglükeemia esinemissagedus järjest suurenes. Mediaanaeg hüperglükeemia tekkimiseni oli 0,5 kuud (vahemik: 0 kuni 20,3). Patsientidest, kellel esines hüperglükeemia ja kellel olid andmed taandumise kohta (n = 106), oli viimase hindamise ajal 66%-l täielik taandumine, 19%-l oli osaline paranemine ja 15%-l ei olnud paranemist. 34% patsientide

hulgast, kellel olid viimasel hindamisel jääkhüperglükeemiat, olid 64%-l ≥ 2. astme kõrvaltoimed.

Perifeerne neuropaatia

Enfortumabvedotiini monoteraapiana kliinilistes uuringutes tekkis perifeerset neuropaatiat 53%-l (422) 793 patsiendist, keda raviti enfortumabvedotiiniga 1,25 mg/kg. 5%-l patsientidest tekkis raske (3. või 4. aste) perifeerne neuropaatia, sealhulgas sensoorsed ja motoorsed nähud. Mediaanaeg ≥ 2. astme

perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 5 kuud (vahemik: 0,1 kuni 20,2 kuud). Patsientidest, kellel esines neuropaatia ja kellel olid andmed taandumise kohta (n = 340), oli viimase hindamise ajal 14%-l täielik taandumine, 46%-l oli osaline paranemine ja 41%-l ei olnud paranemist. 86% patsientide hulgast, kellel olid viimasel hindamisel jääkneuropaatiat, olid 51%-l ≥ 2. astme kõrvaltoimed.

Silmakahjustused

Enfortumabvedotiini monoteraapiana kliinilistes uuringutes tekkis 30%-l patsientidest ravi ajal enfortumabvedotiiniga 1,25 mg/kg silmade kuivus. Ravi katkestati silmade kuivuse tõttu 1,5%-l patsientidest ja 0,1% patsientidest lõpetas silmade kuivuse tõttu lõplikult ravi. Rasket (3. astme) silmade kuivust esines ainult 3 patsiendil (0,4%). Mediaanaeg silmade kuivuse tekkimiseni oli 1,7 kuud (vahemik: 0 kuni 30,6 kuud).

Erirühmad

Eakad

Enfortumabvedotiini kasutamist kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti 359 patsiendil vanuses < 65 aastat ja 775 patsiendil vanuses ≥ 65 aastat. Üldjuhul olid kõrvalnähtude sagedused kõrgemad

patsientidel vanuses ≥ 65 aastat võrreldes patsientidega vanuses < 65 aastat, eriti tõsiste kõrvalnähtude (vastavalt 61,3% ja 47,9%) ja ≥ 3. astme sündmuste puhul (vastavalt 79,2% ja 68,2%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Enfortumabvedotiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja manustada vajadusel toetavat ravi, võttes arvesse poolväärtusaega 3,6 päeva (antikeha-ravimi konjugaat) ja 2,6 päeva (monometüülauristatiin E).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FX13 Toimemehhanism

Enfortumabvedotiin on ADC, mille märklauaks on uroteliaalse vähi rakkude pinnal asuv

adhesioonivalk nektiin-4. See koosneb täielikult inimese IgG1-kapa antikehast, mis on konjugeeritud mikrotuubuleid lõhustava aine monometüülauristatiin E-ga proteaasiga lõhustatava maleimidokaproüülvaliini-tsitrulliini linkeri abil. Mittekliiniliste andmete põhjal tuleneb enfortumabvedotiini vähivastane aktiivsus antikeha-ravimi konjugaadi seondumisest nektiin-4 ekspresseerivatele rakkudele, mille järel antikeha-ravimi konjugaadi ja nektiin-4 kompleks siseneb ja monometüülauristatiin E vabaneb proteolüütilise lõhustumise kaudu. Monometüülauristatiin E vabanemine lõhub rakus mikrotuubulite võrgustiku, mis järgnevalt kutsub esile rakutsükli seiskumise, apoptoosi ning immunogeense rakusurma. Monometüülauristatiin E vabanemine rakkudest, millele

enfortumabvedotiin on suunatud, võib difundeeruda lähedal asuvatesse nektiin-4 vähem

ekspresseerivatesse rakkudesse, mis põhjustab tsütotoksilise rakusurma. Enfortumabvedotiini kombinatsioon programmeeritud surma retseptor 1 (PD-1) inhibiitoritega põhjustab võimendunud kasvajavastast aktiivsust, mis on kooskõlas monometüülauristatiin E indutseeritud rakulise tsütotoksilisuse ja immunogeense rakusurma indutseerimise ning immuunfunktsiooni PD-1 inhibeerimise teel suurendamise üksteist täiendavate mehhanismidega.

Südame elektrofüsioloogia

Soovitatava annuse 1,25 mg/kg kasutamisel ei pikendanud enfortumabvedotiin keskmist QTc-intervalli kliiniliselt olulisel määral, võttes aluseks EKG andmed kaugelearenenud uroteliaalse vähiga patsientide uuringust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Enfortumabvedotiin kombinatsioonis pembrolizumabiga

Neoadjuvantne ja adjuvantne ravi patsientidel, kellel on lihast haarav põievähk

(MIBC) ja kes sobivad raviks tsisplatiiniga

EV-304 (KEYNOTE-B15)

Padcev’i ja pembrolizumab’i kombinatsiooni efektiivsust neoadjuvantravina ning sellele järgneva adjuvantravina pärast radikaalset tsüstektoomiat (radical cystectomy, RC) hinnati uuringus EV-304 (KEYNOTE-B15), tegemist oli avatud, randomiseeritud, mitmekeskuselise III faasi uuringuga, milles osalenud patsiendid said neoadjuvant- ja adjuvantravina enfortumab-vedotiini ja pembrolizumab’i või neoadjuvantravina gemtsitabiini ja tsisplatiini. Peamised sobivuskriteeriumid olid eelnevalt ravimata

cT2-T4aN0M0 või cT1 T4aN1M0 staadiumis lihast haarav põievähk (MIBC) patsientidel, kellele sobisid tsisplatiinipõhine keemiaravi ning radikaalne tsüstektoomia ja vaagna lümfadenektoomia (PLND), sõltumata programmeeritud surma ligandi 1 (PD-L1) staatusest. Patsiendid, kellel esines aktiivne autoimmuunhaigus, mis vajas ravi kahe aasta jooksul enne ravi alustamist, või kellel oli immunosupressiooni nõudev haigusseisund, ei sobinud uuringus osalema.

Patsiendid jaotati juhuslikkuse alusel suhtega 1:1 ühte järgmistest raviharudest:

• Enfortumabvedotiin kombinatsioonis pembrolizumabiga (n=405): Neoadjuvantne ravi enfortumaab-vedotiiniga annuses 1,25 mg/kg intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul 1. ja 8. päeval ning neoadjuvantne ravi pembrolizumabiga annuses 200 mg 30 minuti jooksul 1. päeval iga 3-nädalase (21-päevase) tsükli raames, kokku 4 tsükli vältel. Pärast RC-d ja PLND-d, adjuvantne enfortumab-vedotiin annuses 1,25 mg/kg 30 minuti jooksul iga 3-nädalase (21- päevase) tsükli 1. ja 8. päeval (kokku 5 tsüklit) ning adjuvantne pembrolizumab annuses 200 mg 30 minuti jooksul iga 3-nädalase (21-päevase) tsükli 1. päeval (kokku 13 tsüklit).
• Gemtsitabiin ja tsisplatiin (n=403): Neoadjuvantne gemtsitabiin 1000 mg/m2 1. ja 8. päeval ning

tsisplatiin 70 mg/m2 1. päeval iga 3-nädalase (21-päevase) tsükli raames, kokku 4 tsüklit. Pärast RC-d ja PLND-d, millele järgnes vaatlus.

Ravi jätkati kuni ravi lõpuleviimiseni, haiguse progresseerumiseni, mis välistas RC ja PLND, RC ja PLND tegemata jätmise või sellest keeldumiseni, haiguse kordumiseni adjuvantfaasis või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Kasvaja seisundit hinnati alghetkel, 5 nädala jooksul enne RC-d ja PLND-d ning 6 nädalat pärast operatsiooni. Pärast RC-d ja PLND-d hinnati kasvaja seisundit iga 12 nädala järel kuni kahe aasta vältel ning seejärel iga 24 nädala järel. Randomiseerimine

stratifitseeriti kasvaja staadiumi (T2N0 vs T3/T4aN0 vs T1-T4aN1), PD-L1 kombineeritud positiivse skoori (CPS ≥10 vs CPS <10) ja geograafilise piirkonna (Ameerika Ühendriigid vs Euroopa Liit vs ülejäänud maailm) alusel.

Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemikus: 35 kuni 85 aastat); 81% olid mehed; ja 80% valged. Patsientidel Eastern Cooperative Oncology Groupi (ECOG) kohaselt sooritusvõime skoor 0 (78%) või 1 (22%). Viiskümmend seitse protsenti olid CPS ≥10 ja 43% CPS <10. Üheksateist protsenti olid T2N0, 73% T3/T4aN0 ja 8% T1–T4aN1. Üheksakümnel protsendil patsientidest oli uroteliaalse

kartsinoomi histoloogiline leid; 5%-l oli lamerakk-diferentseerumisega uroteliaalne kartsinoom, 3%-l näärmelise diferentseerumisega uroteliaalne kartsinoom ja 3%-l muu histoloogilise variandiga uroteliaalne kartsinoom.

Kogu populatsioonis läbisid RC ja PLND 351 (87%) patsienti enfortumaab-vedotiini ja pembrolisumabi kombinatsioonravi rühmas ning 361 (90%) patsienti gemtsitabiini ja tsisplatiini rühmas.

Efektiivsuse primaarne mõõt oli sündmustevaba elulemus (Event-free Survival, EFS), mida hinnati BICR-i alusel. Efektiivsuse sekundaarsed mõõtmed hõlmasid üldist elulemust (Overall Survival, OS) ja patoloogilise täieliku ravivastuse (pCR) määra, mida hinnati BIPR-i alusel.

Uuring näitas üldise elulemuse, sündmustevaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse sageduse statistiliselt olulist paranemist patsientide puhul, keda raviti neoadjuvantse ja adjuvantse enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga võrreldes neoadjuvantse gemtsitabiini ja tsisplatiiniga. Uuringu mediaanne jälgimisperiood oli 30,8 kuud (vahemik: 0,5 kuni 53,6 kuud).

Tabel 6, joonised 1 ja 2 on esitatud kokkuvõtlikult EV-304 efektiivsuse tulemused.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemused EV-304 Tulemusnäitaja pembrolizumab tsisplatiin Progressioonivaba elulemusa Juhtudega patsientide arv (%) 87 (21,5) 146 (36,2)

Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)b NR (NR, NR) 48,5 (43,3; NR) Riskitiheduste suhec (95% usaldusvahemik) 0,53 (0,41; 0,70) Ühepoolne p-väärtusd <0,0001 Üldine elulemus Juhtudega patsientide arv (%) 69 (17,0) 99 (24,6) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)b NR (NR, NR) NR (NR, NR)

Riskitiheduste suhec (95% usaldusvahemik) 0,65 (0,48; 0,89) Ühepoolne p-väärtusd 0,0029 Patoloogiline täielik ravivastus pCR-iga patsientide arv 226 131 pCR-i määr (%) (95% usaldusvahemik) 55,8 (50,8; 60,7) 32,5 (28,0; 37,3) Ravi erinevuse hinnang (%) (95% usaldusvahemik)e Ühepoolne p-väärtuse <0,0001 NR = saavutamata. a. EFS on määratletud kui aeg randomiseerimisest kuni ühe järgneva sündmuseni: radiograafiline haiguse progresseerumine, mis välistab ravikavatsusega operatsiooni, nagu on hinnanud BICR enne RC + PLND-d; operatsiooni tegemata jätmine osalejatel, kellel on lihasesse tungiv jääkhaigus ja mis tahes radiograafiline haigus; operatsiooni ajaks järelejäänud suur jääkhaigus (kirurg ei suuda lõpetada ravikavatsusega operatsiooni resekteerimatu kasvaja või äsja avastatud metastaatilise haiguse tõttu); lokaalne või kauge retsidiiv pärast RC + PLND-d, nagu on hinnanud BICR KT või MRT ja/või biopsia abil – kui biopsia ei ole osaleja ohutuse tõttu teostatav, piisab ainult KT/MRT-st; surm mis tahes põhjusel. b. Kaplani-Meieri hinnangute põhjal. c. Stratifitseeritud Coxi regressioonimudel, kus sõltuvaks muutujaks on ravi ja Efroni meetod sidusate väärtuste käsitlemiseks. d. Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e. Põhineb Miettineni ja Nurmineni kihitatud meetodil.

Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver, EV-304

10 Ravi haru 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 N riskiga Padcev + pembro 405 351 317 303 257 154 100 63 23 0 Gem + Cis 403 350 286 259 216 131 70 45 16 0

Tsisplatiiniga ravile mittesobivate lihast haarava põievähiga (MIBC) patsientide neoadjuvantne ja

adjuvantne ravi

EV-303 (KEYNOTE-905)

Padcevi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga neoadjuvantse ravina ja seejärel jätkates pärast RC adjuvantse ravina hinnati uuringus EV-303 (KEYNOTE-905), avatud, randomiseeritud, )%( sumelule abavinooissergorP 10 Ravi haru 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 N riskiga Padcev + pembro 405 396 377 361 325 215 142 90 34 0 Gem + Cis 403 392 358 338 295 201 119 67 29 0 )%( sumelule enidlÜ

3. faasi, mitmekeskuselises uuringus, milles kaasati neoadjuvantset ja adjuvantset enfortumabvedotiini ja pembrolizumabi saanud patsiendid vs. RC ja PLND saanud patsiendid. Peamised sobivuskriteeriumid olid varem ravimata cT2-T4aN0M0 või cT1-T4aN1M0 MIBC patsientidel, kes olid sobimatud või keeldusid tsisplatiinipõhisest keemiaravist ja olid sobilikud RC ja PLND jaoks, sõltumata PD-L1 staatusest. Patsientidele, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus, mis vajas süsteemset ravi 2 aasta jooksul pärast ravi, või meditsiiniline seisund, mis vajas immunosupressiooni, loeti ravi tsisplatiiniga sobimatuks.

Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 : 1, et saada neoadjuvantset ja adjuvantset enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga, neoadjuvantset ja adjuvantset pembrolizumabi monoteraapiana või RC-d ja PLND-d. Hüpoteeside testimist uuendati, et eelistada enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga võrdlemist ainult RC ja PLND-ga EFS-i osas; seetõttu lõpetati randomiseerimine pembrolizumabi monoteraapiarühma varakult. Efektiivsuse hindamine põhines järgmiste ravirühmade võrdlusel:

• enfortumabvedotiin kombinatsioonis pembrolizumabiga (n = 170): neoadjuvantne enfortumabvedotiin 1,25 mg/kg intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul 1. ja 8. päeval

ning neoadjuvantne pembrolizumab 200 mg 30 minuti jooksul iga 3-nädalase (21-päevase) tsükli 1. päeval 3 tsükli jooksul. Pärast RC-d ja PLND-d adjuvantne enfortumabvedotiin 1,25 mg/kg intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3-nädalase (21-päevase) tsükli 1. ja 8. päeval 6 tsükli jooksul ning adjuvantne pembrolizumab 200 mg 30 minuti jooksul iga 3- nädalase (21-päevase) tsükli 1. päeval 14 tsükli jooksul.

• ainult RC ja PLND (n = 174).

Ravi jätkati kuni ravi lõpuni, haiguse progresseerumiseni, mis välistas RC ja PLND, RC ja PLND tegemata jätmiseni või sellest keeldumiseni, haiguse taastekkeni adjuvantse ravi faasis või

vastuvõetamatu toksilisuseni. Kasvaja staatuse hindamine tehti algtasemel, 5 nädala jooksul enne RC- d ja PLND-d ning 6 nädala jooksul pärast operatsiooni. Pärast RC-d ja PLND-d tehti kasvaja staatuse hindamine iga 12 nädala järel kuni 2 aasta jooksul ja seejärel iga 24 nädala järel. Randomiseerimine stratifitseeriti kasvaja staadiumi (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), tsisplatiini sobivuse (tsisplatiini mittesobiv vs. tsisplatiini sobiv, kuid keeldunud) ja geograafilise piirkonna (Ameerika Ühendriigid vs. Euroopa Liit vs. muu maailm) järgi.

Mediaanne vanus oli 73 aastat (vahemik: 46–87 aastat); 78% olid mehed ning 78% olid europiidsed. Patsientidel oli ECOG-süsteemi järgi üldseisund 0–1 (86%) või 2 (14%). Neljakümne seitsmel

protsendil patsientidest oli CPS ≥ 10, ja 52%-l oli CPS < 10. Kaheksateistkümnel protsendil patsientidest oli T2N0, 77%-l T3/T4aN0 ja 5% T1-T4aN1. Neljakümne ühel protsendil patsientidest oli kreatiniini kliirens algväärtuses ≥ 60 ml/min, 59%-l < 60 ml/min, kuid ≥ 30 ml/min ja 0,3%-l < 30 ml/min. Üheksakümne ühel protsendil patsientidest oli uroteliaalse kartsinoomi (urothelial carcinoma, UC) histoloogia, 4%-l oli lamerakuline uroteliaalne kartsinoom, 3%-l näärmelise diferentseerumisega uroteliaalne kartsinoom ja 2%-l olid muud UC-segatüüpi histoloogilised variandid.

Üldpopulatsioonis läbisid 149 (88%) patsienti enfortumabvedotiini ja pembrolizumabi rühmas ning 156 (90%) patsienti ainult RC ja PLND rühmas RC ja PLND. Enfortumabvedotiini ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest alustas 100 patsienti adjuvantravi ja 43 patsienti läbisid kõik plaanitud ravitsüklid.

Efektiivsuse primaarne mõõt oli EFS, mida hinnati BICR-i alusel. Efektiivsuse sekundaarsed mõõtmed hõlmasid OS ja pCR määra, mida hinnati BIPR-i alusel.

Uuring näitas üldise elulemuse, sündmustevaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse sageduse statistiliselt olulist paranemist patsientide puhul, keda raviti neoadjuvantse ja adjuvantse enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga võrreldes RC ja PLND-ga üksinda. Uuringu mediaanne jälgimisperiood oli 18,5 kuud (vahemik: 0,6 kuni 53,7 kuud).

Tabelis 7, joonisel 3 ja 4 on esitatud kokkuvõtlikult EV-303 efektiivsuse tulemused.

Tabel 7. Efektiivsuse tulemused EV-303-s Tulemusnäitaja pembrolizumab Progressioonivaba elulemusa Juhtudega patsientide arv (%) 48 (28,2) 95 (54,6) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)b NR (37,3; NR) 15,7 (10,3; 20,5) Riskitiheduste suhec (95% usaldusvahemik) 0,40 (0,28; 0,57) Ühepoolne p-väärtusc < 0,00001 Üldine elulemus Juhtudega patsientide arv (%) 38 (22,4) 68 (39,1) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)b NR (NR, NR) 41,7 (31,8; NR) Riskitiheduste suhec (95% usaldusvahemik) 0,50 (0,33; 0,74) Ühepoolne p-väärtusd 0,0002 Patoloogiline täielik ravivastus pCR-iga patsientide arv 97 15 pCR-i määr (%) (95% usaldusvahemik)e 57,1 (49,3; 64,6) 8,6 (4,9; 13,8) Ravi erinevuse hinnang (95% usaldusvahemik)e 48,3 (39,5; 56,5)

Ühepoolne p-väärtuse < 0,000001 NR = saavutamata. a. EFS on määratletud kui aeg randomiseerimisest kuni ühe järgneva sündmuseni: radiograafiline haiguse progresseerumine, mis välistab ravikavatsusega operatsiooni, nagu on hinnanud BICR enne RC + PLND-d; operatsiooni tegemata jätmine osalejatel, kellel on lihasesse tungiv jääkhaigus ja mis tahes radiograafiline haigus; operatsiooni ajaks järelejäänud suur jääkhaigus (kirurg ei suuda lõpetada ravikavatsusega operatsiooni resekteerimatu kasvaja või äsja avastatud metastaatilise haiguse tõttu); lokaalne või kauge retsidiiv pärast RC + PLND-d, nagu on hinnanud BICR KT või MRT ja/või biopsia abil – kui biopsia ei ole osaleja ohutuse tõttu teostatav, piisab ainult KT/MRT-st; surm mis tahes põhjusel. b. Kaplani-Meieri hinnangute põhjal. c. Stratifitseeritud Coxi regressioonimudel, kus sõltuvaks muutujaks on ravi ja Efroni meetod sidusate väärtuste käsitlemiseks. d. Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e. Põhineb Miettineni ja Nurmineni kihitatud meetodil.

Joonis 3. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver, EV-303

Ravi haru Padcev + pembrolizumab RC + PLND 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 N riskiga Padcev + pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0

)%( sumelule abavinooissergorP 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 N riskiga Padcev + pembro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0 RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0 )%( sumelule enidlÜ Ravi haru Padcev + pembrolizumab RC + PLND

Eelnevalt ravimata paikselt kaugelearenenud või metastaatiline uroteliaalne vähk

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Padcevi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga hinnati uuringus EV-302 (KEYNOTE-A39), avatud, randomiseeritud, 3. faasi, mitmekeskuselises uuringus, milles kaasati 886 lokaalselt levinud või metastaatilise uroteliaalse vähiga patsienti, kes ei saanud mitteresetseeritava või metastaatilise haiguse eelnevat süsteemset ravi. Uuringusse kaasati patsiendid, kes said neoadjuvantset keemiaravi

või adjuvantset keemiaravi pärast tsüstektoomiat, kui haigus kordus > 12 kuud alates ravi lõpetamisest. Patsientidele loeti ravi tsisplatiiniga sobimatuks, kui nad vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumitest: glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) 30–59 ml/min, ECOG järgi jõudluse staatus ≥ 2, kuulmislangus ≥ 2 või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klassifikatsiooni järgi III klassi südamepuudulikkus.

Patsiendid randomiseeriti 1 : 1, et saada kas enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga (A-rühm) või gemtsitabiini ja plaatinat sisaldavat keemiaravi (tsisplatiin või karboplatiin) (B-rühm). Patsiendid ravirühmas A said enfortumabvedotiini 1,25 mg/kg intravenoosse infusioonina 30 minuti

jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval, millele järgnes pembrolizumab 200 mg 21-päevase tsükli 1. päeval ligikaudu 30 minutit pärast enfortumabvedotiini. Patsiendid ravirühmas B said gemtsitabiini 1000 mg/m2, mis manustati 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval tsisplatiiniga 70 mg/m2 või karboplatiiniga (AUC = 4,5 või 5 mg/ml/min vastavalt kohalikele juhistele), mis manustati 21-päevase tsükli 1. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või maksimaalse ravitsüklite arvu täitumiseni (keemiaravi, 6 tsüklit; pembrolizumab, 35 tsüklit; enfortumabvedotiin, maksimaalset arvu ei ole määratud).

Gemtsitabiini ja plaatinapõhise keemiaravi rühma randomiseeritud patsientidel lubati saada

säilitusravina immuunravi (nt avelumab). Randomiseerimine stratifitseeriti tsisplatiini sobivuse (sobiv või sobimatu), PD-L1 ekspressiooni (CPS ≥ 10 versus CPS < 10) ja maksa metastaaside olemasolu (olemas või puudusid) alusel. PD-L1 ekspressiooni määrati PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-i komplektiga.

Patsiendid välistati uuringust, kui neil olid aktiivsed kesknärvisüsteemi metastaasid, samaaegne sensoorne või motoorne neuropaatia ≥ 2. astmega, kontrollimatu diabeet määratletuna kui HbA1c ≥ 8% või HbA1c ≥ 7% seotud diabeedi sümptomitega, autoimmuunhaigus või haigusseisund, mille tõttu vajati immunosupressiooni, pneumoniit või interstitsiaalse kopsuhaiguse muud vormid.

Mediaanne vanus oli 69 aastat (vahemik: 22–91 aastat); 77% olid mehed ning enamik olid europiidsed (67%) või asiaadid (22%). Patsientidel oli ECOG-süsteemi järgi üldseisund 0 (49%), 1 (47%) või 2 (3%). Neljakümne seitsmel protsendil patsientidest oli dokumenteeritud ravi alguse HbA1c < 5,7%. Ravi alguses oli 95%-l patsientidest metastaatiline uroteliaalne vähk ja 5%-l patsientidest oli mitteresetseeritav uroteliaalne vähk. Seitsmekümne kahel protsendil patsientidest oli vistseraalne metastaas ravi alguses, sh 22% maksa metastaasidega. Kaheksakümne viiel protsendil patsientidest oli uroteliaalse kartsinoomi (urothelial carcinoma, UC) histoloogia, 6%-l oli UC-segatüüpi lamerakujuline diferentseerumine ja 2%-l olid muud UC-segatüüpi histoloogilised variandid. Nelikümmend kuus

protsenti patsientidest ei saanud kasutada tsisplatiini ja 54% said kasutada tsisplatiini randomiseerimise ajal. 877 analüüsitud patsiendist, kellelt oli saadaval koeproov PD-L1 ekspressiooni hindamiseks, olid 58%-l patsientidest kasvajad, millel oli PD-L1 ekspresseeritud tasemel CPS ≥ 10, ja 42%-l olid kasvajad, millel PD-L1 oli ekspresseeritud tasemel CPS < 10. Mediaanne järelkontrolli aeg selle uuringu puhul oli 17,3 kuud (vahemik: 0,3–37,2).

Efektiivsuse primaarsed mõõdud olid OS ja progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS), mida hinnati BICR-i alusel, kasutades RECIST v1.1. Efektiivsuse sekundaarsed mõõdud hõlmasid objektiivse ravivastuse sagedust (objective response rate, ORR), mida hinnati BICR-i alusel, kasutades RECIST v1.1.

Uuring näitas üldise elulemuse , progressioonivaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse sageduse (ORRstatistiliselt olulist paranemist patsientide puhul, kes randomiseeriti enfortumabvedotiinile kombinatsioonis pembrolizumabiga võrreldes gemtsitabiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga

Tabelis 8, joonisel 5 ja 6 on esitatud kokkuvõtlikult EV-302 efektiivsuse tulemused.

Tabel 8. Efektiivsuse tulemused EV-302-s Tulemusnäitaja pembrolizumab plaatina

Üldine elulemus Juhtudega patsientide arv (%) 133 (30,1) 226 (50,9) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)a 31,5 (25,4; -) 16,1 (13,9; 18,3) Riskitiheduste suheb (95% usaldusvahemik) 0,468 (0,376; 0,582) 2-poolne p-väärtusc < 0,00001

Progressioonivaba elulemusd Juhtudega patsientide arv (%) 223 (50,5) 307 (69,1) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)a 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Riskitiheduste suheb (95% usaldusvahemik) 0,450 (0,377; 0,538) 2-poolne p-väärtusc < 0,00001 Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (täielik + osaline ravivastus)d,f Kinnitatud ORR (%) (95% usaldusvahemik)e 67,7 (63,1; 72,1) 44,4 (39,7; 49,2)

2-poolne p-väärtusg < 0,00001 Ravivastuse kestusedd,f Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik)a NR (20,2; -) 7,0 (6,2; 10,2) NR = saavutamata. a. Põhineb komplementaarse log-log-teisenduse meetodil (Collett, 1994). b. Põhineb stratifitseeritud Cox-i proportsionaalsete ohtude mudelil. Riskitiheduste suhe < 1 soosib enfortumabvedotiini kombinatsioonis pembrolizumabiga ravirühmas. c. Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. d. Hinnatud BICR-i alusel, kasutades RECIST v1.1. e. Põhineb Clopperi-Pearsoni meetodil (Clopper 1934). f. Hõlmab ainult patsiente mõõdetava haigusega ravi alguses (n = 437 enfortumabvedotiini puhul kombinatsioonis pembrolizumabiga, n = 441 gemtsitabiini ja plaatina puhul). Ravivastuse kestust hinnati ravivastuse saavutanutel. g. Põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, kontrollides stratifikatsioonitegurite (tsisplatiini sobivus, PD- L1 ekspressioon ja maksa metastaasid) suhtes randomiseerimisel.

Joonis 6. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver, EV-302

)%( sumelule abavinooissergorP 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 N riskiga Padcev + pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Plat + gem 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1 )%( sumelule enidlÜ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 N riskiga Padcev + pembro 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1 Plat + gemts 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1

Enfortumabvedotiin monoteraapiana

Eelnevalt ravitud paikselt kaugelearenenud või metastaatiline uroteliaalne vähk

EV-301

Padcevi efektiivsust monoteraapiana hinnati avatud, randomiseeritud III faasi mitmekeskuselises uuringus EV-301, millesse kaasati 608 patsienti, kellel oli paikselt kaugelearenenud või metastaatiline

uroteliaalne vähk ja keda oli varem ravitud plaatinat sisaldava keemiaraviga ja PD-1-ga) või PD-L1- ga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli OS ja teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid PFS ja ORR [PFS-i ja ORR-i hinnati uurija hinnangul, kasutades RECIST v1.1]. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati kas enfortumabvedotiini 1,25 mg/kg 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval või uurija valikul ühte järgmistest keemiaravi ravimitest: dotsetakseel 75 mg/m2 (38%), paklitakseel 175 mg/m2 (36%) või vinfluniin 320 mg/m2 (25%) 21-päevase tsükli 1. päeval.

Patsiendid jäeti uuringust välja, kui neil olid aktiivsed kesknärvisüsteemi metastaasid, olemasolev ≥ 2. astme sensoorne või motoorne neuropaatia, teadaolevalt olnud inimese immuunpuudulikkuse

viiruse (HIV) infektsioon (HIV 1 või 2), aktiivne B- või C-hepatiit või ravimata diabeet, mida määratleti kui HbA1c ≥ 8% või HbA1c ≥ 7% koos sellega seotud diabeedi sümptomitega.

Vanuse mediaan oli 68 aastat (vahemikus: 30 kuni 88 aastat), 77% olid mehed ja enamik patsiente olid europiidsest rassist (52%) või asiaadid (33%). Kõigi patsientide ravieelne sooritusvõime ECOG- i skoori järgi oli 0 (40%) või 1 (60%). 95%-l patsientidest oli metastaatiline haigus ja 5%-l paikselt kaugelearenenud haigus. 80%-l patsientidest olid siseelundite metastaasid, sealhulgas 31%-l metastaasid maksas. 76%-l patsientidest oli histoloogiliselt uroteliaalne kartsinoom / transitoorrakuline

kartsinoom, 14%-l uroteliaalne segakartsinoom ja ligikaudu 10%-l transitoorrakuline kartsinoom muude histoloogiliste variantidega. Kokku 76 (13%) patsienti olid varem saanud ≥ 3 süsteemset raviskeemi. 52% (314) patsientidest oli varem ravitud PD-1 inhibiitoriga, 47% (284) oli varem ravitud PD-L1 inhibiitoriga ja veel 1% (9) patsientidest oli saanud nii PD-1 kui ka PD-L1 inhibiitoreid. Ainult 18%-l (111) patsientidest oli tekkinud ravivastus varasema raviga PD-1 või PD-L1 inhibiitoriga. 63%-l (383) patsientidest oli varem kasutatud tsisplatiinipõhiseid raviskeeme, 26%-l (159) oli varem kasutatud karboplatiinipõhiseid raviskeeme ja veel 11%-l (65) oli varem kasutatud nii tsisplatiinil kui

ka karboplatiinil põhinevaid raviskeeme.

Uuringu EV-301 efektiivsusega seotud tulemuste kokkuvõte pärast 11, 1-kuulist mediaankestvusaega (95% usaldusvahemik:10,6 kuni 11,6) on esitatud tabelis 9.

Tabel 9. Efektiivsusega seotud tulemused uuringus EV-301

Tulemusnäitaja Üldine elulemus Juhtudega patsientide arv (%) 134 (44,5) 167 (54,4) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,702 (0,556; 0,886) Ühepoolne p-väärtus 0,00142a Progressioonivaba elulemusb Juhtudega patsientide arv (%) 201 (66,8) 231 (75,2) Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,615 (0,505; 0,748) Ühepoolne p-väärtus < 0,00001c Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (täielik + osaline ravivastus)b

Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (%) (95% usaldusvahemik) Ühepoolne p-väärtus < 0,001d Täieliku ravivastuse esinemissagedus (%) 4,9 2,7 Osalise ravivastuse esinemissagedus (%) 35,8 15,2 Ravivastuse kestus ravivastusega patsientidel Mediaan, kuudes (95% usaldusvahemik) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6) a. Eelnevalt määratud efektiivsuse piirmäär = 0,00679, ühepoolne (korrigeeritud täheldatud surmajuhtude arvuga 301) b. Uurija hinnangul RECIST v1.1 põhjal c. Eelnevalt määratud efektiivsuse piirmäär = 0,02189, ühepoolne (korrigeeritud progressioonivaba elulemuse 1 juhtude arvuga 432) d. Eelnevalt määratud efektiivsuse piirmäär = 0,025, ühepoolne (korrigeeritud 100% andmete osakaaluga)

Joonis 7. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri diagramm, EV-301 1,0 0,8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 N riskiga Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0 Keemiarav i 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0 Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama enfortumabvedotiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta uroteliaalse vähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Antikeha-ravimi konjugaadi keskmine hinnanguline jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil pärast 1,25 mg/kg enfortumabvedotiini manustamist oli 12,8 l. Konjugeerimata monometüülauristatiin E seondumine in vitro inimese plasmavalkudega oli vahemikus 68% kuni 82%. Konjugeerimata monometüülauristatiin E tõenäoliselt ei tõrju välja tugevalt valkudega seonduvaid ravimeid ning need ei tõrju seda välja. In vitro uuringud näitavad, et konjugeerimata monometüülauristatiin E on P-glükoproteiini substraat (P-gp).

Biotransformatsioon

Väike osa enfortumabvedotiinist vabanevast konjugeerimata monometüülauristatiin E-st metaboliseerub. In vitro andmete kohaselt metaboliseerub konjugeerimata monometüülauristatiin E

peamiselt selle oksüdeerimise kaudu CYP3A4 poolt.

Eliminatsioon

Antikeha-ravimi konjugaadi ja konjugeerimata monometüülauristatiin E keskmine kliirens patsientidel oli vastavalt 0,11 l/h ja 2,11 l/h. Antikeha-ravimi konjugaadi eritumine vähenes multieksponentsiaalselt 3,6-päevase poolväärtusajaga.

susoäneõt esumelulE

Konjugeerimata monometüülauristatiin E eritumist näis piiravat selle enfortumabvedotiinist vabanemise kiirus. Konjugeerimata monometüülauristatiin E eritumine vähenes multieksponentsiaalselt 2,6-päevase poolväärtusajaga.

Eritumine

Konjugeerimata monometüülauristatiin E eritub põhiliselt väljaheitega, väiksem osa eritub uriiniga. Pärast ühe teise konjugeerimata monometüülauristatiin E-d sisaldava antikeha-ravimi konjugaadi ühekordset annust eritus 1 nädala jooksul väljaheite ja uriiniga ligikaudu 24% kogu manustatud konjugeerimata monometüülauristatiin E-st muutumatul kujul. Enamus eritunud konjugeerimata monometüülauristatiin E-st eritus väljaheitega (72%). Pärast enfortumabvedotiini manustamist on

konjugeerimata monometüülauristatiin E-l eeldatavalt sarnane eritumisprofiil.

Erirühmad

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitab, et vanus [vahemik: 24 kuni 90 aastat; 60% (450/748) > 65 aastat, 19% (143/748) > 75 aastat] enfortumabvedotiini farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjuta.

Rass ja sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal rass [69% (519/748) europiidsest rassist, 21% (158/748) asiaadid, 1% (10/748) mustanahalised ja 8% (61/748) muud või teadmata] ja sugu [73% (544/748) mehed] enfortumabvedotiini farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjuta.

Neerufunktsiooni kahjustus

Antikeha-ravimi konjugaadi ja konjugeerimata monometüülauristatiin E farmakokineetikat hinnati pärast 1,25 mg/kg enfortumabvedotiini manustamist kerge (CrCL > 60...90 ml/min), mõõduka (CrCL 30...60 ml/min) ja raske (CrCL <15...30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele. Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes antikeha-ravimi konjugaadi ja konjugeerimata monometüülauristatiin E AUC kontsentratsioonides olulisi erinevusi. Enfortumabvedotiini kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (CrCL < 15 ml/min) ei ole hinnatud. Maksafunktsiooni kahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, kasutades metastaatilise uroteliaalse vähiga patsientide kliiniliste uuringute andmeid, ei olnud vastavalt eelnevalt ravitud ja eelnevalt ravimata paikselt kaugelearenenud või metastaatilise uroteliaalse vähiga kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiini sisaldus 1 kuni 1,5 × normi ülempiirist ja ükskõik milline ASAT või üldbilirubiini sisaldus ≤ normi ülempiirist ja ASAT > normi ülempiirist) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega antikeha-ravimi konjugaadi kontsentratsioonis olulisi erinevusi ja konjugeerimata monometüülauristatiin E keskmised kontsentratsioonid suurenesid 37% ja 16%. Enfortumabvedotiini kasutamist on uuritud ainult piiratud arvul mõõduka maksakahjustusega patsientidel (n = 5) ning raske maksakahjustusega patsientidel (n = 1). Mõõduka või raske maksakahjustuse (üldbilirubiin > 1,5 × normi ülempiirist ja ükskõik milline ASAT) või maksasiirdamise mõju antikeha-ravimi konjugaadi või konjugeerimata monometüülauristatiin E farmakokineetikale ei ole teada.

Füsioloogial põhineva farmakokineetika mudeli prognoosid

Enfortumabvedotiini samaaegsel kasutamisel ketokonasooliga (nii P-gp kui ka tugev CYP3A inhibiitor) on prognoositud, et eeldatavalt suurenevad konjugeerimata monometüülauristatiin E C ja AUC kontsentratsioon minimaalselt, kuid antikeha-ravimi konjugaadi kontsentratsioon jääb samaks. Enfortumabvedotiini samaaegsel kasutamisel rifampiiniga (nii P-gp kui ka tugev CYP3A indutseerija) vähenevad prognooside kohaselt konjugeerimata monometüülauristatiin E C ja AUC kontsentratsioon mõõdukalt, kuid antikeha-ravimi konjugaadi kontsentratsioon jääb samaks. Füsioloogial põhinevas farmakokineetika mudelis võidi rifampiini täielikku toimet konjugeerimata monometüülauristatiin E C -ile alahinnata. Samaaegne kasutamine enfortumabvedotiiniga eeldatavalt midasolaami (tundlik CYP3A substraat) kontsentratsiooni ei mõjuta. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et konjugeerimata monometüülauristatiin E inhibeerib CYP3A4/5, kuid mitte teisi CYP450 isovorme. Konjugeerimata monometüülauristatiin E ei indutseerinud tähtsamaid CYP450 ensüüme inimese hepatotsüütides. In vitro uuringud In vitro uuringute kohaselt on konjugeerimata monometüülauristatiin E väljavoolu transporteri P-gp substraat ning mitte inhibiitor. In vitro uuringute kohaselt ei olnud konjugeerimata monometüülauristatiin E rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), mitme ravimi resistentsusega seotud proteiin 2 (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 või 1B3 (organic anion transporting polypeptide 1B1 või 1B3, OATP1B1 või OATP1B3), orgaaniliste katioonide transporter 2 (organic cation transporter 2, OCT2) ning orgaaniliste anioonide transporter 1 või 3 (organic anion transporter 1 või 3, OAT1 või OAT3) substraat. Konjugeerimata monometüülauristatiin E ei olnud sapisoolade väljavoolu pumba (bile salt export pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ega OATP1B3 inhibiitor kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse uuringud näitasid, et monometüülauristatiin E-l ei olnud bakterite pöördmutatsiooni analüüsis (Amesi test) ega L5178Y TK+/- hiire lümfoomi mutatsiooni analüüsis tuvastatavat genotoksilist potentsiaali. Monometüülauristatiin E kutsus siiski esile kromosoomide aberratsioone rottide mikrotuumade analüüsis, mis on kooskõlas mikrotorukesi lõhustavate ainete farmakoloogilise toimega.

Heale laboritavale vastavates korduvate annustega uuringutes täheldati nahakahjustusi rottidel (4 ja

13 nädalat) ja ahvidel (4 nädalat). Nahakahjustused olid 6-nädalase paranemisperioodi lõpuks täielikult pöörduvad.

Kliinilistes uuringutes esinenud hüperglükeemiat rottide ja ahvide toksilisuse uuringutes ei esinenud ning mõlemal liigil ei olnud pankreasel histopatoloogilisi leide.

Täheldati lootel esinevat toksilisust (pesakonna suuruse vähenemine või pesakonna täielik kaotus) ning pesakonna suuruse vähenemine kajastus varaste resorptsioonide suurenemises. Ellujäänud loodete keskmine kehakaal oli annusetasemel 2 mg/kg kontrollrühmaga võrreldes väiksem.

Enfortumabvedotiiniga seotud kõrvalekaldeid loote luustikus loeti arengu hilinemiseks. Annuse 2 mg/kg (ligikaudu sarnane kontsentratsiooniga inimesele soovitatava annuse korral) kasutamine põhjustas emasloomal toksilisust, embrüo-loote suremust ja struktuurilisi arenguhäireid, sealhulgas gastroskiisi, tagajäseme väära pöördumist, esijäseme puudumist, siseelundite väärasendit ja

kokkukasvanud kaelakaart. Peale selle täheldati skeleti kõrvalekaldeid (asümmeetrilisi, kokkukasvanud, puudulikult luustunud ja väära kujuga rinnakulülid, väära kujuga kaelakaar ja rinnaku keskosa ühepoolne luustumine) ja loote kehakaalu vähenemist.

Ainult rottidel täheldati toksilisust munanditele, mis oli 24-nädalase paranemisperioodi lõpuks osaliselt taandunud.

Spetsiaalseid prekliinilisi ohutusuuringuid enfortumabivedotiiniga kombinatsioonis pembrolizumabiga ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E 432)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast manustamiskõlblikuks muutmist viaali(de)st kohe infusioonikotti üle viia. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja - tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahus infusioonikotis

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud ravim infusioonikotist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 16 tundi (kaasa arvatud infusiooni kestus) temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Padcev 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal

10 ml I tüüpi klaasist viaal halli bromobutüülkummist punnkorgiga, rohelise rõnga ja rohelise kattega 20 mm alumiiniumümbris. Karbis on 1 viaal.

Padcev 30 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal

10 ml I tüüpi klaasist viaal halli bromobutüülkummist punnkorgiga, hõbedase rõnga ja kollase kattega 20 mm alumiinumümbris. Karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised valmistamiseks ja manustamiseks

Ühekordset annust sisaldava viaali manustamiskõlblikuks muutmine

1. Tuleb järgida vähiravimite õige käsitsemise ja hävitamise korda. 2. Lahuste manustamiskõlblikuks muutmisel ja ettevalmistamisel tuleb järgida aseptikanõudeid. 3. Vajalik annus tuleb arvutada patsiendi kehakaalu alusel, et määrata kindlaks vajaminevate viaalide arv ja sobiv ravimi tugevus (20 mg või 30 mg). 4. Ravim tuleb viaalis lahustada suunates võimaluse korral steriilse süstevee joa viaali seintele ja mitte otse lüofiliseeritud pulbri peale: a. 20 mg viaal: lisada 2,3 ml steriilset süstevett, et saada 10 mg/ml enfortumabvedotiini

lahus. b. 30 mg viaal: lisada 3,3 ml steriilset süstevett, et saada 10 mg/ml enfortumabvedotiini lahus. 5. Keerutage igat viaali ettevaatlikult käte vahel, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Laske viaali(de)l pärast manustamiskõlblikuks muutmist vähemalt 1 minuti seista, kuni mullid on kadunud. Viaali ei tohi loksutada. Ärge jätke otsese päikesevalguse kätte. 6. Kontrollige lahust visuaalselt nähtavate osakeste puudumise ja lahuse värvuse muutuste suhtes. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni veidi veiklev, värvitu kuni helekollane, ning ilma nähtavate osakesteta. Nähtavaid osakesi sisaldav või muutunud

värvusega ravim tuleb hävitada.

Lahjendamine infusioonikotis

7. Tõmmake viaali(de)st välja vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja kandke see üle infusioonikotti. 8. Lahjendage enfortumabvedotiin kas 50 mg/ml (5%) dekstroosi, 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või Ringer-laktaadi süstelahusega. Infusioonikott peab mahutama piisavas koguses lahust, et

saada ravim lõpliku kontsentratsiooniga 0,3 mg/ml kuni 4 mg/ml enfortumabvedotiini.

Enfortumabvedotiini lahjendatud lahust võib lahjendada polüvinüülkloriidist (PVC), etüülvinüülatsetaadist, polüolefiinist, nt polüpropüleenist (PP) intravenoosse infusioonikottides või polüetüleenist (PE), glükool-modifitseeritud polüetüleentereftalaadist i.v. pudelites ja kasutada PVC-st infusioonisüsteemidega, mis sisaldavad plastifikaatorit (bis(2- etüülheksüül)ftalaat (DEHP) või tris(2-etüülheksüül)trimellitaat (TOTM)), PE-st ja koos membraanfiltritega (ava suurus: 0,2–1,2 μm), mis koosnevad polüeetersulfoonist, polüvinüülideendifluoriidist või tselluloosiestrite segust.

9. Lahjendatud lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult ümber. Ravimit ei tohi loksutada. Ärge jätke otsese päikesevalguse kätte. 10. Kontrollige ravimit infusioonikotis enne kasutamist visuaalselt nähtavate osakeste puudumise või värvimuutuste suhtes. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni veidi veiklev, värvitu kuni helekollane, ning ilma nähtavate osakesteta. Ärge kasutage infusioonikotti, kui märkate selles nähtavaid osakesi või värvimuutust. 11. Ühekordse annusega viaali jäänud kasutamata ravim tuleb hävitada.

Manustamine

12. Infusioon tuleb manustada 30 minuti jooksul infusioonisüsteemi kaudu. Mitte manustada intravenoosse kiirinfusiooni või boolussüstina.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse sobimatust suletud ravimite ülekandesüsteemidega, mis sisaldavad akrüülonitriil butadieenstüreeni (ABS), akrüüli, aktiivsütt, etüleenpropüleen- dieenmonomeeri, metakrülaat/ABS-i, polükarbonaati, polüisopreeni, polüoksümetüleeni, PP-d, silikooni, roostevaba terast, termoplastelastomeeri ei ole täheldatud.

13. Ärge manustage sama infusioonisüsteemi kaudu samaaegselt teisi ravimeid. 14. Manustamisel on soovitatav kasutada süsteemisiseseid või süstlafiltreid (ava suurus: 0,2– 1,2 µm, sobivad materjalid: polüeetersulfoon, polüvinüülideendifluoriid, tselluloosiestrite segu).

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza AG Lonzastrasse Visp, 3930 Šveits

BSP Pharmaceuticals S.p.A Via Appia Km. 65,561 04013 Latina Scalo (LT) Itaalia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Astellas Ireland Co. Limited, Killorglin, Co. Kerry V93 FC86 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Padcev´i kasutamist igas liikmesriigis peab MLH riikliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusprogrammi sisu ja formaadi, sh teabe edastamise kanalid, levitamisviisid ja teised programmi aspektid.

MLH peab tagama, et kõik liikmesriigid, kus Padcev´it turustatakse, oleksid kõik Padcev´it välja kirjutavad tervishoiutöötajad varustatud järgmiste materjalidega:

Patsiendi teabematerjalide komplekt:

• Pakendi infoleht
• Patsiendi kaart Teave patsientidele, et ravi Padcev´iga võib põhjustada nahareaktsioone, sealhulgas raskeid nahareaktsioone nagu SJS, TEN või teised rasked lööbed. Nahareaktsioonide sümptomite kirjeldus ja vajadus kohe otsida meditsiinilist abi, kuna need võivad olla raske nahareaktsiooni nähud. Hoiatusteade mistahes ajal, sealhulgas esmaabi tingimustes, patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, et patsient kasutab Padcev´it. Padcev´i välja kirjutanud raviarsti kontaktandmed. Tuleb kaasas kanda kogu aeg ja näidata igale tervishoiutöötajale.

Müügiloa hoidja peab lisama patsiendi kaardi igale ravimipakendile, mille tekst on toodud III lisas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PADCEV 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Enfortumabum vedotinum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 20 mg enfortumabvedotiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 10 mg enfortumabvedotiini.

3. ABIAINED

Sisaldab histidiini, histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, trehaloosdihüdraati ja polüsorbaat 20. (E 432) Vaata lisateavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis.

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1615/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PADCEV 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Enfortumabum vedotinum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PADCEV 30 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Enfortumabum vedotinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 30 mg enfortumabvedotiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 10 mg enfortumabvedotiini.

3. ABIAINED

Sisaldab histidiini, histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, trehaloosdihüdraati ja polüsorbaat 20. (E 432) Vaata lisateavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1615/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

PADCEV 30 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Enfortumabum vedotinum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/ml

6. MUU

PATSIENDI KAARDI SISU

PATSIENDI KAART

PADCEV (Enfortumabum vedotinum)

• Kandke seda kaarti alati kaasas, eriti kui te olete reisil või kui teil on visiit teise arsti juurde.
• Palun näidake seda kaarti igale arstile, apteekrile või meditsiiniõele iga meditsiinilise ravi või iga haigla või tervishoiuasutuse visiidi korral.
• Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mistahes kõrvaltoime, eriti need, mis on välja toodud sellel kaardil.

OLULINE OHUTUSALANE TEAVE PATSIENTIDELE

Padcev võib põhjustada raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas raskeid nahareaktsioone (Steveni- Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja teised rasked lööbed nagu sümmeetriline ravimiga seotud haudumuslik ja painutuspindade eksanteem). Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb mõni järgmine sümptom:

• lööve või sügelemine, mis halveneb või tuleb tagasi pärast ravi,
• naha villid ja koorumine,
• valulikud haavad või haavandid suus või ninas, kurgus või suguelundite piirkonnas,

• palavik või gripilaadsed sümptomid
• või lümfisõlmede turse.

Need võivad olla raske nahareaktsiooni nähud, mis võivad tekkida selle ravimi saamisel, eriti ravi esimeste nädalate jooksul. Kui see ilmneb, siis teie arst jälgib teid ja võib määrata teile ravimi teie naha seisundi raviks. Ta võib peatada või lõpetada ravi, kui teie nahareaktsioon halveneb. Kui teil on täiendavaid küsimusi teie ravi kohta, siis võtke ühendust oma arstiga. OLULINE TEAVE TERVISHOIUTÖÖTAJATELE

• Seda patsienti ravitakse Padcev´iga (enfortumabvedotiin), mis võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, sealhulgas SJS ja TEN (enamasti ravi esimese tsükli jooksul).
• Sümptomid on lööve või sügelemine, mis halveneb või tuleb tagasi pärast ravi, naha villid või koorumine, valulikud haavad ja haavandid suus või ninas, kurgus või suguelundite piirkonnas, palavik või gripilaadsed sümptomid või lümfisõlmede turse.
• Palavik või gripilaadsed sümptomid võivad olla esimesed nahareaktsiooni nähud. Patsiente tuleb jälgida nahareaktsioonide suhtes alates ravi esimesest tsüklist ja ravi jooksul. Paiksete kortikosteroidide/antihistamiinide kasutamist võib kaaluda kergete ja mõõdukate nahareaktsioonide korral.
• Kui esineb SJS või TEN kahtlus või kui ilmnevad bulloossed kahjustused, katkestage kohe ravi ja suunake eriarsti juurde; histoloogiline kinnitus on varajase äratundmise jaoks kriitilise tähtsusega, kuna diagnoos ja sekkumine võivad prognoosi parandada.
• Kui ilmneb SJS või TEN, 4. astme või korduv 3. astme nahareaktsioon, lõpetage püsivalt ravi.
• Kui 2. astme nahareaktsioonid on koos palavikuga, 2. aste halveneb või on 3. aste, katkestage ravi kuni astmeni ≤ 1 ja jätkake sama annusega või kaaluge annuse vähendamist ühe annusetaseme võrra; kaaluge suunamist eriarsti juurde.

Palun võtke ühendust patsiendi hematoloogi/onkoloogiga täiendava teabe saamiseks ja tutvuge enfortumabvedotiini tooteinfoga, mis on kättesaadav https://www.ema.europa.eu/.

Minu nimi: _______________________________________________________________________ Minu kontakttelefon: ______________________________________________________________ Hädaabi kontakt: __________________________________________________________________ Hädaabi kontakttelefon: ___________________________________________________________ Hematoloogi/onkoloogi/onkoloogia õe nimi:____________________________________________ Kontakttelefon: __________________________________________________________________ Kontakttelefon pärast tööaega: _____________________________________________________ Haigla nimi: ______________________________________________________________________ Minu haigla kontakttelefon: ______ _________________________________________________ PADCEV-ravi alguskuupäev: _______________________________________________________