RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,3 mg laktoosi (monohüdraadina).

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,4 mg laktoosi (monohüdraadina).

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg mitapivaati (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,4 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, ümarad ligikaudu 5 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on trükitud musta tindiga „M5“ ja teine külg on tühi.

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinised, ümarad ligikaudu 8 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on trükitud musta tindiga „M20“ ja teine külg on tühi.

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinised, piklikud ligikaudu 16 mm x 6,8 mm suurused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on trükitud musta tindiga „M50“ ja teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pyrukynd on näidustatud püruvaatkinaasi puudulikkuse raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste haiguste ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav algannus on 5 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Hemoglobiinisisalduste (Hb) järk-järgult suurendamiseks ja maksimaalse toime saavutamiseks tuleb Pyrukyndi tiitrida järjestikuste annustena 5 mg kaks korda ööpäevas, 20 mg kaks korda ööpäevas ja 50 mg kaks korda ööpäevas, suurendades annust järk-järgult iga 4 nädala järel (vt tabel 1). Enne annuse suurendamist järgmise annusetasemeni tuleb hinnata hemoglobiinisisaldust ja vereülekannete vajadust, sest mõnel patsiendil saavutatakse ja püsivad normaalsed hemoglobiinisisaldused annusetasemel 5 mg kaks korda ööpäevas või 20 mg kaks korda ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on 50 mg kaks korda ööpäevas.

Ravi Pyrukyndiga on pikaajaline. Kui patsiendil hemolüütiline aneemia maksimaalse soovitatava annusega ei parane, lähtudes kõigist laborianalüüside tulemustest ja patsiendi kliinilisest seisundist, tuleb ravi Pyrukyndiga lõpetada, välja arvatud, kui ravivastuse puudumisel on muu põhjus (nt verejooks, operatsioon, muud samaaegsed haigused).

Tabel 1. Annuse tiitrimise ja säilitamise ajakava

Kestus Annuse tiitrimine ja säilitamine

1. päevast kuni Kõik patsiendid:

4. nädalani • 5 mg kaks korda ööpäevas

5. nädalast kuni Kui hemoglobiinisisaldus on alla normi või kui patsient on viimase 8 nädala

8. nädalani jooksul vajanud vereülekannet:

9. nädalast kuni Kui hemoglobiinisisaldus on alla normi või kui patsient on viimase 8 nädala

12. nädalani jooksul vajanud vereülekannet:

Säilitusravi Hemoglobiinisisalduse languse korral tuleb kaaluda tiitrimist maksimaalse

Katkestamine või lõpetamine Ägeda hemolüüsi tekkimise riski vähendamiseks tuleb vältida Pyrukyndi kasutamise järsku katkestamist või lõpetamist. Ravimi kasutamise katkestamisel tuleb annust järk-järgult vähendada 1...2 nädala jooksul (vt tabel 2). Patsiente tuleb jälgida ägeda hemolüüsi ja sellega kaasneva aneemia süvenemise nähtude suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 2. Annuse järkjärgulise vähendamise ajakava

Praegune annus 5 mg kaks korda 5 mg üks kord Lõpetada Ei ole kohaldatav ööpäevas ööpäevas 20 mg kaks korda 20 mg üks kord 5 mg üks kord Lõpetada ööpäevas ööpäevas ööpäevas 50 mg kaks korda 50 mg üks kord 20 mg üks kord Lõpetada ööpäevas ööpäevas ööpäevas

Vahelejäänud annus Kui Pyrukyndi annus on jäänud võtmata kuni 4 tunni jooksul, tuleb annus manustada niipea kui võimalik. Kui annus on jäänud võtmata rohkem kui 4 tunni jooksul, ei tohi selle asendamiseks annust võtta ning patsient peab ootama järgmise ettenähtud ajani. Seejärel peab patsient jätkama oma tavalise annustamise ajakavaga.

Annuste kohandamine kõrvaltoimete tõttu Kui kõrvaltoimete vähendamiseks ja/või talumatuse korral on vaja annust vähendada, tuleb annust vähendada järgmise madalama annusetasemeni, 20 mg kaks korda ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas. Kui patsiendil on vaja kõrvaltoime tõttu ravimi kasutamine lõpetada, tuleb järgida annuse järkjärgulise vähendamise ajakava (tabel 2). Olukordades, kus kõrvaltoimest tulenev risk patsiendile ületab ravimi kasutamise katkestamisel tekkida võivast ägedast hemolüüsist tulenevat riski, võib ravi lõpetada järkjärgulise vähendamiseta ja patsiente tuleb jälgida ägeda hemolüüsi ja sellega kaasneva aneemia süvenemise nähtude suhtes.

Erirühmad

Eakad Eakate patsientide kohta saadaval olevad andmed on piiratud. Eakatel patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Mitapivaadi farmakokineetikat uuriti mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud uuringus osalejatel. Annuse muutmist kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei soovitata. Mitapivaadi kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed Pyrukyndi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Noorte loomadega on tehtud mittekliinilisi uuringuid (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Pyrukyndi võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada, sest muude manustamisviiside toetamiseks ei ole praegu andmeid saadaval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Äge hemolüüs

Pärast Pyrukyndi kasutamise järsku katkestamist või lõpetamist on täheldatud ägeda hemolüüsi tekkimist koos sellest tuleneva aneemiaga (vt lõik 4.8). Pyrukyndi kasutamise järsku katkestamist või lõpetamist tuleb vältida. Soovitatav on ravi järsu lõpetamise asemel annustamist järk-järgult vähendada (vt lõik 4.2). Ravi järsul lõpetamisel tuleb patsiente jälgida ägeda hemolüüsi ja aneemia nähtude suhtes, mis võivad muu hulgas olla järgmised sümptomid ja nähud: kollatõbi, skleerade kollasus ja tume uriin.

Efektiivsus eri tüüpi mutatsioonide korral

Kahest III faasi kliinilisest uuringust, ACTIVATE ja ACTIVATE-T, jäeti välja patsiendid, kes olid homosügootsed mutatsiooni R479H suhtes või kellel olid PKLR-geenis kaks mitte- missenssmutatsiooni (ilma teise missenssmutatsioonita). II faasi kliinilises uuringus osales 10 uuringus osalejat, kellel olid PKLR-geenis kaks mitte-missenssmutatsiooni (ilma missenssmutatsioonita), ja 5 uuringus osalejat, kes olid R479H mutatsiooni suhtes homosügootsed. Nende mutatsioonidega patsientidel on ravivastuse tekkimine ravile Pyrukyndiga vähem tõenäoline (vt lõik 5.1). Kui kliinilist kasu ei täheldata, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Ravimite koostoime:

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Mitapivaat võib vähendada selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset saadavust, mis on tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) tundlikud substraadid (nt etünüülöstradiool) (vt lõik 4.5). Fertiilses eas naisi tuleb nõustada täiendavate või alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise suhtes (vt lõik 4.6). Samaaegne manustamine teiste ravimitega Mõningate ravimite mitapivaadiga samaaegne manustamine võib suurendada kõrvaltoimete tekkimise riski või põhjustada muutusi mitapivaadi või samaaegselt manustatavate ravimite efektiivsuses (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel või lõpetamisel mitapivaadiga või koos mitapivaadiga manustatavate teiste ravimitega tuleb võtta arvesse potentsiaalseid ravimite koostoimeid.

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitapivaati metaboliseerib põhiliselt CYP3A4 ning see on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Mitapivaat indutseerib CYP3A4 ning võib indutseerida ka CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivaat võib inhibeerida CYP3A4. Mitapivaat võib indutseerida ja inhibeerida P-gp-d (vt lõik 5.2).

Muude ravimite toime mitapivaadile

CYP3A4 inhibiitorid Itrakonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) toimet mitapivaadi ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Itrakonasool suurendas mitapivaadi AUC , AUC ja C -i vastavalt 4,7, 4,9 ja 1,7 korda. Mitapivaadi plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda kõrvaltoimete tekkimise risk. Tuleb vältida CYP3A4 inhibiitorite samaaegset kasutamist mitapivaadiga (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine CYP3A4 inhibiitoriga on vältimatu, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete riski suurenemise suhtes (vt lõik 4.2). CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) toimet mitapivaadi ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Rifampitsiin vähendas mitapivaadi AUC , AUC ja C -i vastavalt 91%, 91% ja 77%. Mitapivaadi plasmakontsentratsiooni vähenedes võib väheneda mitapivaadi efektiivsus. Tuleb vältida CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist mitapivaadiga (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijaga on vältimatu, tuleb patsiente jälgida mitapivaadi efektiivsuse vähenemise suhtes. Maohapet vähendavad ained Mitapivaat lahustub olenevalt pH-tasemest (vt lõik 5.2) ning selle samaaegsel manustamisel maohapet vähendavate ainetega (nt famotidiin) võib väheneda mitapivaadi imendumine (vt lõik 4.4). Mitapivaadi samaaegset kasutamist mao pH-taset suurendavate ravimitega kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud. Kui samaaegne kasutamine mao happesust vähendavate ravimitega on vältimatu, tuleb patsiente jälgida mitapivaadi efektiivsuse vähenemise suhtes.

Mitapivaadi toime muudele ravimitele

CYP3A4 substraadid Mitapivaadi (100 mg kaks korda ööpäevas) toimet midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Tasakaalukontsentratsioonil vähendas mitapivaat midasolaami AUC-sid (AUC , AUC ) ja C -i vastavalt 53% ja 37%. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole CYP3A4 tundlikud substraadid (vt lõik 4.4). Kui mitapivaadi samaaegne manustamine tundlike CYP3A4 substraatidega on vältimatu, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, eriti kitsa terapeutilise indeksiga substraatide korral (nt alfentaniil, karbamasepiin, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus, takroliimus). Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Mitapivaat võib muuta selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset kontsentratsiooni, mis on CYP3A4 tundlikud substraadid (nt etünüülöstradiool) (vt lõik 4.4), ja võib vähendada nende efektiivsust (vt lõik 4.6). UGT1A1, CYP2B6 ja CYP2C substraadid In vitro andmete põhjal võib mitapivaat indutseerida UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vt lõik 5.2) ning võib vähendada nende ensüümide substraatide (nt irinotekaan [UGT1A1], bupropioon [CYP2B6]; omeprasool [CYP2C19]; repagliniid [CYP2C8]; varfariin [CYP2C9]) süsteemset kontsentratsiooni. Mitapivaadi samaaegset kasutamist nende ensüümide substraatidega kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole UGT1A1 substraadid või CYP2B6 või CYP2C

tundlikud substraadid (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb patsiente jälgida nende ensüümide substraatide ravitoime vähenemise suhtes, eriti kui neil on kitsas terapeutiline indeks (nt irinotekaan [UGT1A1]; tsüklofosfamiid [CYP2B6]; valproehape [CYP2C19]; paklitakseel [CYP2C8]; varfariin, fenütoiin [CYP2C9]).

P-gp substraadid In vitro andmete kohaselt võib mitapivaat indutseerida ja inhibeerida P-gp-d (vt lõik 5.2) ning võib muuta selle transporteri substraatide (nt dabigatraaneteksilaat) süsteemset kontsentratsiooni. Mitapivaadi samaaegset kasutamist P-gp substraatidega kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole P-gp substraadid (vt lõik 4.4). Kui mitapivaadi samaaegne manustamine P-gp substraatidega on vältimatu, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, eriti kitsa terapeutilise indeksiga substraatide korral (nt kolhitsiin, digoksiin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Pyrukyndiga rasestumist vältima.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Pyrukyndiga ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Mitapivaat võib vähendada selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset saadavust, mis on CYP3A4 tundlikud substraadid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tuleb kaaluda täiendavate või alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Mitapivaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Pyrukyndi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas mitapivaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mittealustamine Pyrukyndiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed mitapivaadi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsed on näidanud pöörduvaid toimeid isas- ja emasloomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Mitapivaadi võtmise ajal võib ravim mõjutada naiste viljastumis- ja meeste eostamisvõimet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pyrukynd mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui neil tekib ravi ajal Pyrukyndiga unetus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pyrukyndi ohutuse hindamine põhineb kogemustel, mis on saadud randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga kliinilisest uuringust püruvaatkinaasi puudulikkusega täiskasvanud patsientidel, kes ei saanud regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE), ja ühe ravirühmaga kliinilisest uuringust püruvaatkinaasi puudulikkusega täiskasvanud patsientidel, kes said regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE-T).

Kõige sagedam kõrvaltoime mõlemas uuringus oli unetus (19,4%) ning kõige sagedasemad täheldatud laboratoorsed kõrvalekalded olid östroonisisalduse vähenemine (meestel) (43,5%) ja östradioolisisalduse vähenemine (meestel) (8,7%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel seoses Pyrukyndiga tuvastatud kõrvaltoimed on esitatud allpool tabelis.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Psühhiaatrilised häired Unetus Seedetrakti häired Iiveldus Üldised häired ja manustamiskoha Kuumahoog reaktsioonid Uuringud Östroonisisalduse Vere testosteroonisisalduse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Äge hemolüüs Pyrukyndi kasutamise järsk katkestamine või lõpetamine võib põhjustada ägeda hemolüüsi tekkimist (vt lõik 4.4). Juhiseid ravi katkestamiseks või lõpetamiseks vt lõik 4.2.

II faasi uuringus tekkis kahel patsiendil 52-st (3,8%) Pyrukyndi kasutamise järsul katkestamisel hemolüüs, sealhulgas ühel juhul tõsise kõrvaltoimena äge hemolüüs. Mõlemal patsiendil, kes said algul Pyrukyndi annuse 300 mg kaks korda ööpäevas, täheldati esimesel 3 ravinädalal kiiret ja suurt hemoglobiinisisalduse suurenemist. Seejärel Pyrukyndi kasutamine lõpetati järsku ilma järkjärgulise lõpetamiseta, mille tagajärjel tekkis äge hemolüüs koos aneemiaga. Patsientidel, kellel jäi hiljem mõni Pyrukyndi annus ravikuuri jooksul vahele või kellel vähendati annust järk-järgult, ägeda hemolüüsi juhte ei tekkinud.

Muutused suguhormoonide sisaldustes Mitapivaat on nõrk aromataasi inhibiitor in vitro. Uuringus ACTIVATE suurenes ühel meessoost osalejal 16-st (6,3%) testosteroonisisaldus üle normi ning östradiooli- ja östroonisisaldus vähenes vastavalt kahel meessoost osalejal 16-st (12,5%) ja 9-l 16-st (56,3%) alla normi alampiiri. Uuringus ACTIVATE-T vähenes ühel meessoost osalejal 7-st (14,3%) östroonisisaldus alla normi alampiiri.

Need hormoonitasemete muutused püsisid kogu uuringu jooksul. Patsientidel, kes lõpetasid Pyrukyndi kasutamise uuringu põhiperioodi lõpus, olid hormoonide muutused tagasipöörduvad. Suguhormoonide analüüs naispatsientidel oli piiratud hormoonisisalduste eeldatava füsioloogilise varieerumise tõttu normaalse menstruatsioonitsükli jooksul ning eri tüüpi hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise tõttu patsientidel.

Unetus Uuringus ACTIVATE oli unetuse esinemissagedus Pyrukyndi ja platseebot kasutanud patsientidel sarnane ning seda esines uuringus ACTIVATE-T 6 patsiendil 27-st (22,2%). II faasi uuringus tekkis unetus uuringu põhiperioodil 5 patsiendil 27-st (18,5%), keda raviti annusega 50 mg kaks korda ööpäevas, ja 16 patsiendil 25-st (64%), keda raviti annusega 300 mg kaks korda ööpäevas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientide kliinilises uuringus hinnati mitapivaadi annuseid kuni 300 mg kaks korda ööpäevas. Tervetele vabatahtlikele manustati kuni 2500 mg ühekordse annusena ja 700 mg kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Üks patsient võttis kliinilises uuringus 150 mg kaks korda ööpäevas, mis on suurem selles uuringus soovitatud annusest (50 mg kaks korda ööpäevas) ja tal ei tekkinud seoses sellega kõrvaltoimeid.

Kõigil patsientidel, kes said kliinilistes uuringutes soovitatavast maksimaalsest annusest 50 mg kaks korda ööpäevas suuremaid annuseid, tekkisid mitapivaadi ohutusprofiiliga kooskõlas olevad kõrvaltoimed.

Üleannustamise korral tuleb patsiente sümptomaatiliselt ravida ja rakendada vajaduse korral sobivaid toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, ATC kood: B06AX04

Toimemehhanism

Mitapivaat on püruvaatkinaasi aktivaator, mis seondub otse püruvaatkinaasi tetrameeriga. Püruvaatkinaasi vere punaliblede vorm (red blood cell form of pyruvate kinase, PKR) muteerub püruvaatkinaasi puudulikkuse korral, mis põhjustab adenosiintrifosfaadi (ATP) sisalduste vähenemist, vere punaliblede eluea lühenemist ja kroonilist hemolüüsi. Mitapivaat parandab punaliblede energiahomöostaasi punaliblede püruvaatkinaasi aktiivsuse suurendamise teel.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel vabatahtlikel täheldati pärast mitapivaadi annustamist tasakaalukontsentratsioonil 2,3-difosfoglütseraadi kontsentratsioonide vähenemist ja ATP kontsentratsioonide suurenemist. Nende farmakodünaamika markerite muutusi ei peeta oluliseks aktiivsuse hindamisel püruvaatkinaasi puudulikkusega isikutel ja tuleb lähtuda ainult kliinilistest parameetritest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pyrukyndi efektiivsust hinnati kahes rahvusvahelises III faasi kliinilises uuringus püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel: ACTIVATE ja ACTIVATE-T.

Püruvaatkinaasi puudulikkusega patsiendid, kes ei saanud regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE) Pyrukyndi efektiivsust uuriti rahvusvahelises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (ACTIVATE) 80 täiskasvanud, püruvaatkinaasi puudulikkusega patsiendil, kes ei saanud regulaarselt vereülekandeid, mida määratleti mitte rohkem kui 4 vereülekande saamisena ravieelse 52 nädala jooksul ja vereülekannete mittesaamisena 3 kuu jooksul enne ravi. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli dokumenteeritud PKLR-geenis vähemalt kahe muteerunud alleeli olemasolu, millest vähemalt üks oli missenssmutatsioon, ja hemoglobiini kontsentratsioon 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l) või vähem. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid homosügootsed mutatsiooni R479H suhtes või kellel olid PKLR-geenis kaks mitte-missenssmutatsiooni (ilma missenssmutatsioonita), sest neil patsientidel ei saavutatud II faasi annusevahemiku määramise uuringus hemoglobiinisisalduse osas ravivastust (hemoglobiinisisalduse muutus ravieelsega võrreldes ≥ 15 g/l ehk ≥ 1,5 g/dl ehk ≥ 0,9 mmol/l > 50%-l hindamistest). Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid keskmise hemoglobiinisisalduse järgi skriinimisel (< 85 vs ≥ 85 g/l; < 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 vs. ≥ 5,3 mmol/l) ja PKLR-geeni mutatsiooni kategooria järgi (missenss/missenss vs missenss/mitte-missenss). Pärast annuse tiitrimise perioodi, milles oli kaks järjestikust etappi annusetaseme suurendamiseks kuni 50 mg-ni kaks korda ööpäevas, jätkasid patsiendid Pyrukyndi püsiannuse võtmist 12 nädala jooksul.

Püruvaatkinaasi puudulikkusega 80 patsiendist 40 randomiseeriti Pyrukyndi rühma. 35-le neist 40 (87,5%) patsiendist, kellele manustati Pyrukyndi, manustati pärast annuse tiitrimise perioodi optimeeritud annuseid 50 mg kaks korda ööpäevas. Mediaanne ravi kestus Pyrukyndiga oli 24,1 nädalat (vahemikus 23,6 kuni 27,4 nädalat). Kokku kasutas Pyrukyndi > 24 nädala jooksul 30 (75%) patsienti. 80 randomiseeritud patsiendi mediaanne vanus oli 32,5 aastat (vahemikus 18 kuni 78) ning 40% neist olid meessoost; rass oli teada 87,5%-l patsientidest, sealhulgas olid 75% europiidsest rassist, 10% asiaadid, 1,3% Havai / teiste Vaikse ookeani saarte põliselanikud ja 1,3% teistest rassidest.

Ravieelsed haiguse iseärasused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Ravieelsed haiguse iseärasused püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel, kes ei saanud regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE)

Ravieelsed haiguse iseärasused1 Kokku Hemoglobiin (g/l)2, n 80 Mediaan 85,08 (min, max) (64,0; 102,3) PKLR genotüüp, n (%) Missenss/missenss 55 (68,8) Missenss/mitte-missenss 25 (31,3) Retikulotsüüdid (fraktsioon 1), n 80 Mediaan 0.4009 (min, max) (0,038; 0,827) Konjugeerimata bilirubiin (µmol/l), n 76 Mediaan 74,647 (min, max) (11,03; 294,7) LDH (Ü/l), n 79 Mediaan 223,5 (min, max) (101,0; 1190,5)

Ravieelsed haiguse iseärasused1 Kokku Haptoglobiin (g/l), n 80 Mediaan 0,030 (min, max) (0,03; 0,70) Ferritiin (µg/l), n 77 Mediaan 479,420 (min, max) (21,36; 5890,25) Reieluukaela T-skoori kategooria DEXA meetodil, n (%) ≤ -2,5 5 (6,3) > -2,5 kuni < -1,0 36 (45,0) ≥ -1,0 38 (47,5) Puudub 1 (1,3) Varem tehtud splenektoomia, n (%) 58 (72,5) Varem tehtud koletsüstektoomia, n (%) 58 (72,5) Varasem kelaatravi, n (%) 15 (18,8) DEXA: kahekordse kiirega röntgen-absorptsiomeetria, LDH: laktaatdehüdrogenaas. 1 n on puuduvate andmeteta patsientide arv. 2 Ravieelne Hb (g/dl): mediaan 8,51 (vahemikus 6,4 kuni 10,2). Ravieelne Hb (mmol/l): mediaan 5,28 (vahemikus 4,0 kuni 6,3). Esmast tulemusnäitajat, hemoglobiinisisalduse osas saavutatud ravivastust, määratleti hemoglobiinisisalduse suurenemisena ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) ravieelsega võrreldes, mis püsis püsiannusega perioodil kahel või rohkemal ettenähtud hindamisel (16., 20. ja 24. nädalal) ilma vereülekanneteta. Efektiivsusega seotud tulemused on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsusega seotud tulemused püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel, kes ei saanud regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE)

Esmane tulemusnäitaja Hb ravivastus 16 (40%) 0 < 0,0001 Teisesed keskmine keskmine keskmiste vahe tulemusnäitajad3 95% 95% (95% Hemoglobiin (g/l)4 < 0,0001 Konjugeerimata -21,16 5,10 -26,26 bilirubiin (µmol/l) (-29,59; -12,72) (-3,00; 13,21) (-37,82; -14,70) Retikulotsüüdid -0,0973 0,0038 -0,1011 (fraktsioon 1) (-0,1252; -0,0694) (-0,0239; 0,0315) (-0,1391; -0,0632) LDH (Ü/l) 0,0027 Haptoglobiin (g/l) 0,0079 Hb: hemoglobiin, LDH: laktaatdehüdrogenaas. 1 Kõik p-väärtused on kahepoolsed. 2 Vahe on kohandatud randomiseerimise stratifitseerimistegurite suhtes. 3 Teisesed tulemusnäitajad on Hb, konjugeerimata bilirubiini, retikulotsüütide, LDH ja haptoglobiini keskmised muutused 16., 20. ja 24. nädalaks. 4 Korrigeeritud erinevus ühikutes g/dl on 1,82 (95% usaldusvahemik: 1,24; 2,40). Korrigeeritud erinevus ühikutes mmol/l on 1,13 (95% usaldusvahemik: 0,77; 1,49).

Uuringu jooksul said vereülekandeid 2 (5,0%) patsienti Pyrukyndi rühmas ja 7 (17,5%) patsienti platseebo rühmas.

15 patsienti 16-st, kellel tekkis uuringus ACTIVATE hemoglobiinisisalduse suhtes ravivastus, jätkasid osalemist pikaajalises jätku-uuringus ja olid ravivastuse püsimise suhtes hinnatavad. 13-l püsis hemoglobiini kontsentratsiooni suurenemine ravieelsega võrreldes viimasel saadaval olnud hemoglobiinisisalduse hindamisel üle läviväärtuse ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) ilma vereülekannete vajaduseta. Ravivastuse mediaanne kestus hemoglobiinisisalduse suhtes ravivastuse saavutanud 16 patsiendil oli 6,9 kuud (vahemikus 3,3 kuni 18,4+ kuud).

Püruvaatkinaasi puudulikkusega patsiendid, kes said regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE-T) Pyrukyndi efektiivsust uuriti rahvusvahelises ühe ravirühmaga kliinilises uuringus (ACTIVATE-T) 27 täiskasvanud, püruvaatkinaasi puudulikkusega patsiendil, kes said regulaarselt vereülekandeid. Regulaarselt vereülekandeid saanud patsiente määratleti patsientidena, kes olid saanud vähemalt 6 vereülekannet ja saanud keskmiselt vereülekandeid mitte sagedamini kui iga 3 nädala järel teadva nõusoleku andmise eelse 52 nädala jooksul. Teadva nõusoleku andmise eelse 52 nädala jooksul saadud erütrotsüütide ühikute arvu kohta piiranguid ei olnud. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli dokumenteeritud PKLR-geenis vähemalt kahe muteerunud alleeli olemasolu, millest vähemalt üks oli missenssmutatsioon. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid homosügootsed mutatsiooni R479H suhtes või kellel olid PKLR-geenis kaks mitte-missenssmutatsiooni (ilma missenssmutatsioonita), sest neil patsientidel ei saavutatud II faasi annusevahemiku määramise uuringus hemoglobiinisisalduse osas ravivastust (hemoglobiinisisalduse muutus ravieelsega võrreldes ≥ 15 g/l ehk ≥ 1,5 g/dl ehk ≥ 0,9 mmol/l > 50%-l hindamistest). Pärast annuse tiitrimise perioodi, milles oli kaks järjestikust etappi annusetaseme suurendamiseks kuni 50 mg-ni kaks korda ööpäevas, jätkasid patsiendid Pyrukyndi püsiannuse võtmist 24 nädala jooksul.

Mediaanne ravi kestus Pyrukyndiga oli 27 ravitud patsiendil 40,3 nädalat (vahemikus 16,3 kuni 46,3 nädalat). Kokku kasutas Pyrukyndi > 40 nädala jooksul 20 (74,1%) patsienti. 25- le neist 27 (92,6%) patsiendist, kellele manustati Pyrukyndi, manustati pärast annuse tiitrimise perioodi optimeeritud annust 50 mg kaks korda ööpäevas. Mediaanne vanus oli 36 aastat (vahemikus 18 kuni 68 aastat) ja 25,9% olid meessoost; rass oli teada 85,2%-l patsientidest, sealhulgas 74,1% olid europiidsest rassist ja 11,1% asiaadid. Ravieelsed haiguse iseärasused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Ravieelsed haiguse iseärasused püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel, kes said regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE-T)

Ravieelsed haiguse iseärasused1 Pyrukynd Hemoglobiin (g/l)2, n 27 Mediaan 91,0 (min, max) (74; 109) PKLR genotüüp, n (%) Missenss/missenss 20 (74,1) Missenss/mitte-missenss 7 (25,9) Ferritiin (µg/l), n 18 Mediaan 748,445 (min, max) (163,42; 5357,04) Vereülekannete koormus Vereülekande kordade arv 24 nädala kohta, n 27 Mediaan 4,15 (min, max) (2,8; 7,8) Erütrotsüütide ühikute arv 24 nädala kohta, n 27 Mediaan 6,92 (min, max) (2,8; 20,3)

Ravieelsed haiguse iseärasused1 Pyrukynd Reieluukaela T-skoori kategooria DEXA meetodil, n (%) ≤ -2,5 1 (3,7) > -2,5 kuni < -1,0 15 (55,6) ≥ -1,0 10 (37,0) Puudub 1 (3,7) Varem tehtud splenektoomia, n (%) 21 (77,8) Varem tehtud koletsüstektoomia, n (%) 23 (85,2) Varasem kelaatravi, n (%) 24 (88,9) DEXA: kahekordse kiirega röntgen-absorptsiomeetria. 1 n on puuduvate andmeteta patsientide arv. 2 Ravieelne Hb (g/dl): mediaan 9,10 (vahemikus 7,4 kuni 10,9). Ravieelne Hb (mmol/l): mediaan 5,64 (vahemikus 4,6 kuni 6,8). Esmast tulemusnäitajat, ravivastust vereülekannete vähenemisena, määratleti ülekantud erütrotsüütide ühikute vähenemisena ≥ 33% püsiva annusega perioodil võrreldes varasema vereülekannete koormusega 24 nädala kohta.

Efektiivsusega seotud tulemused püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel, kes said regulaarselt vereülekandeid, on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Efektiivsusega seotud tulemused püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel, kes said regulaarselt vereülekandeid (ACTIVATE-T)

Tulemusnäitaja Pyrukynd Patsiendid, kellel saavutati ravivastus vereülekannete vähenemisena, n (%) 10 (37,0) 95 % usaldusvahemik (19,4; 57,6) Erütrotsüütide ühikute vähenemine protsentides ravieelsega võrreldes1 ≥ 33 kuni < 50%, n (%) 1 (3,7) ≥ 50%, n (%)2 10 (37,0) Vereülekannetevabad patsiendid, n (%) 6 (22,2) 95 % usaldusvahemik (8,6; 42,3) 1 Arvutatud 52 nädala jooksul enne teadva nõusoleku andmist üle kantud erütrotsüütide ühikute koguarvuna 24 nädala kohta. 2 Ühel patsiendil, kellel erütrotsüütide ühikute arv vähenes ravieelsega võrreldes ≥ 50%, ei saavutatud esmase tulemusnäitaja (ravivastus vereülekannete vähenemisena) analüüsis ravivastust pärast ravi püsiannusega < 12 nädala jooksul. Kõik 6 (22,2%) uuringus osalejat, kes olid uuringus ACTIVATE-T vereülekannetevabad, jäid vereülekannetevabaks ka pikaajalises jätku-uuringus. Ravivastuse mediaanne kestus neil 6 patsiendil oli 17,0 kuud (vahemikus 11,5+ kuni 21,8+ kuud).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pyrukyndiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme püruvaatkinaasi puudulikkuse ravi alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad

Pyrukyndi kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks võimalikke erinevusi nende ravivastuses võrreldes nooremate patsientidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mitapivaadi farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel täiskasvanutel ja püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel. Mitapivaat imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ja jaotub ulatuslikult ning sellel on vähene kliirens.

Pärast korduvat manustamist ilmnes mitapivaadi kliirensi autoindutseerimine.

Mitapivaadi farmakokineetika varieerus täiskasvanud uuringus osalejatel vähe kuni mõõdukalt.

Imendumine

Mitapivaat imendus pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid kergesti nii tervetel uuringus osalejatel kui ka püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel. Mediaansed T -i väärtused stabiilses olekus olid uuritud annusevahemikus (5 mg kuni 700 mg kaks korda ööpäevas) 0,5 tundi kuni 1 tund pärast annust. Absoluutne biosaadavus pärast ühekordset annust oli ligikaudu 73%.

Mitapivaat lahustub olenevalt pH-tasemest. Suurt lahustuvust täheldatakse kuni pH-tasemeni 5,5 ning kõrgema pH-taseme korral lahustuvus väheneb, mis võib vähendada mitapivaadi imendumist.

Toidu mõju Pärast ühekordse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele koos suure rasvasisaldusega toidukorraga (kogukalorsus ligikaudu 900 kuni 1000 kcal, sellest 500 kuni 600 kcal rasvadest, 250 kcal süsivesikutest ja 150 kcal valkudest) AUC ei muutunud, kuid mitapivaadi C vähenes 42%. Mitapivaadi manustamine koos suure rasvasisaldusega toidukorraga ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral mitapivaadi farmakokineetikat. Jaotumine

Mitapivaat seondub ulatuslikult (97,7%) plasmavalkudega ja jaotub vähe vere punalibledes. Keskmine jaotumisruumala (Vz) oli 135 l.

Biotransformatsioon

In vitro uuringute kohaselt metaboliseerub mitapivaat põhiliselt CYP3A4 abil. Pärast 120 mg radiomärgistatud mitapivaadi ühekordse suukaudse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele oli peamine vereringes sisalduv komponent mitapivaat muutumatul kujul. Ravimite koostoimete uuringud in vitro

Metaboolsed teed Mitapivaat indutseerib CYP3A4 ja võib indutseerida ka CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja UGT1A1. Mitapivaat võib inhibeerida CYP3A4.

Ravimi transportersüsteemid Mitapivaat on P-gp substraat ning võib indutseerida ja inhibeerida P-gp-d.

Eritumine

Mitapivaadi keskmine t pärast ühekordse suukaudse annuse (5 kuni 2500 mg) manustamist tühja kõhuga tervetele uuringus osalejatele on 16,2 kuni 79,3 tundi. Populatsiooni farmakokineetika põhjal oli mediaanne CL/F stabiilses olekus 5 mg kaks kord ööpäevas, 20 mg kaks korda ööpäevas ja 50 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi korral vastavalt 11,5, 12,7 ja 14,4 l/h.

Pärast radiomärgistusega mitapivaadi ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele väljus kokku 89,1% manustatud radiomärgistatud annusest, sealhulgas 49,6% uriiniga (2,6% muutumatul kujul) ja 39,6% väljaheitega (vähem kui 1% muutumatul kujul).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tervetel uuringus osalejatel ja püruvaatkinaasi puudulikkusega patsientidel suurenesid kliiniliselt asjakohases annusevahemikus 5 kuni 50 mg kaks korda ööpäevas mitapivaadi AUC ja C annusega proportsionaalselt. Erirühmad

Vanusel, sool, rassil ega kehakaalul kliiniliselt olulist mõju mitapivaadi farmakokineetikale ei täheldatud.

Eakad Kliinilistes uuringutes ACTIVATE ja ACTIVATE-T manustati mitapivaati viiele 65-aastasele või vanemale patsiendile. Neil patsientidel ei täheldatud farmakokineetikas erinevusi võrreldes farmakokineetikaga noorematel patsientidel.

Maksakahjustus Mitapivaadi farmakokineetikat hinnati mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) täiskasvanud uuringus osalejatel. Pärast 50 mg mitapivaadi ühekordset suukaudset manustamist oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel mitapivaadi kontsentratsioon (AUC ) 36% suurem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Seda kontsentratsioonide erinevust ei loeta kliiniliselt oluliseks. C -i väärtuste geomeetrilised keskmised olid neil rühmadel sarnased. Seondumises plasmavalkudega ega eritumise poolväärtusajas mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel võrreldes tervete osalejate kontrollrühmaga suuremaid erinevusi ei olnud. Mitapivaadi kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) isikutel ei ole uuritud. Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju mitapivaadi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal. 24 patsienti oli kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 60 kuni ˂ 90 ml/min/1,73 m2) ja 4 mõõduka (eGFR ≥ 30 kuni ˂ 60 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega. Tasakaalukontsentratsiooni AUC oli normaalse ja kerge neerukahjustusega patsientidel sarnane. Väikese arvu mõõduka neerukahjustusega patsientide tasakaalukontsentratsiooni AUC oli suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid jäi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatud tasakaalukontsentratsiooni AUC vahemikku (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Lapsed Mitapivaadi farmakokineetikat lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitapivaat ei olnud kantserogeenne selle manustamisel transgeensetele rasH2 hiirtele kaks korda ööpäevas vähemalt 26 nädala jooksul kuni suurima ööpäevase koguannuseni isaste hiirte puhul 500 mg/kg ööpäevas (6,4-kordne inimesel saavutatav kontsentratsioon) ja emaste hiirte puhul 250 mg/kg ööpäevas (2,6-kordne inimesel saavutatav kontsentratsioon).

2-aastases rottide kantserogeensuse uuringus täheldati maksas, kilpnäärmes, munasarjades ja pankreases proliferatiivseid ja neoplastilisi kahjustusi. Maksas ja kilpnäärmes täheldatavad leiud arvati tulenevat CYP-ensüümi indutseerimisest ja neid loeti närilistele spetsiifilisteks. Munasarjades täheldati granuloosrakkude ja/või kollaskeha-/granuloosrakkude hüperplaasia esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemist mitapivaadi AUC väärtuste korral, mis olid > 100 korda suuremad inimestel maksimaalse soovitatava annusega 50 mg kaks korda ööpäevas täheldatavast vahemikust. Isasloomadel suurenes kõikides annuserühmades (30, 100 ja 300 mg/kg ööpäevas) eksokriinse

pankrease atsinaarse healoomulise hüperplaasia ja adenoomi esinemissagedus ja/või raskus: kõrvaltoimeta taset kindlaks ei määratud. Pankreasega seotud leidude esinemissagedus oli väljaspool varem testimisel täheldatud vahemikku ainult annusega 300 mg/kg ööpäevas (47-kordne AUC maksimaalse inimesel soovitatava annusega). Pankreasega seotud leidude tähtsus inimeste puhul ei ole teada. Mitapivaat ei olnud mutageenne in vitro bakterite pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Mitapivaat ei olnud klastogeenne in vitro inimese lümfotsüütide mikrotuumade testis ega in vivo roti luuüdi mikrotuumade testis.

Embrüo-loote arengu uuringutes täheldati lootel kõrvaltoimeid AUC väärtustega, mis ületasid 63- kordselt (rottidel) ja 3,1-kordselt (küülikutel) inimesel saavutatavat AUC väärtust maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Rottide embrüo-loote toksilisuse uuringus seostati mitapivaadi suukaudset manustamist kõrvaltoimetega lootel, sealhulgas elujõuliste loodete keskmise arvu ja osakaalu vähenemisega pesakonnas, loote keskmise kaalu vähenemisega ning testitava ravimiga seotud väliste, pehme koe ja luustiku väärarengutega. Emasloomal ja lootel oli täheldatud kõrvaltoimeteta tase annusel 50 mg/kg ööpäevas (13-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Küülikute embrüo-loote toksilisuse uuringus vähenesid mitapivaadi suukaudse manustamise tagajärjel loodete keskmised kaalud. Toimeid loote morfoloogiale ei täheldatud. Emasloomal ja lootel oli täheldatud kõrvaltoimeteta tase annusel 60 mg/kg ööpäevas (1,5-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Rottidel kutsus mitapivaat esile perinataalset suremust seoses ravimi poolt põhjustatud düstookia / poegimise pikenemisega nii pre- ja postnataalse arengu kui ka noorloomade toksilisuse uuringus annustel ≥ 50 mg/kg ööpäevas (≥ 20-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus mitapivaadi suukaudsel manustamisel kaks korda ööpäevas isastele rottidele annustel kuni 300 mg/kg ööpäevas ja emastele rottidele kuni 200 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja paaritumise ajal ning emastel organogeneesi ajal manustamist jätkates kõrvaltoimeid isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Täheldati isas- ja emasloomade reproduktiivorganitega seotud pöörduvaid leide, mis loeti olevat seotud aromataasi inhibeerimisega. Isasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid ≥ 23 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, pöörduvaid mikroskoopilisi leide (seemnetorukeste degeneratsioon, spermatiidide peetus, atüüpilised jääkkehad munandites ja rakujääkide suurenenud esinemissagedus munandimanustes), mis korreleeruvad sperma hindamisel saadud ebanormaalsete leidudega (sperma liikuvuse ja tiheduse vähenemine, ebanormaalsete spermatosoidide arvu suurenemine). Emasloomadel täheldati innaetappide arvu vähenemist enne paaritumist AUC väärtuste korral, mis ületasid 49 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annuse korral ning see muutus kadus annustamise lõpetamisel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottide isas- ja emasloomadel täheldati muutusi reproduktiivelundites, mille põhjuseks loeti aromataasi inhibeerimist. Isasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid ≥ 4,7 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, lisasugunäärmete kaalu vähenemist ja munandite kaalu suurenemist ning mikroskoopilisi leide munandites ja lisasugunäärmetes. Emasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid 3,0 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, munasarjade kaalu suurenemist ja emaka kaalu vähenemist ning mikroskoopilisi leide munasarjades ja tupes. Kõik leiud olid pöörduvad. Noorloomade toksikoloogia uuringus, mida alustati 7 päeva vanustel rottidel, keda raviti seejärel kuni suguküpsuse saavutamiseni, loeti enamik raviga seotud leidudest olevat seotud aromataasi inhibeerimisega. Isasloomadel täheldati mikroskoopilisi leide munandites alates väikesest annusetasemest 30 mg/kg ööpäevas (1,5-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega) ja suguküpsuse hilinemist, ebanormaalseid leide sperma hindamisel ning

muutusi paaritumises ja fertiilsuses annusega ≥ 150 mg/kg ööpäevas (≥ 22-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Emasloomadel täheldati muutusi innatsüklis 0-12h suure annuse tasemel 200 mg/kg ööpäevas (60-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Kõik hinnatavad reproduktiivsed muutused olid pöörduvad või osaliselt pöörduvad. Isas- ja emasloomadel täheldati vastavalt raviga seotud kehamassi vähenemist ja suurenemist inimesel saavutatavast ≥ 20 korda suurema AUC korral maksimaalse inimesele soovitatava annusega ja emasloomadel see ei pöördunud. Muutusi luudes, sealhulgas luutiheduse ja - massi vähenemist, täheldati isas- ja emasloomadel vastavalt ≥ 1,5- ja ≥ 20-kordse inimesel saavutatava kontsentratsiooni korral. Emasloomadel olid need muutused täielikult pöörduvad; isasloomadel olid need 1,5-kordse inimesel saavutatava kontsentratsiooni korral täielikult pöörduvad ja ning suuremate kontsentratsioonitasemete korral osaliselt pöörduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos mannitool (E421) naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat triatsetiin indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

Trükitint

šellak (E904) must raudoksiid (E172) ammooniumhüdroksiid (E527)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mitapivaadi tabletid on saadaval PVC/PCTFE/alumiiniumist voldik-blisterpakendites, mis on karbis.

Annuse tiitrimise ja säilitusravi pakendid:

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis on 56 õhukese polümeerikattega tabletti 4 voldik-blisterpakendis, igas 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis on 56 õhukese polümeerikattega tabletti 4 voldik-blisterpakendis, igas 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis on 56 õhukese polümeerikattega tabletti 4 voldik-blisterpakendis, igas 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Annuse järkjärgulise vähendamise pakendid:

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Karbis on 7 õhukese polümeerikattega tabletti voldik-blisterpakendis.

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid + Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks karp 14 õhukese polümeerikattega tabletiga sisaldab: 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 20 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid + Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks karp 14 õhukese polümeerikattega tabletiga sisaldab: 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 50 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 20 mg Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002

EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg mitapivaati (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,99 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Piklikud sinised ligikaudu 16 mm × 6,8 mm suurused õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemale küljele on sinise tindiga trükitud „M100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pyrukynd on näidustatud täiskasvanutele transfusioonsõltuva ja transfusioonsõltumatu alfa- või beetatalasseemiaga seotud aneemia raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste haiguste ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 100 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Ravi Pyrukyndiga on pikaajaline. Pyrukyndi kasutamine tuleb katkestada, kui hemolüütiline aneemia ei ole laboritulemuste ja patsiendi kliinilise seisundi põhjal paranenud transfusioonsõltumatu talasseemiaga patsiendil 6 kuu pärast ja transfusioonsõltuva talasseemiaga patsiendil 1 aasta pärast, välja arvatud juhul, kui ravivastuse puudumisele on muu seletus (nt verejooks, operatsioon, muud kaasnevad haigused). Annuse muutmine ning ravi katkestamine või lõpetamine Kui patsient peab mingil põhjusel Pyrukyndi võtmise katkestama või lõpetama, võib enne ravi katkestamist või lõpetamist kaaluda annuse vähendamist 100 mg-ni üks kord ööpäevas.

Kui hemoglobiini (Hb) kontsentratsioon ületab normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN), võib kaaluda annuse vähendamist 100 mg-ni üks kord ööpäevas, kuni patsiendi Hb väärtus on vähenenud ULN-i väärtuseni või madalamaks.

Hüpertransaminaseemia korral Pyrukyndiga ravi katkestamise või lõpetamise juhised vt lõik 4.4.

Vahelejäänud annus Kui Pyrukyndi annus on jäänud võtmata kuni 4 tunni jooksul, tuleb annus manustada niipea kui võimalik. Kui annus on jäänud võtmata rohkem kui 4 tunni jooksul, ei tohi selle asendamiseks annust võtta ning patsient peab ootama järgmise ettenähtud ajani. Seejärel peab patsient jätkama oma tavalise annustamise ajakavaga.

Erirühmad

Eakad Eakate patsientide kohta saadaval olevad andmed on piiratud. Eakatel patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Mitapivaadi farmakokineetikat uuriti mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud uuringus osalejatel. Annuse muutmist kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei soovitata. Mitapivaadi kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed Pyrukyndi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Noorte loomadega on tehtud mittekliinilisi uuringuid (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Pyrukyndi võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada, sest muude manustamisviiside toetamiseks ei ole praegu andmeid saadaval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertransaminaseemia

Mitapivaadiga ravitud talasseemiaga patsientidel on ravi esimese 6 kuu jooksul täheldatud maksakahjustusi (vt lõik 4.8). Maksanäitajate analüüsid tuleb teha enne Pyrukyndiga ravi alustamist, seejärel esimese 6 kuu jooksul kord kuus ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Kui täheldatakse maksanäitajate kliiniliselt olulist suurenemist või kui alaniini aminotransferaasi aktiivsus on > 5 korda suurem kui ULN, tuleb ravi Pyrukyndiga katkestada. Kui kahtlustatakse mitapivaadist tingitud maksakahjustust, tuleb ravi Pyrukyndiga lõpetada.

Ravimite koostoime:

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Mitapivaat võib vähendada selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset saadavust, mis on tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) tundlikud substraadid (nt etünüülöstradiool) (vt lõik 4.5). Fertiilses eas naisi tuleb nõustada täiendavate või alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise suhtes (vt lõik 4.6).

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Mõningate ravimite mitapivaadiga samaaegne manustamine võib suurendada kõrvaltoimete tekkimise riski või põhjustada muutusi mitapivaadi või samaaegselt manustatavate ravimite efektiivsuses (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel või lõpetamisel mitapivaadiga või koos mitapivaadiga manustatavate teiste ravimitega tuleb võtta arvesse potentsiaalseid ravimite koostoimeid.

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kliiniliste andmete piiratus

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli aktiivne ja/või kontrollimatu südame- või kopsuhaigus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitapivaati metaboliseerib põhiliselt CYP3A4 ning see on P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Mitapivaat indutseerib CYP3A4 ning võib indutseerida ka CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivaat võib inhibeerida CYP3A4. Mitapivaat võib indutseerida ja inhibeerida P-gp-d (vt lõik 5.2). Muude ravimite toime mitapivaadile

CYP3A4 inhibiitorid Itrakonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) toimet mitapivaadi ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Itrakonasool suurendas mitapivaadi AUC , AUC ja C -i vastavalt 4,7, 4,9 ja 1,7 korda. Mitapivaadi plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda kõrvaltoimete tekkimise risk. Tuleb vältida CYP3A4 inhibiitorite samaaegset kasutamist mitapivaadiga (vt lõik 4.4). Kui CYP3A4 mõõduka inhibiitori samaaegne kasutamine on vältimatu, peab mitapivaadi annus olema 100 mg üks kord ööpäevas ja patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete suurenenud riski suhtes. Koos CYP3A mõõduka inhibiitoriga kasutades ei tohi patsiendid ületada annust 100 mg üks kord ööpäevas. CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) toimet mitapivaadi ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Rifampitsiin vähendas mitapivaadi AUC , AUC ja C -i vastavalt 91%, 91% ja 77%. Mitapivaadi plasmakontsentratsiooni vähenedes võib väheneda mitapivaadi efektiivsus. Tuleb vältida CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist mitapivaadiga (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijaga on vältimatu, tuleb patsiente jälgida mitapivaadi efektiivsuse vähenemise suhtes. Patsiendid ei tohi ületada soovitatud annust 100 mg kaks korda ööpäevas.

Maohapet vähendavad ained Mitapivaadi samaaegset kasutamist ravimitega, mis mao pH-d suurendavad, kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud; kuid talasseemiaga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei tekkinud seoses samaaegse prootonpumba inhibiitorite manustamisega tasakaaluseisundi AUC-s ja C -is kliiniliselt olulisi muutusi. Mitapivaadi toime muudele ravimitele

CYP3A4 substraadid Mitapivaadi (100 mg kaks korda ööpäevas) toimet midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) ühekordse annuse farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus. Tasakaalukontsentratsioonil vähendas mitapivaat midasolaami AUC-sid (AUC , AUC ) ja C -i vastavalt 53% ja 37%. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole CYP3A4 tundlikud substraadid (vt lõik 4.4). Kui mitapivaadi samaaegne manustamine tundlike CYP3A4 substraatidega on vältimatu, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, eriti kitsa terapeutilise indeksiga substraatide korral (nt alfentaniil, karbamasepiin, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus, takroliimus). Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Mitapivaat võib muuta selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset kontsentratsiooni, mis on CYP3A4 tundlikud substraadid (nt etünüülöstradiool) (vt lõik 4.4), ja võib vähendada nende efektiivsust (vt lõik 4.6).

UGT1A1, CYP2B6 ja CYP2C substraadid In vitro andmete põhjal võib mitapivaat indutseerida UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vt lõik 5.2) ning võib vähendada nende ensüümide substraatide (nt irinotekaan [UGT1A1], bupropioon [CYP2B6]; omeprasool [CYP2C19]; repagliniid [CYP2C8]; varfariin [CYP2C9]) süsteemset kontsentratsiooni. Mitapivaadi samaaegset kasutamist nende ensüümide substraatidega kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole UGT1A1 substraadid või CYP2B6 või CYP2C tundlikud substraadid (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb patsiente jälgida nende ensüümide substraatide ravitoime vähenemise suhtes, eriti kui neil on kitsas terapeutiline indeks (nt irinotekaan [UGT1A1]; tsüklofosfamiid [CYP2B6]; valproehape [CYP2C19]; paklitakseel [CYP2C8]; varfariin, fenütoiin [CYP2C9]).

P-gp substraadid In vitro andmete kohaselt võib mitapivaat indutseerida ja inhibeerida P-gp-d (vt lõik 5.2) ning võib muuta selle transporteri substraatide (nt dabigatraaneteksilaat) süsteemset kontsentratsiooni. Mitapivaadi samaaegset kasutamist P-gp substraatidega kliinilises ravimite koostoimete uuringus ei hinnatud. Ravi ajal mitapivaadiga tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, mis ei ole P-gp substraadid (vt lõik 4.4). Kui mitapivaadi samaaegne manustamine P-gp substraatidega on vältimatu, tuleb patsiente hoolikalt jälgida, eriti kitsa terapeutilise indeksiga substraatide korral (nt kolhitsiin, digoksiin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Pyrukyndiga rasestumist vältima.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Pyrukyndiga ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Mitapivaat võib vähendada selliste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite süsteemset saadavust, mis on CYP3A4 tundlikud substraadid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tuleb kaaluda täiendavate või alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Mitapivaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Pyrukyndi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas mitapivaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mittealustamine Pyrukyndiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed mitapivaadi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsed on näidanud pöörduvaid toimeid isas- ja emasloomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Mitapivaadi võtmise ajal võib ravim mõjutada naiste viljastumis- ja meeste eostamisvõimet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pyrukynd mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui neil tekib ravi ajal Pyrukyndiga unetus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pyrukyndi ohutuse hinnang põhineb kogemusel kahest randomiseeritud topeltpimedast, platseebokontrolliga kliinilisest uuringust: üks tehti transfusioonsõltumatu alfa- või beetatalasseemiaga (ENERGIZE) täiskasvanud patsientidega ja üks transfusioonsõltuva alfa- või beetatalasseemiaga (ENERGIZE-T) täiskasvanud patsientidega. Mõlema uuringu 301 osalejat said topeltpimeda perioodi ajal Pyrukyndi ja 292 osalejat said avatud jätkuperioodi ajal Pyrukyndi > 12 kuud. Pyrukyndi ohutusprofiili iseloomustamiseks kasutati nii topeltpimeda kui ka avatud jätkuperioodi andmeid. Mõlemas uuringus olid kõige sagedamad kõrvaltoimed peavalu (24,9%) ja unetus (24,3%) ning kõige sagedamad laboratoorsed hälbed olid östrooni sisalduse vähenemine (meestel) (57,8%), vaba testosterooni sisalduse suurenemine (meestel) (57,4%), testosterooni sisalduse suurenemine veres (meestel) (40,2%) ja östradiooli sisalduse vähenemine (meestel) (15,6%).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool tabelis on loetletud Pyrukyndiga seotud kõrvaltoimed, mis on tuvastatud talasseemiaga patsientide kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired Unetus Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus

Südame häired Südamepekslemine Maksa ja sapiteede Hüpertransaminaseemia häired Naha ja nahaaluskoe Sügelus kahjustused Lööve Lihaste, luustiku ja Artralgia sidekoe kahjustused Jäsemevalu

Neerude ja kuseteede Proteinuuria häired Uuringud Östrooni sisalduse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpertransaminaseemia Uuringute ENERGIZE ja ENERGIZE-T topeltpimedas perioodis tekkisid Pyrukyndiga ravitud 301 patsiendist 2-l (0,66%) hepatotsellulaarsele kahjustusele viitavad kõrvaltoimed. Avatud jätkuperioodis pärast platseebolt Pyrukyndile üleminekut tekkisid veel kolmel patsiendil hepatotsellulaarsele kahjustusele viitavad kõrvaltoimed. Kahel patsiendil 5-st olid kõrvaltoimed tõsised (vajasid haiglaravi) ja ülejäänud 3-l mittetõsised. Neile kõrvaltoimetele oli iseloomulik avaldumine esimese 6 ravikuu jooksul alaniini aminotransferaasi sisalduse maksimaalse suurenemisena > 5 × ULN. Kõik patsiendid katkestasid ravi Pyrukyndiga ja pärast ravi katkestamist need nähud paranesid. Ükski neist nähtudest ei põhjustanud maksapuudulikkust, maksasiirdamist ega surma.

Muutused suguhormoonide sisalduses Mitapivaat on in vitro nõrk aromataasi inhibiitor. Uuringus ENERGIZE suurenes 46 mehest 15-l (32,6%) testosterooni sisaldus üle normi piiri ja 46 mehest 18-l (39,1%) ja 2-l (4,3%) vähenes vastavalt östrooni ja östradiooli sisaldus alla normivahemiku alampiiri. Uuringus ENERGIZE-T suurenes 79 mehest 25-l (31,6%) testosterooni sisaldus üle normi piiri ning 79 mehest 46-l (58,2%) ja 79 mehest 15-l (19,0%) vähenes vastavalt östrooni ja östradiooli sisaldus alla normivahemiku alampiiri. Need muutused hormoonide sisalduses jäid ravi ajal Pyrukyndiga püsima. Patsientidel, kes katkestasid ravi Pyrukyndiga, olid hormonaalsed muutused pöörduvad. Naispatsientide suguhormoonide sisalduse analüüsimise võimalused oli piiratud normaalse menstruaaltsükli jooksul eeldatavate hormoonide sisalduse füsioloogiliste muutuste ja patsientide kasutatud eri tüüpi hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite tõttu.

Unetus Uuringus ENERGIZE teatati unetusest Pyrukyndi saanud 129 patsiendist 35-l (27,1%) ja platseebot saanud 63 patsiendist 5-l (7,9%). Uuringus ENERGIZE-T teatati unetusest Pyrukyndi saanud 172 patsiendist 38-l (22,1%) ja platseebot saanud 85 patsiendist 8-l (9,4%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mitapivaadi üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Üleannustamise korral tuleb patsiente sümptomaatiliselt ravida ja rakendada vajaduse korral sobivaid toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, ATC kood: B06AX04

Toimemehhanism

Mitapivaat on püruvaatkinaasi aktivaator, mis seondub otse püruvaatkinaasi tetrameeriga.

Talasseemia korral suurendab globiini ahela sünteesi tasakaalustamatus erütropoeesi ajal oksüdatiivset stressi, mis põhjustab ebatõhusat erütropoeesi ja hemolüüsi. Mitapivaat suurendab püruvaatkinaasi aktiivsust, parandades energia homöostaasi, punaliblede pikaealisust, ebatõhusat erütropoeesi ja hemolüüsi.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel vabatahtlikel ja talasseemiaga patsientidel täheldati pärast mitapivaadi tasakaaluseisundi saavutamiseni manustamist 2,3-difosfoglütseraadi vähenemist ja ATP kontsentratsiooni suurenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Pyrukyndi efektiivsust hinnati kahes rahvusvahelises III faasi kliinilises uuringus alfa- ja beetatalasseemiaga patsientidel: ENERGIZE ja ENERGIZE-T.

Transfusioonsõltumatu talasseemiaga patsiendid (ENERGIZE) Pyrukyndi efektiivsust hinnati rahvusvahelises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (ENERGIZE) 194 täiskasvanud patsiendil, kellel oli transfusioonsõltumatu alfa- või beetatalasseemia (määratletud kui patsiendid, kellele 24-nädalase perioodi jooksul enne randomiseerimist ei olnud üle kantud rohkem kui 5 ühikut erütrotsüüte ja kellele 8 nädala jooksul enne teadvat nõusolekut ja skriinimisperioodil ei olnud tehtud mitte ühtegi erütrotsüütide ülekannet). Patsiendid kaasati, kui neil oli dokumenteeritud talasseemia diagnoos (beeta-talasseemia alfa-globiini geenimutatsioonidega või ilma, HbE/beeta-talasseemia või alfa-talasseemia/HbH-haigus) ja algne Hb kontsentratsioon ≤ 100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Patsiendid jäeti välja, kui neil oli aktiivne ja/või kontrollimatu südame- või kopsuhaigus. Randomiseerimine stratifitseeriti ravieelse Hb kontsentratsiooni (≤ 90 g/l vs. 91…100 g/l; ≤ 9 g/dl vs. 9,1...10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l vs. > 5,6...6,2 mmol/l) ja talasseemia genotüübi (alfa-talasseemia/HbH-haigus vs. beeta-talasseemia) järgi.

194-st transfusioonsõltumatu alfa- või beetatalasseemiaga patsiendist randomiseeriti 130 patsienti saama 24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul kaks korda ööpäevas 100 mg Pyrukyndi. Pyrukyndiga ravi mediaanne kestus oli 24,1 nädalat (vahemikus 1,1 kuni 28,1 nädalat). Kokku sai ravi Pyrukyndiga > 24 nädalat 97 patsienti (75%). 194 randomiseeritud patsiendi mediaanne vanus oli 41,0 aastat (vahemikus 18 kuni 69) ja 36,6% olid mehed; rass oli teada 99%-l patsientidest: 56,2% europiidsest rassist, 39,2% asiaadid, 1,0% mustanahalised või afroameeriklased, 0,5% segarassist ja 2,1% teadmata.

Ravieelsed haiguse iseärasused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Transfusioonsõltumatu talasseemiaga patsientide haiguse ravieelsed näitajad (ENERGIZE)

Haiguse ravieelsed näitajad1 Hemoglobiin (g/l)2, n 130 64 194 Mediaan 83,88 84,17 84,00 (min, max) (53,0; 104,0) (58,5; 107,0) (53,0; 107,0) Talasseemia genotüüp, n (%) Alfa-talasseemia/HbH-haigus 42 (32,3) 20 (31,3) 62 (32,0) Beeta-talasseemia 88 (67,7) 44 (68,8) 132 (68,0) Vereülekannete koormus (ER-ühikud)3, n (%) 0 114 (87,7) 54 (84,4) 168 (86,6) 1–2 10 (7,7) 7 (10,9) 17 (8,8) 3–5 6 (4,6) 3 (4,7) 9 (4,6) Retikulotsüüdid (fraktsioon 1), n 122 58 180 Mediaan 0,05 0,04 0,05 (min, max) (0,003; 0,298) (0,000; 0,219) (0,000; 0,298) Mittekonjugeeritud bilirubiin (μmol/l), n 130 62 192 Mediaan 23,38 22,63 23,00 (min, max) (2,2; 155,8) (2,7; 81,6) (2,2; 155,8) LDH (Ü/l), n 130 64 194 Mediaan 263,50 267,25 265,00 (min, max) (107,5; 1207,5) (110,0; 1009,0) (107,5; 1207,5) Raua kontsentratsioon maksas (mg/g), n 98 52 150 Mediaan 3,93 2,76 3,64 (min, max) (0,75; 27,19) (0,75; 18,53) (0,75; 27,19) Varasem splenektoomia, n (%) 47 (36,2) 25 (39,1) 72 (37,1) Varasem koletsüstektoomia, n (%) 45 (34,6) 16 (25,0) 61 (31,4) Varasem raua kelaatimine, n (%) 46 (35,4) 22 (34,4) 68 (35,1)

Hb: hemoglobiin, LDH: laktaadi dehüdrogenaas, ER: erütrotsüüdid 1 n on mittepuuduvate andmetega patsientide arv. 2 Ravieelne Hb (g/dl): mediaan 8,40 (vahemikus 5,3 kuni 10,7). Ravieelne Hb (mmol/l): mediaan 5,21 (vahemikus 3,3 kuni 6,6). 3 24-nädalase perioodi jooksul enne randomiseerimist üle kantud ER-ühikute koguarv. 62 randomiseeritud, transfusioonsõltumatu alfatalasseemiaga patsiendi mediaanne vanus oli 39,0 aastat (vahemikus 18 kuni 67) ja 17,7% olid mehed; rass oli teada 98,4% patsientidest: 59,7% asiaadid, 35,5% europiidsest rassist ja 3,2% teadmata. Randomiseerimisele eelnenud 24-nädalasel perioodil ei saanud vereülekandeid 95,2% patsientidest, 3,2% sai 1...2 ühikut erütrotsüüte ja 1,6% sai 3...5 ühikut erütrotsüüte. Ravieelne Hb mediaan oli 87,00 g/l (vahemikus 53,0 kuni 103,0) ehk 8,70 g/dl (vahemikus 5,3 kuni 10,3) ehk 5,39 mmol/l (vahemikus 3,3 kuni 6,4), retikulotsüütide (fraktsioon 1) mediaan oli 0,04 (vahemikus 0,010 kuni 0,221), konjugeerimata bilirubiini mediaan oli 17,74 µmol/l (vahemikus 2,7 kuni 155,8), LDH mediaan oli 242,75 Ü/l (vahemikus 110,0 kuni 886.0)

ja maksa rauakontsentratsiooni mediaan oli 2,57 mg/g (vahemikus 0,75 kuni 14,14). Patsientidest 16,1%-l oli anamneesis splenektoomia, 22,6%-l koletsüstektoomia ja 19,4%-l raua kelaatimine.

Esmane tulemusnäitaja, Hb ravivastus, oli määratletud kui Hb keskmise kontsentratsiooni suurenemine ravieelsega võrreldes 12. nädalast 24. nädalaks ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l). Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused transfusioonsõltumatu talasseemiaga patsientidel (ENERGIZE)

Esmane tulemusnäitaja n (%) n (%) erinevus (%) p-väärtus1 Hb ravivastus2 55 (42,3) 1 (1,6) < 0,0001 Teisesed tulemusnäitajad keskmine e keskmine p-väärtus1 Hemoglobiin (g/l)3 < 0,0001 FACIT-väsimus4 0,0026 CI: usaldusvahemik (confidence interval), Hb: hemoglobiin, LS: vähimruudud (least squares) 1 Kõik p-väärtused on kahepoolsed ja kõik tulemused statistiliselt olulised. 2 Hb ravivastuse puhul kohandati erinevust randomiseerimisel kasutatud stratifitseerimistegurite suhtes, mis hõlmasid Hb kontsentratsiooni (≤ 9,0 g/dl vs. 9,1…10,0 g/dl) ja talasseemia genotüüpi (alfa-talasseemia/HbH- haigus vs. beeta-talasseemia). Kahepoolne p-väärtus põhineb Manteli-Haenszeli kihi kaalu meetodil, mille abil toimub korrigeerimine randomiseerimisel kasutatud stratifitseerimistegurite suhtes. 3 Hb keskmise kontsentratsiooni muutus 12. nädalast 24. nädalaks võrreldes ravieelsega. Korrigeeritud erinevus ühikutes g/dl on 0,96 (95% usaldusvahemik: 0,78; 1,15). Korrigeeritud erinevus ühikutes mmol/l on 0,60 (95% usaldusvahemik: 0,48; 0,71). 4 Kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) väsimuse skaala keskmise skoori muutus 12. nädalast 24. nädalaks võrreldes algväärtustega. FACIT-väsimuse üldskoor on vahemikus 0 kuni 52, kusjuures suurem skoor näitab paremat tervisega seotud elukvaliteeti. Märkus. Tulemusnäitajate puhul, milleks olid Hb keskmise kontsentratsiooni muutus 12. nädalast 24. nädalaks võrreldes ravieelsega ning keskmise FACIT-väsimuse skoori muutus 12. nädalast 24. nädalaks võrreldes ravieelsega, põhinevad 95% usaldusvahemikud ja kahepoolsed p-väärtused kovariatsioonanalüüsi (ANCOVA) mudelil, mis hõlmas muutust ravieelsest kui sõltuvat muutujat, ravirühma kui sõltumatut muutujat ning ravieelseid väärtusi ja randomiseerimise stratifitseerimistegureid kui kovariante. Enamikul Pyrukyndi rühma patsientidest suurenes keskmine Hb kontsentratsioon võrreldes ravieelsega 12. nädalast 24. nädalaks (joonis 1). Pyrukyndi manustamise tulemusel saavutati Hb kontsentratsiooni kiire ja püsiv suurenemine (joonis 2). Avatud jätkuperioodis Pyrukyndiga ravi jätkumisel suurenenud Hb kontsentratsioonid püsisid ja 48. nädalal oli keskmine muutus ravieelsest 9,3 g/l (95% usaldusvahemik: 7,67; 10,97) ehk 0,9 g/dl (95% usaldusvahemik: 0,77; 1,10) ehk 0,6 mmol/l (95% usaldusvahemik: 0,48; 0,68).

Joonis 1. Hemoglobiini kontsentratsiooni keskmine muutus võrreldes ravieelsega

12. nädalast 24. nädalaks patsientide kaupa – kõik randomiseeritud patsiendid

(ENERGIZE)

α α α α α ααααα α αα αα αα α ααα α α ααααααααααα αααα α αααα α αααααα α

-15 IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL α IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

noitartnecnoC bH ni enilesaB morf egnahC egarevA )L/g( keeW hguorhT keeW morf Joonis 2. Hemoglobiini kontsentratsiooni muutus võrreldes ravieelsega aja jooksul – kõik randomiseeritud patsiendid (ENERGIZE) Pyrukyndi rühma 55 patsiendist, kellel oli Hb ravivastus, oli Hb kontsentratsiooni keskmine suurenemine 15,55 g/l (1,56 g/dl ehk 0,96 mmol/l) ja ravivastuse mediaanne kestus 24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul 19,6 nädalat (vahemikus 4,0 kuni 23,4+ nädalat). Avatud jätkuperioodis Pyrukyndiga ravi jätkumisel kokku kuni 126,1 nädala jooksul oli ravivastuse mediaanne kestus 32,9 nädalat (vahemikus 15,4 kuni 99,3+ nädalat). Pyrukyndi rühma patsientidel oli 24. nädalaks platseeboga võrreldes suurem muutus ravieelsest 2 hemolüüsimarkeris (konjugeerimata bilirubiin [-10,62 µmol/l (95% usaldusvahemik: -13,74; -7,50)] ja laktaadi dehüdrogenaas [-24,28 U/l (95% usaldusvahemik: -45,40; -3,15)]) ning 1 erütropoeesi markeris (retikulotsüütide/erütrotsüütide suhe [-0,0135 (95% usaldusvahemik: -0,0217; -0,0053)]); haptoglobiini ega erüropoetiini osas Pyrukyndi rühmas platseeboga võrreldes paranemist ei täheldatud.

Ravi ajal Pyrukyndiga hinnati rauakontsentratsiooni maksas ainult avatud jätkuperioodi ajal. Avatud jätkuperioodil paranes Pyrukyndiga ravitud patsientide rauakontsentratsioon maksas 48. nädalaks, keskmine muutus ravieelsest oli −0,84 mg/g (95% usaldusvahemik: −1,33; −0,36).

Patsiendid olid ravieelselt väsinud, mida kajastas keskmine FACIT-väsimuse skoor, mis nii Pyrukyndi kui ka platseebo rühmas oli ligikaudu 36. Pyrukyndi rühma patsientide seas oli platseeborühmaga võrreldes suurem osakaal neid, kellel tekkis FACIT-väsimuse skooris oluline personaalne muutus, mis oli määratletud kui keskmise FACIT-väsimuse skoori ≥ 4,5-punktiline paranemine võrreldes ravieelsega 12. nädalast 24. nädalaks [14,2% (95% usaldusvahemik: 1,1; 27,2)] (joonis 3).

Joonis 3. FACIT-väsimuse skoori keskmine muutus võrreldes ravieelsega 12. nädalast

24. nädalaks – kõik randomiseeritud patsiendid (ENERGIZE)

eugitaF-TICAF ni enilesaB morf egnahC egarevA keeW hguorhT keeW morf erocS

Märkus. Punktiirjoon tähistab FACIT-väsimuse skoori märkimisväärset personaalset muutust. Algne 6-minuti kõnnitesti (6MWT) keskmine distants oli Pyrukyndi rühmas 422 meetrit ja platseebo rühmas 412 meetrit. Hinnatuna 6-minuti kõnnitesti distantsi muutuse järgi ravieelsest 24. nädalaks, oli Pyrukyndi rühma patsientidel platseeboga võrreldes parem kõndimisvõime. Vähimruutude keskmine (standardviga) muutus oli Pyrukyndi rühmas 30,48 meetrit (5,651) ja platseebo rühmas 7,11 meetrit (7,346). Vähimruutude keskmine (standardviga) erinevus oli 23,36 meetrit (8,337) (95% usaldusvahemik: 6,90; 39,83). Transfusioonsõltuva talasseemiaga patsiendid (ENERGIZE-T) Pyrukyndi efektiivsust uuriti rahvusvahelises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (ENERGIZE-T) 258 täiskasvanud patsiendil, kellel oli transfusioonsõltuv alfa- või beetatalasseemia (määratletud kui patsiendid, kellele 24-nädalase perioodi jooksul enne randomiseerimist oli üle kantud 6…20 ühikut erütrotsüüte ja kellel ei olnud transfusioonideta periood olnud pikem kui 6 nädalat). Patsiendid kaasati, kui neil oli dokumenteeritud talasseemia diagnoos (beeta-talasseemia alfa-globiini geenimutatsioonidega või ilma, HbE/beeta-talasseemia või alfa- talasseemia/HbH-haigus). Patsiendid jäeti välja, kui neil oli aktiivne ja/või kontrollimatu südame- või kopsuhaigus. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika ja Euroopa vs. Aasia ja Vaikse ookeani piirkond vs. ülejäänud maailm) ja talasseemia genotüübi (β0/β0 vs. mitte-β0/β0) järgi. 258-st transfusioonsõltuva alfa- või beetatalasseemiaga patsiendist randomiseeriti 171 patsienti saama 48-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul kaks korda ööpäevas 100 mg Pyrukyndi. Pyrukyndiga ravi mediaanne kestus oli 48,1 nädalat (vahemikus 0,3 kuni 59,9 nädalat). Kokku sai Pyrukyndi > 48 nädalat 104 patsienti (60,5%). 258 randomiseeritud patsiendi mediaanne vanus oli 33,5 aastat

(vahemikus 18 kuni 67) ja 47,3% olid mehed; 62,0% olid pärit Põhja-Ameerikast ja Euroopast, 18,2% olid pärit Aasia ja Vaikse ookeani piirkonnast ning 19,8% olid ülejäänud maailmast; rass oli teada 95,7%-l patsientidest: 60,1% europiidsest rassist, 30,2% asiaadid, 0,8% mustanahalised või afroameeriklased, 0,8% segarassist ja 3,9% teadmata.

Haiguse ravieelsed näitajad on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Transfusioonsõltuva talasseemiaga patsientide haiguse ravieelsed näitajad (ENERGIZE-T)

Haiguse ravieelsed näitajad1 Hemoglobiin (g/l), n1 171 87 258 Mediaan 89,60 89,20 89,35 (min, max) (51,0; 118,4) (51,2; 109,1) (51,0; 118,4) Talasseemia genotüüp, n (%) Beeta0/beeta0 75 (43,9) 39 (44,8) 114 (44,2) Mitte-beeta0/beeta0 96 (56,1) 48 (55,2) 144 (55,8) Alfa-talasseemia/HbH-haigus 9 (5,3) 3 (3,4) 12 (4,7) Beeta-talasseemia 162 (94,7) 84 (96,6) 246 (95,3) Vereülekannete koormus (ER-ühikud), n (%)2 ≤ 12 54 (31,6) 21 (24,1) 75 (29,1) > 12 117 (68,4) 66 (75,9) 183 (70,9) Raua kontsentratsioon maksas (mg/g), n 133 74 207 Mediaan 4,58 4,43 4,55 (min, max) (0,37; 28,21) (0,37; 20,47) (0,37; 28,21) Varasem splenektoomia, n (%) 92 (53,8) 49 (56,3) 141 (54,7) Varasem koletsüstektoomia, n (%) 42 (24,6) 24 (27,6) 66 (25,6) Varasem raua kelaatimine, n (%) 165 (96,5) 87 (100) 252 (97,7)

Hb: hemoglobiin, ER: erütrotsüüdid 1 n on mittepuuduvate andmetega patsientide arv. 2 Vereülekande-eelne Hb läviväärtus on 24-nädala jooksul enne randomiseerimist tehtud kõigi vereülekannete eelsete Hb kontsentratsioonide keskmine. Transfusioonieelne Hb läviväärtus (g/dl): mediaan 8,94 (vahemikus 5,1 kuni 11,8). Transfusioonieelne Hb läviväärtus (mmol/l): mediaan 5,54 (vahemikus 3,2 kuni 7.3). 3 24-nädalase perioodi jooksul enne randomiseerimist üle kantud ER-ühikute koguarv. 12 randomiseeritud, transfusioonsõltuva alfatalasseemiaga patsiendi mediaanne vanus oli 42,0 aastat (vahemikus 25 kuni 62) ja 41,7% olid mehed; rass oli teada 100% patsientidest: 58,3% asiaadid, 25,0% europiidsest rassist ja 16,7% teadmata; 66,7% olid Põhja-Ameerikast ja Euroopast ning 33,3% Aasia ja Vaikse ookeani piirkonnast. Randomiseerimisele eelnenud 24-nädalasel perioodil sai 75,0% patsientidest ≤ 12 ühikut erütrotsüüte ja 25% sai > 12 ühikut erütrotsüüte. Ravieelne Hb transfusioonieelse läviväärtuse mediaan oli 79,90 g/l (vahemikus 58,7 kuni 91,9) ehk 7,99 g/dl (vahemikus 5,9 kuni 9,2) ehk 4,95 mmol/l (vahemikus 3,6 kuni 5,7) ja maksa rauakontsentratsiooni mediaan oli 6,3 mg/g (vahemikus 1,22 kuni 16,11). Patsientidest 25,0%-l oli anamneesis splenektoomia, 16,7%-l koletsüstektoomia ja 100%-l raua kelaatimine.

Efektiivsuse tulemused, sealhulgas esmased ja teisesed tulemusnäitajad, mis iseloomustavad Pyrukyndi toime kestvust võrreldes platseeboga vereülekannete koormusele, on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused transfusioonsõltuva talasseemiaga patsientidel (ENERGIZE-T)

Esmane tulemusnäitaja n (%) n (%) erinevus2 (%) Vereülekandeid vähendav ravivastus (TRR): üle kantud erütrotsüütide ühikute ≥ 50% vähenemine koos üle kantud erütrotsüütide ühikute 52 (30,4) 11 (12,6) 0,0003 vähenemisega ≥ 2 võrra

48. nädalaks ükskõik

millisel järjestikusel 12- nädalasel ajavahemikul võrreldes ravieelsega Teisesed tulemusnäitajad n (%) n (%) erinevus2 (%) Üle kantud erütrotsüütide ühikute ≥ 50% vähenemine ükskõik millisel järjestikusel 23 (13,5) 2 (2,3) 0,0003 24-nädalasel ajavahemikul võrreldes ravieelsega Üle kantud erütrotsüütide ühikute ≥ 33% vähenemine 13,4

13. nädalast 48. nädalaks (7,7; 19,1)

võrreldes ravieelsega Üle kantud erütrotsüütide ühikute ≥ 50% vähenemine 6,4

13. nädalast 48. nädalaks (1,9; 10,9)

võrreldes ravieelsega CI: usaldusvahemik, ER: erütrotsüüdid, TRR: vereülekandeid vähendav ravivastus (transfusion reduction response) 1 Kõik p-väärtused on kahepoolsed ja kõik tulemused statistiliselt olulised. 2 Erinevus on korrigeeritud randomiseerimise stratifitseerimistegurite suhtes, mis hõlmasid geograafilist piirkonda (Põhja-Ameerika ja Euroopa vs. Aasia ja Vaikse ookeani piirkond vs. ülejäänud maailm) ja talasseemia genotüüpi (β0/β0 vs. mitte-β0/β0). Kahepoolne p-väärtus põhineb Manteli-Haenszeli kihi kaalu meetodil, mille abil toimub korrigeerimine randomiseerimisel kasutatud stratifitseerimistegurite suhtes. Topeltpimeda perioodi jooksul saavutasid Pyrukyndi rühmas 17 patsienti (9,9%) ja platseebo rühmas 1 patsient (1,1%) transfusioonidest sõltumatuse, mis oli määratletud kui vähemalt 8 järjestikuse nädala pikkune transfusioonideta periood 48. nädalani. Kolm Pyrukyndi rühma patsienti ei saanud 48- nädalase topeltpimeda perioodi jooksul ühtegi vereülekannet. Topeltpimeda perioodi lõpus olid 4 patsienti Pyrukyndi rühmas püsinud vereülekannetevabad > 40 nädalat, sealhulgas 1 patsient 59,9 nädalat. Avatud jätkuperioodis Pyrukyndiga ravi jätkumisel kokku kuni 99,3 nädala jooksul olid Pyrukyndi rühma 3 patsienti vereülekannetevabad vastavalt 64,3, 75,0 ja 77,1 nädalat. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pyrukyndiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta transfusioonsõltumatu ja transfusioonsõltuva alfa- või beetatalasseemia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Eakad

Pyrukyndi kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks võimalikke erinevusi nende ravivastuses võrreldes nooremate patsientidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mitapivaadi farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel täiskasvanutel ja talasseemiaga patsientidel. Mitapivaat imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ja jaotub ulatuslikult ning sellel on vähene kliirens.

Pärast korduvat manustamist ilmnes mitapivaadi kliirensi autoindutseerimine.

Mitapivaadi farmakokineetika varieerus täiskasvanud uuringus osalejatel vähe kuni mõõdukalt.

Imendumine

Mitapivaat imendus pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid tervetel uuringus osalejatel ja talasseemiaga patsientidel kergesti. Kogu uuritud annusevahemikus (5 mg kuni 700 mg kaks korda ööpäevas) oli pärast annuse manustamist tasakaaluseisundis mediaanne T 0,5 tundi kuni 1 tund. Absoluutne biosaadavus pärast ühekordset annust oli ligikaudu 73%.

Toidu mõju Pärast ühekordse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele koos suure rasvasisaldusega toidukorraga (kogukalorsus ligikaudu 900 kuni 1000 kcal, sellest 500 kuni 600 kcal rasvadest, 250 kcal süsivesikutest ja 150 kcal valkudest) AUC ei muutunud, kuid mitapivaadi C vähenes 42%. Mitapivaadi manustamine koos suure rasvasisaldusega toidukorraga ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral mitapivaadi farmakokineetikat. Jaotumine

Mitapivaat seondub ulatuslikult (97,7%) plasmavalkudega ja jaotub vähe vere punalibledes. Keskmine jaotumisruumala (Vz) oli 135 l.

Biotransformatsioon In vitro uuringute kohaselt metaboliseerub mitapivaat põhiliselt CYP3A4 abil. Pärast 120 mg radiomärgistatud mitapivaadi ühekordse suukaudse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele oli peamine vereringes sisalduv komponent mitapivaat muutumatul kujul.

Ravimite koostoimete uuringud in vitro

Metaboolsed teed Mitapivaat indutseerib CYP3A4 ja võib indutseerida ka CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja UGT1A1. Mitapivaat võib inhibeerida CYP3A4.

Ravimi transportersüsteemid Mitapivaat on P-gp substraat ning võib indutseerida ja inhibeerida P-gp-d.

Eritumine

Mitapivaadi keskmine t pärast ühekordse suukaudse annuse (5 kuni 2500 mg) manustamist tühja kõhuga tervetele uuringus osalejatele on 16,2 kuni 79,3 tundi.

Pärast radiomärgistusega mitapivaadi ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele väljus kokku 89,1% manustatud radiomärgistatud annusest, sealhulgas 49,6% uriiniga (2,6% muutumatul kujul) ja 39,6% väljaheitega (vähem kui 1% muutumatul kujul).

Erirühmad

Vanusel, sool, rassil ega kehakaalul kliiniliselt olulist mõju mitapivaadi farmakokineetikale ei täheldatud.

Eakad Kliinilistes uuringutes ENERGIZE ja ENERGIZE-T said mitapivaati 7 patsienti, kes olid 65-aastased või vanemad. Neil patsientidel ei täheldatud farmakokineetikas erinevusi võrreldes farmakokineetikaga noorematel patsientidel.

Maksakahjustus Mitapivaadi farmakokineetikat hinnati mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) täiskasvanud uuringus osalejatel. Pärast 50 mg mitapivaadi ühekordset suukaudset manustamist oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel mitapivaadi kontsentratsioon (AUC ) 36% suurem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Seda kontsentratsioonide erinevust ei loeta kliiniliselt oluliseks. C -i väärtuste geomeetrilised keskmised olid neil rühmadel sarnased. Seondumises plasmavalkudega ega eritumise poolväärtusajas mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel võrreldes tervete osalejate kontrollrühmaga suuremaid erinevusi ei olnud. Mitapivaadi kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) isikutel ei ole uuritud. Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju mitapivaadi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüside osana. Kerge neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 60…˂ 90 ml/min/1,73 m2) oli 12 patsiendil ja mõõdukas neerukahjustus (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 m2) 5 patsiendil. Normaalse neerufunktsiooni ja kerge neerukahjustusega patsientidel oli tasakaaluseisundi AUC sarnane. Väikesel arvul mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli tasakaaluseisundi AUC geomeetriline keskmine suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatud tasakaaluseisundi AUC väärtuste vahemikus (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Lapsed Mitapivaadi farmakokineetikat lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Transgeensetel rasH2-hiirtel ei olnud mitapivaat kartsinogeenne, kui seda manustati vähemalt 26 nädala jooksul kaks korda ööpäevas kuni suurima ööpäevase koguannuseni 500 mg/kg ööpäevas isashiirtele (4,8-kordne inimesel saavutatav kontsentratsioon) ja 250 mg/kg ööpäevas emashiirtele (1,9-kordne inimesel saavutatav kontsentratsioon).

Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus rottidel täheldati maksas, kilpnäärmes, munasarjades ja kõhunäärmes proliferatiivseid ja neoplastilisi koldeid. Maksa ja kilpnäärmega seotud leiud omistati CYP-ensüümi induktsioonile ja neid peeti närilistele spetsiifilisteks. Munasarjades täheldati granuloos- ja/või luteaal- ja granuloosrakkude hüperplaasia suurenenud esinemissagedust ja/või raskusastet, kui mitapivaadi AUC oli 86 korda suurem kui inimesel maksimaalse soovitatava annusega 100 mg 0–12 h kaks korda ööpäevas täheldatud väärtus. Isasloomadel suurenes kõikides annuserühmades (30, 100 ja 300 mg/kg ööpäevas) eksokriinse pankrease atsinaarse healoomulise hüperplaasia ja adenoomi esinemissagedus ja/või raskus: kõrvaltoimeta taset kindlaks ei määratud. Pankreasega seotud leidude esinemissagedus oli väljaspool varem testimisel täheldatud vahemikku ainult annusega 300 mg/kg ööpäevas (35-kordne AUC maksimaalse inimesel soovitatava annusega). Pankreasega seotud leidude tähtsus inimeste puhul ei ole teada.

Mitapivaat ei olnud mutageenne in vitro bakterite pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Mitapivaat ei olnud klastogeenne in vitro inimese lümfotsüütide mikrotuumade testis ega in vivo roti luuüdi mikrotuumade testis.

Embrüo-loote arengu uuringutes täheldati lootel kõrvaltoimeid AUC väärtustega, mis ületasid 48-kordselt (rottidel) ja 2,4-kordselt (küülikutel) inimesel saavutatavat AUC väärtust maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Rottide embrüo-loote toksilisuse uuringus seostati mitapivaadi suukaudset manustamist kõrvaltoimetega lootel, sealhulgas elujõuliste loodete keskmise arvu ja osakaalu vähenemisega pesakonnas, loote keskmise kaalu vähenemisega ning testitava ravimiga seotud väliste, pehme koe ja luustiku väärarengutega. Emasloomal ja lootel oli täheldatud kõrvaltoimeteta tase annusel 50 mg/kg ööpäevas (10-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Küülikute embrüo-loote toksilisuse uuringus vähenesid mitapivaadi suukaudse manustamise tagajärjel loodete keskmised kaalud. Toimeid loote morfoloogiale ei täheldatud. Emasloomal ja lootel oli täheldatud kõrvaltoimeteta tase annusel 60 mg/kg ööpäevas (1,1-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Rottidel kutsus mitapivaat esile perinataalset suremust seoses ravimi poolt põhjustatud düstookia / poegimise pikenemisega nii pre- ja postnataalse arengu kui ka noorloomade toksilisuse uuringus annustel ≥ 50 mg/kg ööpäevas (≥ 15-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus mitapivaadi suukaudsel manustamisel kaks korda ööpäevas isastele rottidele annustel kuni 300 mg/kg ööpäevas ja emastele rottidele kuni 200 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja paaritumise ajal ning emastel organogeneesi ajal manustamist jätkates kõrvaltoimeid isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Täheldati isas- ja emasloomade reproduktiivorganitega seotud pöörduvaid leide, mis loeti olevat seotud aromataasi inhibeerimisega. Isasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid ≥ 18 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, pöörduvaid mikroskoopilisi leide (seemnetorukeste degeneratsioon, spermatiidide peetus, atüüpilised jääkkehad munandites ja rakujääkide suurenenud esinemissagedus munandimanustes), mis korreleeruvad sperma hindamisel saadud ebanormaalsete leidudega (sperma liikuvuse ja tiheduse vähenemine, ebanormaalsete spermatosoidide arvu suurenemine). Emasloomadel täheldati innaetappide arvu vähenemist enne paaritumist AUC väärtuste korral, mis ületasid 37 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annuse korral ning see muutus kadus annustamise lõpetamisel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottide isas- ja emasloomadel täheldati muutusi reproduktiivelundites, mille põhjuseks loeti aromataasi inhibeerimist. Isasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid ≥ 3,5 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, lisasugunäärmete kaalu vähenemist ja munandite kaalu suurenemist ning mikroskoopilisi leide munandites ja lisasugunäärmetes. Emasloomadel täheldati AUC väärtuste korral, mis ületasid 2,3 korda kontsentratsiooni inimesel maksimaalse soovitatava annusega, munasarjade kaalu suurenemist ja emaka kaalu vähenemist ning mikroskoopilisi leide munasarjades ja tupes. Kõik leiud olid pöörduvad. Noorloomade toksikoloogia uuringus, mida alustati 7 päeva vanustel rottidel, keda raviti seejärel kuni suguküpsuse saavutamiseni, loeti enamik raviga seotud leidudest olevat seotud aromataasi inhibeerimisega. Isasloomadel täheldati mikroskoopilisi leide munandites alates väikesest annusetasemest 30 mg/kg ööpäevas (1,1-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega) ja suguküpsuse hilinemist, ebanormaalseid leide sperma hindamisel ning muutusi paaritumises ja fertiilsuses annusega ≥ 150 mg/kg ööpäevas (≥ 17-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Emasloomadel täheldati muutusi innatsüklis 0-12h suure annuse tasemel 200 mg/kg ööpäevas (45-kordne inimesel saavutatav AUC maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Kõik hinnatavad reproduktiivsed muutused olid pöörduvad või osaliselt pöörduvad. Isas- ja emasloomadel täheldati vastavalt raviga seotud kehamassi vähenemist ja suurenemist inimesel saavutatavast ≥ 15 korda suurema AUC korral maksimaalse inimesele

soovitatava annusega ja emasloomadel see ei pöördunud. Muutusi luudes, sealhulgas luutiheduse ja - massi vähenemist, täheldati isas- ja emasloomadel vastavalt ≥ 1,1- ja ≥ 15-kordse inimesel saavutatava kontsentratsiooni korral. Emasloomadel olid need muutused täielikult pöörduvad; isasloomadel olid need 1,1-kordse inimesel saavutatava kontsentratsiooni korral täielikult pöörduvad ja ning suuremate kontsentratsioonitasemete korral osaliselt pöörduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos mannitool (E421) naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat triatsetiin indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132) makrogool (polüetüleenglükool) (E1521)

Trükitint

šellak (E904) FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF alumiiniumlakk (E133) titaandioksiid (E171) ammooniumhüdroksiid (E527)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Võib säilitada toatemperatuuril (alla 25 °C) ühe kuni 3-kuulise perioodi jooksul, pärast seda tuleb ära visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pyrukyndi õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval PVC/PCTFE/alumiiniumist voldik- blisterpakendites, mis on karbis.

Karbis on 56 õhukese polümeerikattega tabletti 4 voldik-blisterpakendis, igas 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown Craigavon, County Armagh BT63 5UA Ühendkuningriik (Põhja-Iirimaa)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND (pakend 56 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VOLDIK-BLISTERPAKEND (pakend 56 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

SURUGE TÕMMAKE

P E T K N R L

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIK-BLISTERPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga ja annuse vähendamise pakend 7 × 20 mg ja 7 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

Üks tablett ööpäevas

SURUGE TÕMMAKE

1. nädal/ 2. nädal

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/001 7 õhukese polümeerikattega tabletti (7 x 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/22/1662/003 14 õhukese polümeerikattega tabletti (7 x 5 mg + 7 x 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID (5 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 5 mg mitapivat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (pakend 56 × 20 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIK-BLISTERPAKEND (pakend 56 × 20 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

SURUGE TÕMMAKE

P E T K N R L

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 20 mg ja 7 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 20 mg Pyrukynd 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Üks pakend 14 õhukese polümeerikattega tabletiga sisaldab: 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 20 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 5 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 20 mg Pyrukynd 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIK-BLISTERPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 20 mg ja 7 × 5 mg õhukese polümeerikattega tabletiga ja annuse vähendamise pakend 7 × 50 mg ja 7 × 20 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

Üks tablett ööpäevas

SURUGE TÕMMAKE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/003 14 õhukese polümeerikattega tabletti (7 x 5 mg + 7 x 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/22/1662/005 14 õhukese polümeerikattega tabletti (7 x 20 mg + 7 x 50 mg õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 20 mg mitapivat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (pakend 56 × 50 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIK-BLISTERPAKEND (pakend 56 × 50 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

SURUGE TÕMMAKE

P E T K N R L

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 50 mg ja 7 × 20 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 50 mg Pyrukynd 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg mitapivaati (sulfaadina). Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Üks pakend 14 õhukese polümeerikattega tabletiga sisaldab: 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 50 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti Pyrukynd 20 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 50 mg Pyrukynd 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIK-BLISTERPAKEND (annuse vähendamise pakend 7 × 50 mg ja 7 × 20 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

Üks tablett ööpäevas

SURUGE TÕMMAKE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36, Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID (50 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 50 mg mitapivat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND (pakend 56 × 100 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Võib säilitada toatemperatuuril (alla 25 °C) ühe kuni 3-kuulise perioodi jooksul, pärast seda tuleb ära visata. Külmkapist väljavõtmise kuupäev: _____/_____/_____.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/007

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VOLDIK-BLISTERPAKEND (pakend 56 × 100 mg õhukese polümeerikattega tabletiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid mitapivaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg mitapivaati (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tablette ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.

AVAMISJUHISED

1. SURUGE pöidlaga

2. Pöörake pakend alaspidi, TÕMMAKE tagaküljel kerkinud lapats ära

3. Suruge tablett läbi fooliumi

SURUGE TÕMMAKE

P E T K N R L

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Võib säilitada toatemperatuuril (alla 25 °C) ühe kuni 3-kuulise perioodi jooksul, pärast seda tuleb ära visata. Külmkapist väljavõtmise kuupäev: _____/_____/_____.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1662/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Pyrukynd 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID (100 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pyrukynd 100 mg mitapivat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU