RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellelel ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qarziba 4,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 4,5 mg beetadinutuksimabi. Üks viaal sisaldab 20 mg beetadinutuksimabi 4,5 ml lahuses.

Beetadinutuksimab on kimäärne inimese/hiire monoklonaalne IgG1 antikeha, mis on valmistatud imetaja rakuliinis (CHO) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat Värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Qarziba on näidustatud kõrgriskiga neuroblastoomi raviks 12-kuustel ja vanematel patsientidel, kes on varem saanud induktsioon-keemiaravi, millega on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, ning kes on seejärel saanud müeloablatiivset ravi ja kellele on siiratud tüvirakud, samuti patsientidel, kellel on anamneesis taastekkinud või refraktoorne neuroblastoom koos residuaalse haigusega või ilma. Enne taastekkinud neuroblastoomi ravimist peab iga aktiivselt progresseerunud haigus olema stabiliseeritud muude sobivate ravimeetodite abil.

Patsientidel, kellel on anamneesis taastekkinud/refraktoorne haigus, ja patsientidel, kellel esmavaliku raviga ei ole saavutatud täielikku ravivastust, tuleb Qarzibat kombineerida interleukiin-2-ga (IL-2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Qarzibat tohib kasutada ainult haiglas ja seda võib manustada onkoloogiliste ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Ravimit tohib manustada tervishoiutöötaja, kes on saanud ettevalmistuse raskete allergiliste reaktsioonide, sealhulgas anafülaksia, raviks keskkonnas, kus on kohe kättesaadavad kõik elustamisteenused. Annustamine Ravi Qarzibaga koosneb viiest järjestikusest ravikuurist, millest iga pikkuseks on 35 päeva. Individuaalne annus määratakse kehapindala alusel ja selleks on kokku 100 mg/m2 ühe ravikuuri kohta.

Ravimit on võimalik manustada kahe annustamisskeemi abil:

• püsiinfusioonina iga ravikuuri esimese kümne päeva vältel (kokku 240 tundi) ööpäevases annuses 10 mg/m2; või
• 8-tunnise päevase infusioonina annuses 20 mg/m2 iga ravikuuri esimesel viiel päeval.

Kui Qarzibat kombineeritakse IL-2-ga, siis tuleb seda manustada nahaaluse süstena 6 × 106 RÜ/m2 ööpäevas kahel viiest järjestikusest päevast koosneval perioodil, mis teeb koguannuseks 60 × 106 RÜ/m2 ravikuuri kohta. Esimest viiepäevast ravikuuri tuleb alustada 7 päeva enne beetadinutuksimabi esimest infusiooni ja teist viiepäevast ravikuuri tuleb alustada samal ajal koos beetadinutuksimabi infusiooniga (iga beetadinutuksimabi ravikuuri 1. kuni 5. päeval). Enne iga ravikuuri alustamist tuleb hinnata järgmisi kliinilisi näitajaid ja ravi alustamine tuleb kuni allpool toodud väärtuste saavutamiseni edasi lükata:

• pulssoksümeetria näit > 94% ruumiõhu hingamisel;
• piisav luuüdi funktsioon: neutrofiilide absoluutarv ≥ 500/µl, trombotsüütide arv ≥ 20 000/µl, hemoglobiin > 8,0 g/dl;
• piisav maksafunktsioon: alaniini aminotransferaas (ALAT) / aspartaadi aminotranferaas (ASAT) < 5 korda üle normi ülempiiri (ULN);
• piisav neerufunktsioon: kreatiniini kliirens või glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GRF) > 60 ml/min/1,73 m2.

Beetadinutuksimabi annuse kohandamine

Sõltuvalt beetadinutuksimabi kõrvaltoimete raskusastmest arsti hinnangu järgi võidakse patsientide annust 50% võrra vähendada või infusioonid ajutiselt katkestada. Sellest tulenevalt võidakse kas infusiooniperioodi pikendada või kui patsient talub, siis infusioonikiirust suurendada kuni 3 ml/h (püsiinfusiooni korral), et manustada koguannus.

Soovitused beetadinutuksimabi annuse kohandamiseks Kõrvaltoime Raskusaste Ravi kohandamine

Ükskõik milline 1.–2. raskusaste Vähendage infusioonikiirust 50% Ülitundlikkusreaktsio nt hüpotensioon Katkestage infusioon ja manustage on toetavat ravi. Pupilli laienemine, millega kaasneb aeglane valgusrefleks +/– Katkestage infusioon. fotofoobia Pärast kõrvaltoime möödumist Ükskõik milline ≥ 3. raskusaste Katkestage infusioon ja manustage Ülitundlikkusreaktsio nt bronhospasm, angioödeem Katkestage kohe infusioon ja on alustage kohase raviga (vt lõik 4.4).

Kapillaarlekke Katkestage infusioon ja manustage sündroom toetavat ravi. Tsentraalne Katkestage kohe infusioon, välistage neurotoksilisus muud mõjutegurid ja andke sobivat Ravi beetadinutuksimabiga tuleb jäävalt lõpetada järgmiste toksilisusnähtude ilmnemisel:

• 3. või 4. raskusastme anafülaksia;
• pikaajaline 2. raskusastme perifeerne motoorne neuropaatia;
• 3. raskusastme perifeerne neuropaatia;
• 3. raskusastme nägemise toksilisus;
• 4. raskusastme hüponatreemia (< 120 mEq/l) vaatamata kohasele vedeliku manustamisele;
• korduv või 4. raskusastme kapillaarlekke sündroom (vajab toetavat ventilaatorravi);
• raske tsentraalne neurotoksilisus, mis hõlmab 3. või 4. raskusastet koos olulise pikaajalise

neuroloogilise häirega ilma tuvastatava põhjuseta, korduvat 1. kuni 3. astme neurotoksilisust ja püsivat neuroloogilist häiret;

• kõigis astmetes posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom ja transversaalne müeliit.

Neeru- ja maksakahjustus Andmed neeru- ja maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Lapsed Qarziba ohutus ja efektiivsus alla 12-kuulistel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Qarziba on ette nähtud manustamiseks intravenoosse infusioonina. Ravimi lahus tuleb manustada perifeerse või tsentraalse veenitee kaudu. Teisi intravenoosselt manustatavaid ravimeid tuleb manustada eraldi veenitee kaudu (vt lõik 6.6).

Püsiinfusiooni korral manustatakse ravimi lahust infusioonpumba abil kiirusega 2 ml/h (48 ml ööpäevas).

8-tunnise päevase infusiooni korral manustatakse ravimi lahust kiirusega umbes 13 ml/h.

Enne iga infusiooni alustamist tuleb alati kaaluda premedikatsiooni vajadust (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Äge 3. või 4. raskusastme või laiaulatuslik krooniline siirik peremehe vastu haigus (graft-versus-host disease, GvHD).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Valu Ravi alguses tekib tavaliselt neuropaatiline valu, mistõttu on enne iga beetadinutuksimabi infusiooni vajalik kasutada premedikatsiooni analgeetikumidega, sealhulgas intravenoossete opioididega. Valu raviks on soovitatav kasutada kolmikravi mitteopioidsete analgeetikumide (WHO juhiste järgi), gabapentiini ja opioididega. Ravimite individuaalsed annused võivad väga suures ulatuses varieeruda.

Mitteopioidsed analgeetikumid Mitteopioidseid analgeetikume (näiteks paratsetamool või ibuprofeen) tuleb ravi ajal pidevalt kasutada.

Gabapentiin Ettevalmistavat ravi gabapentiiniga tuleb alustada 3 päeva enne beetadinutuksimabi infusiooni annuses 10 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Järgmisel päeval suurendatakse gabapentiini annus 2 × 10 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas suukaudselt ja päeval enne beetadinutuksimabi infusiooni ning järgmisteks päevadeks annuseni 3 × 10 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas suukaudselt. Gabapentiini maksimaalne ühekordne annus on 300 mg. Antud annustamisskeemi tuleb kasutada nii kaua, kuni patsient ravi vajab. Suukaudse gabapentiini kasutamine tuleb järk-järgult lõpetada pärast morfiini intravenoosse infusiooni lõpetamist, aga kõige hiljem pärast beetadinutuksimabi infusioonravi lõpetamist.

Opioidid Opioidravi on beetadinutuksimabi kasutamise korral tavapraktika. Esimesel infusioonipäeval ja esimese ravikuuri korral tuleb tavaliselt kasutada suuremat annust kui järgmistel infusioonipäevadel ja ravikuuridel.

• Enne morfiini intravenoosse püsiinfusiooni alustamist tuleb 2 tundi enne beetadinutuksimabi

infusiooni alustada morfiini boolusinfusiooniga kiirusega 0,02...0,05 mg/kg kehakaalu kohta tunnis.

• Beetadinutuksimabi infusiooni ajal on soovitatav annustamiskiirus 0,03 mg/kg kehakaalu kohta

tunnis.

• Beetadinutuksimabi päevaste infusioonide korral tuleb morfiini infusiooni vähendatud kiirusega

(näiteks 0,01 mg/kg kehakaalu kohta tunnis) jätkata veel 4 tunni vältel pärast beetadinutuksimabi infusiooni lõppu.

• Püsiinfusiooni korral võib sõltuvalt patsiendi valuaistingust olla võimalik lõpetada morfiini

kasutamine viie päeva jooksul, vähendades progresseeruvalt morfiini annustamiskiirust (näiteks 0,02 mg/kg kehakaalu kohta tunnis, 0,01 mg/kg kehakaalu kohta tunnis, 0,005 mg/kg kehakaalu kohta tunnis).

• Kui morfiini püsiinfusioon on vajalik kauem kui viis päeva, siis tuleb annust pärast viimast

beetadinutuksimabi infusiooni päeva järk-järgult vähendada 20% võrra päevas.

Pärast intravenoosse morfiinravi lõpetamist võib tugeva neuropaatilise valu olemasolul vajaduse korral manustada suukaudselt morfiinsulfaati (0,2...0,4 mg/kg kehakaalu kohta iga 4...6 tunni tagant). Mõõduka tugevusega neuropaatilise valu korral võib kasutada suukaudset tramadooli.

Ülitundlikkusreaktsioonid Vaatamata premedikatsiooni kasutamisele võivad tekkida rasked infusiooniga seotud reaktsioonid, sealhulgas tsütokiinide vabanemise sündroom ning anafülaktilised ja ülitundlikkusreaktsioonid. Raske infusiooniga seotud reaktsiooni, sealhulgas tsütokiinide vabanemise sündroomi korral tuleb ravi beetadinutuksimabiga kohe katkestada ja alustada vajaduse korral erakorralise raviga.

Tsütokiinide vabanemise sündroom avaldub sageli minutite või tundide jooksul pärast esimest infusiooni ja seda iseloomustavad süsteemsed sümptomid, nagu palavik, hüpotensioon ja urtikaaria. Anafülaktilised reaktsioonid võivad tekkida mõni minut pärast beetadinutuksimabi esimese infusiooni alustamist ning nendega kaasnevad sageli bronhospasm ja urtikaaria.

Premedikatsioon Umbes 20 minutit enne iga beetadinutuksimabi infusiooni alustamist tuleb premedikatsiooniks manustada intravenoosse süstina antihistamiini (näiteks difenhüdramiini). Antihistamiini manustamist on dinutuksimabi infusiooni ajal soovitatav vajaduse korral korrata iga 4...6 tunni tagant.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida anafülaksia ja allergiliste reaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise ravikuuri ajal.

Ülitundlikkusreaktsioonide ravi Beetadinutuksimabi manustamise ajal peavad eluohtlike allergiliste reaktsioonide raviks koheseks kasutamiseks käepärast olema intravenoosne antihistamiin, epinefriin (adrenaliin) ja prednisoloon intravenoosseks manustamiseks. Selliste reaktsioonide raviks soovitatakse manustada prednisolooni intravenoosse boolusannusena ja epinefriini intravenoosse boolusannusena vajaduse korral iga 3...5 minuti tagant kliinilise ravivastuse alusel. Bronhiaalsete ja/või pulmonaalsete ülitundlikkusreaktsioonide korral on soovitatav epinefriini (adrenaliini) inhalatsioon, mida tuleb kliinilise ravivastuse alusel korrata iga 2 tunni tagant.

Kapillaarlekke sündroom Kapillaarlekke sündroomi iseloomustab veresoonte toonuse kadumine ning verevalkude ja vedeliku ekstravasatsioon ekstravaskulaarsesse ruumi. Kapillaarlekke sündroom tekib tavaliselt tundide jooksul pärast ravi alustamist, samas kui kliinilised sümptomid (st hüpotensioon, tahhükardia) tekivad 2...12 tunni möödudes. Vajalik on vereringe ja hingamisfunktsiooni hoolikas jälgimine.

Silma neuroloogilised kahjustused Beetadinutuksimabi seondumisel nägemisnärvi rakkudega võivad tekkida silma kahjustused. Prillidega korrigeeritava nägemise akommodatsioonivõime halvenemise korral ei ole vaja annust kohandada, kui seda peetakse talutavaks. Ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib 3. raskusastme nägemise toksilisus (st mittetäielik nägemise kadu toksilisuse skaala alusel). Mis tahes silmaprobleemide korral tuleb patsient kohe suunata oftalmoloogi juurde.

Perifeerne neuropaatia Qarziba kasutamisel on aeg-ajalt teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest. Enam kui neli päeva kestvaid motoorse või sensoorse neuropaatia juhte tuleb hinnata, et välistada mittepõletikulised juhud, mis on tingitud näiteks haiguse progresseerumisest, infektsioonist, metaboolsetest sündroomidest ja samal ajal kasutatavatest ravimitest. Patsientidel, kellel tekib objektiivselt sedastatav pikaajaline nõrkus, mida saab seostada beetadinutuksimabi manustamisega, tuleb ravi jäävalt lõpetada. Mõõduka raskusega (2. raskusaste) neuropaatiaga (motoorne koos sensoorsega võim ilma) patsientidel tuleb ravi katkestada ja ravi võib taasalustada alles pärast neuroloogiliste sümptomite möödumist.

Tsentraalne neurotoksilisus Pärast ravi Qarzibaga on esinenud tsentraalset neurotoksilisust. Tsentraalse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada ja anda patsiendile sümptomaatilist ravi ning välistada teised mõjutegurid, nagu aktiivne infektsioon, neuroblastoomi metastaatiline levik kesknärvisüsteemi ja samaaegsete neurotoksiliste ravimite kasutamine.

Ravi beetadinutuksimabiga tuleb alatiseks lõpetada, kui on tekkinud raske tsentraalne neurotoksilisus, mis hõlmab 3. või 4. raskusastet koos olulise pikaajalise neuroloogilise häirega ilma tuvastatava

põhjuseta, korduvat 1. kuni 3. astme neurotoksilisust ja/või püsivat neuroloogilist häiret ning kõigis astmetes posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi ja transversaalset müeliiti. Süsteemsed infektsioonid Varem saadud ravi tõttu võib patsientidel tõenäoliselt esineda immuunpuudulikkus. Et patsientidel kasutatakse tavaliselt in situ tsentraalveeni kateetrit, siis on neil risk süsteemse infektsiooni tekkeks. Patsientidel ei tohi esineda süsteemsele infektsioonile viitavaid nähte ja mis tahes kindlaks tehtud infektsioon peab olema enne ravi alustamist kontrolli all.

Hematoloogiline toksilisus Qarziba kasutamisel on teatatud hematoloogilise toksilisuse juhtudest, nagu erütropeenia, trombotsütopeenia või neutropeenia. 4. raskusastme toksilisuse korral, mis enne järgmise ravikuuri alustamist on langenud vähemalt 2. raskusastme toksilisuseni või algtaseme väärtustele, ei ole vaja annust kohandada.

Laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded Soovitatav on regulaarselt jälgida maksafunktsiooni näitajaid ja elektrolüütide sisaldust.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom Beetadinutuksimabi kasutanud patsientidel on teatatud atüüpilisest hemolüütilis-ureemilise sündroomi (aHUS) juhtudest, sealhulgas surmlõppega juhtudest. Patsiente tuleb jälgida atüüpilise hemolüütilis- ureemilise sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes. Kui diagnoositakse atüüpiline hemolüütilis- ureemiline sündroom, on vaja kohest ravi ja beetadinutuksimabi kasutamine tuleb püsivalt lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ei saa välistada kaudset CYP aktiivsuse vähenemise riski tulenevalt TNF-α ja IL-6 suuremast sisaldusest ja sellest tulenevalt koostoimeid samal ajal manustatavate ravimitega.

Kortikosteroidid Immunosupressiivsest toimest tulenevalt ei ole soovitatav samaaegne ravi kortikosteroididega alates 2 nädalat enne esimest ravikuuri kuni 1 nädal pärast viimast ravikuuri beetadinutuksimabiga, välja arvatud eluohtlike seisundite korral.

Vaktsineerimised Ravi ajal beetadinutuksimabiga ja kuni kümme nädalat pärast viimast ravikuuri tuleb vältida vaktsineerimisi, arvestades beetadinutuksimabi põhjustatud immuunstimulatsiooni ja võimalikku neuroloogilise toksilisuse riski. Intravenoosne immunoglobuliin Intravenoosse immunoglobuliini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, sest see võib mõjutada beetadinutuksimabist sõltuvat rakulist tsütotoksilisust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed rasedate kohta puuduvad. Katseloomade andmed teratogeensuse või embrüotoksilisuse kohta puuduvad. Beetadinutuksimabi sihtmärk (GD2) on ekspresseeritud närvikoes, eelkõige embrüofetaalse arengu perioodil, ja võib läbida platsentat; seetõttu võib Qarziba rasedatele manustamisel kahjustada loodet.

Qarzibat ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine Andmed imetavate naiste kohta puuduvad. Ei ole teada, kas beetadinutuksimabi eritub inimese rinnapiima. Ravi ajal Qarzibaga ja 6 kuu vältel pärast viimase annuse manustamist ei tohi last imetada.

Fertiilsus Beetadinutuksimabi toimed inimese fertiilsusele ei ole teada. Spetsiaalseid fertiilsuse uuringuid ei ole katseloomadel läbi viidud, ent merisigadel ja Cynomolgous makaakidel tehtud toksilisuse uuringutes ei täheldatud kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele. Qarzibat ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid meetodeid. Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav kasutada rasestumisvastast meetodit 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist beetadinutuksimabiga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Beetadinutuksimab mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal beetadinutuksimabiga ei tohi patsiendid käsitseda masinaid ega juhtida autot.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Beetadinutuksimabi ohutust on hinnatud 791 patsiendil, kellel oli tegemist kõrgriskiga ja taastekkinud/refraktoorse neuroblastoomiga ja kes said ravimit kas püsiinfusioonina (212 patsienti) või korduvate päevaste infusioonidena (416 patsienti). Enamikul patsientidest kombineeriti beetadinutuksimabi 13-cis-retinoidhappega (isotretinoiin) ja 307 patsiendil IL-2-ga.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid püreksia (86%) ja valu (57%), mis tekkisid vaatamata analgeetikumide kasutamisele. Muud sagedad kõrvaltoimed olid ülitundlikkus (74.1%), oksendamine (55%), kõhulahtisus (52%), kapillaarlekke sündroom (36%), aneemia (49%), neutropeenia (46%), trombotsütopeenia (42%) ja hüpotensioon (41%).

Kõrvaltoimete tabel Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes teadetes esinenud kõrvaltoimed on organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi kokku võetud alljärgnevas tabelis. Kõrvaltoimed on esitatud MeDRA organsüsteemi klassi ja sageduse alusel. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja infektsioon (sealhulgas sepsis infestatsioonid pneumoonia, Vere ja aneemia, leukopeenia, lümfopeenia dissemineeritud Atüüpiline lümfisüsteemi neutropeenia, intravaskulaarne hemolüütilis- häired trombotsütopeenia koagulatsioon, ureemiline Immuunsüsteemi ülitundlikkus, tsütokiinide anafülaktiline reaktsioon seerumtõbi häired vabanemise sündroom Ainevahetus- ja vedelikupeetus söögiisu vähenemine, toitumishäired hüpoalbumineemia, Psühhiaatrilised erutus, ärevus häired Närvisüsteemi peavalu perifeerne neuropaatia, Koljuõõnesisese häired krambihood, rõhu tõus, Silma müdriaas, pupillotoonia, oftalmopleegia, papilli kahjustused silma turse (silmalaud, turse, Südame häired tahhükardia südamepuudulikkus, Vaskulaarsed hüpotensioon, kapillaarlekke hüpertensioon hüpovoleemiline häired sündroom šokk, veno- Respiratoorsed, hüpoksia, köha bronhospasm, düspnoe, rindkere ja hingamispuudulikkus, mediastiinumi kopsuinfiltratsioon, häired kopsuturse,

Seedetrakti oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, huulte turse, enterokoliit häired kõhukinnisus, stomatiit astsiit, kõhu paisumine, Maksa ja hepatotsellulaarne sapiteede häired k ahjustus Naha ja kihelus, lööve, urtikaaria dermatiit (sealhulgas nahaaluskoe eksfoliatiivne dermatiit), kahjustused punetus, naha kuivus, Lihas-skeleti ja lihasspasmid sidekoe kahjustused Neerude ja oliguuria, uriinipeetus, neerupuudulikkus kuseteede häired hüperfosfatuuria, Üldised häired ja püreksia, külmavärinad, süstekoha reaktsioon manustamiskoha valu*, perifeerne ödeem, reaktsioonid näo turse Uuringud kehakaalu tõus, kehakaalu langus, *hõlmab kõhuvalu, jäsemevalu, orofarüngeaalset valu ja seljavalu, mida esines > 10%-l patsientidest. Peale selle olid esinenud sagedat tüüpi valud artralgia, valu süstekohal, lihas-skeleti valu, luuvalu, rindkerevalu ja kaelavalu. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus Kõige sagedamad ülitundlikkusreaktsioonid olid hüpotensioon (42.2%), urtikaaria (7%) ja bronhospasm (1%). 32% patsientidest teatas samuti tsütokiinide vabanemise sündroomist. Rasked anafülaktilised reaktsioonid tekkisid 3,5% patsientidest.

Valu Valu tekib tüüpiliselt beetadinutuksimabi esimese infusiooni ajal ja väheneb järgmiste ravikuuride vältel. Kõige sagedamini teatasid patsiendid kõhuvalust, jäsemevalust, seljavalust, rindkerevalust või liigesevalust.

Kapillaarlekke sündroom Üldkokkuvõttes oli 10% juhtudest kapillaarlekke sündroom raske (3. kuni 4. raskusaste) ja nende esinemissagedus vähenes ravikuuride vältel.

Silmaprobleemid Nendeks olid prillidega korrigeeritava nägemise akommodatsioonivõime halvenemine, aga ka müdriaas (2%), periorbitaalne turse ja lauturse (3%), ähmane nägemine (3%) või fotofoobia (3%), mis ravi lõpetamisel tavaliselt möödusid. Teatati ka rasketest nägemise kahjustustest, sealhulgas oftalmopleegiast (2%) ja silmanärvi atroofiast.

Perifeerne neuropaatia Teatatud on nii motoorsest kui ka sensoorsest perifeersest neuropaatiast, üldkokkuvõttes 9% patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest olid 1. kuni 2. raskusastme kõrvaltoimed ja mööduva iseloomuga.

Tsentraalne neurotoksilisus On esinenud tsentraalset neurotoksilisust ja rasket neurotoksilisust, sealhulgas posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (0,7%) ja krambihooge (1,7%).

Ohutusprofiil koos IL-2-ga või ilma Qarziba kombineerimine IL-2-ga suurendab kõrvaltoimete tekkeriski võrreldes Qarziba kasutamisega ilma IL-2-ta esmajoones selliste kõrvaltoimete osas nagu püreksia (94% vs. 80%), kapillaarlekke sündroom (45% vs. 20%), beetadinutuksimabiga seotud valu (70% vs. 62%), hüpotensioon (44% vs. 27%) ja perifeerne neuropaatia (9% vs. 5%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Beetadinutuksimabi üleannustamisest ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja vajaduse korral rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FX06

Toimemehhanism Beetadinutuksimab on monoklonaalne kimäärne IgG1 antikeha, mis seondub spetsiifiliselt disialogangliosiid 2 (GD2) süsivesinikrühmaga, mis on üleekspresseeritud neuroblastoomirakkude pinnal.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringutes on näidatud, et beetadinutuksimab seondub neuroblastoomi rakuliinidega, mis teadaolevalt ekspresseerivad GD2-e, ja kutsub esile nii komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (complement dependent cytoxicity, CDC) kui ka antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (antibody dependent cell-mediated cytoxicity, ADCC). Inimese efektorrakkude, sealhulgas perifeerse vere mononukleaarsete rakkude ja tervelt inimdoonorilt pärit granulotsüütide juuresolekul on leitud, et beetadinutuksimab vahendab annusest sõltuvalt mitme inimese neuroblastoomi ja melanoomi rakuliini lüüsimist. Lisaks sellele on in vivo uuringud näidanud, et beetadinutuksimab võib hiire süngeenses maksametastaasi mudelis inhibeerida maksametastaase.

Beetadinutuksimabiga seotud neurotoksilisus on tõenäoliselt tingitud mehaanilise allodüünia esilekutsumisest, mis võib tuleneda beetadinutuksimabi reageerimisest perifeersete närvikiudude ja müeliini pinnal oleva GD2 antigeeniga.

Kliiniline efektiivsus Beetadinutuksimabi efektiivsust on hinnatud randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles võrreldi beetadinutuksimabi manustamist koos IL-2-ga või ilma taastekkinud/refraktoorse kõrgriski neuroblastoomiga patsientide esmavaliku ravis kahes ühe ravirühmaga uuringus.

Taastekkinud ja refraktoorse haigusega patsiendid Ravimi eriloaga kasutamise programmis (1. uuring) said 54 patsienti beetadinutuksimabi annuses 10 mg/m2 ööpäevas kümnepäevase püsiinfusioonina ja viienädalase ravikuurina samal ajal koos subkutaanse IL-2-ga (6 × 106 RÜ/m² ööpäevas, mida manustati iga ravikuuri 1. kuni 5. päeval ja 8. kuni 12. päeval) ja millele järgnes suukaudne ravi 13-cis-retinoidhappega (160 mg/m2 ööpäevas 14 päeval ravikuuri kohta). Sama raviskeemi kasutati II faasi uuringus (2. uuring), milles osales 44 patsienti. Nimetatud uuringutes osalenud kokku 98 patsiendist oli 40 patsiendil primaarne refraktoorne neuroblastoom ja 49 patsiendil taastekkinud neuroblastoom ning veel 9 patsienti kaasati uuringusse pärast esmavaliku ravi. Patsientidest 61 olid poisid ja 37 tüdrukud vanuses 1...26 eluaastat (mediaan 5 eluaastat). Enamikul oli haiguse esmasel diagnoosimisel tegemist 4. staadiumi haigusega rahvusvahelise neuroblastoomi staadiumite süsteemi (INSS) kohaselt ilma MYCN-i onkogeeni võimendumiseta (16% uuritavatest oli tegemist MYCN-i võimendumisega kasvajaga ja 14% patsientide kohta vastav teave puudus). Enamik taastunud haigusega patsientidest kaasati uuringusse pärast nende esimest retsidiivi ja mediaanaeg diagnoosimisest kuni esimese retsidiivini oli umbes 14 kuud. Haiguse raviks enne immuunravi oli intensiivne keemiaravi skeem, millele järgnes autoloogiliste tüvirakkude siirdamine (ASCT), kiiritusravi ja kirurgiline ravi. Uuringu algtasemel oli 72 patsiendil tegemist mõõdetava haigusega ja 26 patsiendil ei olnud kindlaks tehtavat haigust.

Elumuse määrad (sündmusevaba elumus, üldine elumus) on haiguse tüüpide kaupa esitatud tabelis 1. Üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli algtasemel haiguse tunnustega patsientidel 36% (95% usaldusvahemik [25; 48]) ja see oli soodsam refraktoorse haigusega patsientidel (41% [23; 57]) kui taastekkinud haigusega patsientidel (29% [15; 46]).

Tabel 1. Sündmusvaba elumuse ja üldise elumuse määrad taastunud ja refraktoorse haigusega patsientidel

Sündmusvaba elumus Üldine elumus Esmavaliku ravi patsiendid, kellele siirati autoloogilised tüvirakud 3. uuringusse kaasati kõrgriski neuroblastoomiga patsiendid pärast seda, kui nad olid saanud sissejuhatavat keemiaravi, millega saavutati vähemalt osaline ravivastus. Seejärel said nad müeloablatiivset ravi ja neile siirati tüvirakud. Uuringusse ei kaasatud progresseeruva haigusega patsiente. Beetadinutuksimabi manustati viiel järjestikusel päeval annuses 20 mg/m2 ööpäevas 8-tunnise intravenoosse infusioonina ja viienädalase ravikuurina koos 13-cis-retinoidhappega ning koos subkutaanse IL-2-ga või ilma sama annustamisskeemi järgi kui eelmistes uuringutes. Uuringusse randomiseeriti ja said ravi kokku 370 patsienti. Patsientidest oli 64% meessoost ja 36% naissoost mediaanvanusega 3 eluaastat (0,6...20 eluaastat); 89% oli tegemist INSS-i 4. staadiumi kasvajaga ning MYCN-i võimendumisega oli tegemist 44% juhtudest. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 3 aasta sündmusvaba elumus ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elumus. Tabelites 2 ja 3 on esitatud sündmusvaba elumuse ja üldise elumuse määrad sõltuvalt haiguse tunnustest algtasemel.

Patsientidel, kellel algtasemel haiguse tunnused puudusid, ei parandanud IL-2 lisamine sündmusvaba elumust ega üldist elumust.

Tabel 2. Sündmusvaba elumuse ja üldise elumuse määrad [95% usaldusvahemik] patsientidel, kellel algtasemel haiguse tunnused puudusid (täielik ravivastus algsele ravile). Efektiivsus 1 aasta 2 aastat 3 aastat 1 aasta 2 aastat 3 aastat Sündmusvaba 77% 67% 62% 73% 70% 66% elumus [67; 84] [57; 75] [51; 71] [63; 80] [60; 77] [56; 75] Üldine 89% 78% 71% 89% 78% 72% elumus [81; 94] [68; 85] [60; 80] [81; 93] [68; 85] [61; 80]

Tabel 3. Sündmusvaba elumuse ja üldise elumuse määrad [95% usaldusvahemik] patsientidel, kellel esinesid algtasemel haiguse tunnused (mittetäielik ravivastus algsele ravile). Efektiivsus 1 aasta 2 aastat 3 aastat 1 aasta 2 aastat 3 aastat

Sündmusvaba 67% 58% 46% 72% 62% 54% elumus [55; 76] [45; 69] [33; 58] [60; 81] [49; 72] [41; 65] Üldine 83% 73% 54% 86% 71% 63% elumus [72; 90] [61; 82] [40; 66] [75; 92] [58; 80] [50; 74]

Immunogeensus Kolmes kliinilises uuringus esines ravimivastaseid antikehi 57,1%-l (112/196) uuringus osalejal, keda liigitati ravimivastaste antikehade suhtes positiivseks, kui neil tekkisid ravi jooksul vähemalt ühel korral ravimivastased antikehad. Neutraliseerivate antikehade aktiivsust täheldati kahes uuringus 63,5%-l (54/85) ravimivastaste antikehade suhtes positiivsetest uuringus osalejatest. Ravimivastaste antikehade tiitri suurenedes (madal, keskmine ja kõrge) üldiselt beetadinutuksimabi kontsentratsioon vähenes. 16,8%-l kõrge ravimivastaste antikehade tiitriga uuringus osalejatest (33/196) mõjutas beetadinutuksimabi kontsentratsiooni vähenemine ravivastust farmakodünaamika osas. Saadaval olevate andmete põhjal ei ole võimalik määrata ravimivastaste antikehade tiitri kvantitatiivset seost efektiivsusele avalduva mõjuga.

Ravimivastaste antikehade tekkimise ja asjakohaste valitud ohutusalaste nähtude vahel selgeid seoseid ei täheldatud. Efektiivsuse ja ohutuse seisukohalt ei ole mõõdetud ravimivastaste antikehade tekkimise põhjal ravi kohandamine või lõpetamine põhjendatud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Qarzibaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta neuroblastoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ravi beetadinutuksimabiga on uuritud lühiajaliste infusioonide (short-term infusions, STI – viiel päeval kaheksa tundi kestvad infusioonid kiirusega 20 mg/m2 ööpäevas) ja pikaajaliste infusioonide (long-term infusions, LTI – kümme päeva pidev infusioon kiirusega 100 mg/m2) kasutamisega.

Imendumine Beetadinutuksimabi manustatakse intravenoosse infusioonina. Maksimaalne kontsentratsioon (keskmine (± standardhälve)) pikaajalise infusiooni lõpus oli 11,2 (±3,3) mg/l. Muid manustamisteid ei ole uuritud.

Jaotumine Populatsiooni keskmine (± standardhälve) hinnanguline keskne jaotusruumala oli 2,04 (±1,05) l ja perifeerne jaotusruumala 2,65 (±1,01) l. Biotransformatsioon Beetadinutuksimabi metabolismi ei ole uuritud. Beetadinutuksimabi kui valku metaboliseerivad üldlevinud proteolüütilised ensüümid eeldatavalt väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks.

Eritumine Kliirens pärast pikaajalist infusiooni oli 0,72 (±0,24) l/m2 ööpäevas. C -i akumulatsiooni määr pärast viit pikaajalise infusiooni kuuri (keskmine (± standardhälve)) oli 1,13 (±0,54). Näiv lõplik eritumise poolväärtusaeg t oli 8,7 (±2,6) päeva (keskmine (± standardhälve)). Ravimivastaste antikehade 1/2 suurte tiitrite korral beetadinutuksimabi kliirens suurenes olenemata neutraliseerivast aktiivsusest (vt „Immunogeensus“ lõigus 5.1). Lineaarsus/mittelineaarsus Esimese infusiooni annuse varieerimine 2. uuringus näitas kontsentratsiooni annusega proportsionaalset suurenemist (AUC∞) kuni soovitatava annuseni 100 mg/m2 ravikuuri kohta 10 päeva jooksul. Erirühmad Patsientide vanus oli 1 kuni 27 aastat (mediaan 6 aastat). Kehakaal oli 9 kuni 75 kg (mediaan 18,5 kg) ja kehapindala 0,44 kuni 1,94 m2 (mediaan 0,75 m2). Neljas uuringus osalenud 224 patsiendi andmete põhjal (STI 30 patsienti, LTI 194 patsienti) koostati kahe kompartmendiga populatsiooni farmakokineetika mudel, milles esmane eritumine toimus kesksest kompartmendist. Mahu ja kliirensi parameetrid suurenesid kõigis vahemikes keha suuruse kasvades. Kehakaal ja ravimivastaste antikehade tiiter olid kliirensi kaasmuutujad ning kehakaal, vanus ja IL-2 samaaegne manustamine olid jaotusruumala kaasmuutujad.

Vanus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid beetadinutuksimabi võrreldavaid kontsentratsioone patsientide kõigis uuritud vanuserühmades annusega 100 mg/m2.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs 89 naispatsiendi (40%) ja 135 meespatsiendi (60%) andmete põhjal ei näidanud soo kliiniliselt olulist mõju beetadinutuksimabi farmakokineetikale.

Rass Kuna farmakokineetika analüüsi populatsioon koosnes valdavalt europiidsest rassist osalejatest (92,9%), rassi potentsiaalse farmakokineetika kaasmuutujana ei uuritud.

Kehakaal Annustamine kehapindala põhjal võimaldab saavutada patsiendirühmadel ühtlaseid kontsentratsioone.

Neerukahjustus Kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Neerufunktsioon ei olnud oluline kaasmuutuja populatsiooni farmakokineetika analüüsides, mis hõlmasid normaalse ja kerge neerukahjustusega patsiente.

Maksakahjustus Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Uuringus osalejatel, kellel oli ALAT > 3 x normi ülempiirist, ja kellel oli ALAT ≤ 3 x normi ülempiirist, oli farmakokineetika võrreldav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldtoksikoloogia Beetadinutuksimabi on korduva manustamise skeemidena manustatud noortele isastele ja emastele merisigadele ning noortele isastele ja emastele Cynomolgus makaakidele annustes, mis ületasid soovitatavat kliinilist annust. Nimetamisväärseteks leidudeks olid harknäärme kaalu muutused (vähenemine) ning luuüdi muutused (müeloidsete ja erütroidsete eellasrakuliinide atroofia). Luuüdi muutused olid raskusastmelt kerged kuni rasked ja need möödusid manustamise lõpetamisel. Toimeid südame-veresoonkonna funktsioonidele (EKG, vererõhk) ahvidel ei täheldatud.

Muu Kartsinogeensuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilisi uuringuid ei ole beetadinutuksimabiga läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes merisigadel ja Cynomolgus makaakidel ei täheldatud kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele beetadinutuksimabi ekspositsiooni taseme korral, mis ületas kliinilise taseme.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Sahharoos Polüsorbaat 20 Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat

Lahjendatud lahus (infusioonilahus) Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõendatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25 °C (50 ml süstal) ja seitsme päeva jooksul temperatuuril 37 °C (250 ml infusioonikott) pärast kumulatiivset säilitamist külmkapis (temperatuuril 2…8 °C) 72 tunni jooksul (vt lõik 6.6). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2…8 °C).

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev I tüüpi klaasviaal (6 ml) halobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava alumiiniumümbrisega. See sisaldab minimaalselt 4,5 ml infusioonilahuse kontsentraati, mida saab viaalist välja tõmmata.

Kartongkarp sisaldab 1 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Infusioonilahus tuleb valmistada aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb hoida otsese päikesevalguse ja kuumuse eest kaitstult.

Qarziba annus on patsiendispetsiifiline ning arvutatakse vastavalt patsiendi kehapindalale (vt lõik 4.2). Qarziba tuleb aseptilistes tingimustes lahjendada patsiendispetsiifilise kontsentratsiooni/annuseni 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega, mis sisaldab 1% inimese albumiini (näiteks 5 ml 20%-list inimese albumiini lahust 100 ml naatriumkloriidi lahuses).

Püsiinfusiooni tarbeks võib infusioonilahuse valmistada kas iga päev või ühekordselt viiepäevaseks püsiinfusiooniks piisavas koguses. Ööpäevane annus on 10 mg/m2. Ööpäevas infundeeritava lahuse kogus (kümnepäevase ravikuuri korral) on 48 ml ja viiepäevane kogus 240 ml. Soovitatav on valmistada 50 ml lahust 50 ml süstlas või 250 ml lahust infusioonikotis, mis sobib koos kasutatava infusioonipumbaga, st tuleb kasutada 2 ml (süstla korral) või 10 ml (infusioonikoti korral) ületäidet, et võtta arvesse infusioonisüsteemi nn surnud ruume.

Igapäevaste 8-tunniste infusioonide korral on ööpäevane annus 20 mg/m2 ja individuaalne arvutatud annus tuleb lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega, mis sisaldab 1% inimese albumiini.

Ravimi lahus tuleb manustada perifeerse või tsentraalse veenitee kaudu. Teisi intravenoosselt manustatavaid ravimeid tuleb manustada eraldi veenitee kaudu. Enne manustamist tuleb ravimi lahust visuaalselt kontrollida, et ei esineks lahustumata osakesi. Infusiooni ajal on soovitatav kasutada 0,22- mikromeetrist in-line filtrit.

Püsiinfusiooniks võib kasutada mis tahes meditsiiniseadet, mis võimaldab infusiooni kiirusega 2 ml/h, näiteks süstlaga infusioonipumbad/infuusorid, elektroonilised ambulatoorsed infusioonipumbad jne. Arvestage, et elastomeersed pumbad ei sobi kasutamiseks koos in-line filtritega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1191/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. mai 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. jaanuar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK AAAA} Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on saadaval Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Rentschler Biopharma SE Erwin-Rentschler-Strasse 21 Laupheim, Baden-Wuerttemberg 88471 Saksamaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Patheon Italia S.P.A. Via Morolense, 5 – 03013 Ferentino Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: et koguda valu ja selle Esitada haldamise andmeid, andmeid mõju kohta perifeersele ja kesknärvisüsteemile aastaaruanded (sh nägemiskahjustus) ning pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse andmeid, peab müügiloa hoidja esitama suure riskiga neuroblastoomiga patsientide registri andmetel põhineva uuringu tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qarziba 4,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Beetadinutuksimab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml kontsentraati sisaldab 4,5 mg beetadinutuksimabi. Üks viaal sisaldab 20 mg beetadinutuksimabi 4,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Histidiin, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal 20 mg / 4,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1191/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr.:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Qarziba

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Qarziba 4,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Beetadinutuksimab Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr.:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg / 4,5 ml

6. MUU