Näidustus: Veritsuse ravi ja profülaktika B-hemofiiliaga (kaasasündinud IX hüübimisfaktori puudulikkus) patsientidel. Refixia't võib kasutada kõikides vanuserühmades.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Refixia ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Refixia Refixia toimeaine on beetanonakogpegool. See on IX hüübimisfaktori pikatoimeline variant. IX faktor on looduslikult veres esinev proteiin, mis aitab veritsust peatada.

Milleks Refixia’t kasutatakse Refixia’t kasutatakse veritsuse ravimiseks ja vältimiseks B-hemofiiliaga (kaasasündinud IX faktori puudulikkus) kõikide vanuserühmade patsientidel.

B-hemofiiliat põdevatel patsientidel puudub IX faktor või see ei tööta korralikult. Refixia asendab B- hemofiilia patsientidel vigast või puuduvat IX faktorit ja aitab veritsuskohas trombi moodustada.

2. Mida on vaja teada enne Refixia kasutamist

Refixia’t ei tohi kasutada

• kui olete toimeaine või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te olete teadaolevalt allergiline hamstri valkude suhtes.

Kui te pole kindel, kas midagi ülaltoodust käib teie kohta, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Jälgitavus Refixia partii numbri ülesmärkimine on oluline. See tähendab, et iga kord, kui saate uue Refixia pakendi, märkige üles kuupäev ja partii number (mille leiate pakendil pärast märget „Lot“) ja hoidke neid andmeid kindlas kohas. Allergilised reaktsioonid ja inhibiitorite teke On olemas harvaesinev oht, et teil võib tekkida Refixia’le äkiline ja raske allergiline reaktsioon (nt anafülaktiline reaktsioon). Kui teil tekivad allergilise reaktsiooni tunnused, näiteks lööve, nõgestõbi, kublad või sügelus suurtel nahapiirkondadel, huulte, keele, näo või käte punetus ja/või turse, neelamis- või hingamisraskused, hingeldus, kähisev hingamine, pitsitustunne rindkeres, kahvatu ja jahe nahk, südamelöögisageduse tõus ja/või peapööritus, lõpetage viivitamatult süstimine ning võtke ühendust oma arsti või erakorralise meditsiini osakonnaga.

Arstil võib olla vaja teid nende reaktsioonide tõttu kiiresti ravida. Arst võib teha ka vereanalüüsi, et kontrollida, kas teil on tekkinud ravimi vastu IX faktori inhibiitorid (neutraliseerivad antikehad), kuna inhibiitorid võivad tekkida koos allergiliste reaktsioonidega. Kui teil on sellised inhibiitorid tekkinud, võib teil olla suurem risk äkiliste ja raskete allergiliste reaktsioonide (nt anafülaktilise reaktsiooni) tekkeks tulevase IX faktoriga ravi ajal.

IX faktoriga seotud allergiliste reaktsioonide ohu tõttu tuleb Refixia teile esialgu manustada kliinikus või tervishoiutöötaja järelevalve all, et allergilise reaktsiooni tekkimisel oleks vajaduse korral võimalik sobivat meditsiinilist abi pakkuda.

Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui veritsus ootuspäraselt ei lõpe või kui peate veritsuse peatamiseks Refixia annust oluliselt suurendama. Arst teeb vereanalüüsi, et kontrollida, kas teil on tekkinud Refixia vastu inhibiitorid (neutraliseerivad antikehad). Inhibiitorite tekkimise oht on kõige suurem patsientidel, keda pole varem IX faktorit sisaldavate ravimitega ravitud, tavaliselt väikeste laste korral.

Verehüübed Teatage oma arstile, kui teie kohta kehtib mis tahes järgmine väide, kuna Refixia’ga ravi ajal on suurenenud verehüüvete tekkimise oht:

• teile on hiljuti tehtud operatsioon;
• teil on muu raske haigus, nt maksahaigus, südamehaigus või vähk;
• teil on südamehaiguse riskitegurid, nt kõrge vererõhk, ülekaal või suitsetamine.

Neeruhaigus (nefrootiline sündroom) Pärast IX faktori suurte annuste manustamist B-hemofiiliaga patsientidele, kelle organismis esinevad IX faktori inhibiitorid ja kellel on anamneesis allergilised reaktsioonid, on harvaesinev oht teatud neeruhaiguse (nimega „nefrootiline sündroom“) tekkeks. Kateetriga seotud probleemid Kui teil on tsentraalveeni juurdepääsu seade, võivad teil kateetri paigalduskohas tekkida infektsioonid või verehüübed.

Muud ravimid ja Refixia Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne Refixia kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Refixia ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Refixia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui raviks kasutatakse mitut viaali, tuleb arvesse võtta kogu naatriumisisaldust.

3. Kuidas Refixia’t kasutada

Refixia’ga ravi tuleb alustada B-hemofiilia ravis kogenud arsti järelevalve all. Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole kindel, kuidas Refixia’t kasutada, pidage nõu oma arstiga.

Arst arvutab teile õige annuse. Annus sõltub teie kehakaalust ja ravimi kasutamise eesmärgist.

Veritsuste vältimine Refixia tavaline annus on 40 rahvusvahelist ühikut (RÜ) kehakaalu kg kohta. See manustatakse ühe süstina iga nädal. Vastavalt teie vajadusele võib teie arst määrata mõne teise annuse või muuta süstimise sagedust.

Veritsuste ravi Refixia tavaline annus on 40 rahvusvahelist ühikut (RÜ) kehakaalu kg kohta. Veritsuse asukohast ja raskusastmest olenevalt võite vajada suuremat annust (80 RÜ kg kohta) või lisasüste. Küsige vajalikku annuse suurust ja süstide arvu oma arstilt.

Kasutamine lastel ja noorukitel Refixia’t võib kasutada lastel ja noorukitel sõltumata vanusest. Annus lastel ja noorukitel arvutatakse samuti kehakaalu järgi ja on täiskasvanutega sama.

Kuidas Refixia’t manustatakse Refixia tarnitakse pulbri ja lahustina, mis segatakse kokku lahuseks (manustamiskõlblikuks muutmine) ja süstitakse veeni. Täiendava teabe saamiseks vt „Refixia kasutusjuhend“.

Kui te kasutate Refixia’t rohkem kui ette nähtud Kui kasutate Refixia’t rohkem kui ette nähtud, võtke ühendust oma arstiga.

Kui peate veritsuse peatamiseks vajaminevat Refixia kogust oluliselt suurendama, pöörduge viivitamatult oma arsti poole. Lisateavet vt lõigust 2, „Allergilised reaktsioonid ja inhibiitorite teke“.

Kui te unustate Refixia’t kasutada Kui te unustate annuse süstimata, süstige vahelejäänud annus kohe, kui see teile meenub. Ärge süstige kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral süstimata. Kui te ei ole milleski kindel, võtke ühendust oma arstiga. Kui te lõpetate Refixia kasutamise Kui lõpetate Refixia kasutamise, ei ole te veritsuse eest kaitstud või olemasolev veritsus ei pruugi lõppeda. Ärge lõpetage Refixia kasutamist ilma oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Selle ravimi kasutamisel võivad tekkida allergilised reaktsioonid. Tõsise ootamatu allergilise reaktsiooni (anafülaktilise reaktsiooni) tekkimisel tuleb süstimine kohe lõpetada. Peate kohe võtma ühendust oma arsti või erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad raske allergilise reaktsiooni (anafülaktilise reaktsiooni) varased sümptomid, nagu näiteks:

• neelamis- või hingamisraskused
• hingeldus või kähisev hingamine
• pitsitustunne rinnus
• huulte, keele, näo või käte punetus ja/või turse
• lööve, nõgestõbi, kublad või sügelus
• kahvatu ja jahe nahk, südamelöögisageduse tõus ja/või pearinglus (madal vererõhk).

Lastel, keda ei ole varem ravitud IX hüübimisfaktorit sisaldavate ravimitega, võivad inhibiitorid (vt lõik 2) tekkida sageli (kuni 1 inimesel 10-st). Kui see juhtub, ei pruugi ravim enam õigesti toimida ja teie lapsel võib tekkida püsiv veritsus. Sellisel juhul peate viivitamatult ühendust võtma oma arstiga.

Refixia kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus). See seisund võib süveneda ja muutuda eluohtlikuks (anafülaktilised reaktsioonid)
• sügelus (pruritus)
• nahareaktsioonid süstekohal
• iiveldustunne
• väga suur väsimus
• lööve
• lapsed, keda ei ole varem ravitud IX hüübimisfaktorit sisaldavate ravimitega: neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid), anafülaktilised reaktsioonid.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• südamepekslemine
• kuumahood.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Refixia’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage Refixia’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbile ning viaali ja eeltäidetud süstla etiketile pärast „Kõlblik kuni:“ või „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Refixia tohib külmkapist välja võtta maksimaalselt 1 aastaks ja säilitada toatemperatuuril (kuni 30 °C). Palun märkige karbile Refixia külmkapist välja võtmise ja toatemperatuuril säilitamise alguse kuupäev. See uus aegumiskuupäev ei tohi kunagi ületada välisel karbil algselt toodud kuupäeva. Kui seda ravimit uueks aegumiskuupäevaks kasutatud ei ole, tuleb see ära visata. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi seda ravimit külmkappi tagasi panna.

Kasutage süstelahust kohe pärast lahuse valmistamist (manustamiskõlblikuks muutmist). Kui selle kasutamine ei ole kohe võimalik, kasutage ravimit 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse külmkapis temperatuuril 2 °C...8 °C, või 4 tunni jooksul, kui see on võetud külmkapist välja ja hoitud temperatuuril kuni 30 °C.

Viaalis olev pulber on valge kuni kahvatuvalge. Ärge kasutage pulbrit, kui selle värv on muutunud.

Kokkusegatud lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas. Ärge kasutage manustamiskõlblikuks muudetud lahust, kui selles on nähtavaid osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Refixia sisaldab

• Toimeaine on beetanonakogpegool (pegüleeritud inimese hüübimisfaktor IX (rDNA)). Üks Refixia viaal sisaldab nominaalkogusena 500 RÜ, 1000 RÜ, 2000 RÜ või 3000 RÜ beetanonakogpegooli, mis pärast histidiinlahustiga manustamiskõlblikuks muutmist vastab ligikaudu kontsentratsioonidele 125 RÜ/ml, 250 RÜ/ml, 500 RÜ/ml või 750 RÜ/ml.
• Pulbri teised koostisosad on naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid ja vesinikkloriidhape. Vt lõik 2 „Refixia sisaldab naatriumi“.
• Steriliseeritud lahusti koostisosad on histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid ja vesinikkloriidhape.

Kuidas Refixia välja näeb ja pakendi sisu

• Refixia on saadaval süstelahuse pulbri ja lahustina (kas 500 RÜ, 1000 RÜ, 2000 RÜ või 3000 RÜ pulbrit viaalis ning 4 ml lahustit eeltäidetud süstlas koos kolvivarre ja viaali adapteriga. Pakendis on 1 komplekt).
• Pulber on valge kuni kahvatuvalge ja lahus on selge ning värvitu.

Müügiloa hoidja ja tootja Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd, Taani

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Refixia kasutusjuhend

Enne Refixia kasutamist lugege need juhised hoolikalt läbi.

Refixia on pulber. Enne süstimist tuleb valmistada lahus (muuta manustamiskõlblikuks) süstlas tarnitud lahustiga. Lahustiks on histidiinilahus. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb süstida veeni (intravenoosne süste (i.v.)). Selles pakendis olevad vahendid on mõeldud Refixia lahustamiseks ja süstimiseks.

Te vajate veel infusioonikomplekti (voolikut ja libliknõela), steriilseid alkoholiga immutatud lapikesi, vatipadjakesi ja plaastreid. Need vahendid ei kuulu Refixia komplekti.

Ärge kasutage neid vahendeid ilma, et oleksite saanud asjakohase väljaõppe oma arstilt või meditsiiniõelt.

Alati peske oma käed ja veenduge, et teid ümbritsev ala on puhas.

On oluline kasutada puhast ja mikroobivaba (aseptilist) tehnikat, kui teete ettevalmistusi ja süstite ravimit otse veeni. Vale tehnika võib põhjustada mikroobilist saastatust ja nakatada vere.

Äge avage vahendeid enne, kui olete valmis neid kasutama. Ärge kasutage vahendeid, kui need on maha kukkunud või saanud kahjustada. Kasutage selle asemel uut pakendit.

Ärge kasutage vahendeid, kui nende kõlbilikkusaeg on möödunud. Kasutage selle asemel uut pakendit. Kõlblikkusaeg on trükitud välispakendile, viaalile, viaali adapterile ja eeltäidetud süstlale.

Ärge kasutage vahendeid, kui kahtlustate, et need on saastunud. Kasutage selle asemel uut pakendit.

Ärge visake midagi enne minema, kuni olete valmistatud lahuse ära süstinud.

Vahendid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Sisu See pakend sisaldab:

• 1 viaal Refixia pulbriga
• 1 viaali adapter
• 1 eeltäidetud süstal lahustiga
• 1 kolvivars (asub süstla all)

Ülevaade

Viaal koos Refixia pulbriga

Plastkork (plastkatte all)

Viaali adapter

Kaitsepakend

Naast Kaitsepaber (kaitsepaberi all)

Eeltäidetud süstal lahustiga

Süstla ots (süstla katte all) Skaala

Süstla kork

Kolvivars Keermestik

1. Pange valmis viaal ja süstal

• Võtke välja nii mitu Refixia pakendit kui vajate.
• Kontrollige kõlblikkusaega.

• Kontrollige pakendi nimetust, tugevust ja värvust veendumaks, et tegemist on õige tootega.

• Peske käed ja kuivatage need korralikult puhta rätiku või kuiva õhu abil.

• Võtke viaal, viaali adapter ja eeltäidetud süstal pakendist välja. Jätke kolvivars puutumatult karpi.

• Soojendage viaal ja eeltäidetud süstal toatemperatuurini. Te võite neid käes hoides soojendada, kuni tunnete, et need on soojenenud.

• Ärge soojendage viaali ja eeltäidetud süstalt ühelgi teisel viisil.

• Eemaldage viaalilt plastkork. Ärge B kasutage viaali, kui plastkork puudub või on purunenud.

• Puhastage viaali kummist punnkork alkoholis immutatud lapikesega ja laske sellel mõni sekund enne kasutamist kuivada, et see oleks võimalikult mikroobivaba.
• Ärge puudutage kummist punnkorki pärast selle puhastamist sõrmedega, sest mikroobid võivad teie sõrmedelt sinna üle kanduda.

2. Viaali adapteri kinnitamine

• Eemaldage viaali adapterilt kaitsepaber.

Ärge kasutage viaali adapterit, kui selle kaitsepaber ei ole korralikult kinnitunud või on purunenud.

Ärge võtke viaali adapterit sõrmedega kaitsepakendist välja. Kui puudutate viaali adapteril olevat naastu, võivad mikroobid teie sõrmedelt sinna üle kanduda.

• Asetage viaal tasasele ja kindlale D pinnale.
• Tõstke kaitsepakend üles ja kinnitage viaali adapter viaali külge.

Kui olete viaali adapteri viaali külge kinnitanud, siis ärge seda enam eemaldage.

• Pigistage kergelt kaitsepakendit pöidla ja E nimetissõrme vahel nagu pildil näidatud.

Eemaldage viaali adapterilt kaitsepakend.

Ärge tõstke viaali adapterit viaalilt, kui eemaldate kaitsepakendit.

3. Süstla ja kolvivarre kinnitamine F

• Haarake kolvivarre laiemast otsast ja võtke see karbist välja. Ärge puudutage kolvivarre külgi ega keermestikku. Kui puudutate selle külgi või keermestikku, võivad mikroobid teie sõrmedelt üle kanduda.

• Ühendage kolvivars kohe süstlaga. Selleks keerake kolvivars kellaosuti suunas eeltäidetud süstla sees oleva kolvi sisse, kuni tunnete takistust.

• Eemaldage eeltäidetud süstlalt kork, painutades seda kuni see puruneb perforeeritud kohast.
• Ärge puudutage süstla katte all olevat süstla otsa. Kui puudutate süstla otsa, võivad mikroobid teie sõrmedelt üle kanduda.

Ärge kasutage eeltäidetud süstalt, kui selle kate on lahti või puudub.

• Keerake eeltäidetud süstal kindlalt H viaalil oleva viaali adapteri külge, kuni tunnete takistust.

4. Pulbri ja lahusti kokkusegamine.

• Hoidke eeltäidetud süstalt kergelt kaldu, nii et viaal oleks suunaga allapoole.

• Kolvivart vajutades süstige kogu lahusti viaali.

• Hoidke kolvivars allasurutuna ning J keerutage viaali kergelt, kuni kogu pulber on lahustunud.

Ärge loksutage viaali, sest see põhjustab vahu teket.

• Kontrollige saadud lahust. See peab olema selge, värvitu kuni kergelt kollakas ega tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Kui märkate osakesi või värvuse muutust, siis ärge kasutage seda. Võtke selle asemel uus pakend.

Soovitatav on Refixia’t kasutada kohe pärast kokkusegamist. Kui see jääb seisma, siis ei pruugi ravim enam steriilne olla ja võib põhjustada nakkust.

Kui te ei saa kokkusegatud Refixia lahust kohe kasutada, siis tuleb see ära kasutada 4 tunni jooksul, kui seda on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C) või 24 tunni jooksul, kui seda on hoitud külmkapis (2 °C…8 °C). Lahustatud ravimit tuleb säilitada viaalis.

Ärge laske kokkusegatud Refixia lahusel külmuda ning ärge hoidke seda süstlas.

Hoidke kokkusegatud Refixia lahus valguse eest kaitstult.

Kui vajate annuseks rohkem kui ühte viaali, siis korrake samme A kuni J täiendavate viaalide, viaali adapterite ja eeltäidetud süstalde abil kuni saavutate vajaliku annuse.

• Hoidke kolvivars lõpuni sissesurutuna. K

• Keerake süstal koos viaaliga tagurpidi.

• Lõpetage surve kolvivarrele ja laske sel vabalt tagasi liikuda. Süstal täitub sel ajal lahusega.

• Tõmmake kolvivart kergelt tagasi, et lahus täidaks süstla.

• Kui te ei vaja kogu valmistatud annust, siis vaadake süstla skaalalt, kui palju lahust välja tõmmata, et saada arsti või meditsiiniõe poolt soovitatud annust. Kui mingil põhjusel on süstlas õhku, siis süstige see viaali tagasi.

• Viaali tagurpidi hoides koputage õrnalt süstalt, et õhumullid tõuseksid ülespoole.

• Vajutage aeglaselt kolvivart, kuni kõik mullid on väljunud.

• Keerake viaali adapter viaali küljest L lahti.

• Ärge puudutage süstla otsa. Kui puudutate süstla otsa, võivad mikroobid teie sõrmedelt sellele kanduda.

5. Valmistatud lahuse süstimine

Refixia on nüüd valmis veeni süstimiseks.

• Süstige kokkusegatud lahus nagu teie arst või meditsiiniõde on soovitanud.
• Süstige aeglaselt 1 kuni 3 minuti jooksul.
• Ärge segage Refixia’t teiste intravenoossete infusioonide või ravimitega.

Refixia süstimine intravenoosse kateetri nõelavaba ühendusseadme abil

Hoiatus: eeltäidetud süstal on valmistatud klaasist ja kujundatud sobituma standardse luer-tüüpi ühendusega. Mõned sisemise piigiga nõelavabad ühendused on sobimatud eeltäidetud süstlaga. See sobimatus võib takistada ravimi manustamist ja/või kahjustada nõelavaba ühendust.

Lahuse süstimine tsentraalse veeniühendusseadme nagu näiteks tsentraalse veenikateetri või subkutaanse pordi kaudu:

• Kasutage puhast ja mikroobivaba (aseptilist) tehnikat. Järgige asjakohaseid nõelavaba ühenduse ja tsentraalse veeniühendusseadme kasutusjuhendeid ning konsulteerige oma arsti või meditsiiniõega.

• Tsentraalse veeniühendusseadme kaudu süstimiseks võib olla vaja tõmmata manustamiskõlblikuks muudetud lahus 10 ml plastsüstlasse. Seda tuleb teha kohe pärast sammu J.
• Kui on vaja tsentraalset veeniühendusseadet läbi loputada enne või pärast Refixia süstimist, siis kasutage selleks naatriumkloriidi 9 mg/ml süstelahust.

Hävitamine

• Pärast süstimist hävitage kogu kasutamata Refixia lahus, süstal koos infusioonikomplektiga, viaal koos viaali adapteriga ja muud kasutatud vahendid vastavalt apteekrilt saadud soovitustele.

Ärge visake neid olmejäätmete hulka. Hävitamiseks ärge vahendeid üksteise küljest lahutage.

Ärge kasutage neid vahendeid korduvalt.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 500 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 125 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 1000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 250 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 2000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 500 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 3000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 750 RÜ beetanonakogpegooli.

*rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor, toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil, konjugeeritud kovalentselt 40 kDa polüetüleenglükooliga (PEG) .

Ravimi toime tugevust (RÜ) määratakse Euroopa Farmakopöa üheetapilise hüübimistestiga. Refixia spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 144 RÜ/mg proteiini kohta. Refixia on puhastatud rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor (rFIX), mille aktiveerivas peptiidis olevate spetsiifiliste N-seotud glükaanide külge on selektiivselt kinnitatud 40 kDa polüetüleenglükool (PEG). Refixia aktiveerumisel lõigatakse aktiveeruv peptiid koos 40 kDa polüetüleenglükooliga molekuli küljest ära, misjärel jääb alles natiivne aktiveeritud IX faktori molekul. Refixia’s olev rFIX-i primaarjärjestus on identne inimese plasmast saadud IX faktori Ala148 alleelse vormiga. Refixia tootmisprotsessides (rakukultuuris, puhastamisel, konjugeerimisel) ning selle koostises ei kasutata inim- või loomset päritolu lisaaineid.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti. Pulber on valge kuni kahvatuvalge.

Lahusti on selge ja värvitu.

pH: 6,4.

Osmolaalsus: 272 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuse ravi ja profülaktika B-hemofiiliaga (kaasasündinud IX hüübimisfaktori puudulikkus) patsientidel.

Refixia't võib kasutada kõikides vanuserühmades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravida tuleb hemofiilia ravis kogenud arsti järelevalve all.

Ravi jälgimine

IX faktori aktiivsuse tasemete regulaarne jälgimine annuse kohandamise eesmärgil pole vajalik. Kliinilise uuringu kava raames annuseid ei kohandatud. Kõigis vanuserühmades täheldati IX faktori keskmisi stabiilseid madalaimaid tasemeid ≥ 15%; üksikasju vt lõik 5.2.

Polüetüleenglükooli (PEG) segava mõju tõttu üheetapilises hüübimisanalüüsis eri aPTT reaktiividega soovitatakse jälgimise vajaduse korral kasutada kromogeenset analüüsi (nt Rox Factor IX või Biophen). Kui kromogeenne analüüs pole saadaval, soovitatakse kasutada üheetapilist hüübimisanalüüsi aPTT reaktiiviga (nt Cephascreen), mis on Refixia’ga koos kasutamiseks heaks kiidetud. Modifitseeritud pikatoimeliste hüübimisfaktorit sisaldavate ravimpreparaatide kohta on teada, et üheetapilise hüübimisanalüüsi tulemused sõltuvad tugevalt aPTT reaktiivist ja kasutatud referentsstandardist. Refixia korral viivad mõned reaktiivid IX faktori aktiivsuse alahindamisele (30…50%) ja enamik ränidioksiidi sisaldavad reaktiivid põhjustavad selle tugevat ülehindamist (üle 400%). Seetõttu tuleb vältida ränidioksiidil põhinevaid reaktiive. Kui kromogeenne analüüs või kvalifitseeritud üheetapiline hüübimisanalüüs pole lokaalselt saadaval, soovitatakse kasutada referentslaborit. Annustamine

Manustatava IX faktoriühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis on seotud IX faktori preparaatidele kehtiva WHO standardiga. IX faktori aktiivsust plasmas väljendatakse kas protsendina (suhe inimese plasma normväärtusesse) või rahvusvahelistes ühikutes (IX faktori rahvusvahelise standardi suhtes).

Profülaktika

40 RÜ/kg kehakaalu kohta üks kord nädalas. Annuseid ja manustamise intervalle võib kohandada vastavalt saavutatud faktor IX (FIX) tasemele ja individuaalsele kalduvusele veritseda. Iganädalase 40 RÜ/kg annustamisega saavutatud madalaimad tasemed on kokkuvõtlikult toodud lõigus 5.2.

Profülaktilist annust saavatel patsientidel, kes unustavad annuse manustamata, soovitatakse seda meeldetulemisel kohe teha ja seejärel jätkata oma tavalise üks kord nädalas manustamise graafikuga. Kahekordset annust tuleb vältida. Vajaduspõhine ravi

Asendusravi annus ja kestus sõltuvad veritsuse asukohast ja raskusastmest; annustamise juhiseid veritsuste korral vt tabelist 1.

Tabel 1 Veritsuste ravi Refixia’ga

Hemorraagia Refixia soovituslik Annustamise soovitused raskus annus RÜ/kg

Algav hemartroos, 40 Soovitatav on ühekordne annus. veritsus lihases või suuõõnes Ulatuslikum hemartroos, lihasveritsus või hematoom.

Raske või eluohtlik 80 Manustada võib 40 RÜ/kg hemorraagia. lisaannuseid.

Kirurgia

Annused ja annustamisintervallid operatsiooni ajal sõltuvad protseduurist ja kohalikest tavadest. Üldised soovitused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Operatsiooniaegne ravi Refixia’ga

Kirurgilise Soovituslik Annustamise soovitused protseduuri tüüp annus RÜ/kg Pisikirurgia, 40 Vajaduse korral võib manustada sealhulgas hammaste lisaannuseid. ekstraktsioon.

Suurem operatsioon 80 Operatsioonieelne annus.

Lapsed

Annustamise soovitused lastele on täiskasvanutega samad (teave lastel kasutamise kohta: vt lõigud 5.1 ja 5.2). Manustamisviis

Intravenoosne.

Refixia manustatakse intravenoosse boolussüstina mitme minuti jooksul pärast süstelahuse pulbri histidiinlahustiga manustamiskõlblikuks muutmist. Manustamiskiirus tuleb määrata vastavalt patsiendi mugavusele kuni maksimaalse süstekiiruseni 4 ml/min.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Kui ravimit manustab patsient ise või hooldaja, on vajalik vastav koolitus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Teadaolev ülitundlikkus hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus

Ravi käigus Refixia’ga on võimalikud allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid. Ravimpreparaat sisaldab hamstri valkude jälgi. Patsiente tuleb juhendada ülitundlikkuse sümptomite tekkimisel ravimpreparaadi kasutamine viivitamatult lõpetada ja oma arstiga ühendust võtta. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varastest tunnustest, sh lööve, laialt levinud urtikaaria, pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, madal vererõhk ja anafülaksia.

Šoki tekkimisel tuleb rakendada standardseid šokiravi meetodeid. Inhibiitorid

Pärast korduvat ravi inimese IX hüübimisfaktorit sisaldavate ravimitega tuleb patsiente jälgida neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) tekkimise suhtes, mida tuleb kvantitatiivselt määrata Bethesda ühikutes (BÜ) sobiva bioloogilise analüüsi alusel.

Kirjanduses on teatatud IX faktori inhibiitorite ja allergiliste reaktsioonide tekke vahelisest korrelatsioonist. Seetõttu tuleb allergilise reaktsiooniga patsiente inhibiitorite tekke suhtes hinnata. Tuleb meeles pidada, et IX faktori inhibiitoritega patsientidel võib olla IX faktori manustamisel suurenenud anafülaksia oht.

IX faktorit sisaldavate ravimite manustamisega seotud allergiliste reaktsioonide ohu tõttu tuleb IX faktorit esialgu manustada raviarsti otsuse järgi meditsiinilise järelevalve all nii, et allergilise reaktsiooni tekkimisel oleks võimalik sobivat meditsiinilist abi pakkuda.

FIX faktori jääkaktiivsuse tõttu võib olla häiritud inhibiitorite määramine, kui kasutatakse Bethesda testi Nijmegeni modifikatsiooni. Seetõttu on soovituslik kasutada eelsoojendusetappi või väljauhtmist, et tagada madala tiitriga inhibiitorite tuvastamine. Trombemboolia

Võimaliku trombembooliliste tüsistuste ohu tõttu tuleb alustada kliinilist järelevalvet trombootilise koagulopaatia ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni varaste sümptomite suhtes ning kasutada sobivaid bioloogilisi analüüse, kui seda ravimpreparaati manustatakse maksahaigusega patsientidele, operatsioonijärgselt, vastsündinutele või trombootiliste häirete või DIK riskiga patsientidele. Kõigis nimetatud olukordades tuleb Refixia’ga ravimise kasusid hinnata nende tüsistuste ohu suhtes.

Kardiovaskulaarne toime

Olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi IX faktoriga suurendada kardiovaskulaarset riski.

Kateetrist tingitud tüsistused

Tsentraalveeni juurdepääsu seadme kasutamise vajadusel tuleb arvestada kateetrist tingitud tüsistuste, sh paiksete infektsioonide, baktereemia ja kateetri paiknemiskoha tromboosi tekke riskiga.

Lapsed

Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased nii laste kui ka täiskasvanute puhul.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“. Kui raviks kasutatakse mitut viaali, tuleb arvesse võtta kogu naatriumisisaldust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimetest inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) sisaldavate ravimpreparaatide ja teiste ravimpreparaatide vahel ei ole teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Reproduktiivsusuuringuid loomadel ei ole IX faktoriga läbi viidud. Kuna B-hemofiilia esineb naistel harva, siis kogemused IX faktori kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal puuduvad. Seepärast tuleb IX faktorit kasutada raseduse ja imetamise ajal ainult siis, kui on selgelt vajalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Refixia ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rekombinantset IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatidega seoses on harva täheldatud ülitundlikkust või allergilisi reaktsioone (mille hulgas võivad olla angioödeem, põletustunne või kipitamine infusioonikohas, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, lööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rinnus, kihelemine, oksendamine, hingeldamine), mis võivad mõnel juhul progresseeruda tõsiseks anafülaksiaks (sh šokiks). Mõnel juhul on reaktsioonid progresseerunud raskeks anafülaksiaks ja on esinenud tihedas ajalises seoses IX faktori

inhibiitorite tekkimisega (vt ka lõiku 4.4). Teatatud on nefrootilisest sündroomist pärast immuunsüsteemi tolerantsuse esilekutsumise üritamist B-hemofiiliaga patsientidel, kelle organismis esinevad IX faktori inhibiitorid ja kellel on anamneesis allergilised reaktsioonid. Väga harva on leitud hamstri valgu vastaste antikehadega seostatud ülitundlikkuse reaktsioone.

B-hemofiilia patsientidel võivad IX faktori vastu areneda neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste antikehade tekkimine avaldub ebapiisava kliinilise vastusena. Sel juhul on soovitatav pöörduda hemofiiliaravile spetsialiseerunud keskuse poole.

IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide manustamise järgselt esineb trombembooliliste episoodide tekke risk, mis on suurem madala puhtusastmega ravimpreparaatide korral. Madala puhtusastmega IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide kasutamist on seostatud müokardi infarkti, dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni, veenitromboosi ja kompsuemboolia juhtudega. Kõrge puhtusastmega IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide, nagu Refixia, kasutamisega on selliseid kõrvaltoimeid seostatud harva.

Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabel on kooskõlas MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooniga.

Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lõpetatud kliinilistes uuringutes on Refixia’ga kokku puutunud kokku 115 varem ravitud mõõduka või raske B-hemofiiliaga patsienti (PTP, previously treated patients) ja 54 varem ravimata patsienti (PUP, previously untreated patients) kokku 543 patsiendiaasta jooksul.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete sagedus Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired IX faktori inhibiitorid Sage*

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Südame häired Südamepekslemine Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Iiveldus Sage

Naha ja nahaaluskoe Kihelus** Sage kahjustused Lööve Sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Kuumahood Aeg-ajalt

* Esinemissagedus põhineb PUP kliinilisel uuringul (N=54) ** Sügelus hõlmab termineid „sügelus“ ja „kõrvasügelus“. *** Süstekoha reaktsioonid hõlmavad süstekoha valu, infusioonikoha valu, süstekoha turset, süstekoha erüteemi ja süstekoha löövet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

IX faktori inhibeerimist ja anafülaktilisi reaktsioone ei ole PTP’de puhul teatatud ning seetõttu põhinevad esinemissagedused 54 patsiendiga PUP uuringul. Selles uuringus teatati IX faktori

inhibeerimist 4/54 (8%) ja anafülaktilist reaktsiooni 1/54 (2%), mis klassifitseeris need kõrvaltoimed sagedaseks. Anafülaktiline reaktsioon tekkis patsiendil, kellel tekkis ka IX faktori inhibeerimine. Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel ja täiskasvanutel eeldatavalt sarnane.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on teatatud üleannustest kuni 169 RÜ/kg. Üleannustamisega seostatud sümptomitest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, IX hüübimisfaktor, ATC-kood: B02BD04.

Toimemehhanism

Refixia on puhastatud rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor (rFIX), mille külge on konjugeeritud 40 kDa polüetüleenglükool (PEG). Refixia keskmine molekulmass on ligikaudu 98 kDa, millest valguosa moodustab 56 kDa. Refixia aktiveerumisel lõigatakse aktiveeruv peptiid koos 40 kDa polüetüleenglükooliga molekuli küljest ära, misjärel jääb alles natiivne aktiveeritud IX faktori molekul.

IX faktor on üheahelaline glükoproteiin. See on K-vitamiinist sõltuv hüübimisfaktor, mida sünteesitakse maksas. IX faktor aktiveerub XIa faktori ja VII faktori/koefaktori kompleksi kaudu. Aktiveeritud IX faktor koos aktiveeritud VIII faktoriga aktiveerib X faktori. Aktiveeritud X faktor konverteerib protrombiini trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks, mis tekitab verehüübe. B-hemofiilia on suguliiteline pärilik IX faktori vähenenud tasemest tingitud vere hüübimishäire, mis põhjustab profuusseid verejookse liigestesse, lihastesse ja siseorganitesse, nii spontaanselt kui ka õnnetusjuhtumite või operatsioonitraumade korral. Asendusteraapia abil IX faktori tase plasmas tõuseb, võimaldades ajutiselt korrigeerida faktori defitsiiti ja vähenda kalduvust veritsuste tekkeks. Kliiniline efektiivsus

Kliinilise uuringu kava hõlmas üht 1. faasi uuringut ja viite 3. faasi mitmekeskuselist kontrollrühmata uuringut. Kõigil patsientidel oli raske (IX faktori tase < 1%) või keskmise raskusega (IX faktori tase ≤ 2%) B-hemofiilia. Tuleb tähele panna, et iga-aastane veritsussagedus (ABR, annualised bleeding rate) ei ole eri faktorikontsentraatide ja eri kliiniliste uuringute vahel võrreldav.

Profülaktika

Sada üks patsienti varem ravitud ja varem ravimata patsientidest kõigist vanuserühmadest said ravi iganädalase profülaktilise annusega 40 RÜ/kg ja neist 40 patsiendil (40%) ei esinenud ühtki veritsusepisoodi (vt üksikasju allpool).

Olulise tähtsusega uuring

Olulise tähtsusega uuring hõlmas 74 noorukit (13…17-aastased) ja täiskasvanud (18…65-aastast) varem ravitud patsienti (PTP). Uuringul oli üks avatud vajaduspõhise ravi haru, kus ravi kestis ligikaudu 28 nädalat, ja kaks profülaktilise ravi haru, mis olid ühepoolse pimemenetlusega ja kuhu randomiseeriti patsiendid saama ravimit kas 10 RÜ/kg või 40 RÜ/kg üks kord nädalas ligikaudu 52 nädala jooksul. 10 RÜ/kg ja 40 RÜ/kg ravirühmade võrdlemisel leiti, et iga-aastane veritsussagedus 40 RÜ/kg rühma patsientidel oli 49% võrra väiksem (95% usaldusvahemik: 5%;73%) kui 10 RÜ/kg rühma patsientidel (p<0,05). Üldise ABR mediaan (IQR) patsientidel (13…65-aastased), keda raviti profülaktilise 40 RÜ/kg annusega üks kord nädalas, oli 1,04 (0,00; 4,01), samas kui traumaatiline ABR oli 0,00 (0,00; 2,05), liigese ABR oli 0,97 (0,00; 2,07) ja spontaanne ABR oli 0,00 (0,00; 0,99).

Selles noorukite ja täiskasvanud patsientide olulise tähtsusega uuringus esines 40 RÜ/kg profülaktilise ravi harus 16 patsiendil 29-st kokku 70 vaheveritsuse episoodi. Vaheveritsuste ravi üldine õnnestumise määr oli 97,1% (67/69 hinnatud veritsusest). Kokku 69 (98,6%) 70 veritsusepisoodist raviti ühe süstiga. Veritsusi raviti Refixia’ga annuses 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral.

29-st ravitud täiskasvanud ja noorukieas patsiendist raviti 13 patsienti 20 sihtliigesega ühe aasta jooksul iganädalase profülaktilise annusega 40 RÜ/kg. Nendest 20 liigesest kaheksateistkümment (90%) ei peetud uuringu lõpul enam sihtliigeseks.

Vajaduspõhine ravi

Olulise tähtsusega uuringus oli randomiseerimata haru, kus 15 patsienti raviti vajaduspõhise raviskeemiga 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral ning 80 RÜ/kg raskete veritsuste korral. Üldine õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) veritsuste ravimisel oli 95% ja 98% veritsustest raviti ühe või kahe süstiga.

Lapsed

Varem ravitud patsiendid (PTP)

Refixia efektiivsust ja ohutust veritsuste profülaktikas ja ravis hinnati avatud üheharulises kontrollrühmata 3. faasi uuringus. Pediaatrilise PTP uuringu põhiuuringus raviti 25 0…12-aastast patsienti Refixia profülaktilise 40 RÜ/kg annusega üks kord nädalas 52 nädala jooksul. Patsiendid jaotati kahte vanuserühma: 12 patsienti olid teadliku nõusoleku allkirjastamise ajal 0…6-aastased ja 13 patsienti 7…12-aastased. Kakskümmend kaks patsienti jätkasid jätku-uuringus ja neist 12 patsiendil kestis rutiinne profülaktiline ravi kuni 8 aastat. Peamised efektiivsusnäitajad ≤ 12- aastastel patsientidel on välja toodud põhi- ja jätku-uuringu kohta ja on esitatud tabelis 4 vanuse järgi randomiseerimise hetkel. Tabel 4 Pediaatrilise PTP uuringu iga-aastane veritsussagedus (ABR) - põhi- ja jätku-uuring

Patsiendi vanus* ≤ 6-aastased 7…12-aastased ≤ 6-aastased 7…12-aastased Keskmine 1,05 1,27 7,71 6,85 raviperiood (aastad) ABR kokku Poissoni jaotuse 0,87 (0,38; 2,01) 1,88 (1,14; 3,09) 0,62 (0,30; 1,32) 0,78 (0,34; 1,80) keskväärtus (95% CI) Mediaan (IQR) 0,00 (0,00; 3,00) 2.00 (0,00; 6,51) 0,31 (0,00; 1,40) 0,40 (0,14; 1,55)

Uuringu pika kestuse tõttu liikusid mitmed patsiendid ühest vanuserühmast teise ja 10 patsienti, kes olid algselt uuringusse kaasatud vanuserühma ≤ 6-aastased, kaasati ka 7…12-aastaste vanuserühma. 7...12-aastaste vanuserühmast 10 patsienti kaasati ka 13...17-aastaste vanuserühma. Nendest 3 patsienti liikusid ≥ 18-aastaste vanuserühma. Võttes arvesse tegelikku vanust oli põhi- ja jätku-uuringus kokku üldine mediaan/poissoni jaotuse ABR 0,55/1,02 (95% usaldusvahemik: 0,68; 1,54) ≤ 6-aastastel patsientidel ja 0,52/0,92 (95% usaldusvahemik: 0,47; 1,78) 7…12-aastastel patsientidel. Mediaan/poissoni jaotuse ABR oli 0,00/0,20 (95% usaldusvahemik: 0,09; 0,47) ja 0,00/0,22 (95% usaldusvahemik: 0,05; 0,92) spontaansete veritsuste korral, samuti 0,53/0,82 (95% usaldusvahemik: 0,55; 1,23) ja 0,33/0,64 (95% usaldusvahemik: 0,31; 1,31) traumaatiliste veritsuste korral vastavalt ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Ravi õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) saavutati vastavalt 88,6% ja 92,0% veritsuse episoodidest, mis tekkisid profülaktilise ravi käigus ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Neljal patsiendil 25-st (16%) ei esinenud kogu uuringu jooksul ühtegi veritsust. Keskmine aastane tarbimine profülaktikaks oli 2209,3 (SD: 79,3) RÜ/kg ja 2324,9 (SD: 83,5) RÜ/kg vastavalt ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Kahel patsiendil olid ravi alguses sihtliigesed, kuid neid ei peetud põhiuuringu lõpul enam sihtliigesteks. Ühelgi patsiendil ei tekkinud uuringus uusi sihtliigeseid. Varem ravimata patsiendid (PUP)

Refixia efektiivsust ja ohutust veritsuste profülaktikas ja ravis hinnati avatud üheharulises mitmekeskuselises kontrollrühmata 3. faasi uuringus. 54-st patsiendist (vanuses < 6 aasta) raviti põhiuuringus 47 patsienti (87%) ja jätku-uuringus 42 patsienti (77,8%). Peamised efektiivsusnäitajad on välja toodud põhi- ja jätku-uuringu kohta ja on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Pediaatrilise PUP uuringu iga-aastane veritsussagedus (ABR) – põhi- ja jätku- uuring Keskmine raviperiood (aastad) 0,78 3,34 ABR kokku Poissoni jaotuse keskväärtus 0,78 (0,33; 1,82) 0,69 (0,41; 1,15) (95% CI) Mediaan (IQR) 0,00 (0,00 ; 1,02) 0,20 (0,00; 0,71)

Spontaansete, traumaatiliste ja liigese veritsusepisoodide üldise ABR mediaan oli põhiuuringus 0,00 ja 0,20 jätku-faasis. PUP põhi- ja jätku-uuringus oli profülaktilise ravi mediaan/ poissoni jaotuse ABR 0,33/0,71 (95% usaldusvahemik: 0,41; 1,22). Spontaansete ja traumaatiliste veritsuste poissoni jaotuse keskväärtuse ABR olid kogu uuringu jooksul vastavalt 0,13 (95% usaldusvahemik: 0,05; 0,37) ja 0,56 (95% usaldusvahemik: 0,32; 0,98) (mõlema ABR’i mediaan oli 0). 47,8%-l varem ravimata patsientidel ei tekkinud ühtegi veritsust. Ühelgi lapsel ei tekkinud uuringus sihtliigeseid. 200-st veritsusest raviti edukalt 194 (97,0%), saavutades suurepärase või hea tulemi, ning 182 juhul (91,0%) lahenes veritsus ühe süstega. 194-st edukalt ravitut veritsusest lahenes 92,8% juhtudest vaid ühe Refixia süstega.

Üldine hemostaatiline efektiivsus

Veritsusi raviti Refixia’ga annuses 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral ja 80 RÜ/kg raskete veritsuste korral ning raskeks hinnati üks veritsus. Üldist hemostaatilist efektiivsust hindas patsient või hooldaja (koduse ravi korral) või uuringukeskuse uurija (tervishoiutöötaja järelevalvega ravi korral), kasutades 4-punktilist skaalat jaotustega suurepärane, hea, mõõdukas või halb. Veritsuste ravi üldine õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) oli varem ravitud patsientide puhul 91,6% (645 juhtu 704-st). 704 ravitud veritsusest, mida täheldati 85 patsiendil 105-st (80,9%), lahenes 608 veritsust (86,4%) ühe Refixia süstiga ja 72 veritsust (10,2%) kahe süstiga. Veritsuste ravi õnnestumise määr ja raviks vajalik annus olid veritsuse asukohast sõltumatud. Veritsuste ravi õnnestumise määr oli sõltumatu ka sellest, kas veritsus oli traumaatiline või spontaanne.

Kirurgia Viis uuringut, millest üks oli spetsiaalne kirurgiliste protseduuride uuring, hõlmasid kokku 20 suurt ja 105 väiksemat kirurgilist protseduuri. Refixia hemostaatiline toime operatsiooni ajal leidis kinnitust õnnestumise määraga 100% uuringutesse kaasatud 20 suurema kirurgilise protseduuri korral. Kõik hinnatud väiksemad kirurgilised protseduurid lõpetati edukalt.

Spetsiaalses kirurgiliste protseduuride uuringus hõlmas efektiivsuse analüüs 13 suurt kirurgilist protseduuri, mis tehti 13 varem ravitud täiskasvanud ja noorukieas patsiendil. Protseduurid hõlmasid 9 ortopeedilist, 1 gastrointestinaalset ja 3 suuõõne kirurgilist operatsiooni. Patsiendid said operatsioonipäeval 1 operatsioonieelse süsti annuses 80 RÜ/kg ja operatsioonijärgselt süste annuses 40 RÜ/kg. Refixia operatsioonieelne annus 80 RÜ/kg oli efektiivne ja ükski patsient ei vajanud operatsioonipäeval lisaannuseid. Operatsioonijärgsel perioodil 1. kuni 6. päevani ja 7. kuni 13. päevani olid manustatud 40 RÜ/kg lisaannuste mediaanid vastavalt 2,0 ja 1,5. Refixia keskmine kogutarbimine operatsiooni ajal ja järgselt oli 241 RÜ/kg (vahemik: 81…460 RÜ/kg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Refixia poolväärtusaeg on modifitseerimata IX faktoriga võrreldes pikem. Kõik Refixia farmakokineetika uuringud viidi läbi eelnevalt ravitud B-hemofiiliaga patsientidel (IX faktori aktiivsus ≤2%). Plasmaproovide analüüsiks kasutati üheetapilist hüübimistesti.

Stabiilse oleku farmakokineetilisi parameetreid noorukitel ja täiskasvanutel on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 Refixia (40 RÜ/kg) stabiilse oleku farmakokineetilised parameetrid PTP noorukitel ja täiskasvanutel (geomeetriline keskmine (CV%)) PK näitaja 13…17 aastat ≥18 aastat

Poolväärtusaeg (t ) (tundi) 103 (14) 115 (10) 1/2 Täiendav taastumine (Incremental 0,018 (28) 0,019 (20) Recovery, IR) (RÜ/ml RÜ/kg kohta) Kontsentratsioonikõvera alune pindala 91 (22) 93 (15) (AUC) (RÜ*tundi/ml) 0–168 h Kliirens (CL) (ml/tund/kg) 0,4 (17) 0,4 (11) Keskmine organismis olemise aeg (MRT) 144 (15) 158 (10) (tundi) Jaotusruumala (V ) (ml/kg) 61 (31) 66 (12) ss Faktori IX aktiivsus 168 h pärast 0,29 (19) 0,32 (17) annustamist (RÜ/ml) Kliirens = kehakaalu suhtes kohandatud kliirens; astmeline taastumine = astmeline taastumine 30 min pärast annustamist; jaotusruumala = kehakaalu suhtes kohandatud jaotusruumala stabiilses olekus. CV = variatsioonikoefitsient. Kõigi stabiilses olekus farmakokineetika uuringu ajal hinnatud patsientide IX faktori aktiivsuse tasemed olid iganädalase annuse 40 RÜ/kg korral 168 tundi pärast annustamist üle 0,24 RÜ/ml.

Refixia ühekordse annuse farmakokineetilised parameetrid on vanuse järgi loetletud tabelis 7.

Tabel 7 Refixia ühekordse annuse (40 RÜ/kg) farmakokineetilised parameetrid PTP’del vanuse järgi (geomeetriline keskmine (CV%)) PK näitaja 0…6 aastat 7…12 aastat 13…17 aastat ≥18 aastat

Poolväärtusaeg (t ) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 83 (23) 1/2 (tundi) Täiendav taastumine 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11) (Incremental Recovery, IR) (RÜ/ml RÜ/kg kohta) Kontsentratsioonikõvera 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16) alune pindala (AUC) vastsündinud (RÜ*tundi/ml) Kliirens CL 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15) (ml/tund/kg)

Keskmine organismis 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22) olemise aeg (MRT) (tundi)

Jaotusruumala (V ) 72 (15) 68 (22) 59 (8) 47 (16) ss (ml/kg) IX faktori 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31) aktiivsus 168 h pärast annustamist (RÜ/ml) Kliirens = kehakaalu suhtes kohandatud kliirens; astmeline taastumine = astmeline taastumine 30 min pärast annustamist; jaotusruumala = kehakaalu suhtes kohandatud jaotusruumala stabiilses olekus. CV = variatsioonikoefitsient.

Nagu oli oodata, oli kehakaalu suhtes kohandatud kliirens lastel ja noorukitel täiskasvanutega võrreldes suurem. Lastel ja noorukitel ei olnud annuse kohandamine kliinilises uuringus vajalik.

Keskmised madalaimad tasemed stabiilses olekus on esitatud tabelis 8 ja põhinevad kõigil annustamiseelsetel mõõtmistel, mis tehti iga 8 nädala järel stabiilses olekus kõigil patsientidel, kes said iganädalaselt annust 40 RÜ/kg.

Tabel 8 Refixia keskmised madalaimad tasemed* (40 RÜ/kg) stabiilses olekus 0…6 aastat 7…12 aastat 13…17 aastat 18…65 aastat 0...5 aastat (PTP) (PTP) (PTP) (PTP) (PUP) N = 12 N = 13 N = 9 N = 20 N=51

Hinnangulised 0,15 0,19 0,24 0,29 0,17 keskmised (0,13; 0,18) (0,16; 0,22) (0,20; 0,28) (0,26; 0,33) (0,16; 0,18) IX faktori madalaimad tasemed ühikutes RÜ/ml (95% CI) * IX faktori madalaimad tasemed = IX faktori aktiivsus, mis on mõõdetud enne järgmist iganädalast annust (5 kuni 10 päeva pärast annustamist) stabiilses olekus.

Farmakokineetikat uuriti 16 täiskasvanud ja noorukieas patsiendil, kellest 6 olid normaalkaalus (KMI 18,5…24,9 kg/m2) ja 10 ülekaalulised (KMI 25…29,9 kg/m2). Selgeid erinevusi farmakokineetilistes profiilides normaalkaalus ja ülekaaluliste patsientide vahel ei täheldatud. Pediaatrilises PTP ja PUP uuringus jäi IX faktori keskmine madalaim tase tasakaalukontsentratsiooni faasis sõltumata vanusest kerge hemofiilia vahemikku (st 0,05–0,4 RÜ/ml).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Refixia võimaliku neurotoksilisuse hindamiseks viidi läbi neurotoksilisuse uuring noorloomadel, mille käigus manustati isastele ebaküpsetele rottidele vanuses 3…13 nädalat (vastab inimese vanusele 2…16 aastat) intravenoosselt 120…1200 RÜ/kg/kaks korda nädalas, millele järgnes 13-nädalane ravivaba periood. Annused olid 6…60 korda suuremad kui nädalane kliiniline annus 40 RÜ/kg. Polüetüleenglükool (PEG) tuvastati immunohistokeemilise värvimise teel soonpõimikus, ajuripatsis, ajuvatsakeste ümber ja kraniaalsetes motoneuronites. Refixia manustamine noortele rottidele ei avaldanud neuroloogilis-käitumuslike/neurokognitiivsete hindamistega mõõdetavaid funktsionaalseid ega patoloogilisi toimeid, sealhulgas toimet motoorsele aktiivsusele, sensoorsele funktsioonile, õppimisele ja mälule, samuti kasvule, suguküpsuse saabumisele ja viljakusele.

Korduvtoksilisuse uuringus ahvidel täheldati mööduvat kerget keha treemorit 3 tundi pärast annuse manustamist. Ühe tunni jooksul see vaibus. Treemor tekkis Refixia annuse (3750 RÜ/kg) juures, mis oli enam kui 90 korda suurem, kui inimese soovituslik annus (40 RÜ/kg). Treemori tekkemehhanismi ei tuvastatud. Treemorist ei ole kliinilistes uuringutes teatatud.

Farmakoloogilise ohutuse ja kroonilise toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud inimesi kahjustada võivat toimet.

Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega tuvastati 40 kDa polüetüleenglükool (PEG) aju soonpõimiku (plexus chorioideus) epiteelirakkudest immunohistokeemilise värvimise teel. See leid polnud seotud koekahjustuste ega ebanormaalsete kliiniliste sümptomitega.

Jaotumise ja eritumise uuringud hiirtel ja rottidel näitasid, et Refixia 40kDa polüetüleenglükooli (PEG) molekuliosa jaotus ulatuslikult elundites ja elimineeriti sealt eritudes plasma kaudu uriini (42…56%) ja väljaheitesse (28…50%). Roti koega tehtud jaotumisuuringutest määratud poolväärtusaja (14…19 päeva) andmete modelleerimisel saadud tulemuste alusel saavutab Refixia 40kDa polüetüleenglükooli (PEG) molekuliosa plasma püsikontsentratsiooni kõigis inimese kudedes 1…4,5 aasta jooksul.

PEG’i kokkupuute ulatuse määrad soonpõimikus, mõõdetuna loomadel täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (NOAEL, no observed adverse effect level) võrreldes prognoositud kliinilise PEG’iga kokkupuutega, jäid vahemikku 5-kordsest noorte rottide neurotoksilisuse uuringus kuni 6- kordseni 26-nädalases korduvannuse toksilisuse uuringus täiskasvanud rottidel. Pikaajalisi loomuuringuid Refixia kartsinogeensuse hindamiseks ega uuringuid, mis määraksid kindlaks Refixia genotoksilisuse ja mõju fertiilsusele, arengule ning reproduktiivsusele, ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumkloriid Histidiin Sahharoos (E 473) Polüsorbaat 80 (E 433) Mannitool (E 421) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E 524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) (E 507)

Lahusti

Histidiin Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E 524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) (E 507)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada ega muuta manustamiskõlblikuks muude infusioonilahustega peale kaasasoleva histidiinilahuse.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend

30 kuud. Kõlblikkusaja jooksul võib ravimit Refixia hoida temperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1- aastase perioodi jooksul. Kui ravim on külmkapist välja võetud, ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Toatemperatuuril säilitamise algus tuleb märkida ravimi välispakendile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapis (2 °C…8 °C) ja 4 tunni jooksul toatemperatuuril (≤ 30 °C) valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja- ja tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 4 tundi toatemperatuuril (≤ 30 °C) või kuni 24 tundi külmkapis (2 °C…8 °C), välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit säilitada viaalis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Toatemperatuuril säilitamise tingimused ja säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga pakend sisaldab:

• 1 (I tüüpi) klaasist viaal pulbri ja klorobutüülkummist punnkorgiga
• 1 steriilne viaali adapter lahuse valmistamiseks

• 1 histidiinilahustiga (4 ml) eeltäidetud polüpropüleenist süstal, millel on bromobutüülkummist kolb ja bromobutüülkummist kaitsekork
• 1 kolvivars (polüpropüleen).

Pakendis on 1 komplekt.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Refixia’t manustatakse intravenoosselt pärast pulbri kokkusegamist süstlas oleva lahustiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahus selge ja värvitu kuni kergelt kollakas vedelik, milles ei ole nähtavaid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaati tuleb enne manustamist kontrollida, et see ei sisaldaks nähtavaid osakesi ega oleks muutnud värvust. Ärge kasutage hägust või sadet sisaldavat lahust. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit säilitada viaalis.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt pakendi infolehelt.

Manustamiskiirus tuleb valida vastavalt patsiendi enesetundele, kuid see ei tohi olla kiirem kui maksimaalne süstimiskiirus 4 ml/min.

Te vajate veel infusioonikomplekti (voolikut ja libliknõela), steriilseid alkoholis immutatud lappe, vatipadjakesi ja plaastreid. Refixia pakend neid vahendeid ei sisalda.

Alati kasutada aseptilist tehnikat.

Hävitamine

Pärast süstimist hävitage süstal koos infusioonikomplektiga ja viaal koos viaali adapteriga ohutul viisil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1193/001 EU/1/17/1193/002 EU/1/17/1193/003 EU/1/17/1193/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Brennum Park DK-3400 Hillerød Taani

Novo Nordisk A/S Hagedornsvej 1 DK-2820 Gentofte Taani

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis .

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti, kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloa järgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Tähtaeg Mittesekkuv müügiloajärgne ohutusuuring (PASS): Polüetüleenglükooli aju Uuringu soonpõimikusse (plexus chorioideus) ja teistesse kudedesse/organitesse kogunemise andmete potensiaalse toime uurimiseks peab müügiloa hoidja läbi viima kokkulepitud esitamine: Q2- uuringuplaani järgi teostatud mittesekkuva müügiloajärgse ohutusuuringu ja esitama 2028 tulemused, mis pärinevad hemofiilia patsientide registrist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 500 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 125 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda

Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 500 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 1000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 250 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 1000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 2000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 500 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 2000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 3000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 750 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 3000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Eeltäidetud süstal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia lahusti

Histidiinilahus

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Novo Nordisk A/S