RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 500 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 125 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 1000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 250 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 2000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 500 RÜ beetanonakogpegooli.

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 3000 RÜ beetanonakogpegooli*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml Refixia’t ligikaudu 750 RÜ beetanonakogpegooli.

*rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor, toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil, konjugeeritud kovalentselt 40 kDa polüetüleenglükooliga (PEG) .

Ravimi toime tugevust (RÜ) määratakse Euroopa Farmakopöa üheetapilise hüübimistestiga. Refixia spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 144 RÜ/mg proteiini kohta. Refixia on puhastatud rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor (rFIX), mille aktiveerivas peptiidis olevate spetsiifiliste N-seotud glükaanide külge on selektiivselt kinnitatud 40 kDa polüetüleenglükool (PEG). Refixia aktiveerumisel lõigatakse aktiveeruv peptiid koos 40 kDa polüetüleenglükooliga molekuli küljest ära, misjärel jääb alles natiivne aktiveeritud IX faktori molekul. Refixia’s olev rFIX-i primaarjärjestus on identne inimese plasmast saadud IX faktori Ala148 alleelse vormiga. Refixia tootmisprotsessides (rakukultuuris, puhastamisel, konjugeerimisel) ning selle koostises ei kasutata inim- või loomset päritolu lisaaineid.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti. Pulber on valge kuni kahvatuvalge.

Lahusti on selge ja värvitu.

pH: 6,4.

Osmolaalsus: 272 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veritsuse ravi ja profülaktika B-hemofiiliaga (kaasasündinud IX hüübimisfaktori puudulikkus) patsientidel.

Refixia't võib kasutada kõikides vanuserühmades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravida tuleb hemofiilia ravis kogenud arsti järelevalve all.

Ravi jälgimine

IX faktori aktiivsuse tasemete regulaarne jälgimine annuse kohandamise eesmärgil pole vajalik. Kliinilise uuringu kava raames annuseid ei kohandatud. Kõigis vanuserühmades täheldati IX faktori keskmisi stabiilseid madalaimaid tasemeid ≥ 15%; üksikasju vt lõik 5.2.

Polüetüleenglükooli (PEG) segava mõju tõttu üheetapilises hüübimisanalüüsis eri aPTT reaktiividega soovitatakse jälgimise vajaduse korral kasutada kromogeenset analüüsi (nt Rox Factor IX või Biophen). Kui kromogeenne analüüs pole saadaval, soovitatakse kasutada üheetapilist hüübimisanalüüsi aPTT reaktiiviga (nt Cephascreen), mis on Refixia’ga koos kasutamiseks heaks kiidetud. Modifitseeritud pikatoimeliste hüübimisfaktorit sisaldavate ravimpreparaatide kohta on teada, et üheetapilise hüübimisanalüüsi tulemused sõltuvad tugevalt aPTT reaktiivist ja kasutatud referentsstandardist. Refixia korral viivad mõned reaktiivid IX faktori aktiivsuse alahindamisele (30…50%) ja enamik ränidioksiidi sisaldavad reaktiivid põhjustavad selle tugevat ülehindamist (üle 400%). Seetõttu tuleb vältida ränidioksiidil põhinevaid reaktiive. Kui kromogeenne analüüs või kvalifitseeritud üheetapiline hüübimisanalüüs pole lokaalselt saadaval, soovitatakse kasutada referentslaborit. Annustamine

Manustatava IX faktoriühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis on seotud IX faktori preparaatidele kehtiva WHO standardiga. IX faktori aktiivsust plasmas väljendatakse kas protsendina (suhe inimese plasma normväärtusesse) või rahvusvahelistes ühikutes (IX faktori rahvusvahelise standardi suhtes).

Profülaktika

40 RÜ/kg kehakaalu kohta üks kord nädalas. Annuseid ja manustamise intervalle võib kohandada vastavalt saavutatud faktor IX (FIX) tasemele ja individuaalsele kalduvusele veritseda. Iganädalase 40 RÜ/kg annustamisega saavutatud madalaimad tasemed on kokkuvõtlikult toodud lõigus 5.2.

Profülaktilist annust saavatel patsientidel, kes unustavad annuse manustamata, soovitatakse seda meeldetulemisel kohe teha ja seejärel jätkata oma tavalise üks kord nädalas manustamise graafikuga. Kahekordset annust tuleb vältida. Vajaduspõhine ravi

Asendusravi annus ja kestus sõltuvad veritsuse asukohast ja raskusastmest; annustamise juhiseid veritsuste korral vt tabelist 1.

Tabel 1 Veritsuste ravi Refixia’ga

Hemorraagia Refixia soovituslik Annustamise soovitused raskus annus RÜ/kg

Algav hemartroos, 40 Soovitatav on ühekordne annus. veritsus lihases või suuõõnes Ulatuslikum hemartroos, lihasveritsus või hematoom.

Raske või eluohtlik 80 Manustada võib 40 RÜ/kg hemorraagia. lisaannuseid.

Kirurgia

Annused ja annustamisintervallid operatsiooni ajal sõltuvad protseduurist ja kohalikest tavadest. Üldised soovitused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Operatsiooniaegne ravi Refixia’ga

Kirurgilise Soovituslik Annustamise soovitused protseduuri tüüp annus RÜ/kg Pisikirurgia, 40 Vajaduse korral võib manustada sealhulgas hammaste lisaannuseid. ekstraktsioon.

Suurem operatsioon 80 Operatsioonieelne annus.

Lapsed

Annustamise soovitused lastele on täiskasvanutega samad (teave lastel kasutamise kohta: vt lõigud 5.1 ja 5.2). Manustamisviis

Intravenoosne.

Refixia manustatakse intravenoosse boolussüstina mitme minuti jooksul pärast süstelahuse pulbri histidiinlahustiga manustamiskõlblikuks muutmist. Manustamiskiirus tuleb määrata vastavalt patsiendi mugavusele kuni maksimaalse süstekiiruseni 4 ml/min.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Kui ravimit manustab patsient ise või hooldaja, on vajalik vastav koolitus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Teadaolev ülitundlikkus hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus

Ravi käigus Refixia’ga on võimalikud allergilist tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid. Ravimpreparaat sisaldab hamstri valkude jälgi. Patsiente tuleb juhendada ülitundlikkuse sümptomite tekkimisel ravimpreparaadi kasutamine viivitamatult lõpetada ja oma arstiga ühendust võtta. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varastest tunnustest, sh lööve, laialt levinud urtikaaria, pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, madal vererõhk ja anafülaksia.

Šoki tekkimisel tuleb rakendada standardseid šokiravi meetodeid. Inhibiitorid

Pärast korduvat ravi inimese IX hüübimisfaktorit sisaldavate ravimitega tuleb patsiente jälgida neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) tekkimise suhtes, mida tuleb kvantitatiivselt määrata Bethesda ühikutes (BÜ) sobiva bioloogilise analüüsi alusel.

Kirjanduses on teatatud IX faktori inhibiitorite ja allergiliste reaktsioonide tekke vahelisest korrelatsioonist. Seetõttu tuleb allergilise reaktsiooniga patsiente inhibiitorite tekke suhtes hinnata. Tuleb meeles pidada, et IX faktori inhibiitoritega patsientidel võib olla IX faktori manustamisel suurenenud anafülaksia oht.

IX faktorit sisaldavate ravimite manustamisega seotud allergiliste reaktsioonide ohu tõttu tuleb IX faktorit esialgu manustada raviarsti otsuse järgi meditsiinilise järelevalve all nii, et allergilise reaktsiooni tekkimisel oleks võimalik sobivat meditsiinilist abi pakkuda.

FIX faktori jääkaktiivsuse tõttu võib olla häiritud inhibiitorite määramine, kui kasutatakse Bethesda testi Nijmegeni modifikatsiooni. Seetõttu on soovituslik kasutada eelsoojendusetappi või väljauhtmist, et tagada madala tiitriga inhibiitorite tuvastamine. Trombemboolia

Võimaliku trombembooliliste tüsistuste ohu tõttu tuleb alustada kliinilist järelevalvet trombootilise koagulopaatia ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni varaste sümptomite suhtes ning kasutada sobivaid bioloogilisi analüüse, kui seda ravimpreparaati manustatakse maksahaigusega patsientidele, operatsioonijärgselt, vastsündinutele või trombootiliste häirete või DIK riskiga patsientidele. Kõigis nimetatud olukordades tuleb Refixia’ga ravimise kasusid hinnata nende tüsistuste ohu suhtes.

Kardiovaskulaarne toime

Olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi IX faktoriga suurendada kardiovaskulaarset riski.

Kateetrist tingitud tüsistused

Tsentraalveeni juurdepääsu seadme kasutamise vajadusel tuleb arvestada kateetrist tingitud tüsistuste, sh paiksete infektsioonide, baktereemia ja kateetri paiknemiskoha tromboosi tekke riskiga.

Lapsed

Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased nii laste kui ka täiskasvanute puhul.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“. Kui raviks kasutatakse mitut viaali, tuleb arvesse võtta kogu naatriumisisaldust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimetest inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) sisaldavate ravimpreparaatide ja teiste ravimpreparaatide vahel ei ole teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Reproduktiivsusuuringuid loomadel ei ole IX faktoriga läbi viidud. Kuna B-hemofiilia esineb naistel harva, siis kogemused IX faktori kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal puuduvad. Seepärast tuleb IX faktorit kasutada raseduse ja imetamise ajal ainult siis, kui on selgelt vajalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Refixia ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rekombinantset IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatidega seoses on harva täheldatud ülitundlikkust või allergilisi reaktsioone (mille hulgas võivad olla angioödeem, põletustunne või kipitamine infusioonikohas, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, lööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rinnus, kihelemine, oksendamine, hingeldamine), mis võivad mõnel juhul progresseeruda tõsiseks anafülaksiaks (sh šokiks). Mõnel juhul on reaktsioonid progresseerunud raskeks anafülaksiaks ja on esinenud tihedas ajalises seoses IX faktori

inhibiitorite tekkimisega (vt ka lõiku 4.4). Teatatud on nefrootilisest sündroomist pärast immuunsüsteemi tolerantsuse esilekutsumise üritamist B-hemofiiliaga patsientidel, kelle organismis esinevad IX faktori inhibiitorid ja kellel on anamneesis allergilised reaktsioonid. Väga harva on leitud hamstri valgu vastaste antikehadega seostatud ülitundlikkuse reaktsioone.

B-hemofiilia patsientidel võivad IX faktori vastu areneda neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste antikehade tekkimine avaldub ebapiisava kliinilise vastusena. Sel juhul on soovitatav pöörduda hemofiiliaravile spetsialiseerunud keskuse poole.

IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide manustamise järgselt esineb trombembooliliste episoodide tekke risk, mis on suurem madala puhtusastmega ravimpreparaatide korral. Madala puhtusastmega IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide kasutamist on seostatud müokardi infarkti, dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni, veenitromboosi ja kompsuemboolia juhtudega. Kõrge puhtusastmega IX faktorit sisaldavate ravimpreparaatide, nagu Refixia, kasutamisega on selliseid kõrvaltoimeid seostatud harva.

Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabel on kooskõlas MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooniga.

Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lõpetatud kliinilistes uuringutes on Refixia’ga kokku puutunud kokku 115 varem ravitud mõõduka või raske B-hemofiiliaga patsienti (PTP, previously treated patients) ja 54 varem ravimata patsienti (PUP, previously untreated patients) kokku 543 patsiendiaasta jooksul.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete sagedus Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired IX faktori inhibiitorid Sage*

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Südame häired Südamepekslemine Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Iiveldus Sage

Naha ja nahaaluskoe Kihelus** Sage kahjustused Lööve Sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Kuumahood Aeg-ajalt

* Esinemissagedus põhineb PUP kliinilisel uuringul (N=54) ** Sügelus hõlmab termineid „sügelus“ ja „kõrvasügelus“. *** Süstekoha reaktsioonid hõlmavad süstekoha valu, infusioonikoha valu, süstekoha turset, süstekoha erüteemi ja süstekoha löövet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

IX faktori inhibeerimist ja anafülaktilisi reaktsioone ei ole PTP’de puhul teatatud ning seetõttu põhinevad esinemissagedused 54 patsiendiga PUP uuringul. Selles uuringus teatati IX faktori

inhibeerimist 4/54 (8%) ja anafülaktilist reaktsiooni 1/54 (2%), mis klassifitseeris need kõrvaltoimed sagedaseks. Anafülaktiline reaktsioon tekkis patsiendil, kellel tekkis ka IX faktori inhibeerimine. Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel ja täiskasvanutel eeldatavalt sarnane.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on teatatud üleannustest kuni 169 RÜ/kg. Üleannustamisega seostatud sümptomitest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, IX hüübimisfaktor, ATC-kood: B02BD04.

Toimemehhanism

Refixia on puhastatud rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor (rFIX), mille külge on konjugeeritud 40 kDa polüetüleenglükool (PEG). Refixia keskmine molekulmass on ligikaudu 98 kDa, millest valguosa moodustab 56 kDa. Refixia aktiveerumisel lõigatakse aktiveeruv peptiid koos 40 kDa polüetüleenglükooliga molekuli küljest ära, misjärel jääb alles natiivne aktiveeritud IX faktori molekul.

IX faktor on üheahelaline glükoproteiin. See on K-vitamiinist sõltuv hüübimisfaktor, mida sünteesitakse maksas. IX faktor aktiveerub XIa faktori ja VII faktori/koefaktori kompleksi kaudu. Aktiveeritud IX faktor koos aktiveeritud VIII faktoriga aktiveerib X faktori. Aktiveeritud X faktor konverteerib protrombiini trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks, mis tekitab verehüübe. B-hemofiilia on suguliiteline pärilik IX faktori vähenenud tasemest tingitud vere hüübimishäire, mis põhjustab profuusseid verejookse liigestesse, lihastesse ja siseorganitesse, nii spontaanselt kui ka õnnetusjuhtumite või operatsioonitraumade korral. Asendusteraapia abil IX faktori tase plasmas tõuseb, võimaldades ajutiselt korrigeerida faktori defitsiiti ja vähenda kalduvust veritsuste tekkeks. Kliiniline efektiivsus

Kliinilise uuringu kava hõlmas üht 1. faasi uuringut ja viite 3. faasi mitmekeskuselist kontrollrühmata uuringut. Kõigil patsientidel oli raske (IX faktori tase < 1%) või keskmise raskusega (IX faktori tase ≤ 2%) B-hemofiilia. Tuleb tähele panna, et iga-aastane veritsussagedus (ABR, annualised bleeding rate) ei ole eri faktorikontsentraatide ja eri kliiniliste uuringute vahel võrreldav.

Profülaktika

Sada üks patsienti varem ravitud ja varem ravimata patsientidest kõigist vanuserühmadest said ravi iganädalase profülaktilise annusega 40 RÜ/kg ja neist 40 patsiendil (40%) ei esinenud ühtki veritsusepisoodi (vt üksikasju allpool).

Olulise tähtsusega uuring

Olulise tähtsusega uuring hõlmas 74 noorukit (13…17-aastased) ja täiskasvanud (18…65-aastast) varem ravitud patsienti (PTP). Uuringul oli üks avatud vajaduspõhise ravi haru, kus ravi kestis ligikaudu 28 nädalat, ja kaks profülaktilise ravi haru, mis olid ühepoolse pimemenetlusega ja kuhu randomiseeriti patsiendid saama ravimit kas 10 RÜ/kg või 40 RÜ/kg üks kord nädalas ligikaudu 52 nädala jooksul. 10 RÜ/kg ja 40 RÜ/kg ravirühmade võrdlemisel leiti, et iga-aastane veritsussagedus 40 RÜ/kg rühma patsientidel oli 49% võrra väiksem (95% usaldusvahemik: 5%;73%) kui 10 RÜ/kg rühma patsientidel (p<0,05). Üldise ABR mediaan (IQR) patsientidel (13…65-aastased), keda raviti profülaktilise 40 RÜ/kg annusega üks kord nädalas, oli 1,04 (0,00; 4,01), samas kui traumaatiline ABR oli 0,00 (0,00; 2,05), liigese ABR oli 0,97 (0,00; 2,07) ja spontaanne ABR oli 0,00 (0,00; 0,99).

Selles noorukite ja täiskasvanud patsientide olulise tähtsusega uuringus esines 40 RÜ/kg profülaktilise ravi harus 16 patsiendil 29-st kokku 70 vaheveritsuse episoodi. Vaheveritsuste ravi üldine õnnestumise määr oli 97,1% (67/69 hinnatud veritsusest). Kokku 69 (98,6%) 70 veritsusepisoodist raviti ühe süstiga. Veritsusi raviti Refixia’ga annuses 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral.

29-st ravitud täiskasvanud ja noorukieas patsiendist raviti 13 patsienti 20 sihtliigesega ühe aasta jooksul iganädalase profülaktilise annusega 40 RÜ/kg. Nendest 20 liigesest kaheksateistkümment (90%) ei peetud uuringu lõpul enam sihtliigeseks.

Vajaduspõhine ravi

Olulise tähtsusega uuringus oli randomiseerimata haru, kus 15 patsienti raviti vajaduspõhise raviskeemiga 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral ning 80 RÜ/kg raskete veritsuste korral. Üldine õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) veritsuste ravimisel oli 95% ja 98% veritsustest raviti ühe või kahe süstiga.

Lapsed

Varem ravitud patsiendid (PTP)

Refixia efektiivsust ja ohutust veritsuste profülaktikas ja ravis hinnati avatud üheharulises kontrollrühmata 3. faasi uuringus. Pediaatrilise PTP uuringu põhiuuringus raviti 25 0…12-aastast patsienti Refixia profülaktilise 40 RÜ/kg annusega üks kord nädalas 52 nädala jooksul. Patsiendid jaotati kahte vanuserühma: 12 patsienti olid teadliku nõusoleku allkirjastamise ajal 0…6-aastased ja 13 patsienti 7…12-aastased. Kakskümmend kaks patsienti jätkasid jätku-uuringus ja neist 12 patsiendil kestis rutiinne profülaktiline ravi kuni 8 aastat. Peamised efektiivsusnäitajad ≤ 12- aastastel patsientidel on välja toodud põhi- ja jätku-uuringu kohta ja on esitatud tabelis 4 vanuse järgi randomiseerimise hetkel. Tabel 4 Pediaatrilise PTP uuringu iga-aastane veritsussagedus (ABR) - põhi- ja jätku-uuring

Patsiendi vanus* ≤ 6-aastased 7…12-aastased ≤ 6-aastased 7…12-aastased Keskmine 1,05 1,27 7,71 6,85 raviperiood (aastad) ABR kokku Poissoni jaotuse 0,87 (0,38; 2,01) 1,88 (1,14; 3,09) 0,62 (0,30; 1,32) 0,78 (0,34; 1,80) keskväärtus (95% CI) Mediaan (IQR) 0,00 (0,00; 3,00) 2.00 (0,00; 6,51) 0,31 (0,00; 1,40) 0,40 (0,14; 1,55)

Uuringu pika kestuse tõttu liikusid mitmed patsiendid ühest vanuserühmast teise ja 10 patsienti, kes olid algselt uuringusse kaasatud vanuserühma ≤ 6-aastased, kaasati ka 7…12-aastaste vanuserühma. 7...12-aastaste vanuserühmast 10 patsienti kaasati ka 13...17-aastaste vanuserühma. Nendest 3 patsienti liikusid ≥ 18-aastaste vanuserühma. Võttes arvesse tegelikku vanust oli põhi- ja jätku-uuringus kokku üldine mediaan/poissoni jaotuse ABR 0,55/1,02 (95% usaldusvahemik: 0,68; 1,54) ≤ 6-aastastel patsientidel ja 0,52/0,92 (95% usaldusvahemik: 0,47; 1,78) 7…12-aastastel patsientidel. Mediaan/poissoni jaotuse ABR oli 0,00/0,20 (95% usaldusvahemik: 0,09; 0,47) ja 0,00/0,22 (95% usaldusvahemik: 0,05; 0,92) spontaansete veritsuste korral, samuti 0,53/0,82 (95% usaldusvahemik: 0,55; 1,23) ja 0,33/0,64 (95% usaldusvahemik: 0,31; 1,31) traumaatiliste veritsuste korral vastavalt ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Ravi õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) saavutati vastavalt 88,6% ja 92,0% veritsuse episoodidest, mis tekkisid profülaktilise ravi käigus ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Neljal patsiendil 25-st (16%) ei esinenud kogu uuringu jooksul ühtegi veritsust. Keskmine aastane tarbimine profülaktikaks oli 2209,3 (SD: 79,3) RÜ/kg ja 2324,9 (SD: 83,5) RÜ/kg vastavalt ≤ 6-aastastel ja 7…12-aastastel patsientidel. Kahel patsiendil olid ravi alguses sihtliigesed, kuid neid ei peetud põhiuuringu lõpul enam sihtliigesteks. Ühelgi patsiendil ei tekkinud uuringus uusi sihtliigeseid. Varem ravimata patsiendid (PUP)

Refixia efektiivsust ja ohutust veritsuste profülaktikas ja ravis hinnati avatud üheharulises mitmekeskuselises kontrollrühmata 3. faasi uuringus. 54-st patsiendist (vanuses < 6 aasta) raviti põhiuuringus 47 patsienti (87%) ja jätku-uuringus 42 patsienti (77,8%). Peamised efektiivsusnäitajad on välja toodud põhi- ja jätku-uuringu kohta ja on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Pediaatrilise PUP uuringu iga-aastane veritsussagedus (ABR) – põhi- ja jätku- uuring Keskmine raviperiood (aastad) 0,78 3,34 ABR kokku Poissoni jaotuse keskväärtus 0,78 (0,33; 1,82) 0,69 (0,41; 1,15) (95% CI) Mediaan (IQR) 0,00 (0,00 ; 1,02) 0,20 (0,00; 0,71)

Spontaansete, traumaatiliste ja liigese veritsusepisoodide üldise ABR mediaan oli põhiuuringus 0,00 ja 0,20 jätku-faasis. PUP põhi- ja jätku-uuringus oli profülaktilise ravi mediaan/ poissoni jaotuse ABR 0,33/0,71 (95% usaldusvahemik: 0,41; 1,22). Spontaansete ja traumaatiliste veritsuste poissoni jaotuse keskväärtuse ABR olid kogu uuringu jooksul vastavalt 0,13 (95% usaldusvahemik: 0,05; 0,37) ja 0,56 (95% usaldusvahemik: 0,32; 0,98) (mõlema ABR’i mediaan oli 0). 47,8%-l varem ravimata patsientidel ei tekkinud ühtegi veritsust. Ühelgi lapsel ei tekkinud uuringus sihtliigeseid. 200-st veritsusest raviti edukalt 194 (97,0%), saavutades suurepärase või hea tulemi, ning 182 juhul (91,0%) lahenes veritsus ühe süstega. 194-st edukalt ravitut veritsusest lahenes 92,8% juhtudest vaid ühe Refixia süstega.

Üldine hemostaatiline efektiivsus

Veritsusi raviti Refixia’ga annuses 40 RÜ/kg kergete või mõõdukate veritsuste korral ja 80 RÜ/kg raskete veritsuste korral ning raskeks hinnati üks veritsus. Üldist hemostaatilist efektiivsust hindas patsient või hooldaja (koduse ravi korral) või uuringukeskuse uurija (tervishoiutöötaja järelevalvega ravi korral), kasutades 4-punktilist skaalat jaotustega suurepärane, hea, mõõdukas või halb. Veritsuste ravi üldine õnnestumise määr (tulemusega kas suurepärane või hea) oli varem ravitud patsientide puhul 91,6% (645 juhtu 704-st). 704 ravitud veritsusest, mida täheldati 85 patsiendil 105-st (80,9%), lahenes 608 veritsust (86,4%) ühe Refixia süstiga ja 72 veritsust (10,2%) kahe süstiga. Veritsuste ravi õnnestumise määr ja raviks vajalik annus olid veritsuse asukohast sõltumatud. Veritsuste ravi õnnestumise määr oli sõltumatu ka sellest, kas veritsus oli traumaatiline või spontaanne.

Kirurgia Viis uuringut, millest üks oli spetsiaalne kirurgiliste protseduuride uuring, hõlmasid kokku 20 suurt ja 105 väiksemat kirurgilist protseduuri. Refixia hemostaatiline toime operatsiooni ajal leidis kinnitust õnnestumise määraga 100% uuringutesse kaasatud 20 suurema kirurgilise protseduuri korral. Kõik hinnatud väiksemad kirurgilised protseduurid lõpetati edukalt.

Spetsiaalses kirurgiliste protseduuride uuringus hõlmas efektiivsuse analüüs 13 suurt kirurgilist protseduuri, mis tehti 13 varem ravitud täiskasvanud ja noorukieas patsiendil. Protseduurid hõlmasid 9 ortopeedilist, 1 gastrointestinaalset ja 3 suuõõne kirurgilist operatsiooni. Patsiendid said operatsioonipäeval 1 operatsioonieelse süsti annuses 80 RÜ/kg ja operatsioonijärgselt süste annuses 40 RÜ/kg. Refixia operatsioonieelne annus 80 RÜ/kg oli efektiivne ja ükski patsient ei vajanud operatsioonipäeval lisaannuseid. Operatsioonijärgsel perioodil 1. kuni 6. päevani ja 7. kuni 13. päevani olid manustatud 40 RÜ/kg lisaannuste mediaanid vastavalt 2,0 ja 1,5. Refixia keskmine kogutarbimine operatsiooni ajal ja järgselt oli 241 RÜ/kg (vahemik: 81…460 RÜ/kg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Refixia poolväärtusaeg on modifitseerimata IX faktoriga võrreldes pikem. Kõik Refixia farmakokineetika uuringud viidi läbi eelnevalt ravitud B-hemofiiliaga patsientidel (IX faktori aktiivsus ≤2%). Plasmaproovide analüüsiks kasutati üheetapilist hüübimistesti.

Stabiilse oleku farmakokineetilisi parameetreid noorukitel ja täiskasvanutel on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 Refixia (40 RÜ/kg) stabiilse oleku farmakokineetilised parameetrid PTP noorukitel ja täiskasvanutel (geomeetriline keskmine (CV%)) PK näitaja 13…17 aastat ≥18 aastat

Poolväärtusaeg (t ) (tundi) 103 (14) 115 (10) 1/2 Täiendav taastumine (Incremental 0,018 (28) 0,019 (20) Recovery, IR) (RÜ/ml RÜ/kg kohta) Kontsentratsioonikõvera alune pindala 91 (22) 93 (15) (AUC) (RÜ*tundi/ml) 0–168 h Kliirens (CL) (ml/tund/kg) 0,4 (17) 0,4 (11) Keskmine organismis olemise aeg (MRT) 144 (15) 158 (10) (tundi) Jaotusruumala (V ) (ml/kg) 61 (31) 66 (12) ss Faktori IX aktiivsus 168 h pärast 0,29 (19) 0,32 (17) annustamist (RÜ/ml) Kliirens = kehakaalu suhtes kohandatud kliirens; astmeline taastumine = astmeline taastumine 30 min pärast annustamist; jaotusruumala = kehakaalu suhtes kohandatud jaotusruumala stabiilses olekus. CV = variatsioonikoefitsient. Kõigi stabiilses olekus farmakokineetika uuringu ajal hinnatud patsientide IX faktori aktiivsuse tasemed olid iganädalase annuse 40 RÜ/kg korral 168 tundi pärast annustamist üle 0,24 RÜ/ml.

Refixia ühekordse annuse farmakokineetilised parameetrid on vanuse järgi loetletud tabelis 7.

Tabel 7 Refixia ühekordse annuse (40 RÜ/kg) farmakokineetilised parameetrid PTP’del vanuse järgi (geomeetriline keskmine (CV%)) PK näitaja 0…6 aastat 7…12 aastat 13…17 aastat ≥18 aastat

Poolväärtusaeg (t ) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 83 (23) 1/2 (tundi) Täiendav taastumine 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11) (Incremental Recovery, IR) (RÜ/ml RÜ/kg kohta) Kontsentratsioonikõvera 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16) alune pindala (AUC) vastsündinud (RÜ*tundi/ml) Kliirens CL 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15) (ml/tund/kg)

Keskmine organismis 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22) olemise aeg (MRT) (tundi)

Jaotusruumala (V ) 72 (15) 68 (22) 59 (8) 47 (16) ss (ml/kg) IX faktori 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31) aktiivsus 168 h pärast annustamist (RÜ/ml) Kliirens = kehakaalu suhtes kohandatud kliirens; astmeline taastumine = astmeline taastumine 30 min pärast annustamist; jaotusruumala = kehakaalu suhtes kohandatud jaotusruumala stabiilses olekus. CV = variatsioonikoefitsient.

Nagu oli oodata, oli kehakaalu suhtes kohandatud kliirens lastel ja noorukitel täiskasvanutega võrreldes suurem. Lastel ja noorukitel ei olnud annuse kohandamine kliinilises uuringus vajalik.

Keskmised madalaimad tasemed stabiilses olekus on esitatud tabelis 8 ja põhinevad kõigil annustamiseelsetel mõõtmistel, mis tehti iga 8 nädala järel stabiilses olekus kõigil patsientidel, kes said iganädalaselt annust 40 RÜ/kg.

Tabel 8 Refixia keskmised madalaimad tasemed* (40 RÜ/kg) stabiilses olekus 0…6 aastat 7…12 aastat 13…17 aastat 18…65 aastat 0...5 aastat (PTP) (PTP) (PTP) (PTP) (PUP) N = 12 N = 13 N = 9 N = 20 N=51

Hinnangulised 0,15 0,19 0,24 0,29 0,17 keskmised (0,13; 0,18) (0,16; 0,22) (0,20; 0,28) (0,26; 0,33) (0,16; 0,18) IX faktori madalaimad tasemed ühikutes RÜ/ml (95% CI) * IX faktori madalaimad tasemed = IX faktori aktiivsus, mis on mõõdetud enne järgmist iganädalast annust (5 kuni 10 päeva pärast annustamist) stabiilses olekus.

Farmakokineetikat uuriti 16 täiskasvanud ja noorukieas patsiendil, kellest 6 olid normaalkaalus (KMI 18,5…24,9 kg/m2) ja 10 ülekaalulised (KMI 25…29,9 kg/m2). Selgeid erinevusi farmakokineetilistes profiilides normaalkaalus ja ülekaaluliste patsientide vahel ei täheldatud. Pediaatrilises PTP ja PUP uuringus jäi IX faktori keskmine madalaim tase tasakaalukontsentratsiooni faasis sõltumata vanusest kerge hemofiilia vahemikku (st 0,05–0,4 RÜ/ml).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Refixia võimaliku neurotoksilisuse hindamiseks viidi läbi neurotoksilisuse uuring noorloomadel, mille käigus manustati isastele ebaküpsetele rottidele vanuses 3…13 nädalat (vastab inimese vanusele 2…16 aastat) intravenoosselt 120…1200 RÜ/kg/kaks korda nädalas, millele järgnes 13-nädalane ravivaba periood. Annused olid 6…60 korda suuremad kui nädalane kliiniline annus 40 RÜ/kg. Polüetüleenglükool (PEG) tuvastati immunohistokeemilise värvimise teel soonpõimikus, ajuripatsis, ajuvatsakeste ümber ja kraniaalsetes motoneuronites. Refixia manustamine noortele rottidele ei avaldanud neuroloogilis-käitumuslike/neurokognitiivsete hindamistega mõõdetavaid funktsionaalseid ega patoloogilisi toimeid, sealhulgas toimet motoorsele aktiivsusele, sensoorsele funktsioonile, õppimisele ja mälule, samuti kasvule, suguküpsuse saabumisele ja viljakusele.

Korduvtoksilisuse uuringus ahvidel täheldati mööduvat kerget keha treemorit 3 tundi pärast annuse manustamist. Ühe tunni jooksul see vaibus. Treemor tekkis Refixia annuse (3750 RÜ/kg) juures, mis oli enam kui 90 korda suurem, kui inimese soovituslik annus (40 RÜ/kg). Treemori tekkemehhanismi ei tuvastatud. Treemorist ei ole kliinilistes uuringutes teatatud.

Farmakoloogilise ohutuse ja kroonilise toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud inimesi kahjustada võivat toimet.

Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega tuvastati 40 kDa polüetüleenglükool (PEG) aju soonpõimiku (plexus chorioideus) epiteelirakkudest immunohistokeemilise värvimise teel. See leid polnud seotud koekahjustuste ega ebanormaalsete kliiniliste sümptomitega.

Jaotumise ja eritumise uuringud hiirtel ja rottidel näitasid, et Refixia 40kDa polüetüleenglükooli (PEG) molekuliosa jaotus ulatuslikult elundites ja elimineeriti sealt eritudes plasma kaudu uriini (42…56%) ja väljaheitesse (28…50%). Roti koega tehtud jaotumisuuringutest määratud poolväärtusaja (14…19 päeva) andmete modelleerimisel saadud tulemuste alusel saavutab Refixia 40kDa polüetüleenglükooli (PEG) molekuliosa plasma püsikontsentratsiooni kõigis inimese kudedes 1…4,5 aasta jooksul.

PEG’i kokkupuute ulatuse määrad soonpõimikus, mõõdetuna loomadel täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (NOAEL, no observed adverse effect level) võrreldes prognoositud kliinilise PEG’iga kokkupuutega, jäid vahemikku 5-kordsest noorte rottide neurotoksilisuse uuringus kuni 6- kordseni 26-nädalases korduvannuse toksilisuse uuringus täiskasvanud rottidel. Pikaajalisi loomuuringuid Refixia kartsinogeensuse hindamiseks ega uuringuid, mis määraksid kindlaks Refixia genotoksilisuse ja mõju fertiilsusele, arengule ning reproduktiivsusele, ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumkloriid Histidiin Sahharoos (E 473) Polüsorbaat 80 (E 433) Mannitool (E 421) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E 524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) (E 507)

Lahusti

Histidiin Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E 524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) (E 507)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada ega muuta manustamiskõlblikuks muude infusioonilahustega peale kaasasoleva histidiinilahuse.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend

30 kuud. Kõlblikkusaja jooksul võib ravimit Refixia hoida temperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1- aastase perioodi jooksul. Kui ravim on külmkapist välja võetud, ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Toatemperatuuril säilitamise algus tuleb märkida ravimi välispakendile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapis (2 °C…8 °C) ja 4 tunni jooksul toatemperatuuril (≤ 30 °C) valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja- ja tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 4 tundi toatemperatuuril (≤ 30 °C) või kuni 24 tundi külmkapis (2 °C…8 °C), välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit säilitada viaalis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Toatemperatuuril säilitamise tingimused ja säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga pakend sisaldab:

• 1 (I tüüpi) klaasist viaal pulbri ja klorobutüülkummist punnkorgiga
• 1 steriilne viaali adapter lahuse valmistamiseks

• 1 histidiinilahustiga (4 ml) eeltäidetud polüpropüleenist süstal, millel on bromobutüülkummist kolb ja bromobutüülkummist kaitsekork
• 1 kolvivars (polüpropüleen).

Pakendis on 1 komplekt.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Refixia’t manustatakse intravenoosselt pärast pulbri kokkusegamist süstlas oleva lahustiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahus selge ja värvitu kuni kergelt kollakas vedelik, milles ei ole nähtavaid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaati tuleb enne manustamist kontrollida, et see ei sisaldaks nähtavaid osakesi ega oleks muutnud värvust. Ärge kasutage hägust või sadet sisaldavat lahust. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit säilitada viaalis.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt pakendi infolehelt.

Manustamiskiirus tuleb valida vastavalt patsiendi enesetundele, kuid see ei tohi olla kiirem kui maksimaalne süstimiskiirus 4 ml/min.

Te vajate veel infusioonikomplekti (voolikut ja libliknõela), steriilseid alkoholis immutatud lappe, vatipadjakesi ja plaastreid. Refixia pakend neid vahendeid ei sisalda.

Alati kasutada aseptilist tehnikat.

Hävitamine

Pärast süstimist hävitage süstal koos infusioonikomplektiga ja viaal koos viaali adapteriga ohutul viisil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1193/001 EU/1/17/1193/002 EU/1/17/1193/003 EU/1/17/1193/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Brennum Park DK-3400 Hillerød Taani

Novo Nordisk A/S Hagedornsvej 1 DK-2820 Gentofte Taani

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis .

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti, kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloa järgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Tähtaeg Mittesekkuv müügiloajärgne ohutusuuring (PASS): Polüetüleenglükooli aju Uuringu soonpõimikusse (plexus chorioideus) ja teistesse kudedesse/organitesse kogunemise andmete potensiaalse toime uurimiseks peab müügiloa hoidja läbi viima kokkulepitud esitamine: Q2- uuringuplaani järgi teostatud mittesekkuva müügiloajärgse ohutusuuringu ja esitama 2028 tulemused, mis pärinevad hemofiilia patsientide registrist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 500 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 125 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda

Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 500 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 500 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 1000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 250 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 1000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 1000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 2000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 500 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 2000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 2000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

Nonacogum beta pegolum (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pulber: 3000 RÜ beetanonakogpegooli (ligikaudu 750 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist)

3. ABIAINED

Pulber: naatriumkloriid, histidiin, sahharoos, polüsorbaat 80, mannitool, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

Lahusti: histidiin, süstevesi, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

Pakend sisaldab: 1 pulbriviaal, 4 ml lahustit süstlis, 1 kolvivars ja 1 viaali adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda Võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C ühe kuni 1-aastase perioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi külmkappi tagasi panna

Külmkapist välja võetud: ____________

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1193/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Refixia 3000 RÜ

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia 3000 RÜ süstelahuse pulber

Nonacogum beta pegolum

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3000 RÜ

6. MUU

Novo Nordisk A/S

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Eeltäidetud süstal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Refixia lahusti

Histidiinilahus

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Novo Nordisk A/S