RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rekiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. INN: Linagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 8,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „5“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (erinevate kombinatsioonide olemasolevaid uuringuandmeid vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samaks ning linagliptiini tuleb manustada samal ajal. Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja kohandada.

Maksakahjustus Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad Vanusest sõltuvalt ei ole annust vaja kohandada.

Lapsed Kliinilises uuringus 10...17-aastastel lastel ei ole efektiivsust tõestatud (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole linagliptiini kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav. Alla 10-aastastel lastel ei ole linagliptiini kasutamist uuritud. Manustamisviis Tablette võib võtta ööpäeva jooksul mistahes ajal, kas koos söögiga või ilma. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Ühes ööpäevas ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini taustal), oli hüpoglükeemia esinemissagedus suurem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. Võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 2,2 aastat, teatati kinnitatud ägeda pankreatiidi juhtudest 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Rekiva kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos saab kinnitust, ei tohi ravi Rekiva’ga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Bulloosne pemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud bulloosse pemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati bulloosse pemfigoidi juhtudest 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Bulloosse pemfigoidi kahtluse korral tuleb Rekiva kasutamine lõpetada.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro

Linagliptiin on CYP isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. See ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Nende tulemuste ja in vivo koostoimeuuringute alusel peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega. Koostoimete hinnang in vivo Teiste ravimpreparaatide toimed linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilistest andmetest ilmneb, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samal ajal manustatavate ravimpreparaatidega on väike.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini ning P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini mitmekordse koosmanustamise tulemuseks oli linagliptiini tasakaaluseisundi AUC (area under curve, kõveraalune pindala) ja C -i vähenemine vastavalt 39,6% ja 43,8% võrra ning ligikaudu 30% vähenenud DPP-4 inhibeerimine minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega ei pruugi linagliptiin kombinatsioonis P-gp tugevate indutseerijatega täielikku efektiivsust saavutada, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt. Manustamist koos teiste P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, ei ole uuritud. Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja tugeva P-glükoproteiini ning CYP3A4 inhibiitori ritonaviiri korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C ligikaudu kolm korda. Seondumata linagliptiini kontsentratsioonid, mis on terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1%, suurenesid pärast ritonaviiriga koosmanustamist 4...5 korda. Linagliptiini tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonide simulatsioonid koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et ekspositsiooni suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Metformiin: metformiini 850 mg kolm korda ööpäevas ja linagliptiini 10 mg üks kord ööpäevas annuste mitmekordne koosmanustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluuread: samaaegne glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse 1,75 mg annuse manustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Linagliptiini toimed teistele ravimpreparaatidele Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale, tõendades in vivo väikest tõenäosust ravimite koostoimete tekkimiseks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaaniliste katioonide transportija (OCT, organic cationic transporter) substraatidega. Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevas annuse korduv manustamine koos OCT substraadi metformiini 850 mg annusega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin OCT vahendatud transpordi inhibiitor.

Sulfonüüluuread: linagliptiini 5 mg ööpäevas suukaudsete annuste korduval manustamisel koos glibenklamiidi (gliburiidi) 1,75 mg ühekordse suukaudse annusega kaasnes nii glibenklamiidi AUC kui ka C -i kliiniliselt mitteoluline 14% vähenemine. Kuna glibenklamiid max metaboliseerub eeskätt CYP2C9 vahendusel, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste

sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis sarnaselt glibenklamiidiga erituvad eeskätt CYP2C9 vahendusel.

Digoksiin: linagliptiini 5 mg ööpäevas annuse korduv manustamine koos digoksiini korduvate 0,25 mg annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin P-glükoproteiini vahendatud transpordi inhibiitor in vivo. Varfariin: linagliptiini korduvad 5 mg ööpäevas annused ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(–)- või R(+)-varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini, tundliku CYP3A4 substraadi, tasakaaluseisundi farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samal ajal simvastatiini 40 mg ööpäevas annusega 6 päeva vältel suurenes simvastatiini AUC plasmas 34% võrra ja plasma C 10% võrra. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Uuringuid linagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida linagliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliidid erituvad piima. Riski rinnaga toidetavatele lastele ei saa välistada. Imetamise katkestamine või linagliptiiniga ravi katkestamine / selle mitte alustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid selle toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. 4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4% vs. 59,1%). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3% vs. 3,4%).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mida täheldati kolme ravimi – linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea – kombinatsiooni korral 14,8%-l patsientidest, võrreldes 7,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringutes esines 4,9%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0% olid kerged ja 0,9% mõõdukad ning 0,1% klassifitseeriti rasketeks. Pankreatiidist teatati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (7 juhtu 6580 patsiendi kohta, võrrelduna 2 juhuga 4383 patsiendi kohta platseeborühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna taustravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti kõrvaltoimeid vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile ning lisaks insuliinile). Platseebokontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

• lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat
• monoteraapiana kestusega ≥ 12 nädalat
• lisaks metformiinile
• lisaks metformiinile + sulfonüüluureale
• lisaks insuliinile koos metformiiniga või ilma

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelisterminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapia või lisaravina, on esitatud alltoodud tabelis (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said linagliptiini 5 mg ööpäevas kas monoteraapia või täiendava ravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (näiteks bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha aeg-ajalt Seedetrakti häired Pankreatiit harv# Kõhukinnisus2 aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* harv Urtikaaria* harv Lööve* aeg-ajalt Bulloosne pemfigoid harv# Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine** sage * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal

** Kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemise (> 3-kordne ULN) põhjal # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool 1 Metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime 2 Insuliiniga kombineerimisel täheldatud kõrvaltoime Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseebot saanud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA1c ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Linagliptiiniga ravitud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel olid kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga.

Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mille korral vajati arstiabi) 3,0%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1%-l platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7%-l platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9%-l platseebot saanud patsientidest.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Lapsed Üldiselt oli 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Sümptomid Tervete inimestega tehtud kontrollitud kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovituslikule annusele) üldiselt hästi. Üle 600 mg annustega kogemus inimestel puudub.

Ravi Üleannustamise korral kasutada tavalisi toetusmeetmeid, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamist, kliinilise monitooringu tegemist ja vajaduse korral kliiniliste abinõude kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-

4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05

Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid-1 [glucagon-like peptide-1] ja glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinide sekretsioon toimub madalal põhitasemel kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui ka suurenenud vere glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutamine maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiinitaseme püsivat suurenemist ja toimekestuse pikenemist. Linagliptiin suurendab glükoosist sõltuval viisil insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tulemuseks on glükoosi homeostaasi üldine paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja sellel on > 10 000-kordne selektiivsus võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega in vitro.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks tehti 8 III faasi randomiseeritud kontrolliga uuringut, millesse oli kaasatud 5239 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja kellest 3319 said ravi linagliptiiniga. Nendesse uuringutesse kaasati 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka 1238 kerge neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega patsienti. Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalumuutuseta. Glükosüleeritud hemoglobiini A1c (HbA1c) sisalduse vähenemine oli erinevates alarühmades, sealhulgas soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassiindeksi (KMI) järgi jagatud rühmades, sarnane. Suuremat HbA1c väärtust uuringu alguses seostati HbA1c suurema vähenemisega. Koonduuringutes täheldati olulist HbA1c vähenemise erinevust aasia pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidset päritolu patsientide (0,5 %) vahel.

Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellele ravi metformiiniga ei sobi Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Patsientidel, kelle HbA1c väärtus oli enne uuringu algust ligikaudu 8%, kaasnes ravimisel linagliptiini 5 mg üks kord ööpäevas annusega oluline HbA1c sisalduse paranemine (–0,69% muutus võrreldes platseeboga). Linagliptiin parandas oluliselt ka glükoosi sisaldust plasmas paastumise korral (FPG, fasting plasma glucose) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG, post-prandial glucose) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus ka patsientidel, kellele metformiiniga ravi ei sobi kas talumatuse tõttu või see on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA1c väärtuse paranemine (–0,57% muutus võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 8,09% uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka glükoosisisaldust plasmas paastumise korral (FPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul.

Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiiniga ravile Linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saavutati HbA1c oluline paranemine (–0,64% muutus võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 8% uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka glükoosisisaldust plasmas paastumise korral (FPG) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG) võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiini puhul esines oluline HbA1c näitaja paranemine (–0,62% muutus võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 8,14% uuringu alguses. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes glükoosisisaldust plasmas paastumise korral (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG).

Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile insuliiniga Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24 nädalat kestnud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saadi HbA1c oluline paranemine (–0,65% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 8,3% uuringu alguses. Linagliptiin parandas platseeboga võrreldes oluliselt ka glükoosisisaldus plasmas paastumise korral (FPG) ning suurem osa patsientidest saavutas HbA1c sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliiniannusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Toimed lipiidide sisaldusele plasmas olid ebaolulised. Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2% linagliptiini puhul; 21,2% platseebo puhul).

Linagliptiini andmed 24 kuu kohta kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, täheldati keskmist HbA1c sisalduse vähenemist –0,16% võrra linagliptiini korral (HbA1c keskmine sisaldus 7,69% uuringu alguses) ja –0,36% võrra glimepiriidi korral (HbA1c keskmine sisaldus 7,69% uuringu alguses), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt väiksem (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus võrreldes uuringu algusega, kusjuures glimepiriidi manustanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (–1,39 vs. +1,29 kg).

Linagliptiin täiendava ravimina raske neerukahjustusega patsientidel, 12-nädalase platseebokontrolliga uuringu andmed (stabiilne taust) ja 40-nädalase platseebokontrolliga jätku-uuringu andmed (kohandatav taust) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega patsientidel 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille kestel hoiti glükeemilised taustravid stabiilsetena. Enamik patsiente (80,5%) said taustravina insuliini, kas monoteraapiana või kombinatsioonis suukaudsete diabeedivastaste ravimitega, nagu sulfonüüluurea, gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud diabeedivastaste taustravimite annuste kohandamised. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA1c sisalduse paranemine (–0,59% muutus 12 nädala pärast võrreldes platseeboga) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 8,2% uuringu alguses. HbA1c väärtuses täheldati 52 nädala pärast –0,72% erinevust võrreldes platseeboga.

Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebot saanud patsientidel, mille võis omistada asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arvu sagenemisele linagliptiini korral. Raskete hüpoglükeemiajuhtude osas rühmadevahelised erinevused puudusid. Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati 24 nädalat kestnud topeltpimedas uuringus. Taustravina said patsiendid metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Diabeedivastaste taustravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid kohandada. Linagliptiiniga saavutati HbA1c oluline paranemine (–0,64% muutus võrreldes platseeboga 24 nädala pärast) võrreldes HbA1c keskmise väärtusega 7,8% uuringu alguses. Linagliptiin parandas oluliselt ka glükoosi sisaldust plasmas paastumise korral (FPG) võrreldes platseeboga. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud KV risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees, ning keda raviti 5 mg linagliptiini (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA1c, KV riskitegurite ja neeruhaiguse piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%) patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19% populatsioonist oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min / 1,73 m2, 28% populatsioonist oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min / 1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 30 ml/min / 1,73 m2. Uuringueelne keskmine HbA1c oli 8,0%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P- MACE, 3-point major cardiovascular event – 3 näitaja olulised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed]) mittehalvemust. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud renaalse surma või püsiva lõppstaadiumis neeruhaiguse või eGFR-i püsiva vähenemisega 40% või rohkem.

Pärast järelkontrolli, kestuse mediaaniga 2,2 aastat, ei suurendanud standardravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete ega neerudega seotud tüsistuste riski. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei täheldatud täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski suurenemist võrreldes tavaraviga ilma linagliptiinita (vt tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Esmane KV koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse 57,7 56,3 lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult)

Teisene renaalne koondtulemusnäitaja (renaalne surm, lõppstaadiumis 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 neeruhaigus, eGFR-i püsiv 40% vähenemine) Üldsuremus 46,9 48,0 KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülemine piir on alla 1,3 Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Uuring CAROLINA oli randomiseeritud uuring 6033 varajase 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riski või teadaolevate tüsistustega patsiendil, keda raviti kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1…4 mg glimepiriidiga (3010), mis lisati HbA1c ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile (sh taustravi metformiiniga 83% patsientidest). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja see hõlmas 2030 (34%) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 2089 (35%) kardiovaskulaarse haigusega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kellel oli uuringu alguses eGFR < 60 ml/min / 1,73 m2. Keskmine HbA1c oli uuringu alguses 7,15%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Pärast järelkontrolli, mille toimumise mediaan oli 6,25 aastat, ei suurendanud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (vt tabel 3) võrreldes glimepiriidiga. Tulemused olid nii metformiini taustravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased. Tabel 3. Olulised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed (major adverse cardiovascular events, MACE) ja suremus rahvirühmade kaupa uuringus CAROLINA Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne 20,7 21,2 surm, mitteletaalse lõppega MI,

mitteletaalse lõppega insult) Üldsuremus 16,8 18,4 KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% CI ülemine piir on alla 1,3 Kogu raviperioodi ajal (ravi kestuse mediaan 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5% võrreldes 30,9% glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest võrreldes 2,2% glimepiriidiga ravitud patsientidest. Lapsed Empagliflosiini 10 mg annuse (annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) või linagliptiini 5 mg üks kord ööpäevas annuse manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust uuriti 26 nädala jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel ja noorukitel topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus (DINAMO); topeltpime aktiivse ravi ohutuse jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Enne ravi alustamist oli keskmine HbA1c 8,03%. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei toonud kaasa HbA1c olulist paranemist. HbA1c kohandatud keskmise muutuse hindamisel pärast 26 nädalat oli ravierinevus linagliptiini ja platseebo vahel –0,34% (95% CI –0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA1c kohandatud keskmine muutus võrreldes ravieelsega oli linagliptiiniga ravitud patsientidel 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68% (vt lõik 4.2). 5.2. Farmakokineetilised omadused Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui ka 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T -i mediaan) saavutati 1,5 tundi pärast annustamist. Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas vähenevad kolmefaasiliselt pika poolväärtusajaga (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast tugevast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimpreparaadi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumise efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Linagliptiini AUC plasmas suurenes võrreldes esimese annusega ligikaudu 33% pärast 5 mg annuse manustamist tasakaaluseisundi tingimustes. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Tänu linagliptiini kontsentratsioonist sõltuvale seondumisele DPP-4-ga on selle farmakokineetika mittelineaarne (koguekspositsiooni põhjal). Küll aga suurenes linagliptiini kogu AUC plasmas vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata osa AUC suureneb enam-vähem annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel uuritavatel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane. Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C -i saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15% võrra,

kuid mingit mõju AUC -le ei täheldatud. C -i ja T -i muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist toimet, seega võib linagliptiini manustada nii söögiga kui ka ilma. Jaotumine Koega seondumise tulemusena on pärast linagliptiini 5 mg ühekordset intravenoosset annust tervetel uuritavatel keskmine näiline jaotusruumala tasakaaluseisundi tingimustes ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99%-lt kuni 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide suurenedes. Suurte kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80% linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga, millest järeldub, et 20…30% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast 14C-märgisega 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eritumisel teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline ekspositsioon on tasakaaluseisundi tingimustes 13,3% linagliptiini näitajast ja mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas.

Eritumine Pärast 14C-märgisega linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest väljaheidetega (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens oli tasakaaluseisundis ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Erinevate raskusastmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja tervete kontrollisikute võrdlemiseks viidi läbi korduvannuste avatud uuring, hindamaks linagliptiini (5 mg annuse) farmakokineetikat. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergeks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti ööpäevase uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi kreatiniini põhjal Cockrofti-Gaulti valemi alusel: CrCl = (140 – vanus) × kehakaal / 72 × seerumi kreatiniin [× 0,85 naistel], kus vanus on aastates, kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniinisisaldus mg/dl. Püsikontsentratsiooni tingimustes oli kerge neerukahjustusega patsientidel linagliptiini ekspositsioon võrreldav tervetel uuritavatel täheldatuga. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati ekspositsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset tõusu võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli võrreldes normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidega ekspositsioon suurenenud umbes 1,4 korda. Linagliptiini AUC prognoosidel ilmnes püsikontsentratsiooni tingimustes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel täheldatuga võrreldav ekspositsioon. Lisaks ei eritu linagliptiin arvatavasti terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi raskusastmega patsientidel. Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) diabeedita patsientidel oli linagliptiini keskmine AUC ja C pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnane tervetel sobivatel kontrollisikutel täheldatuga. Kerge,

mõõduka või raske maksakahjustusega diabeediga patsientidel ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik.

Kehamassiindeks (KMI) Annust ei ole vaja KMI alusel kohandada. I faasi ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on teostatud kehamassi indeksiga ≤ 40 kg/m2. Sugu Annust ei ole vaja soopõhiselt kohandada. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei mõjutanud sugu linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel patsientidel (65...80, vanim patsient oli 78- aastane) olid nooremate uuritavatega võrreldavad linagliptiini plasmakontsentratsioonid.

Lapsed Laste II faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ning farmakodünaamikat 2. tüüpi suhkurtõvega ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel. DPP-4 inhibeerimisel minimaalse kontsentratsiooni tingimustes toimis linagliptiin 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA1c arvuliselt suurema kohandatud keskmise vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega (–0,63% vs. – 0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratusest peab tulemusi tõlgendama ettevaatusega.

Laste III faasi uuringus uuriti 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c muutus võrreldes uuringueelsega) 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni ja ravivastuse suhe oli lastel ning täiskasvanud patsientidel üldiselt võrreldav, kuid lastel oli ravimi toime siiski hinnanguliselt väiksem. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi täiskasvanutel täheldatud vahemikku. 1,5 tundi pärast manustamist täheldatud minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine ja kontsentratsioonide geomeetriline keskmine (kontsentratsioon ligikaudu t -i ajal) olid tasakaaluseisundis vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Täiskasvanud max patsientidel olid vastavad kontsentratsioonid plasmas 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Annust ei ole vaja rassipõhiselt kohandada. Europiidse, Ladina-Ameerika, Aafrika ja Aasia päritoluga patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei olnud rassil selget mõju linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetilised omadused Jaapani ja Hiina päritolu ning europiidsete tervete vabatahtlikega läbiviidud selleks ette nähtud I faasi uuringutes sarnasteks. 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste korral, mille manustamisel tekkinud ekspositsioon ületas rohkem kui 300 korda inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamised sihtorganid maks, neerud ning seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivorganitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 1500 korda inimestel täheldatud ekspositsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis

põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 450 korda inimestel täheldatud ekspositsiooni, olid Jaava makaakidel toksilisuse sihtorganid maks, neerud, magu, reproduktiivorganid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Ekspositsiooni juures, mis ületas rohkem kui 100 korda inimestel täheldatud ekspositsiooni, oli neil ahvidel peamine leid maoärritus. Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. Rottidel ja hiirtel tehtud 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensuse uuring ei andnud tõendeid kartsinogeensuse kohta rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt suuremat esinemissagedust ainult emashiirtel kõige suuremate annuste (> 200 korda suurem ekspositsioon kui inimestel) korral ei peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust tausttegurite esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse puhul oli rottidel täheldatava kahjuliku toimeta annusega (no observed adverse effect level, NOAEL) saavutatud ekspositsioon > 900 korda suurem kui ekspositsioon inimestel. Rottidel tuvastati ema-, embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 49 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Küülikutel ei täheldatud mingeid teratogeenseid mõjusid annustega, mille puhul oli ekspositsioon > 1000 korda suurem kui inimestel täheldatu. Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-ina annus, millega saavutati 78 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu, ning ematoksilisuse NOAEL-ina annus, mille puhul saavutati 2,1 korda suurem ekspositsioon kui inimestel täheldatu. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiini terapeutilised ekspositsioonid kahjustavad reproduktsiooni inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Eelželatineeritud tärklis Maisitärklis Povidoon K-30 Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool (400) Punane raudoksiid (E172)

6.2. Sobimatus Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/OPA/PVC/alumiinium-blistrid karpides, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ja 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendisuurused on saadaval ka üheannuseliste blistritena: 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Farmak International Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Varssavi Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1200425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026