ATC Kood: J05AR14

Toimeaine: darunaviir +kobitsistaat

Tootja: Janssen - Cilag International

Artikli sisukord

Näidustus: REZOLSTA kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastel (vanuses 6 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 25 kg). REZOLSTA kasutamine peab põhinema genotüübi testimisel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

Milleks seda kasutatakse? REZOLSTA800mg/150mg (darunaviir/kobitsistaat) tablettekasutatakse raviks täiskasvanutelja lastel, kes kaaluvad vähemalt 40kg ja on nakatunud HIV-iga (vt selle infolehe lõik „Kuidas REZOLSTAt võtta“). REZOLSTAt tuleb võtta koos teiste HIV ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

REZOLSTAtei tohi võtta

kui oletedarunaviiri, kobitsistaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;
kui teil on raske maksakahjustus. Kui te ei ole kindel oma maksahaiguse raskuses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgasravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

REZOLSTAt ei tohi võttakoos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete kinidiin, ranolasiin raviks Karbamasepiin, fenobarbitaal jafenütoiin krambihoogude vältimiseks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-/maksaprobleemid) podagra või perekondliku Vahemere palaviku Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir HIV-vastane ravim Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psüühikahäirete raviks Tungaltera alkaloidid nagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Naistepunaürt(Hypericum perforatum) depressiooni puhul kasutatav taimne preparaat Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Lovastatiin,simvastatiinjalomitapiid kolesteroolisisalduse vähendamiseks Triasolaam võisuukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Sildenafiil pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks Avanafiil erektsioonihäire raviks Tikagreloor aitab vältida vereliistakute kokkukleepumist Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne REZOLSTAvõtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võivad ikkagi tekkida infektsioonid või muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on pidada regulaarselt ühendust omaarstiga.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harva võib nahalööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun pöörduge arsti poolealati, kui teil tekib lööve.

REZOLSTAt ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatelinimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

REZOLSTAt on kasutatud vaid piiratud arvul 65-aastastel või vanematel patsientidel. Kui kuulute sellesse vanuserühma, peate preparaadi REZOLSTA kasutamist arutama oma arstiga.

Tutvuge kindlasti alltoodud punktidega ja öelge oma arstile, kui midagi neist kehtibteie kohta.

Öelge oma arstile, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-või C-hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust ennekui taotsustab, kas te tohite REZOLSTAtvõtta.
Öelge oma arstile, kui teil on esinenud probleeme neerudega. Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid saab ravida REZOLSTAga.
Öelge oma arstile, kui teil on suhkurtõbi. REZOLSTA võib tõsta veresuhkru taset.

Öelge oma arstile kohe, kui märkate endal mingeid infektsioonisümptomeid(näiteks suurenenud lümfisõlmed ja palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on nõrgenenud immuunsüsteemi tõttu põdenud ebaharilikke nakkusi (oportunistlikke infektsioone), võivad varsti pärast HIV ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad pärast seda, kui te alustate ravimite võtmist oma HIV infektsiooni raviks, tekkida ka autoimmuunhaigused(seisundid, mis tekivad siis, kui immuunsüsteem ründab organismi terveid kudesid). Autoimmuunhaigused võivad tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid,nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saaksite vajalikku ravi.
Öelge oma arstile, kui teil on hemofiilia. REZOLSTAvõib suurendada veritsusohtu.
Öelge oma arstile, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
Öelge oma arstile, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme.Mõnedel kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (luu verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). See võib olla tõenäolisem pikaajalise HIV ravi, immuunsüsteemi raske kahjustuse, ülekaalulisuse või alkoholi tarvitamise korral või kui te kasutate ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks. Osteonekroosi nähud on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Teavitage oma arsti, kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest.

Lapsedja noorukid REZOLSTA 800mg/150mg (darunaviir/kobitsistaat) ei ole mõeldud kasutamiseks lastel, kes kaaluvad vähem kui 40kilogrammi.

6-aastasteleja vanematelelastele, kes kaaluvad vähemalt 25kg kuni 40kg, on REZOLSTA saadaval ka 675mg/150mg poolitusjoonega tablettidena (vt eraldi REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tablettide pakendi infolehte).

3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kg kuni 25kg, on REZOLSTA saadaval ka 600mg/90mg dispergeeruvate tablettidena(vt eraldi REZOLSTA 600mg/90mg dispergeeruvate tablettide pakendi infolehte). Muud ravimid ja REZOLSTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtatevõiolete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos REZOLSTAga. Need on loetletud eespool pealkirja all „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“.

REZOLSTAt ei tohi kasutada koos teise viirusevastase ravimiga, mis nõuab võimendamist või teise viirusevastase ravimiga, mis sisaldab võimendajat. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja järgige hoolikalt arsti juhiseidselle kohta, milliseid ravimeid võib kombineerida.

REZOLSTA toime võib nõrgeneda, kui te võtate mõnda järgnevaist ravimeist. Öelge oma arstile, kui te võtate:

bosentaan (südamehaiguse raviks),
deksametasoon(süstitav) (kortikosteroid),
efavirens, etraviriin, nevirapiin (HIVinfektsiooniraviks),
rifapentiin, rifabutiin (bakteriaalseteinfektsioonide raviks).

REZOLSTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Öelge oma arstile, kui te võtate:

amlodipiin, karvedilool, diltiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nikardipiin, nifedipiin,propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;
apiksabaan, dabigrataaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna nende ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda;
klonasepaam (krampide ärahoidmiseks);
östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. REZOLSTA võib vähendada nende efektiivsust. Kui neid kasutatakse raseduse vältimiseks, on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid;
etünüülöstradiool/drospirenoon. REZOLSTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel;
atorvastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav raviskeem on teie olukorras parim;
tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
kortikosteroidid, sealhulgas betametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikuliste seisundite ja muude põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimeid manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teiste sarnasteravimite kasutamine ei ole võimalik, tohib neid ravimeid kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist ja arsti tähelepanelikul jälgimisel kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes;
buprenorfiin/naloksoon, metadoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks);
salmeterool(astma raviks);
artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud ravim);
dasatiniib, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin(vähiravimid);
perfenasiin, risperidoon, tioridasiin(psühhiaatrilised ravimid);
klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam(ravimid unehäirete või ärevuse raviks);
sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame-ja kopsuhäire raviks);
glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks);
fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna teiste ravimitega kombineerimisel võivad muutuda kas REZOLSTA või kombineeritava ravimi ravitoime või kõrvaltoimed.Öelge oma arstile, kui te võtate:

dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, varfariin(verehüübimise vähendamiseks),
alfentaniil(süstitav, tugeva ja lühiajalise toimegavaluvaigisti, mida kasutatakse kirurgiliste protseduuride puhul),
digoksiin(teatud südamehaiguste raviks),
klaritromütsiin(antibiootikum),
klotrimasool, flukonasool, itrakonasool, isavukonasool, posakonasool(seeninfektsioonide raviks). Vorikonasoolitohib võtta ainult pärast meditsiinilist hindamist,
rifabutiin(bakteriaalsete infektsioonide raviks),
tadalafiil, sildenafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
amitriptüliin, desipramiin, imipramiin, nortriptüliin, paroksetiin, sertraliin, trasodoon (depressiooni ja ärevuse raviks),
maravirok(HIV infektsiooni raviks),
kolhitsiin (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks).Kui teil on neeru-ja/või maksakahjustus vt lõik „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“;
bosentaan(kõrge vererõhu ravikskopsuvereringes),
buspiroon, klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, zolpideem, midasolaamsüstena kasutamisel(ravimid unehäirete ja/või ärevuse raviks),

metformiin(2.tüüpi suhkurtõve raviks),
fentanüül, oksükodoon, tramadool (valu raviks).

Seeei oletäielik ravimite loend. Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest viivitamatult oma arsti. REZOLSTAt ei tohi võtta raseduse ajal.

REZOLSTAvõtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetel naistel ei ole soovitatav last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast REZOLSTA võtmist pearinglust.

REZOLSTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kuite ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Te peate võtmaREZOLSTAt iga päev ja alati koos toiduga. REZOLSTA ei toimi korralikult ilma toiduta.Tepeate sööma eine või suupiste 30minutijooksulenne REZOLSTA võtmist. Toidu omadused ei ole olulised.

Neelake tablett alla tervelt koos joogiga,näiteksveevõi piimaga. Kui teil on raskusi REZOLSTA allaneelamisega, rääkige sellest oma arstile.Tableti võib poolitada tabletilõikuriga. Pärast tableti poolitamist tuleb kogu annus (mõlemad pooled) koos joogiga, nt vee või piimaga kohe sisse võtta.
Võtke oma teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse kombinatsioonis REZOLSTAga,vastavalt arsti soovitustele.

Lastekindla korgi eemaldamine

Kui te võtate REZOLSTAt rohkem,kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate REZOLSTAt võtta Kui te märkate seda 12tunni jooksul, võtke tablett sisseviivitamatult. Võtke ravimit alati koos toiduga. Kui te märkate seda rohkem kui 12tundihiljem,jätke annus vahele ja võtke järgmised annusedtavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast REZOLSTA võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta koos toiduga REZOLSTA teine annus. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, siis teil ei ole vaja võtta teistREZOLSTA annust,enne kuion taas aeg võttajärgmine plaanipärane annus.

Pöörduge oma arsti poole, kui te ei ole kindel, mida teha, kuiannus jäi võtmata või olete oksendanud.

Ärge lõpetage REZOLSTA võtmist ilma esmalt arstiga nõu pidamata Pärast ravi alustamist ei tohi seda lõpetada ilma arsti juhisteta.

HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage REZOLSTA võtmist isegi siis, kui tunnete end paremini. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla rasked. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate REZOLSTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Nende hulka võivad kuuluda naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, söögiisu kaotus,või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunneparemal pool roiete all.

REZOLSTA sage kõrvaltoime on nahalööve (sagedasem, kui seda kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas.Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline rääkidaoma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas oma sümptomitega toime tulla või kas ravi REZOLSTAga tuleb lõpetada. Teiste rasketekõrvaltoimete hulka, mis tekkisid kuni 1patsiendil 10-st, kuulusdiabeet. Kõhunäärmepõletikust(pankreatiit) on teatatud kuni 1patsiendil 100-st.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st):

peavalu;
kõhulahtisus, iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 10-st):

allergilised reaktsioonid,nagu sügelus;
vähenenud söögiisu;
ebanormaalsed unenäod;
oksendamine, kõhu valu või paisumine, seedehäired, kõhupuhitus;
lihaste valu;
väsimus;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnedeanalüüside, mis näitavad teie maksa või neerude tööd, tulemustes. Teie arst selgitab neidteile;
nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):

infektsiooni või autoimmuunhaiguse sümptomid (immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom);
osteonekroos (luu verevarustuse katkemise tõttu tekkiv luukoe hävimine);
rinnanäärmete suurenemine;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnede analüüside, mis näitavad teie kõhunäärme tööd, tulemustes, kõrge veresuhkur, lipiidide (rasvade) normist erinev tase. Teie arstselgitab neid teile;
allergilised reaktsioonid, nagu nõgeslööve (urtikaaria), naha ja teiste kudede raske turse (kõige tihedaminihuulte võisilmade piirkonnas);
raske löövekoosvillide ja naha irdumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st):

DRESS-sündroomiks nimetatav reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed: lööve võib muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks:

lööve koos villide ja naha irdumisega suuremal osal kehast;
punetav lööve, mis on kaetud väikeste mädaga täidetud muhukestega, mis levivad üle kogu keha; mõnikord koos palavikuga.

Mõned kõrvaltoimed ontüüpilised HIV ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma REZOLSTAga. Need on:

lihasevalu, -hellus või -nõrkus. Harvadel juhtudel on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit pärast6nädala möödumistpudeli esmasest avamisest.

REZOLSTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida REZOLSTA sisaldab

Toimeained on darunaviir ja kobitsistaat. Üks tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina) ja150mg kobitsistaati.
Teised koostisosad on veevaba kolloidne ränidioksiid (E551),mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), krospovidoon, hüpromelloosja magneesiumstearaat(E572). Õhuke polümeerikate

sisaldab polüetüleenglükooli (makrogool) (E1209), osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi (E1203),talki(E553b),titaandioksiidi(E171), punast raudoksiidi (E172) ja musta raudoksiidi (E172).

Kuidas REZOLSTA välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega roosad ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on märgitud „TG“ja teisele küljele „800“. 30tabletti plastpudelis.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia

Tootja Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist (või lapsele andmist) lugege hoolikalt infolehte,sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil või teie lapsel on lisaküsimusi, pidage nõu enda või oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõuenda võiomalapsearsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.
Selles infolehes olev teave on mõeldud teile või teie lapsele, kuid selles infolehes kasutatakse enamastilihtsalt pöördumist „teie“.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

Mis on REZOLSTA? REZOLSTA sisaldab toimeaineiddarunaviiri ja kobitsistaati. Darunaviir kuulub HIV ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Selle toimel väheneb HIV hulk teie organismis väga madala tasemeni. Seda antakse koos kobitsistaadiga, mis suurendab darunaviiri kogust veres. REZOLSTAga ravi tulemusel paraneb teie immuunsüsteem (organismi loomulik kaitsevõime) ja väheneb risk HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeks, aga REZOLSTA ei ravi teid HIV-ist terveks. Milleks seda kasutatakse? REZOLSTA 675mg/150mg (darunaviir/kobitsistaat) tablette kasutatakse raviks 6-aastastelja vanematellastel, kes kaaluvad vähemalt 25kilogrammi kuni 40kilogrammi ja on nakatunud HIV-iga (vt „Kuidas REZOLSTAt võtta“selles infolehes).

REZOLSTAt tuleb võtta koos teiste HIV ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

REZOLSTAt ei tohi võtta

kui olete darunaviiri, kobitsistaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;
kui teil on raske maksakahjustus. Kui te ei ole kindel oma maksahaiguse raskuses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete kinidiin, ranolasiin raviks Karbamasepiin, fenobarbitaal jafenütoiin krambihoogude vältimiseks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-/maksaprobleemid) podagra või perekondliku Vahemere palaviku Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir HIV-vastane ravim Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psüühikahäirete raviks Tungaltera alkaloidid nagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Naistepuna ürt (Hypericum perforatum) depressiooni puhul kasutatav taimne preparaat Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Lovastatiin, simvastatiin jalomitapiid kolesteroolisisalduse vähendamiseks Triasolaam võisuukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Sildenafiil pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks Avanafiil erektsioonihäire raviks Tikagreloor aitab vältida vereliistakute kokkukleepumist Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne REZOLSTAvõtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võivad ikkagi tekkida infektsioonid või muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on pidada regulaarselt ühendust omaarstiga.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harva võib nahalööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun pöörduge arsti poolealati, kui teil tekib lööve.

Tutvuge kindlasti alltoodud punktidega ja öelge oma arstile, kui midagi neist kehtibteie kohta.

Öelge oma arstile, kuiteil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-või C-hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne kui ta otsustab, kas te tohite REZOLSTAtvõtta.
Öelge oma arstile, kui teil on esinenud probleeme neerudega. Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid saab ravida REZOLSTAga.
Öelge oma arstile, kui teil on suhkurtõbi. REZOLSTA võib tõsta veresuhkru taset.

Öelge oma arstile kohe, kui märkate endal mingeid infektsioonisümptomeid(näiteks suurenenud lümfisõlmed ja palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on nõrgenenud immuunsüsteemi tõttu põdenud ebaharilikke nakkusi (oportunistlikke infektsioone), võivad varsti pärast HIV ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad pärast seda, kui te alustate ravimite võtmist oma HIV infektsiooni raviks, tekkida ka autoimmuunhaigused(seisundid, mis tekivad siis, kui immuunsüsteem ründab organismi terveid kudesid). Autoimmuunhaigused võivad tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid,nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saaksite vajalikku ravi.
Öelge oma arstile, kui teil on hemofiilia. REZOLSTAvõib suurendada veritsusohtu.
Öelge oma arstile, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
Öelge oma arstile, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme.Mõnedel kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (luu verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). See võib olla tõenäolisem pikaajalise HIV ravi, immuunsüsteemi raske kahjustuse, ülekaalulisuse või alkoholi tarvitamise korral või kui te kasutate ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks. Osteonekroosi nähud on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Teavitage oma arsti, kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest.

Lapsed ja noorukid See ravim ei ole mõeldud kasutamiseks lastel, kes on nooremad kui 6-aastased või kaaluvad vähem kui 25kilogrammi.

Lastele, kes kaaluvad vähemalt 40kg, on REZOLSTA saadaval ka 800mg/150mg tablettidena (vt eraldi REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tablettide pakendi infolehte).

Muud ravimid ja REZOLSTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtatevõiolete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid. Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos REZOLSTAga. Need on loetletud eespool pealkirja all „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“.

REZOLSTAt ei tohi kasutada koos teise viirusevastase ravimiga, mis nõuab võimendamist,või teise viirusevastase ravimiga, mis sisaldab võimendajat. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja järgige hoolikalt arsti juhiseidselle kohta, milliseid ravimeid võib kombineerida.

REZOLSTA toime võib nõrgeneda, kui te võtate mõnda järgnevaist ravimeist. Öelge oma arstile, kui te võtate:

bosentaan (südamehaiguse raviks),
deksametasoon(süstitav) (kortikosteroid),
efavirens, etraviriin, nevirapiin (HIV infektsiooni raviks),
rifapentiin, rifabutiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks).

REZOLSTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Öelge oma arstile, kui te võtate:

amlodipiin, karvedilool, diltiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nikardipiin, nifedipiin,propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;
apiksabaan, dabigrataaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna nende ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda;
klonasepaam (krampide ärahoidmiseks);
östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. REZOLSTA võib vähendada nende efektiivsust. Kui neid kasutatakse raseduse vältimiseks, on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid;
etünüülöstradiool/drospirenoon. REZOLSTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel;
atorvastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav raviskeem on teie olukorras parim;
tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
kortikosteroidid, sealhulgas betametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikuliste seisundite ja muude põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimeid manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teistesarnaste ravimite kasutamine ei ole võimalik, tohib neid ravimeid kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist ja arsti tähelepanelikul jälgimisel kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes;
buprenorfiin/naloksoon, metadoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks);
salmeterool(astma raviks);
artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud ravim);
dasatiniib, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin(vähiravimid);
perfenasiin, risperidoon, tioridasiin(psühhiaatrilised ravimid);
klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam(ravimid unehäirete või ärevuse raviks);
sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame-ja kopsuhäire raviks);
glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks);
fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, varfariin(verehüübimise vähendamiseks),
alfentaniil(süstitav, tugeva ja lühiajalise toimegavaluvaigisti, mida kasutatakse kirurgiliste protseduuride puhul),
digoksiin(teatud südamehaiguste raviks),
klaritromütsiin(antibiootikum),
klotrimasool, flukonasool, itrakonasool, isavukonasool, posakonasool(seeninfektsioonide raviks). Vorikonasoolitohib võtta ainult pärast meditsiinilist hindamist,
rifabutiin(bakteriaalsete infektsioonide raviks),
tadalafiil, sildenafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
amitriptüliin, desipramiin, imipramiin, nortriptüliin, paroksetiin, sertraliin, trasodoon (depressiooni ja ärevuse raviks),
maravirok(HIV infektsiooni raviks),
kolhitsiin (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks).Kui teil on neeru-ja/või maksakahjustus vt lõik „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“;
bosentaan(kõrge vererõhu ravikskopsuvereringes),
buspiroon, klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, zolpideem, midasolaamsüstena kasutamisel(ravimid unehäirete ja/või ärevuse raviks),

metformiin(2.tüüpi suhkurtõve raviks),
fentanüül, oksükodoon, tramadool (valu raviks).

Seeei oletäielik ravimite loend. Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. REZOLSTAt ei tohi võttaraseduse ajal.

REZOLSTAvõtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autotega töötage masinatega, kui te tunnete pärast REZOLSTA võtmist pearinglust.

REZOLSTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Te peate võtmaREZOLSTAt iga päev ja alati koos toiduga. REZOLSTA ei toimi korralikult ilma toiduta. Te peate sööma eine või suupiste 30minutijooksulenne REZOLSTA võtmist. Toidu omadusedei ole olulised.

Neelake tablett alla tervelt koos joogiga,näiteksveevõi piimaga. Kui teil on raskusi REZOLSTA allaneelamisega, rääkige sellest oma arstile. Poolitusjoonega tableti võib poolitada käsitsi 2tükiks. Tabletil on poolitusjoon ainult selleks, et hõlbustada teil selle poolitamist. Pärast tableti poolitamist tuleb kogu annus(mõlemad tükid) kohe alla neelata, et tagada kogu annuse saamine.
Võtke oma teisiHIV ravimeid, mida kasutatakse kombinatsioonis REZOLSTAga,vastavalt arsti soovitustele.

Lastekindla korgi eemaldamine

Kui te võtate REZOLSTAt rohkem, kui ette nähtud Võtke viivitamatultühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te oksendate pärast REZOLSTA võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta koos toiduga REZOLSTA teine annus. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, siis teil ei ole vaja võtta teist REZOLSTA annust, enne kui on taas aeg võtta järgmine plaanipärane annus.

Pöörduge oma arsti poole, kui te ei ole kindel, mida teha, kui annus jäi võtmata või olete oksendanud.

Ärge lõpetageREZOLSTA võtmist ilma esmalt arstiga nõu pidamata Pärast ravi alustamist ei tohi seda lõpetada ilma arsti juhisteta.

HIV-vastased ravimid võivad parandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage REZOLSTA võtmist isegi siis, kui tunnete end paremini. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Seeon osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

REZOLSTA sage kõrvaltoime on nahalööve (sagedasem, kui seda kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas.Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline rääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas omasümptomitega toime tulla või kas ravi REZOLSTAga tuleb lõpetada. Teiste raskete kõrvaltoimete hulka, mis tekkisid kuni 1patsiendil 10-st, kuulus diabeet. Kõhunäärmepõletikust(pankreatiit) on teatatudkuni 1patsiendil 100-st.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st):

peavalu;
kõhulahtisus, iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 10-st):

allergilised reaktsioonid, nagu sügelus;
vähenenud söögiisu;
ebanormaalsed unenäod;
oksendamine, kõhu valu või paisumine, seedehäired, kõhupuhitus;
lihaste valu;
väsimus;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnede analüüside, mis näitavad teie maksa või neerude tööd, tulemustes. Teie arst selgitab neid teile;
nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):

infektsiooni või autoimmuunhaiguse sümptomid (immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom);
osteonekroos (luu verevarustuse katkemise tõttu tekkiv luukoe hävimine);
rinnanäärmete suurenemine;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnede analüüside, mis näitavad teie kõhunäärme tööd, tulemustes, kõrge veresuhkur, lipiidide (rasvade) normist erinev tase. Teie arst selgitab neid teile;
allergilised reaktsioonid, nagu nõgeslööve (urtikaaria), naha ja teiste kudede raske turse (kõige tihedamini huulte või silmade piirkonnas);
raske lööve koos villide ja naha irdumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st):

DRESS-sündroomiks nimetatav reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed: lööve võib muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks:

lööve koos villide ja naha irdumisegasuuremal osal kehast;
punetav lööve, mis on kaetud väikeste mädaga täidetud muhukestega, mis levivad üle kogu keha; mõnikord koos palavikuga.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma REZOLSTAga. Need on:

lihasevalu, -hellus või -nõrkus. Harvadel juhtudel on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit pärast 8nädala möödumist pudeli esmasest avamisest.

REZOLSTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida REZOLSTA sisaldab

Toimeained on darunaviir ja kobitsistaat. Üks tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.
Teised koostisosad on veevaba kolloidne ränidioksiid(E551), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), naatriumkroskarmelloos(E468)ja magneesiumstearaat(E572). Õhuke polümeerikate

sisaldab polüetüleenglükooli (makrogool)(E1209), osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi (E1203), talki(E553b),titaandioksiidi (E171), kollast raudoksiidi (E172) ja musta raudoksiidi (E172).

Kuidas REZOLSTA välja näeb ja pakendi sisu Roheline kuni tumerohelineovaalsekujuga ja poolitusjoonega õhukese polümeerikattegatablett,mille ühele küljele on märgitud„675“ja teisele küljele „TG“. 30tabletti plastpudelis.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen PharmaceuticaNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile(või teie lapsele)vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil või teie lapsel on lisaküsimusi, pidage nõu omavõi lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teilevõi teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma (või lapse) arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.
Käesolevas infolehes sisalduv teave on mõeldud teile või teie lapsele, kuid selles infolehes kasutatakse enamasti lihtsalt pöördumist „teie“.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

Mis on REZOLSTA? REZOLSTA sisaldab toimeaineid darunaviiri ja kobitsistaati. Darunaviir kuulub HIV ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Selle toimel väheneb HIV hulk teie organismis väga madala tasemeni. Seda antakse koos kobitsistaadiga, mis suurendab darunaviiri kogust veres. REZOLSTAga ravi tulemusel paraneb teie immuunsüsteem (organismi loomulik kaitsevõime) ja väheneb risk HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeks, aga REZOLSTA ei ravi teid HIV-ist terveks. Milleks seda kasutatakse? REZOLSTA 600mg/90mg (darunaviir/kobitsistaat) kasutatakse raviks 3-aastastel ja vanematel lastel, kes kaaluvad vähemalt 15kgkuni 25kgja on nakatunud HIV-iga (vt selle infolehe lõik „Kuidas REZOLSTAt võtta“).

REZOLSTAt tuleb võtta koos teiste HIV ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

REZOLSTAt ei tohi võtta

kui oletedarunaviiri, kobitsistaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;
kui teil on raske maksakahjustus. Kui te ei ole kindel oma maksahaiguse raskuses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete kinidiin, ranolasiin raviks Karbamasepiin, fenobarbitaal jafenütoiin krambihoogude vältimiseks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-/maksaprobleemid) podagra või perekondliku Vahemere palaviku Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir HIV-vastane ravim Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psüühikahäirete raviks Tungaltera alkaloidid nagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Naistepuna ürt (Hypericum perforatum) depressiooni puhul kasutatav taimne preparaat Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Lovastatiin, simvastatiin jalomitapiid kolesteroolisisalduse vähendamiseks Triasolaam võisuukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Sildenafiil pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks Avanafiil erektsioonihäire raviks Tikagreloor aitab vältida vereliistakute kokkukleepumist Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne REZOLSTAvõtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võivad ikkagi tekkida infektsioonid võimuud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on pidada regulaarselt ühendust oma arstiga.

REZOLSTAt võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harva võib nahalööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun pöörduge arsti poole alati, kui teil tekib lööve.

REZOLSTAt ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kunimõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Tutvuge kindlasti alltoodud punktidega ja öelge oma arstile, kui midagi neistkehtibteie kohta.

Öelge oma arstile, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-või C-hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne kui ta otsustab, kas te tohite REZOLSTAtvõtta.
Öelge oma arstile, kui teil on esinenud probleeme neerudega. Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid saab ravida REZOLSTAga.
Öelge oma arstile, kui teil on suhkurtõbi. REZOLSTA võib tõsta veresuhkru taset.

Öelge oma arstile kohe, kui märkate endal mingeid infektsioonisümptomeid(näiteks suurenenud lümfisõlmed ja palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on nõrgenenud immuunsüsteemi tõttu põdenud ebaharilikke nakkusi (oportunistlikke infektsioone), võivad varsti pärast HIV ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad pärast seda, kui te alustate ravimite võtmist oma HIV infektsiooni raviks, tekkida ka autoimmuunhaigused(seisundid, mis tekivad siis, kui immuunsüsteem ründab organismi terveid kudesid). Autoimmuunhaigused võivad tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeidvõi muid sümptomeid, nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saaksite vajalikku ravi.
Öelge oma arstile, kui teil on hemofiilia. REZOLSTAvõib suurendada veritsusohtu.
Öelge oma arstile, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
Öelge oma arstile, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme.Mõnedel kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (luu verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). See võib olla tõenäolisem pikaajalise HIV ravi, immuunsüsteemi raske kahjustuse, ülekaalulisuse või alkoholi tarvitamise korral või kui te kasutate ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks. Osteonekroosi nähud on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Teavitage oma arsti, kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest.

Lapsed ja noorukid See ravimei ole mõeldud kasutamiseks lastel, kes on nooremad kui 3-aastased või kaaluvad vähem kui 15kilogrammi.

Lastele, kes kaaluvad vähemalt 40kg, on REZOLSTA saadaval ka 800mg/150mg tablettidena (vt eraldi REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tablettide pakendi infolehte).

6-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 25kg kuni 40kg, on REZOLSTA saadaval ka 675mg/150mg poolitusjoonega tablettidena (vt eraldi REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tablettide pakendi infolehte).

Muud ravimid ja REZOLSTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid. Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos REZOLSTAga. Need on loetletudeespool pealkirja all „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“.

REZOLSTA toime võib nõrgeneda, kui te võtate mõnda järgnevaist ravimeist. Öelge oma arstile, kui te võtate:

bosentaan (südamehaiguse raviks),
deksametasoon(süstitav) (kortikosteroid),
efavirens, etraviriin, nevirapiin (HIV infektsiooni raviks),
rifapentiin, rifabutiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks).

REZOLSTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Öelge oma arstile, kui te võtate:

amlodipiin, karvedilool, diltiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nikardipiin, nifedipiin, propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;
apiksabaan, dabigrataaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna nende ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda;
klonasepaam (krampide ärahoidmiseks);
östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. REZOLSTA võib vähendada nende efektiivsust. Kui neid kasutatakse raseduse vältimiseks, on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid;
etünüülöstradiool/drospirenoon. REZOLSTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel;
atorvastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav raviskeem on teieolukorras parim;
tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
kortikosteroidid, sealhulgas betametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikuliste seisundite ja muude põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimeid manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teiste sarnaste ravimite kasutamine ei ole võimalik, tohib neid ravimeid kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist ja arsti tähelepanelikul jälgimisel kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes;
buprenorfiin/naloksoon, metadoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks);
salmeterool(astma raviks);
artemeeter/lumefantriin (malaaria ravis kasutatav kombineeritud ravim);
dasatiniib, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin(vähiravimid);
perfenasiin, risperidoon, tioridasiin(psühhiaatrilised ravimid);
klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam(ravimid unehäirete või ärevuse raviks);
sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame-ja kopsuhäire raviks);
glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks);
fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, varfariin(verehüübimise vähendamiseks),
alfentaniil(süstitav, tugeva ja lühiajalise toimega valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgiliste protseduuride puhul),
digoksiin(teatud südamehaiguste raviks),
klaritromütsiin(antibiootikum),
klotrimasool, flukonasool, itrakonasool, isavukonasool, posakonasool(seeninfektsioonide raviks). Vorikonasoolitohib võtta ainult pärast meditsiinilist hindamist,
rifabutiin(bakteriaalsete infektsioonide raviks),
tadalafiil, sildenafiil, vardenafiil (erektsioonihäire korral või kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
amitriptüliin, desipramiin, imipramiin, nortriptüliin, paroksetiin, sertraliin, trasodoon (depressiooni ja ärevuse raviks),
maravirok(HIV infektsiooni raviks),
kolhitsiin (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks). Kui teil on neeru-ja/või maksakahjustus vt lõik „REZOLSTAt ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega“;
bosentaan(kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
buspiroon, klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, zolpideem, midasolaamsüstena kasutamisel(ravimid unehäirete ja/või ärevuse raviks),

metformiin(2.tüüpi suhkurtõve raviks),
fentanüül, oksükodoon, tramadool (valu raviks).

Seeei oletäielik ravimite loend. Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, teavitage sellest viivitamatult oma arsti. REZOLSTAt ei tohi võtta raseduse ajal.

REZOLSTAvõtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast REZOLSTA võtmist pearinglust.

REZOLSTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kuite ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Te peate võtma REZOLSTAt iga päev ja alati koos toiduga. REZOLSTA ei toimi korralikult ilma toiduta. Te peate sööma eine või suupiste 30minutijooksulenne REZOLSTA võtmist. Toidu omadused ei ole olulised.REZOLSTA dispergeeruvad tabletid tuleb veega dispergeerida.

Võtke oma teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse kombinatsioonis REZOLSTAga,vastavalt arsti soovitustele.

Kasutusjuhend 1.samm. Lastekindla korgi eemaldamine

2.samm. Asetage tablett tassi

 Asetagetablett tassi, milles on 30ml (2supilusikatäit) gaseerimatavett.  Segagehoolikalt, kuni tablett on täielikult dispergeerunud.

Kui ravimit loksub tassist välja, koristage see ära. Visake tassi allesjäänud ettevalmistatud ravim äraja valmistage uus annus. Ravimi annus tuleb viivitamatultsisse võtta. Kui te ei võta ettevalmistatud ravimit sisse viivitamatult, visake segu ära ja valmistage uus ravimi annus.

3.samm. Ravimi võtmine

 Võtkekogu ettevalmistatud ravim viivitamatultsisse.Vajadusel, et hõlbustada manustamist, lisagetassi dispergeeritud segule veel vett (10ml ehk 2teelusikatäit) või mis tahes järgmist vedelikku: apelsinimahl (10ml ehk 2teelusikatäit), õunapüree (1teelusikatäis) või jogurt (1teelusikatäis). Segageja võtkekogu ravim viivitamatult sisse.  Tassi tuleb loputada5ml (1teelusikatäis) vedelikuga või ½teelusikatäie pehme toiduga ja neelatasee kõik alla, et tagada kogu annuse saamine. Seda sammu võib vajadusel korrata. Kui te võtate REZOLSTAt rohkem, kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate REZOLSTAt võtta Kui te märkate seda 12tunni jooksul, peate võtmatabletisisse viivitamatult. Võtke ravimit alati koos toiduga. Kui te märkate seda rohkemkui 12tundi hiljem,jätke annus vahele ja võtke järgmised annused tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast REZOLSTA võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tulebniipea kui võimalik võtta koos toiduga REZOLSTA teine annus. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, siis teil ei ole vaja võtta teist REZOLSTA annust, enne kui on taas aeg võtta järgmine plaanipärane annus.

Pöörduge oma arsti poole, kui te ei ole kindel, mida teha, kui annus jäi võtmata või olete oksendanud.

Ärge lõpetage REZOLSTA võtmist ilma esmalt arstiga nõu pidamata Pärast ravi alustamist ei tohi seda lõpetada ilma arsti juhisteta.

HIV-vastased ravimid võivad parandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage REZOLSTA võtmist isegi siis, kui tunnete end paremini. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla rasked. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate REZOLSTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Nende hulka võivad kuuluda naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, söögiisu kaotus, või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool roiete all.

REZOLSTA sage kõrvaltoime onnahalööve (sagedasem, kui seda kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas.Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline rääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas oma sümptomitega toime tulla või kas ravi REZOLSTAga tuleb lõpetada.

Teiste raskete kõrvaltoimete hulka, mis tekkisid kuni 1patsiendil 10-st, kuulus diabeet. Kõhunäärmepõletikust (pankreatiit) on teatatud kuni 1patsiendil 100-st.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st):

peavalu;
kõhulahtisus, iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 10-st):

allergilised reaktsioonid, nagu sügelus;
vähenenud söögiisu;
ebanormaalsed unenäod;
oksendamine, kõhu valu või paisumine, seedehäired, kõhupuhitus;
lihaste valu;
väsimus;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnede analüüside, mis näitavad teie maksa või neerude tööd, tulemustes. Teie arst selgitab neid teile;
nõrkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):

infektsiooni või autoimmuunhaiguse sümptomid (immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom);
osteonekroos (luu verevarustuse katkemise tõttu tekkiv luukoe hävimine);
rinnanäärmete suurenemine;
kõrvalekalded vereanalüüside, nt mõnede analüüside, mis näitavad teie kõhunäärme tööd, tulemustes, kõrge veresuhkur, lipiidide (rasvade) normist erinev tase. Teie arst selgitab neid teile;
allergilised reaktsioonid, nagu nõgeslööve (urtikaaria), naha ja teiste kudede raske turse (kõige tihedamini huulte või silmade piirkonnas);
raske lööve koos villide ja naha irdumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st):

DRESS-sündroomiks nimetatav reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (teatud tüüpi vere valgelibled) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed: lööve võib muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks:

lööve koos villide ja naha irdumisega suuremal osal kehast;
punetav lööve, mis on kaetud väikeste mädaga täidetud muhukestega, mis levivad üle kogu keha; mõnikord koos palavikuga.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma REZOLSTAga. Need on:

lihasevalu, -hellus või -nõrkus. Harvadel juhtudel on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Mitte kasutada pärast 8nädalamöödumist pudeli esmasest avamisest.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Pärast avamist võibhapnikkuimavapakikese mahuti eemaldada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida REZOLSTA sisaldab

Toimeained on darunaviir ja kobitsistaat. Üks tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina) ja 90mg kobitsistaati.
Teised koostisosad on veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), mikrokristalliline tselluloosränidioksiidiga(E460(i)), naatriumkroskarmelloos (E468),magneesiumstearaat (E572), mannitool (E421), maasika lõhna-ja maitseaine(sisaldab looduslikke lõhna-ja maitseainekomponente, maltodekstriini (E1400), modifitseeritud maisitärklist (E1450) ja keskmise ahelaga triglütseriide), sukraloos (E955). Õhuke polümeerikate sisaldab 1.tüüpi glütseroolmonokaprülokapraati(E471), makrogool- polüvinüülalkoholi pookekopolümeeri(E1209), osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi (E1203), talki (E553b), titaandioksiidi (E171), punast raudoksiidi (E172) ja musta raudoksiidi (E172).

Kuidas REZOLSTA välja näeb ja pakendi sisu Punakaslillaovaalsekujugaõhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on märgitud „690“ ja teisele küljele „TG“. 30tabletti plastpudelis(koos hapnikku imava pakikesemahutiga, mille võib pärast avamist eemaldada).Hapnikku imav pakike on eraldi mahutis, seda ei tohi alla neelata.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen PharmaceuticaNV,Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +3851 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett(tablett).

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa ovaalse kujuga tablett suurusega 23mmx11,5mm, mille ühel küljel on pimetrükk „800“ ja teisel „TG“.

REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roheline kuni tumeroheline 21mmx10mm ovaalse kujugajapoolitusjoonegatablett, mille ühel küljel on pimetrükk „675“ ja teisel „TG“.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REZOLSTA kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on näidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastelvanuses 6aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 25kg.

REZOLSTA kasutamine peab põhinema genotüübi testimisel (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja.

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt40kg

Retroviirusevastast ravi (RVR)varem mittesaanud patsiendid Soovitatav annus on üks 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud patsiendid Annust üks 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusevastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.1). * DRV-RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

6-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga vähemalt 25kg kuni 40kg

RVR-i varem mittesaanud lapsed Soovitatav annustamisskeemon üks 675mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud lapsed Annust üks 675mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusevastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad DRV-RAM-id* ja kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.1). * DRV-RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või kui HIV-1 genotüüpide testimiseks puudub võimalus, ei ole REZOLSTA kasutamine asjakohane ja tuleb kasutada muud retroviirusevastast raviskeemi. Annustamisteavet vaadake teiste retroviirusevastaste ravimpreparaatideravimi omaduste kokkuvõtetest.

Dispergeeruvad tabletid REZOLSTA on saadaval ka 600mg darunaviiri/90mg kobitsistaadi dispergeeruva tabletina lastele vanuses 3aastat ja vanemad,kehakaaluga vähemalt 15kg kuni 25kg.

Nõuanne vahelejäänud annuste kohta Kui REZOLSTA annuse võtmine on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi. Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb nii kiiresti kui võimalik võtta koos toiduga teineREZOLSTA annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei oletal tarvis võtta uut annust,kuni ontaasaeg järgmise plaanipärase annuse võtmiseks.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamise kohta selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab REZOLSTAt üle 65-aastastel patsientidel kasutama ettevaatusega (vtlõigud4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Puuduvad farmakokineetilised andmed REZOLSTA kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel.

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse maksasüsteemi poolt. Darunaviiri/ritonaviiri ja kobitsistaadi eraldi uuringudviitavad sellele, et kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid siiski tuleb neil patsientidel REZOLSTAt kasutada ettevaatusega.

Puuduvad andmed darunaviiri või kobitsistaadi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri ja/või kobitsistaadi plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi REZOLSTAt kasutada raske (Childi-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsientidel(vt lõigud4.3, 4.4 ja 5.2).

Kobitsistaadi ja darunaviiri väga piiratud renaalse eliminatsiooni alusel ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalikud spetsiaalsed ettevaatusabinõud või REZOLSTA annuse kohandamine. Darunaviiri, kobitsistaati ega nende kombinatsioone ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seetõttu ei ole nende patsientide jaoks soovitusi võimalik anda (vt lõik5.2).

Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lapsed Darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooniei tohi ohutuskaalutlustel kasutada alla 3-aastastel lastel seoses toksilisusegaja suremusega, mida täheldati juveniilsetel rottidel, kellele manustati darunaviiri vanuseni 23...26elupäeva(vt lõik5.3).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi 800mgdarunaviiri/150mg kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi selle kombinatsiooniga ning naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis

Suukaudne Nii darunaviiri kui kobitsistaadi kogu annuse manustamise tagamiseks tuleb tablett alla neelata tervelt.

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid REZOLSTAt 30minuti jooksul pärast söögikorra lõppu(vt lõigud4.5 ja 5.2).

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt40kg Patsientidele, kes ei suuda 800mg/150mg tabletti tervelt alla neelata, võib tableti poolitada tabletilõikuri abilkaheks tükiks. Mõlemad tükid tuleb sisse võtta vahetultpärast tableti poolitamist, et tagada kogu annuse manustamine. 6-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga vähemalt 25kg kuni 40kg Patsientidele, kes ei suuda 675mg/150mg tabletti tervelt alla neelata, võib poolitusjoonega tableti poolitada käsitsi kaheks tükiks. Mõlemad tükid tuleb sisse võtta vahetult pärast tableti poolitamist, et tagada kogu annuse manustamine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiendid.

Manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu allpool loetletud ravimid,ravitoime võimaliku kadumise tõttu (vt lõik4.5):

karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
rifampitsiin;
lopinaviir/ritonaviir;
naistepuna ürt (Hypericum perforatum).

Manustamine koos sellisteravimitega, nagu loetletudallpool,võimalike tõsisteja/või eluohtlike kõrvaltoimete tõttu (vt lõik4.5):

alfusosiin;
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
astemisool, terfenadiin;
kolhitsiin kasutamisel neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5);
rifampitsiin;
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
tsisapriid;
dapoksetiin;
domperidoon;
naloksegool;
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik4.5);
elbasviir/grasopreviir;
triasolaam, suukaudselt manustatud midasolaam (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõusid vt lõik4.5);
sildenafiil kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis, avanafiil;
simvastatiin,lovastatiinja lomitapiid(vt lõik4.5);
tikagreloor.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse puudumise või kadumise korral tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviir seondub valdavalt α-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seetõttuei saa välistada tugevalt α-happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik4.5). l RVR-i varem saanud patsiendid REZOLSTAt ei tohi kasutada varem ravitud patsientidel, kellel esineb üks või mitu DRV-RAM-i või kelle plasma HIV-1 RNA tase on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik4.2).

Selles populatsioonis ei ole uuritudmuid kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik5.1). Rasedus

On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2). Kobitsistaadi tase langeb egapruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline langus võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi selle kombinatsiooniganing naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vtlõigud4.2 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviirikoos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad

Kuna REZOLSTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb rakendada ettevaatust, kuna neil esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või saavad nad muud ravi (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS-sündroomist (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms- ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb REZOLSTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita (vt lõik4.8).

Sulfoonamiidiallergia

Darunaviirsisaldab sulfoonamiidrühma. Teadaoleva sulfoonamiidiallergiaga patsientidel tuleb REZOLSTAt kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri/ritonaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusevastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B-ja C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral vaadake nende ravimite asjakohast ravimiteavet.

Enne ravi alustamist REZOLSTAga tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti ravi esimeste kuude jooksul.

Kui esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasolevamaksafunktsiooni kahjustuse halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid,nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Kaasuvate haigusseisunditega patsiendid

Maksakahjustus Darunaviiri ja/või kobitsistaadi ohutus ja efektiivsus raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu on REZOLSTA vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad REZOLSTAt kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõigud4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda toimet seerumi kreatiniinile, mis viib hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemisele, tuleb arvestada REZOLSTA manustamisel patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse nende kliinilise ravi aspektide juhtimiseks, sealhulgas kaasuvate ravimite annuste kohandamiseks. Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et kindlaks teha, kastenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi koosmanustamine on seotud renaalsete kõrvaltoimete suurenenud riskiga võrreldes raviskeemidega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid HIV proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud veritsuste, sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside, sagenemisest. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIIIhüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi HIV proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsuseriski võimalikust suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguse kontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samalajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi esinemisest, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/võipikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii)poolt põhjustatudpneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest (vt lõik4.5).

REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusevastase ravimiga, mis nõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud. REZOLSTAt ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiri sisaldavate ravimitega või ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate raviskeemidega.

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 indutseerija. Üleminekul ritonaviirilt kui farmakoloogiliste omaduste võimendajalt kobitsistaadile tuleb esimese kahe REZOLSTA ravinädala jooksul rakendada ettevaatust, eriti juhul, kui ükskõik millise koosmanustatud ravimi annuseid on tiitritud või kohandatud, sel ajal kui farmakoloogiliste omaduste võimendajana kasutati ritonaviiri.

Abiained

REZOLSTA sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, määravad darunaviiri (kombinatsioonis kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga) võikobitsistaadi puhul tuvastatud koostoimed ära need koostoimed, mis võivad esineda REZOLSTAga. Koostoimete uuringud darunaviiri/kobitsistaadiga, darunaviiri/ritonaviiriga ja kobitsistaadiga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mille toimet võib mõjutada darunaviir/kobitsistaat

Darunaviir on CYP3A inhibiitor, CYP2D6 nõrk inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Kobitsistaat on toimemehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja nõrk CYP2D6 inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib transportvalke p-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalku (BCRP), ravimite ja toksiinide transportvalku MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3). Kobitsistaat ei inhibeerieeldatavastiCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19. Kobitsistaat ei indutseerieeldatavastiCYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 või P-gp-d (MDR1). Darunaviiri/kobitsistaadi manustamine koos ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A või mida transporditakse P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3kaudu, võib põhjustada süsteemse ekspositsiooni suurenemist nende ravimite suhtes, mis võib tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid(vt lõik4.3 või tabelallpool).

REZOLSTAt ei tohi kombineerida ravimitega, mille kliirens sõltub tugevalt CYP3A-st ja mille suhtes suurenenud süsteemset ekspositsiooni seostatakse tõsisteja/või eluohtlike juhtudega (kitsas terapeutiline indeks).

REZOLSTA samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid)moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsetemetaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni. Neid koostoimeid on kirjeldatud koostoimete tabelis allpool.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/kobitsistaadi ekspositsiooni

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis suurendavad CYP3A aktiivsust, suurendavad eeldatavastidarunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit, mis põhjustab darunaviiri ja

kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt efavirens, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifapentiin, rifabutiin, naistepunaürt) (vt lõik4.3 ja allolev koostoimete tabel).

REZOLSTA manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni suurenemist (nt asoolitüüpi seenevastased ained nagu klotrimasool). Neid koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

REZOLSTAt ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate ravimite või raviskeemidega. REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis REZOLSTA individuaalsete komponentidega (darunaviir või kobitsistaat). REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusevastase ravimiga, mis nõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud.

Koostoimete tabel

Allolevas tabelis on loetletud eeldatavad koostoimed REZOLSTA ja retroviirusevastaste ning mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel,ning need põhinevad tuvastatud koostoimetel darunaviiri/ritonaviiri, darunaviiri/kobitsistaadija kobitsistaadiga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviirivõi kobitsistaati. Seepärast võivad soovitused darunaviiri kasutamiseks koos teiste ravimitega olla erinevad. Allolevas tabelis on täpsustatud, kui REZOLSTA manustamise soovitused erinevad nendest, mis on antud väikese annuse ritonaviiriga võimendatud darunaviiri manustamise kohta. Täpsem teave on PREZISTA ravimi omaduste kokkuvõttes.

Alljärgnev nimekiri tabelis1, mis sisaldab ravimikoostoimete näiteid, ei ole täielik,ja seepärast tuleb hoolikalt tutvudaiga ravimi, mida manustatakse koos REZOLSTAga, ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

Tenofoviirdisoproksiil* Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja *uuring viidi läbi suurendab tenofoviiri kasutada ilma annuseid tenofoviirdisoproksiil-fumaraadiga plasmakontsentratsioone. kohandamata. Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos REZOLSTAga tenofoviiralafenamiid(F/TAF) Tenofoviir ↑ on F/TAF-isoovitatav annus Abakaviir Teiste NRTI-de (st REZOLSTAt võib kasutada koos Emtritsitabiin emtritsitabiin, lamivudiin, nende NRTI-dega ilma annuseid Lamivudiin stavudiin ja zidovudiin), mis kohandamata. Stavudiin erituvad põhiliselt neerude Zidovudiin kaudu(erinevate HIV mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja efavirensi Etraviriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja etraviriini Nevirapiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja nevirapiini Rilpiviriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja rilpiviriini võib

CCR5 ANTAGONIST Maravirok Teoreetiliste kaalutluste alusel Maraviroki soovitatav annus 150mg kaks korda ööpäevas eeldatakse, et REZOLSTA manustamisel koos REZOLSTAga ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal REZOLSTA ja alfusosiini ANESTEETIKUMID Alfentaniil Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAga samal ajal ANTATSIIDID Alumiinium/magneesiumhüdroksiid Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt ja antatsiide võib Kaltsiumkarbonaat ole toimemehhanismiga seotud kasutada samaaegselt ilma annuseid STENOKARDIAVASTASED/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Vajalik on ettevaatus ja võimalusel Flekainiid eeldatakse, et REZOLSTA nende antiarütmikumide Lidokaiin (süsteemne) suurendab nende terapeutilise kontsentratsiooni Meksiletiin antiarütmikumide jälgimine koosmanustamisel Propafenoon plasmakontsentratsioone. REZOLSTAga. Amiodaroon dronedarooni, ivabradiini, kinidiini Bepridiil või ranolasiini ja REZOLSTA Dronedaroon koosmanustamine on Ivabradiin vastunäidustatud (vt lõik4.3). Kinidiin Ranolasiin Digoksiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Klaritromütsiini kombineerimisel

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA kasutamine koos Rivaroksabaan võib REZOLSTA otsese toimega suukaudse Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Kliiniline jälgimine ja annuse Edoksabaan darunaviir/kobitsistaat vähendamine on vajalik, kui Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA manustamine koos Klopidogreel REZOLSTA samaaegne Varfariin Teoreetiliste kaalutluste alusel Rahvusvahelise normaliseeritud ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja nende Fenobarbitaal eeldatakse, et need antikonvulsantide Fenütoiin antikonvulsandid vähendavad koosmanustamine on Klonasepaam Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA samaaegsel ANTIDEPRESSANDID Taimsed toidulisandid Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA manustamine koos Naistepunaürt eeldatakse, et naistepunaürt naistepunaürdiga on

Paroksetiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kui neid antidepressante tuleb Sertraliin eeldatakse, et REZOLSTA kasutada koos REZOLSTAga, on Amitriptüliin Teoreetiliste kaalutluste alusel Desipramiin eeldatakse, et REZOLSTA Imipramiin suurendab nende Nortriptüliin antidepressantide Trasodoon plasmakontsentratsioone. DIABEEDIRAVIMID Metformiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Soovitatav on REZOLSTAt võtvate ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENTEVASTASED RAVIMID Klotrimasool Teoreetiliste kaalutluste alusel Vajalik on ettevaatus ja soovitatav Flukonasool eeldatakse, et REZOLSTA on kliiniline jälgimine. Itrakonasool suurendab nende seentevastaste Isavukonasool ravimite Kui koosmanustamine on vajalik, ei Posakonasool plasmakontsentratsioone ja need tohi itrakonasooli ööpäevane annus Vorikonasool Vorikonasooliei tohi

PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kolhitsiini annuse vähendamine või MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Rifampitsiini ja REZOLSTA Rifabutiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja rifabutiini ning Rifapentiin eeldatakse, et need rifapentiini koosmanustamist ei

KASVAJAVASTASED RAVIMID Dasatiniib Teoreetiliste kaalutluste alusel Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib eeldatakse, et REZOLSTA võivad suureneda Vinblastiin suurendab nende kasvajavastaste koosmanustamisel REZOLSTAga, Vinkristiin ravimite mis põhjustab tavaliselt nende Everoliimus REZOLSTA samaaegset Irinotekaan kasutamist ei soovitata. ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Perfenasiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kliiniline jälgimine on soovitatav Risperidoon eeldatakse, et REZOLSTA REZOLSTA manustamisel koos Tioridasiin suurendab nende perfenasiini, risperidooni või Lurasidoon Lurasidooni, pimosiidi, kvetiapiini Pimosiid või sertindooli ja REZOLSTA Sertindool kombinatsioon on vastunäidustatud Kvetiapiin (vt lõik4.3). BEETABLOKAATORID Karvedilool Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA koosmanustamisel Metoprolool eeldatakse, et REZOLSTA nende beetablokaatoritega on Timolool suurendab nende soovitatav kliiniline jälgimine ja KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Ravi-ja kõrvaltoimete kliiniline Diltiaseem eeldatakse, et REZOLSTA jälgimine on soovitatav nende Felodipiin suurendab nende kaltsiumikanali ravimite manustamisel koos Nikardipiin blokaatorite REZOLSTAga. Nifedipiin plasmakontsentratsioone. Verapamiil (CYP3A ja/või CYP2D6

KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja CYP3A kaudu metaboliseeritavad kortikosteroidid eeldatakse, et REZOLSTA metaboliseeritavate (sh beetametasoon, budesoniid, suurendab nende kortikosteroidide (kõik flutikasoon, mometasoon, kortikosteroidide manustamisteed)samaaegne prednisoon, triamtsinoloon) plasmakontsentratsioone. kasutamine võib suurendada Deksametasoon (süsteemne) Teoreetiliste kaalutluste alusel Süsteemset deksametasooni tuleb ENDOTELIINIRETSEPTORI ANTAGONISTID Bosentaan Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja bosentaani OTSESE TOIMEGA VIIRUSEVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal REZOLSTA ja Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal REZOLSTA ja

HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin Atorvastatiin (10mg üks kord HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite Fluvastatiin ööpäevas): ja REZOLSTA samaaegne Pitavastatiin atorvastatiini AUC ↑290% kasutamine võib suurendada lipiide Pravastatiin atorvastatiiniC ↑ 319% vähendava ravimi Rosuvastatiin atorvastatiiniC ND plasmakontsentratsioone, mis võib Lovastatiin kasutamine koos lovastatiini ja Simvastatiin simvastatiiniga on vastunäidustatud TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Tsimetidiin Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt võib manustada koos Famotidiin ole toimemehhanismiga seotud H -retseptorite antagonistidega Nisatidiin koostoimeid oodata. ilma annuseid kohandamata. Ranitidiin IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Koosmanustamise korral tuleb Siroliimus eeldatakse, et REZOLSTA jälgida immunosupressandi Takroliimus suurendab nende terapeutilist sisaldust. Everoliimus Everoliimuse ja REZOLSTA INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Teoreetiliste kaalutluste alusel Salmeterooli ja REZOLSTA NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Buprenorfiin/naloksoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Buprenorfiini annuse kohandamine

Metadoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Metadooni annuse kohandamine ei Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste alusel Kliiniline jälgimine on soovitatav Oksükodoon eeldatakse, et REZOLSTA võib REZOLSTA manustamisel koos Tramadool suurendada nende valuvaigistite nende valuvaigistitega. ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon (3mg üks kord drospirenooni AUC ↑ 58% Östrogeenipõhiste ööpäevas) drospirenooni C ↑ 15% rasestumisvastaste vahendite Etünüülöstradiool(0,02mg üks etünüülöstradiooli AUC 30% kasutada teisi või täiendavaid kord ööpäevas) kontratseptsioonimeetodeid. Noretindroon kliiniliselt jälgida OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. REZOLSTA samaaegne FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäire raviks Teoreetiliste kaalutluste alusel Erektsioonihäire raviks Sildenafiil eeldatakse, et REZOLSTA kasutatavate PDE-5 inhibiitorite Tadalafiil suurendab nende PDE-5 samaaegselkasutamisel Vardenafiil inhibiitorite REZOLSTAga tuleb rakendada Avanafiil kombinatsioon on vastunäidustatud

Pulmonaalse arteriaalse Teoreetiliste kaalutluste alusel Sildenafiili ohututja efektiivset hüpertensiooni raviks eeldatakse, et REZOLSTA annustpulmonaalse arteriaalse Sildenafiil suurendab nende PDE-5 hüpertensiooni raviks Tadalafiil inhibiitorite koosmanustamisel REZOLSTAga PROOTONPUMBA INHIBIITORID Dekslansoprasool Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt võib manustada koos Esomeprasool oletoimemehhanismiga seotud prootonpumba inhibiitoritega ilma Lansoprasool koostoimeid oodata annuseid kohandamata. Omeprasool Pantoprasool Rabeprasool RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA koosmanustamisel Klorasepaat eeldatakse, et REZOLSTA nende rahustite/uinutitega on Diasepaam suurendab nende soovitatav kliiniline jälgimine ja Estasolaam rahustite/uinutite tuleb kaaluda rahustite/uinutite Flurasepaam plasmakontsentratsioone. väiksemaid annuseid. Midasolaam (parenteraalne) (CYP3A inhibeerimine) Zolpideem REZOLSTA ja parenteraalse Midasolaam (suukaudne) triasolaami ja REZOLSTA Triasolaam koosmanustamine on ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. REZOLSTA samaaegne

UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Darunaviiri või kobitsistaadi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3).

Ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõik5.2); see võib olla seotud ravi ebaõnnestumisesuurenenud riskiga ja HIV lapsele ülekandumisesuurenenud riskiga. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi selle kombinatsiooniganing naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir või kobitsistaat erituvad rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000mg/kgööpäevas) ka toksilisustjärglastele. Loomkatsed on näidanud, et kobitsistaat eritub piima. Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks REZOLSTAravi ajal last rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, on soovitatavHIV-iga nakatunud naistellast rinnaga mitte toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri või kobitsistaadi mõjust inimeste viljakusele. Puudus mõju loomade paaritumisele või viljakusele (vt lõik5.3). Loomkatsete põhjal ei mõjuta REZOLSTA eeldatavasti paaritumist ega viljakust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

REZOLSTA mõjutabkergeltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil on teatatud pearinglusest ravi ajal skeemidega, mis sisaldavad darunaviiri koos kobitsistaadiga, ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

REZOLSTA üldine ohutusprofiil põhineb darunaviirimida on võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga,ja kobitsistaadi kliiniliste uuringute olemasolevatel andmetel ning darunaviiri/ritonaviiri turuletulekujärgsetel andmetel.

Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, võib oodata kummagi üksiku ühendiga seotud kõrvaltoimeid.

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimedIIIfaasi uuringu GS-US-216-130ja IIIfaasi uuringu TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA harukoondandmete alusel olid kõhulahtisus (23%), iiveldus (17%),lööve (13%)ja peavalu (10%).Tõsised kõrvaltoimed olid suhkurtõbi, (ravimi)ülitundlikkus, immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, lööve, Stevensi-Johnsoni sündroomja oksendamine. Kõik

need tõsised kõrvaltoimed tekkisid ühel (0,1%) osalejal, välja arvatud lööve, mis tekkis 4(0,6%) osalejal.

96.uuringunädalal tehtud analüüsis oli ohutusprofiil darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravimataosalejatel sarnane darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg ohutusprofiilile kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud osalejatele, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravimataosalejatel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klassi ja esinemissageduse kategooria aluseltabelis2. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel2 Darunaviiri/kobitsistaadi kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Sage (ravimi)ülitundlikkus

Aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Ainevahetus-ja toitumishäired Sage anoreksia, hüperkolesteroleemia,

Aeg-ajalt suhkurtõbi, düslipideemia, hüperglükeemia, Psühhiaatrilised häired Sage ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, iiveldus

Sage oksendamine, kõhuvalu, kõhu paisumine,

Aeg-ajalt äge pankreatiit, kõhunäärmeensüümide Maksa ja sapiteede häired Sage maksaensüümide sisalduse suurenemine

Aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve (sealhulgas makuloosne, Sage sügelus

Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom#, angioödeem,

Harv eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgev

Teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs*, äge Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Sage müalgia

Aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired Harv kristallnefropaatia*§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus, asteenia Uuringud Sage suurenenud kreatiniinisisaldus veres * Nendestkõrvaltoimetestei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende tekkimist võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. # Võttes arvesse ka DRV/COBI/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi kliinilise uuringu andmeid, esines Stevensi- Johnsoni sündroomi harva (1patsiendil 2551-st), mis on kooskõlas DRV/rtv kliinilise uuringuprogrammiga (vt rasked nahareaktsioonid, lõik4.4). § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadiga oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihti esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel (vt lõik4.4). Koondandmed ühe rühmaga uuringust, milles manustati darunaviiri 800mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150mg üks kord ööpäevas ning muude retroviirusevastaste ravimitega,ning ühest uuringuharust, milles manustati REZOLSTAt 800/150mg üks kord ööpäevas koos teisteretroviirusevastaste ravimitega, näitasid, et 1,9% patsientidest katkestas ravi lööbe tõttu.

Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4).

Lihaste ja luustikukahjustused HIV proteaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest, müalgiast, müosiidistja harva rabdomüolüüsist, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt üldiselt tunnustatud riskiteguritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel.Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunhäiretest(nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik4.4).

Veritsushemofiiliaga patsientidel On teateid spontaanseteveritsuste sagenemisestretroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavatelhemofiiliat põdevatelpatsientidel (vt lõik4.4).

Hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemine On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini renaalse tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Kobitsistaadi inhibeerivast toimest põhjustatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ei ületa tavaliselt 0,4mg/dl.

Kobitsistaadi mõju seerumi kreatiniinile uuriti Ifaasi uuringus normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥80ml/min, n=12) ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR: 50…79ml/min, n=18) osalejatel. Cockcrofti-Gaulti meetodil arvutatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutust (eGFR ) võrreldes esialgsega täheldati 7päeva jooksul pärast ravi alustamist 150mg kobitsistaadiga CG normaalse neerufunktsiooniga (–9,9±13,1ml/min) ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (−11,9±7,0ml/min) osalejatel. Need eGFR vähenemised olid pöörduvad pärast kobitsistaadiga ravi katkestamist ega mõjutanud tegelikku glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mida määrati indikaatorravim ioheksooli kliirensi abil. IIIfaasi ühe rühmaga uuringus (GS-US-216-130) täheldati eGFR muutust 2.nädalal ja see jäi stabiilseks kuni 48.nädalani. Keskmine eGFR muutus võrreldes esialgsega oli -9,6ml/min 2.nädalal ja –9,6ml/min 48.nädalal.IIIfaasi uuringu TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA harus oli eGFR keskmine muutus võrreldes ravieelsega 48.nädalal-11,1ml/min ja eGFR keskmine CG cystatin C muutus võrreldes ravieelsega 48.nädalal oli +2,9ml/min/1,73m2. Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Lapsed Darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooniohutust hinnati kliinilises uuringus GS-US-216-0128 viroloogilise supressiooniga noorukitel vanuses 12kuni <18aastat, kehakaaluga vähemalt 40kg (1.kohort; N=7),lastel vanuses 6kuni <12aastat, kehakaaluga vähemalt 25kgkuni 40kg (2.kohort; N=8)ja lastel vanuses ≥3aastat, kehakaaluga vähemalt 15kg kuni 25kg (3.kohort; N=11). Selle uuringu ohutusanalüüsidpiiratud arvul noorukitel ja vähemalt 3-aastastel lastel ei tuvastanud uusi ohutusalaseid probleeme võrreldes teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Muud patsientide erirühmad B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid REZOLSTA kasutamise kohta kaasuva B-ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on andmed piiratud. Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli B-või C-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside aktiivsuse tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

REZOLSTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeainete organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusevastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks,ATC-kood: J05AR14

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). See inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Kobitsistaat on toimemehhanismipõhine CYP3A alarühmaP450 tsütokroomide inhibiitor. CYP3A vahendatud metabolismi inhibeerimine kobitsistaadi poolt suurendab CYP3A substraatide, nagu darunaviiri, süsteemset ekspositsiooni, kui biosaadavus on piiratud ja poolväärtusaeg lühenenud CYP3A-st sõltuva metabolismi tõttu. Viirusevastane toime invitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; EC mediaanväärtused jäävad vahemikku 1,2kuni 8,5nM (0,7 kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitroviirusevastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B,C, D, E, F, G) ja grupiO primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1 kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Kobitsistaadil ei ole märgatavat HIV-1 viiruse vastast toimet ja see ei antagoniseeri darunaviiri viirusevastast toimet. Resistentsus Darunaviirresistentse viirusein vitroselektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4aminohappe

asendust. Selekteerimiseksperimendis tekkinud viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes ei olnud võimalik selgitada nende proteaasi mutatsioonide tekkimisega.

REZOLSTA resistentsuse profiili juhib darunaviir. Viirusevastase aktiivsuse puudumise tõttu ei selekteeri kobitsistaat ühtki HIV resistentsuse mutatsiooni. REZOLSTA resistentsuse profiili toetavad kaks IIIfaasi uuringut, mis viidi läbi darunaviiri/ritonaviiriga varem ravimata(ARTEMIS) ja varem ravitud (ODIN) patsientidel ning uuringu GS-US-216-130 48nädala andmete analüüs varem ravimata ja varem ravitud patsientidel.

Tabel3 ravimata patsiendid, ravimata patsiendid, patsiendid, patsiendid, darunaviir/ patsiendid, darunaviir/ darunaviir/ darunaviir/ kobitsistaat darunaviir/ ritonaviir ritonaviir kobitsistaat 800/150mg ritonaviir 800/100mg 600/100mg 800/150mg üks kord 800/100mg üks kord kaks korda üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas N=18 ööpäevas N=294 N=296 Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed mutatsioonidectekkimise kohta tulemusnäitaja saavutamisel, n/N Primaarsed 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (peamised)PI mutatsioonid PI RAM-id 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42 Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed, mis näitavad tundlikkuse kaotust PI-dele tulemusnäitaja saavutamisel võrreldes uuringu algusegad, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41 amprenaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 atasanaviir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40 indinaviir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40 lopinaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 sakvinaviir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40 tipranaviir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41 a Resistentsuskatseteks valitud viroloogilised ebaõnnestumised määratleti järgmiselt: varasema supressioonita: HIV-1 RNA <1 log vähenemine võrreldes esialgsega ja ≥50koopiat/ml 8.nädalal, kinnitatud järgmisel visiidil; tagasilöögina: HIV-1 RNA <50koopiat/ml, seejärel kinnitatud HIV-1 RNA kuni ≥400koopiat/ml või kinnitatud >1log HIV-1 RNA suurenemine madalaimast väärtusest; katkestamised HIV-1 RNA-ga ≥400koopiat/ml viimasel visiidil b Viroloogilised ebaõnnestumised TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritmi alusel (HIV-1 RNA >50koopiat/ml) c IAS-USA loendid d Uuringus GS-US-216-130 ei olnud algne fenotüüp saadaval Ristuv resistentsus Uuringu GS-US-216-130 viroloogilistes ebaõnnestumistes ei täheldatud ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Vaadake eelnevast tabelist teavet uuringute ARTEMIS ja ODIN kohta. Kliinilised tulemused REZOLSTA retroviirusevastanetoimetulenebdarunaviiri komponendist. Kobitsistaadi kui darunaviiri farmakokineetilise tugevdaja aktiivsust on näidatud farmakokineetilistes uuringutes. Nendes farmakokineetilistes uuringutes oli 150mg kobitsistaadiga tugevdatud 800mg darunaviiri ekspositsioon samasugune kui tugevdamisel 100mg ritonaviiriga.Darunaviir REZOLSTA

komponendina on bioekvivalentne 800mg darunaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas eraldi ravimpreparaatidena manustatutena (vt lõik5.2).

Üks kord ööpäevas manustatava REZOLSTA efektiivsuse tõendid põhinevad RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel läbiviidud uuringu GS-US-216-130 48.nädala andmete analüüsil, RVR-i mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringul TMC114FD2HTX3001ja kahel IIIfaasi uuringul ARTEMIS ja ODIN800/100mg darunaviiri/ritonaviiriga üks kord ööpäevas vastavalt RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel.

REZOLSTA täiskasvanutel teostatud kliiniliste uuringute kirjeldus

800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 150mg üks kord ööpäevas manustatava kobitsistaadiga varem RVR-i mittesaanud ja RVR-i saanud patsientidel GS-US-216-130 on ühe uuringurühmaga avatud IIIfaasi uuring, mis hindab darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 313HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendil (295varem ravimata ja 18varem ravitud). Need patsiendid said darunaviiri 800mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150mg üks kord ööpäevas koos uurija poolt valitud optimeeritud taustraviskeemiga, mis koosnes 2aktiivsest NRTI-st.

HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes sellesse uuringusse sobisid, esines sõelumisel genotüüp, mis ei näidanud darunaviiri RAM-e ja plasma HIV-1 RNA ≥1000koopiat/ml. Allolev tabel4näitab uuringu GS-US-216-130 48.nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

Tabel5 Tulemused 48.nädalal HIV-1RNA <50koopiat/mla 321 (88,4%) Viroloogiline 12 (3,3%) ebaõnnestuminea 48.nädala kohtapuuduvad 30 (8,3%) viroloogilised andmeda CD4+ rakkude arvu +173,8 keskmine muutus võrreldes ravieelsegab a Andmed imputeeritudvastavalt Snapshot’ialgoritmile. b Mittelõpetajad imputeeriti kui ebaõnnestumised: patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt, imputeeriti muutusega0. Darunaviiri/ritonaviiri täiskasvanutel teostatud kliiniliste uuringute kirjeldus 800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 100mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i mittesaanud patsientidel 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri efektiivsuse tõendid põhinevad randomiseeritud kontrolligaavatud IIIfaasi uuringu ARTEMIS 192.nädala andmetel varem retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Uuringus võrreldi 800/100mg darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas 800/200mg lopinaviiri/ritonaviiriga ööpäevas (manustatuna kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas). Mõlemas rühmas kasutati fikseeritud taustraviskeemi, mis koosnes tenofoviirdisoproksiilfumaraadist 300mg üks kord ööpäevas ja emtritsitabiinist 200mg üks kord ööpäevas. Allolev tabel6näitab uuringu ARTEMIS 48.nädala ja 96.nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

CD4+ rakkude +137 +141 +171 +188 arvu muutuse mediaan võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Andmed põhinevad 48.nädala analüüsidel b Andmed põhinevad 96.nädala analüüsidel c Andmed imputeeritudvastavalt TLOVR algoritmile d % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel e Mittelõpetajad imputeeritikui ebaõnnestumised: patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt, imputeeriti muutusega0. Darunaviiri/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse mittehalvemust, mis määratleti kui patsientide protsent, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus oli <50koopiat/ml, näidati (eelnevalt määratletud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) nii ravikavatsusliku (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollikohase (On Protocol, OP) populatsiooni puhul 48.nädala analüüsis. Need tulemused kinnitati uuringu ARTEMIS andmete analüüsil 96.ravinädalal. Tulemused püsisid kuni uuringu ARTEMIS 192.ravinädalani. 800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 100mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i saanud patsientidel ODINon IIIfaasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versusdarunaviir/ritonaviir 600/100mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse testimine sõelumisel ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning sõelumisel oli HIV-1 RNA >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüs põhineb 48ravinädalal (vt allolev tabel7). Mõlemas ravirühmas kasutati optimeeritud taustraviskeemi (optimised background regimen, OBR) ≥2NRTI-d.

48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; darunaviir/ritonaviir 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus halvem (eelnevalt defineeritud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) kui darunaviir/ritonaviir 600/100mg kaks korda ööpäevas puhul nii ITT kui OP populatsioonis.

REZOLSTAt ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb üks või mitu darunaviiri resistentsusega seotud mutatsiooni (DRV-RAM-i) või kelle plasma HIV-1 RNA tase on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv <100rakkux106/l (vt lõigud4.2 ja 4.4). Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud.

Lapsed

Darunaviiri/kobitsistaadi kliinilise uuringu kirjeldus noorukitel ja lastel

Darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust ja viirusevastast aktiivsust annustes ja ravimvormides, mis on heaks kiidetud monoteraapia puhul, ning kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ainetega hinnati ühes avatud uuringus (GS-US-216-0128) HIV-1 viroloogilise supressiooniga lastel.12kuni <18-aastastele noorukitest osalejatele kehakaaluga vähemalt 40kg (1.kohort, N=7) manustati 800mg darunaviiri ja150mg kobitsistaati (eraldi tablettidena) ning vähemalt 2NRTI-d üks kord ööpäevas. 6kuni <12-aastastele lastele kehakaaluga vähemalt 25kg (2.kohort, N=8) manustati darunaviiri(sõltuvalt kehakaalust 600, 675või800mg) ja150mg kobitsistaati(eraldi tablettidena) ning vähemalt2NRTI-d üks kord ööpäevas.Lapsed vanuses 3aastat ja vanemad, kehakaaluga 15kg kuni <25kg (3.kohort, N=11),said 600mg darunaviiri ja 90mg kobitsistaati (eraldi ravimvormidena) ningF/TAF-ikombinatsiooni annuses 120/15mgüks kord ööpäevas.

Allolevastabelis8 on esitatudviirusevastase aktiivsusega seotud peamisedtulemusnäitajadneis kohortides.

Tabel8 RVR-i varem saanud, viroloogilise supressiooniga laste ja noorukite viroloogilised tulemused 48.nädalal Tulemused 48.nädalal 1.kohort 2.kohort 3.kohort HIV-1 RNA 85,7% (6) 100% (8) 90,9% (10) <50koopiat/ml FDA hetktõmmise meetodil CD4+ protsendi mediaani -6,1% 0,75% 1,5% muutus võrreldes ravieelsegaa CD4+ rakkude arvu -342rakku/mm3 -20rakku/mm3 34rakku/mm3 mediaani muutus võrreldes ravieelsegaa a imputeerimata andmed(täheldatud andmed). Darunaviiri/ritonaviiri kliiniliste uuringute kirjeldus noorukitel ja lastel Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri manustamine üks kord ööpäevas kasutamisel koos teiste retroviirusevastaste ainetega HIV-1 raviksnoorukitel ja lastel vanuses≥3aastat ningkehakaaluga ≥15kgon heaks kiidetud uuringutestTMC114-C230 (DIONE) ja TMC114-C228 (ARIEL)saadud andmete alusel. Seda toetavad mudelipõhised farmakokineetilised simulatsioonid, täiskasvanutelt üle kantud efektiivsusandmed ja kaks korda ööpäevas manustatava darunaviiri/ritonaviiri tõestatud ohutusprofiil lastel.

UuringusTMC114-C230 (DIONE)manustati eelnevalt retroviirusevastast ravi mittesaanud noorukitele kehakaaluga≥40kg (N=12) darunaviiri annus800mg üks kord ööpäevas koos ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ainetega. UuringusTMC114-C228 (ARIEL) hinnati eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud lapsi vanuses3kuni<6aastat kehakaaluga 10kuni<20kg (N=21), kes said kehakaalul põhinevat raviskeemi kaks korda ööpäevas. Farmakokineetilises alamuuringusARIEL hinnati darunaviiri/ritonaviiri ekspositsioone 10lapsel, kellele manustati kas 40mg/kg (kehakaal <15kg) või600mg (kehakaal ≥15kg) darunaviiri koos ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Uuringutulemusi on üksikasjalikult kirjeldatud PREZISTA ravimi omaduste kokkuvõttes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

REZOLSTA ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas biosaadavuse uuringus näidati, et darunaviiri ekspositsioon tervetel isikutel on võrreldav tasakaaluseisundis ja täis kõhutingimustes. REZOLSTA ja koos eraldi ravimitena manustatavate darunaviiri/kobitsistaadi bioekvivalentsus tehti tervetel isikutel kindlaks800/150mgpuhul täis ja tühja kõhutingimustesning 675/150mg puhul täis kõhutingimustes.Tõestatud on darunaviiri bioekvivalentsus manustamisel tervetele täiskasvanutele REZOLSTA 600/90mg darunaviiri/kobitsistaadi sisaldava dispergeeruva tabletinaning darunaviiri suspensiooni (100mg/ml) annuse 600mg ja kobitsistaadi annuse 90mg samaaegsel manustamisel eraldi ravimvormidena täis kõhutingimustes.

Imendumine

Darunaviir Eraldi manustatud darunaviiri 600mg üksikannuse absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 37%.

Pärast REZOLSTA suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele imendus darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse kobitsistaadi juuresolekul tavaliselt 3kuni 4,5tunni jooksul. Pärast REZOLSTA suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele täheldati kobitsistaadi maksimaalseid plasmakontsentratsioone 2kuni 5tunni möödumisel manustamisest.

Koos toiduga manustamisel on darunaviiri suhteline ekspositsioon 1,7korda suurem võrreldes ilma toiduta manustamisega. Seetõttu tuleb REZOLSTA tablette võtta koos toiduga. Toidu omadused ei mõjuta REZOLSTA ekspositsiooni. Jaotumine

Darunaviir Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α-happelise glükoproteiiniga. l Ainult darunaviiri intravenoosselmanustamiseloli selle jaotusruumala88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes 131±49,9l-ni(keskmine±SD) koosmanustamisel 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. Kobitsistaat Kobitsistaat on 97 kuni 98% ulatuses seotud inimese plasmavalkudega ning keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli ligikaudu2.

Biotransformatsioon

plasma radioaktiivsusest toimeaine muutumatul kujul. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A (peamine) ja CYP2D6 (teisene) vahendatud oksüdatsiooni teel ning glükuronisatsiooni ei toimu. Pärast 14C-kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Uriinis ja roojas on metaboliitide sisaldus väike ja see ei soodusta kobitsistaadi CYP3A-d inhibeerivat toimet.

Eritumine

Darunaviir Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga 5,9l/h.

Kobitsistaat Pärast 14C-kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus rooja ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2% annusest. Kobitsistaadi terminaalse plasma poolväärtusaja mediaanon ligikaudu 3…4tundi pärast REZOLSTA manustamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Täiskasvanute uuringust GS-US-216-0130ja laste uuringust GS-US-216-0128 saadud tasakaaluseisundi farmakokineetilised andmed pärast darunaviiri/kobitsistaadi manustamist eraldi tablettidena üks kord ööpäevas näitavad, et darunaviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid olid sarnased nii täiskasvanutel (N=60) kui noorukitel kehakaaluga ≥40kg(N=7). Lastel kehakaaluga vähemalt 25kg (N=8) olid darunaviiri keskmised ekspositsioonid sarnased täiskasvanutelja noorukitel täheldatuga ning keskmised kobitsistaadi ekspositsioonid olid üldiselt suuremad (ligikaudu 2-kordsed). Ka olid lastel kehakaaluga 15kg kuni <25kg (N=11) keskmised darunaviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid üldiselt suuremad (ligikaudu 2-kordsed) kui täiskasvanutel ja noorukitel saavutatud keskmised ekspositsioonid(vt tabel9).

Tabel9 Kokkuvõte darunaviiri (DRV) ja kobitsistaadi (COBI) tasakaaluseisundi farmakokineetilistest näitajatest pärast üks kord ööpäevas manustamist uuringutes GS-US-216-0130 (täiskasvanud) ja GS-US-216-0128 (lapsed) Uuring/populatsioon ≥40kg COBI 150mg ≥15 kuni DRV N 60 7 8 11 AUC (ng.h/ml) 81646 (32,2)a,b 80877(29,5)a 92052 (18,7)c 160534 (54,0) 0…24h C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) - 15025 (38,4) max C (ng/ml) 1311 (74,0)b 1087 (91,6) 1345 (42,3)c 3772 (92,1) 0h COBI N 60 7 7 11 AUC (ng.h/ml)a 7596 (48,1)b 8741 (34,9) 16103 (35,0)d 16071 (46,9) 0…24h C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1510 (21,9) 2077 (36,0) max C (ng/ml) 33 (289,4)b 28 (157,2) 86 (95,9)d 63,8 (138,6) 0h %CV=variatsioonikordaja (coefficient of variation); N=uuritavate arv; AUC0…24h=kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24-tunnise annustamisintervalli korral tasakaaluseisundis; Cmax=maksimaalne kontsentratsioon plasmas; C0h=annustamisele eelnev plasmakontsentratsioon; COBI=kobitsistaat; DRV=darunaviir; HIV-1=inimese immuunpuudulikkuse viirus tüüp1. a Kogutud AUC0handmetena: AUC0…24hhindamiseks kasutati 24tunni kontsentratsiooni asemel annustamisele eelnevat kontsentratsiooni (0tundi) b N=59 c Tuletatud populatsiooni farmakokineetika mudelist d N=5 Eakad Darunaviir Selle populatsioonikohta onandmeid piiratudhulgal. Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75aastat (n=12, vanus ≥65aastat) (vt lõik4.4). Siiski on andmeid üle 65-aastaste patsientide kohta vaid piiratudhulgal. Kobitsistaat Eakatel (65aastat ja vanemad) ei ole kobitsistaadi farmakokineetikat täielikult hinnatud. Sugu Darunaviir Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline. Kobitsistaat Kobitsistaadi farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi. Neerukahjustus REZOLSTAt ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel.

Darunaviir 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60ml/min, n=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Kobitsistaat Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita isikutel, kellel oli raske neerukahjustus (hinnanguline kreatiniini kliirens vähem kui 30ml/min). Kooskõlas kobitsistaadi väikese renaalse kliirensiga ei täheldatud raske neerukahjustusega ja tervete isikute võrdluses olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas.

Maksakahjustus REZOLSTAt ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel.

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita isikutel, kellel oli mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass B). Mõõduka maksakahjustusega ja tervete isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole REZOLSTA annust vaja kohandada. Raske maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass C) mõju kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Kaasuv B-ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon Kliinilistes uuringutes ei olnud piisavalt farmakokineetilisi andmeid, et kindlaks teha B-ja/või C-hepatiidi viirusinfektsiooni mõju darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikale (vt lõigud4.4 ja 4.8). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi üks kord ööpäevas manustatava 800mgdarunaviiri/150mg kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril REZOLSTAt, olid keskmised individuaalsed totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka max 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, shC tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt tabel10).

Tabel10 Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusevastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ja sünnitusjärgsel ajal Totaalse darunaviiri Raseduse teine trimester Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika (n=7) trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Darunaviir Toksilisuse loomkatsed plasmakontsentratsioonidega, mis ulatusid kuni kliiniliste plasmakontsentratsioonide tasemeteni on läbi viidud ainult darunaviiriga hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid darunaviirravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud vähenemist koos aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes(follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel ei leitudolulist toksilisust ega tehtud kindlakspõhilisisihtorganeid kuni selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis olid samaväärsed kliinilise plasmakontsentratsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskehade ja munaraku pesastumiste arvud.Muus osas ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000mg/kg ööpäevas juures ja ekspositsioonide puhul, mis olidmadalamad (AUC -0,5korda) kui inimestel kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel. Samade annusetasemete juures ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Plasmakontsentratsioonid olid madalamad kui inimestel soovitatud kliinilise annuse kasutamisel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist enne võõrutamist ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines ehmatusvastus laktatsiooni 15.päeval ja poegade elulemus laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonile toimeainele emapiima kaudu ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni ajahetkeni 23.kuni 26.päev, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.kuni 11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23.elupäeva oli ekspositsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Suurenenud ekspositsioon oli tõenäoliselt vähemalt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.elupäeval

või korduvate annustega 500mg/kg 23.kuni 50.elupäeval, kusjuures ekspositsioon ja toksilisuse profiil olid võrreldavad täiskasvanud rottidel täheldatutega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksaensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi REZOLSTAt kasutada alla 3-aastastel lastel.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirtel ja rottidel pärast suukaudset manustamist sondi kaudu kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel täheldati kilpnäärme follikulaarsete rakkudeadenoome. Darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanudühegi teise hea-või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme kasvajad arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud tähtsusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suurimate testitud annuste korral oli ritonaviiriga koos manustatud darunaviiri süsteemne ekspositsioon (AUC alusel) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4...0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7...1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt plasmakontsentratsioonide juures, mis võrdusid inimese plasmakontsentratsiooniga või olid sellest väiksemad, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline in vitroja in vivotestide seerias, kaasa arvatud bakterite pöördmutatsiooni (Ames’i) testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vivomikrotuumade testis hiirtel.

Kobitsistaat

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja küülikute arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Rottidel tekkisid muutused loodete lülisamba ja rinnaku luustumises emasloomadele märkimisväärset toksilisust tekitavate annuste manustamisel.

Ex vivouuringutes küülikutel ja in vivo uuringutes koertel täheldati, et inimesele soovitatavast 150mg ööpäevasest annusest vähemalt 10korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni põhjustavate annuste puhul on kobitsistaadil nõrk QT-intervalli pikendamise potentsiaal ja see võib PR-intervalli veidi pikendada ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni. Kobitsistaadiga läbi viidud pikaajaline kartsinogeensuse uuring rottidel näitas tumorigeenset potentsiaali sellele liigile, kuid inimeste seisukohast ei ole sellel tähtsust. Pikaajaline kartsinogeensuse uuring hiirtel ei näidanud kartsinogeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

REZOLSTA 800mg/150mg tabletid Tabletituum

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Krospovidoon Hüpromelloos Magneesiumstearaat(E572)

Tableti õhuke polümeerikate

Makrogool/polüetüleenglükool (E1209) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol(E1203) Talk (E553b) Titaandioksiid(E171) Punane raudoksiid(E172) Must raudoksiid(E172)

REZOLSTA 675mg/150mg tabletid Tableti tuum

Veevaba kolloidne ränidioksiid(E551) Mikrokristalliline tselluloos(E460(i)) Naatriumkroskarmelloos(E468) Magneesiumstearaat(E572)

Tableti õhuke polümeerikate

Makrogool/polüetüleenglükool(E1209) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol(E1203) Talk(E553b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid 3aastat Pärast pudeli esmast avamist: 6nädalat. REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid 3aastat Pärast pudeli esmast avamist: 8nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge, kõrgetihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 30tabletti, polüpropüleenist (PP) lastekindla korgi ja tihendava kattega. Pakendis on üks pudel.

REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge, kõrgetihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 30tabletti, polüpropüleenist (PP) lastekindla korgi ja tihendava kattega.

Pakendis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

800mg/150mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001 675mg/150mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.november2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:31.juuli2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 600mg/90mg dispergeeruvadtabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina) ja 90mg kobitsistaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruvad tabletid. Punakaslillaovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett suurusega 21mmx10mm, mille ühel küljel on pimetrükk „690“ ja teisel „TG“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REZOLSTA kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on näidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastel vanuses 3aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 15kg.

REZOLSTA kasutamine peab põhinema genotüübi testimisel (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja.

REZOLSTA 600mg darunaviiri/90mg kobitsistaadi dispergeeruv tabletttuleb veega dispergeerida.

Annustamine 3-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga vähemalt 15kg kuni 25kg

Retroviirusevastast ravi (RVR)varem mittesaanud lapsed Soovitatav annus on üks 600mg darunaviiri/90mg kobitsistaadi dispergeeruv tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud lapsed Annust üks 600mg darunaviiri/90mg kobitsistaadi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusevastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad DRV-RAM-id* ja kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.1). * DRV-RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Õhukese polümeerikattega tabletid REZOLSTA on saadaval ka 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi õhukese polümeerikattega tabletina täiskasvanutele ja noorukitelekehakaaluga vähemalt 40kg.

REZOLSTA on saadaval ka 675mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi poolitusjoonega tabletina lastele vanuses 6aastat ja vanemad,kehakaaluga vähemalt 25kg kuni 40kg.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb nii kiiresti kui võimalik võtta koos toiduga teine REZOLSTA annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal tarvis võtta uut annust, kuni on taas aeg järgmise plaanipärase annuse võtmiseks.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamise kohta selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab REZOLSTAt üle 65-aastastel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Puuduvad farmakokineetilised andmed REZOLSTA kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel.

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse maksasüsteemi poolt. Darunaviiri/ritonaviiri ja kobitsistaadi eraldi uuringud viitavad sellele, et kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid siiski tuleb neil patsientidel REZOLSTAt kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustus On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu.Ravi REZOLSTAga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70ml/min, kui mis tahes koosmanustatav ravimpreparaat (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina) või adefoviirdipivoksiil) vajab annuse kohandamist kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud4.4, 4.8 ja 5.2). Kobitsistaadi ja darunaviiri väga piiratud renaalse eliminatsiooni alusel ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalikud spetsiaalsed ettevaatusabinõud või REZOLSTA annuse kohandamine. Darunaviiri, kobitsistaati eganende kombinatsioone ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seetõttu ei ole nende patsientide jaoks soovitusi võimalik anda (vt lõik5.2).

Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lapsed Darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni ei tohi ohutuskaalutlustel kasutada alla 3-aastastel lastel seoses toksilisusega ja suremusega, mida täheldati juveniilsetel rottidel, kellele manustati darunaviiri vanuseni 23...26elupäeva (vt lõik5.3).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi selle kombinatsiooniga ning naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid REZOLSTAt 30minutijooksul pärast söögikorra lõppu(vt lõigud4.5 ja 5.2).

REZOLSTA dispergeeruvad tabletid tuleb veega dispergeerida. Patsient ei tohi tabletti närida ega alla neelata. Tuleb järgida järgmiseidjuhiseid:

Asetadatablett tassi, milles on 30ml (2supilusikatäit) gaseerimatavett.
Segada hoolikalt, kuni tablett on täielikult dispergeerunud.
Võtta viivitamatult sisse kogu ettevalmistatud ravim.
Vajadusel, et hõlbustada manustamist, lisada tassi dispergeeritud seguleveel vett (10ml ehk 2teelusikatäit) või mis tahes järgmist vedelikku: apelsinimahl (10ml ehk 2teelusikatäit), õunapüree (1teelusikatäis) või jogurt (1teelusikatäis). Segada ja võtta kogu ravim viivitamatult sisse.
Tassi tuleb loputada 5ml (1teelusikatäis) vedelikuga või ½teelusikatäie pehme toiduga ja neelata see kõik alla, et tagada kogu annuse saamine. Seda sammu võib vajadusel korrata.
Patsient peab ravimi annuse sisse võtma viivitamatult. Kui ravimit ei võetud viivitamatult, tuleb segu ära visata ja ette valmistada uus ravimi annus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiendid.

Manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu allpool loetletud ravimid, ravitoime võimaliku kadumise tõttu (vt lõik4.5):

karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
rifampitsiin;
lopinaviir/ritonaviir;
naistepuna ürt (Hypericum perforatum).

Manustamine koos selliste ravimitega, nagu loetletud allpool, võimalike tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tõttu (vt lõik4.5):

alfusosiin;
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
astemisool, terfenadiin;
kolhitsiin kasutamisel neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5);
rifampitsiin;
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
tsisapriid;
dapoksetiin;
domperidoon;
naloksegool;
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik4.5);
elbasviir/grasopreviir;
triasolaam, suukaudselt manustatud midasolaam (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõusid vt lõik4.5);
sildenafiil kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis, avanafiil;
simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik4.5);
tikagreloor.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse puudumise või kadumise korral tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Selles populatsioonis ei ole uuritud muid kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik5.1).

Rasedus

On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2). Kobitsistaadi tase langeb egapruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline langus võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi selle kombinatsiooniga ning naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad

Kuna REZOLSTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb rakendadaettevaatust, kuna neil esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või saavad nad muud ravi (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS-sündroomist (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms- ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb REZOLSTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Sulfoonamiidiallergia

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Teadaoleva sulfoonamiidiallergiaga patsientidel tuleb REZOLSTAt kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Kui esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva maksafunktsiooni kahjustuse halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid,nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigusseisunditega patsiendid

Ravi REZOLSTAga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70ml/min, kui üks või enam koosmanustatavaid ravimeid (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina) või adefoviirdipivoksiil) vajab annuse kohandamist kreatiniini kliirensi alusel(vt lõigud4.2, 4.8 ja 5.2). Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et kindlaks teha, kas tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi koosmanustamine on seotud renaalsete kõrvaltoimete suurenenud riskiga võrreldes raviskeemidega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Kehakaal jametaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguse kontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadudtõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi esinemisest, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Koostoimed teiste ravimitega

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest (vt lõik4.5). REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusevastase ravimiga, mis nõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud. REZOLSTAt ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiri sisaldavate ravimitega või ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate raviskeemidega.

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 indutseerija. Üleminekul ritonaviirilt kui farmakoloogiliste omaduste võimendajalt kobitsistaadile tuleb esimese kahe REZOLSTA ravinädala jooksul rakendada ettevaatust, eriti juhul, kui ükskõik millise koosmanustatud ravimiannuseid on tiitritud või kohandatud, sel ajal kui farmakoloogiliste omaduste võimendajana kasutati ritonaviiri.

Abiained

REZOLSTA sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teisteravimitega ja muud koostoimed

Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, määravad darunaviiri (kombinatsioonis kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga) või kobitsistaadi puhul tuvastatud koostoimed ära need koostoimed, mis võivad esinedaREZOLSTAga. Koostoimete uuringud darunaviiri/kobitsistaadiga, darunaviiri/ritonaviiriga ja kobitsistaadiga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mille toimet võib mõjutada darunaviir/kobitsistaat

Darunaviiri/kobitsistaadi manustamine koos ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A või mida transporditakse P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3kaudu, võib põhjustada süsteemse ekspositsioonisuurenemist nende ravimite suhtes, mis võib tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõik4.3 või tabel allpool).

REZOLSTAt ei tohi kombineerida ravimitega, mille kliirens sõltub tugevalt CYP3A-st ja mille suhtes suurenenudsüsteemset ekspositsiooni seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike juhtudega (kitsas terapeutiline indeks).

REZOLSTA samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsetemetaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni. Neid koostoimeid on kirjeldatud koostoimete tabelis allpool.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/kobitsistaadi ekspositsiooni

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis suurendavad CYP3A aktiivsust, suurendavadeeldatavastidarunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit, mis põhjustab darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt efavirens, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifapentiin, rifabutiin, naistepuna ürt) (vt lõik4.3 ja allolev koostoimete tabel). REZOLSTA manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit ningpõhjustada darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni suurenemist (nt asooli tüüpi seenevastased ained nagu klotrimasool). Neid koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

REZOLSTAt ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviirivõi kobitsistaati sisaldavate ravimite või raviskeemidega. REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis REZOLSTA individuaalsete komponentidega (darunaviir või kobitsistaat). REZOLSTAt ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusevastase ravimiga, misnõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud.

Koostoimete tabel

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seepärast võivad soovitused darunaviiri kasutamiseks koos teiste ravimitega olla erinevad. Allolevas tabelis on täpsustatud, kui REZOLSTA manustamise soovitused erinevad nendest, mis on antud väikese annuse ritonaviiriga võimendatud darunaviiri manustamise kohta. Täpsem teave on PREZISTA ravimi omaduste kokkuvõttes.

Alljärgnev nimekiri tabelis1, mis sisaldab ravimikoostoimete näiteid,ei ole täielik,ja seepärast tuleb hoolikalt tutvuda iga ravimi, mida manustatakse koos REZOLSTAga, ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

Tabel1 Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimitega Näiteid ravimitest ravivaldkonna Koostoime Soovitused koosmanustamise järgi kohta HIV RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt ja dolutegraviiri Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud Praegusel hetkel tundub, et HIV nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt ja didanosiini võib 400mg üks kord ööpäevas ole toimemehhanismiga seotud kasutada ilma annuseid Tenofoviirdisoproksiil* Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja *uuring viidi läbi suurendab tenofoviiri kasutada ilma annuseid tenofoviirdisoproksiil-fumaraadiga plasmakontsentratsioone. kohandamata. Emtritsitabiin/ Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos REZOLSTAga tenofoviiralafenamiid(F/TAF) Tenofoviir ↑ on F/TAF-isoovitatav annus Abakaviir Teiste NRTI-de (st REZOLSTAt võib kasutada koos Emtritsitabiin emtritsitabiin, lamivudiin, nende NRTI-dega ilma annuseid Lamivudiin stavudiin ja zidovudiin), mis kohandamata. Stavudiin erituvad põhiliselt neerude Zidovudiin kaudu (erinevate

HIV mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja efavirensi Etraviriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja etraviriini Nevirapiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja nevirapiini Rilpiviriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja rilpiviriini võib CCR5 ANTAGONIST Maravirok Teoreetiliste kaalutluste alusel Maraviroki soovitatav annus 150mg kaks korda ööpäevas eeldatakse, et REZOLSTA manustamisel koos ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste põhjal REZOLSTA ja alfusosiini ANESTEETIKUMID Alfentaniil Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAga samal ajal ANTATSIIDID Alumiinium/magneesiumhüdroksiid Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt ja antatsiide võib Kaltsiumkarbonaat ole toimemehhanismiga seotud kasutada samaaegselt ilma

STENOKARDIAVASTASED/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Vajalik on ettevaatus ja Flekainiid eeldatakse, et REZOLSTA võimalusel nende Lidokaiin (süsteemne) suurendab nende antiarütmikumide terapeutilise Meksiletiin antiarütmikumide kontsentratsiooni jälgimine Propafenoon plasmakontsentratsioone. koosmanustamisel Amiodaroon Amiodarooni, bepridiili, Bepridiil dronedarooni, ivabradiini, Dronedaroon kinidiini või ranolasiini ja Ivabradiin REZOLSTA koosmanustamine Kinidiin on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Ranolasiin Digoksiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Klaritromütsiini kombineerimisel ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA kasutamine koos Rivaroksabaan võib REZOLSTA otsese toimega suukaudse

Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Kliiniline jälgimine ja annuse Edoksabaan darunaviir/kobitsistaat vähendamine on vajalik, kui Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA manustamine koos Klopidogreel REZOLSTA samaaegne Varfariin Teoreetiliste kaalutluste alusel Rahvusvahelise normaliseeritud ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja nende Fenobarbitaal eeldatakse, et need antikonvulsantide Fenütoiin antikonvulsandid vähendavad koosmanustamine on Klonasepaam Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA samaaegsel ANTIDEPRESSANDID Taimsed toidulisandid Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA manustamine koos Naistepuna ürt eeldatakse, et naistepuna ürt naistepuna ürdiga on

Paroksetiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kui neid antidepressante tuleb Sertraliin eeldatakse, et REZOLSTA kasutada koos REZOLSTAga, on Amitriptüliin Teoreetiliste kaalutluste alusel Desipramiin eeldatakse, et REZOLSTA Imipramiin suurendab nende Nortriptüliin antidepressantide Trasodoon plasmakontsentratsioone. DIABEEDIRAVIMID Metformiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Soovitatav on REZOLSTAt ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENTEVASTASED RAVIMID Klotrimasool Teoreetiliste kaalutluste alusel Vajalik on ettevaatus ja Flukonasool eeldatakse, et REZOLSTA soovitatav on kliiniline jälgimine. Itrakonasool suurendab nende seentevastaste Isavukonasool ravimite Kui koosmanustamine on vajalik, Posakonasool plasmakontsentratsioone ja need ei tohi itrakonasooli ööpäevane Vorikonasool Vorikonasooli ei tohi

PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kolhitsiini annuse vähendamine MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTAt ja MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Rifampitsiini ja REZOLSTA Rifabutiin Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA ja rifabutiinining Rifapentiin eeldatakse, et need rifapentiini koosmanustamist ei

KASVAJAVASTASED RAVIMID Dasatiniib Teoreetiliste kaalutluste alusel Nende ravimite Nilotiniib eeldatakse, et REZOLSTA kontsentratsioonid võivad Vinblastiin suurendab nende kasvajavastaste suureneda koosmanustamisel Vinkristiin ravimite REZOLSTAga, mis põhjustab Everoliimus Everoliimuse või irinotekaani ja Irinotekaan REZOLSTA samaaegset ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Perfenasiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kliiniline jälgimine on soovitatav Risperidoon eeldatakse, et REZOLSTA REZOLSTA manustamisel koos Tioridasiin suurendab nende perfenasiini, risperidooni või Lurasidoon Lurasidooni, pimosiidi, Pimosiid kvetiapiini või sertindooli ja Sertindool REZOLSTA kombinatsioon on Kvetiapiin vastunäidustatud (vt lõik4.3). BEETABLOKAATORID Karvedilool Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA koosmanustamisel Metoprolool eeldatakse, et REZOLSTA nende beetablokaatoritega on Timolool suurendab nende soovitatav kliiniline jälgimine ja KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Ravi-ja kõrvaltoimete kliiniline Diltiaseem eeldatakse, et REZOLSTA jälgimine on soovitatav nende Felodipiin suurendab nende kaltsiumikanali ravimite manustamisel koos Nikardipiin blokaatorite REZOLSTAga. Nifedipiin plasmakontsentratsioone. Verapamiil (CYP3A ja/või CYP2D6

HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin Atorvastatiin (10mg üks kord HMG-CoA reduktaasi Fluvastatiin ööpäevas): inhibiitorite ja REZOLSTA Pitavastatiin atorvastatiini AUC ↑290% samaaegne kasutamine võib Pravastatiin atorvastatiiniC ↑319% suurendada lipiide vähendava Rosuvastatiin atorvastatiiniC ND ravimi plasmakontsentratsioone, Lovastatiin kasutamine koos lovastatiini ja Simvastatiin simvastatiiniga on TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Tsimetidiin Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt võib manustada Famotidiin ole toimemehhanismiga seotud koos H -retseptorite Nisatidiin koostoimeid oodata. antagonistidega ilma annuseid Ranitidiin kohandamata. IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Koosmanustamise korral tuleb Siroliimus eeldatakse, et REZOLSTA jälgida immunosupressandi Takroliimus suurendab nende terapeutilist sisaldust. Everoliimus Everoliimuse ja REZOLSTA INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Teoreetiliste kaalutluste alusel Salmeterooli ja REZOLSTA

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Buprenorfiin/naloksoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Buprenorfiini annuse Metadoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Metadooni annuse kohandamine Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste alusel Kliiniline jälgimine on soovitatav Oksükodoon eeldatakse, et REZOLSTA võib REZOLSTA manustamisel koos Tramadool suurendada nende valuvaigistite nende valuvaigistitega. ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon (3mg üks kord drospirenooni AUC ↑58% Östrogeenipõhiste ööpäevas) drospirenooni C ↑15% rasestumisvastaste vahendite Etünüülöstradiool(0,02mg üks etünüülöstradiooli AUC kasutada teisi või täiendavaid kord ööpäevas) 30% kontratseptsioonimeetodeid. Noretindroon kliiniliselt jälgida OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. REZOLSTA samaaegne

FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäire raviks Teoreetiliste kaalutluste alusel Erektsioonihäire raviks Sildenafiil eeldatakse, et REZOLSTA kasutatavate PDE-5 inhibiitorite Tadalafiil suurendab nende PDE-5 samaaegselkasutamisel Vardenafiil inhibiitorite REZOLSTAga tuleb rakendada Avanafiil Avanafiili ja REZOLSTA Pulmonaalse arteriaalse Teoreetiliste kaalutluste alusel Sildenafiili ohututja efektiivset hüpertensiooni raviks eeldatakse, et REZOLSTA annustpulmonaalse arteriaalse Sildenafiil suurendab nende PDE-5 hüpertensiooni raviks Tadalafiil inhibiitorite koosmanustamisel REZOLSTAga PROOTONPUMBA INHIBIITORID Dekslansoprasool Teoreetiliste kaalutluste alusel ei REZOLSTAt võib manustada Esomeprasool ole toimemehhanismiga seotud koos prootonpumba Lansoprasool koostoimeid oodata inhibiitoritega ilma annuseid Omeprasool kohandamata. Pantoprasool Rabeprasool

RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Teoreetiliste kaalutluste alusel REZOLSTA koosmanustamisel Klorasepaat eeldatakse, et REZOLSTA nende rahustite/uinutitega on Diasepaam suurendab nende soovitatav kliiniline jälgimine ja Estasolaam rahustite/uinutite tuleb kaaluda rahustite/uinutite Flurasepaam plasmakontsentratsioone. väiksemaid annuseid. Midasolaam (parenteraalne) (CYP3A inhibeerimine) Zolpideem REZOLSTA ja parenteraalse Midasolaam (suukaudne) Suukaudse midasolaami või Triasolaam triasolaami ja REZOLSTA ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. REZOLSTA samaaegne UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Darunaviiri või kobitsistaadi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3).

Ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõik5.2); see võib olla seotud ravi ebaõnnestumise suurenenud riskiga ja HIV lapsele ülekandumise suurenenud riskiga. Seetõttu ei tohi raseduse ajalalustada ravi selle kombinatsiooniga ning naised, kes rasestuvad REZOLSTAga ravi ajal, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir või kobitsistaat erituvad rinnapiima. Rottidega läbi viidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000mg/kgööpäevas) ka toksilisust järglastele. Loomkatsed on näidanud, et kobitsistaat eritub piima. Võimaliku

kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks REZOLSTA ravi ajal last rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, on soovitatavHIV-iga nakatunud naistellast rinnaga mitte toita.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

REZOLSTA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil on teatatud pearinglusest ravi ajal skeemidega, mis sisaldavad darunaviiri koos kobitsistaadiga, ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

REZOLSTA üldine ohutusprofiil põhineb darunaviiri, mida on võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga,ja kobitsistaadi kliiniliste uuringute olemasolevatel andmetel ning darunaviiri/ritonaviiri turuletulekujärgsetel andmetel.

Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, võib oodata kummagi üksikuühendiga seotud kõrvaltoimeid.

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed IIIfaasi uuringu GS-US-216-130 ja IIIfaasi uuringu TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA harukoondandmete alusel olid kõhulahtisus (23%), iiveldus (17%), lööve (13%) ja peavalu (10%).Tõsised kõrvaltoimed olid suhkurtõbi, (ravimi)ülitundlikkus, immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, lööve, Stevensi-Johnsoni sündroom ja oksendamine. Kõik need tõsisedkõrvaltoimed tekkisid ühel (0,1%) osalejal, välja arvatud lööve, mis tekkis 4 (0,6%) osalejal.

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed, millest teatati darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi jooksul ja spontaansete teadetena, olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsisedkõrvaltoimed on äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia. 96.uuringunädalal tehtud analüüsis oli ohutusprofiil darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravimata osalejatel sarnane darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg ohutusprofiilile kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud osalejatele, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravimata osalejatel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klassi ja esinemissageduse kategooria alusel tabelis2. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel2 Darunaviiri/kobitsistaadi kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Sage (ravimi)ülitundlikkus Aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Ainevahetus-ja toitumishäired

Sage anoreksia, hüperkolesteroleemia, Aeg-ajalt suhkurtõbi, düslipideemia, hüperglükeemia, Psühhiaatrilised häired Sage ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, iiveldus

Sage oksendamine, kõhuvalu, kõhu paisumine,

Aeg-ajalt äge pankreatiit, kõhunäärme ensüümide Maksa ja sapiteede häired Sage maksaensüümide sisalduse suurenemine

Aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve (sealhulgas makuloosne,

Sage sügelus

Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom#, angioödeem,

Harv eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgev

Teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs*, äge Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage müalgia

Uuringud Sage suurenenud kreatiniinisisaldus veres * Nendestkõrvaltoimetestei ole teatatuddarunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende tekkimist võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. # Võttes arvesse ka DRV/COBI/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi kliinilise uuringu andmeid, esines Stevensi- Johnsoni sündroomi harva (1patsiendil 2551-st), mis on kooskõlas DRV/rtv kliinilise uuringuprogrammiga (vt rasked nahareaktsioonid, lõik4.4). § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadiga oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihtiesimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel (vt lõik4.4). Koondandmed ühe rühmaga uuringust, milles manustati darunaviiri 800mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150mg üks kord ööpäevas ning muude retroviirusevastaste ravimitega, ning ühest uuringuharust, milles manustati REZOLSTAt 800/150mg üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusevastaste ravimitega, näitasid, et 1,9% patsientidest katkestas ravi lööbe tõttu. Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4).

Lihaste ja luustiku kahjustused HIV proteaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatudkreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest, müalgiast, müosiidistja harva rabdomüolüüsist, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatudka autoimmuunhäiretest(nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik4.4).

Veritsus hemofiiliaga patsientidel On teateid spontaansete veritsuste sagenemisest retroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik4.4).

IIIfaasi ühe rühmaga uuringus (GS-US-216-130) täheldati eGFR muutust 2.nädalal ja see jäi stabiilseks kuni 48.nädalani. Keskmine eGFR muutus võrreldes esialgsega oli -9,6ml/min 2.nädalal ja –9,6ml/min 48.nädalal. IIIfaasi uuringu TMC114FD2HTX3001 REZOLSTA harus oli eGFR keskmine muutus võrreldes ravieelsega 48.nädalal -11,1ml/min ja eGFR keskmine CG cystatin C muutus võrreldes ravieelsega 48.nädalal oli +2,9ml/min/1,73m2. Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Lapsed Darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni ohutust hinnati kliinilises uuringus GS-US-216-0128 viroloogilise supressiooniga noorukitel vanuses 12kuni <18aastat, kehakaaluga vähemalt 40kg (1.kohort; N=7), lastel vanuses 6kuni <12aastat, kehakaaluga vähemalt 25kg kuni 40kg (2.kohort; N=8) ja lastel vanuses ≥3aastat, kehakaaluga vähemalt 15kg kuni 25kg (3.kohort; N=11). Selle uuringu ohutusanalüüsidpiiratud arvul noorukitel ja vähemalt 3-aastastel lastel ei tuvastanud uusi ohutusalaseid probleeme võrreldes teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Muud patsientide erirühmad

B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid REZOLSTA kasutamise kohta kaasuva B-ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on andmed piiratud. Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitudpatsiendi hulgas oli B-või C-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside aktiivsuse tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetestteatamine

4.9 Üleannustamine

Kogemused REZOLSTA või darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga,ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid sümptomaatilisi toimeid. REZOLSTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeainete organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusevastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR14

Toimemehhanism

Kobitsistaat on toimemehhanismipõhine CYP3A alarühmaP450 tsütokroomide inhibiitor. CYP3A vahendatud metabolismi inhibeerimine kobitsistaadi poolt suurendab CYP3A substraatide, nagu darunaviiri, süsteemset ekspositsiooni, kui biosaadavus on piiratud ja poolväärtusaeg lühenenud CYP3A-st sõltuva metabolismi tõttu.

Viirusevastane toime invitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; EC mediaanväärtused jäävad vahemikku 1,2kuni 8,5nM (0,7 kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitroviirusevastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupiO primaarsete isolaatide vastu; EC väärtusedjäävad vahemikku <0,1 kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Kobitsistaadil ei ole märgatavat HIV-1 viiruse vastast toimet -ja see ei antagoniseeri darunaviiri viirusevastast toimet. Resistentsus Darunaviirresistentse viirusein vitroselektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures.Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4aminohappe asendust. Selekteerimiseksperimendis tekkinud viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes ei olnud võimalik selgitada nende proteaasi mutatsioonide tekkimisega.

REZOLSTA resistentsuse profiili juhib darunaviir. Viirusevastase aktiivsuse puudumise tõttu ei selekteeri kobitsistaat ühtki HIV resistentsuse mutatsiooni. REZOLSTA resistentsuse profiili toetavad kaks IIIfaasi uuringut, mis viidi läbi darunaviiri/ritonaviiriga varem ravimata (ARTEMIS) ja varem ravitud (ODIN) patsientidel ning uuringu GS-US-216-130 48nädala andmete analüüs varem ravimata ja varem ravitud patsientidel.

Resistentse HIV-1 viiruse tekke väikest esinemissagedusttäheldati RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt REZOLSTAga või darunaviiri/ritonaviiriga annuses 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis muu RVR-iga ja RVR-i varem saanud patsientidel, kellel ei esinenud ühtki darunaviiri RAM-i ja kes said REZOLSTAt või darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis muu RVR-iga. Allolev tabel3 näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide tekkimist ja tundlikkuse kaotust HIVPI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul uuringute GS-US-216-130, ARTEMIS ja ODIN tulemusnäitaja saavutamisel. Tabel3 ravimata patsiendid, ravimata patsiendid, patsiendid, patsiendid, darunaviir/ patsiendid, darunaviir/ darunaviir/ darunaviir/ kobitsistaat darunaviir/ ritonaviir ritonaviir kobitsistaat 800/150mg ritonaviir 800/100mg 600/100mg 800/150mg üks kord 800/100mg üks kord kaks korda üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas N=18 ööpäevas N=294 N=296 Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed mutatsioonidectekkimise kohta tulemusnäitaja saavutamisel, n/N Primaarsed 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (peamised) PI mutatsioonid PI RAM-id 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42

Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed, mis näitavad tundlikkuse kaotust PI-dele tulemusnäitaja saavutamisel võrreldes uuringu algusegad, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41 amprenaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 atasanaviir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40 indinaviir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40 lopinaviir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 sakvinaviir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40 tipranaviir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41 a Resistentsuskatseteks valitud viroloogilised ebaõnnestumised määratleti järgmiselt: varasema supressioonita: HIV-1 RNA <1 log vähenemine võrreldes esialgsega ja ≥50koopiat/ml 8.nädalal, kinnitatud järgmisel visiidil; tagasilöögina: HIV-1 RNA <50koopiat/ml, seejärel kinnitatud HIV-1 RNA kuni ≥400koopiat/ml või kinnitatud >1log HIV-1 RNA suurenemine madalaimast väärtusest; katkestamised HIV-1 RNA-ga ≥400koopiat/ml viimasel visiidil b Viroloogilised ebaõnnestumised TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritmi alusel (HIV-1 RNA >50koopiat/ml) c IAS-USA loendid d Uuringus GS-US-216-130 ei olnud algne fenotüüp saadaval Ristuvresistentsus Uuringu GS-US-216-130 viroloogilistes ebaõnnestumistes ei täheldatud ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Vaadake eelnevast tabelist teavet uuringute ARTEMIS ja ODIN kohta. Kliinilised tulemused REZOLSTA retroviirusevastanetoime tulenebdarunaviiri komponendist. Kobitsistaadi kui darunaviiri farmakokineetilise tugevdaja aktiivsust on näidatud farmakokineetilistes uuringutes. Nendes farmakokineetilistes uuringutes oli 150mg kobitsistaadiga tugevdatud 800mg darunaviiri ekspositsioon samasugune kui tugevdamisel 100mg ritonaviiriga. Darunaviir REZOLSTA komponendina on bioekvivalentne 800mg darunaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas eraldi ravimpreparaatidena manustatutena (vtlõik5.2). Üks kord ööpäevas manustatava REZOLSTA efektiivsuse tõendid põhinevad RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel läbi viidud uuringu GS-US-216-130 48.nädala andmete analüüsil, RVR-i mittesaanud patsientidel läbi viidud uuringul TMC114FD2HTX3001 ja kahel IIIfaasi uuringul ARTEMIS ja ODIN 800/100mg darunaviiri/ritonaviiriga üks kord ööpäevas vastavalt RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel. REZOLSTA täiskasvanutel teostatudkliiniliste uuringute kirjeldus 800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 150mg üks kord ööpäevas manustatava kobitsistaadiga varem RVR-i mittesaanud ja RVR-i saanud patsientidel GS-US-216-130 on ühe uuringurühmaga avatud IIIfaasi uuring, mis hindab darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 313HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendil (295varem ravimata ja 18varem ravitud). Need patsiendid said darunaviiri 800mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150mg üks kord ööpäevas koos uurija poolt valitud optimeeritud taustraviskeemiga, mis koosnes 2aktiivsest NRTI-st. HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes sellesse uuringusse sobisid, esines sõelumisel genotüüp, mis ei näidanud darunaviiri RAM-e ja plasmaHIV-1 RNA ≥1000koopiat/ml. Allolev tabel4 näitab uuringu GS-US-216-130 48.nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

Tabel4 Tulemused 48.nädalal HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) <50koopiat/mla keskmine HIV-1 RNA –3,01 –2,39 –2,97 log muutus võrreldes algsega (log koopiat/ml) CD4+ rakkude arvu +174 +102 +170 keskmine muutus võrreldes algsegab a Andmed imputeeritudvastavalt TLOVR algoritmile b Viimaste vaatlusandmete imputeerimine Darunaviir/kobitsistaadi fikseeritud annusekombinatsiooni 800/150mg üks kord ööpäevas efektiivsus RVR-i mittesaanud patsientidel TMC114FD2HTX3001 on randomiseeritud aktiivse kontrolliga topeltpime IIIfaasi uuring darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi versusdarunaviir/kobitsistaadi fikseeritud annusekombinatsiooni + emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks. Darunaviir/kobitsistaadi fikseeritud annusekombinatsiooni raviharus said ravi 363HIV-1 infektsiooniga, eelnevalt ravi mittesaanud täiskasvanud patsienti. Uuringutingimustele vastasid HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle plasmas oli HIV-1RNA tase ≥1000koopiat/ml. Alljärgnevas tabelis5 on näidatud darunaviir/kobitsistaadi haru 48nädala efektiivsuse andmed uuringus TMC114FD2HTX3001: Tabel5 Tulemused 48.nädalal HIV-1RNA <50koopiat/mla 321 (88,4%) Viroloogiline 12 (3,3%) ebaõnnestuminea 48.nädala kohta puuduvad 30 (8,3%) viroloogilised andmeda CD4+ rakkude arvu +173,8 keskmine muutus võrreldes ravieelsegab a Andmed imputeeritudvastavalt Snapshot’i algoritmile. b Mittelõpetajad imputeeriti kui ebaõnnestumised: patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt, imputeeriti muutusega0. Darunaviiri/ritonaviiri täiskasvanutel teostatudkliiniliste uuringute kirjeldus 800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 100mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i mittesaanud patsientidel 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri efektiivsuse tõendid põhinevad randomiseeritud kontrolligaavatud IIIfaasi uuringu ARTEMIS 192.nädala andmetel varem retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Uuringus võrreldi 800/100mg darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas 800/200mg lopinaviiri/ritonaviiriga ööpäevas (manustatuna kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas). Mõlemas rühmas kasutati fikseeritud taustraviskeemi, mis koosnes

tenofoviirdisoproksiilfumaraadist 300mg üks kord ööpäevas ja emtritsitabiinist 200mg üks kord ööpäevas.

Allolev tabel6 näitab uuringu ARTEMIS 48.nädala ja 96.nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

Tabel6 Tulemused darunaviir/ lopinaviir/ Ravi darunaviir/ lopinaviir/ Ravi erinevus HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% <50koopiat/mlc (287) (271) (–0,5; (271) (245) (1,7; 14,7)d Kõik patsiendid 11,2)d Ravieelse 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA-ga (194/226) (191/226) (–5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (–2,3; 13,0)d <100000 Ravieelse 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA-ga (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥100000 Ravieelse 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+ (112/141) (104/148) (–0,8; (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d rakkude 19,2)d arvuga <200 Ravieelse 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+ (175/202) (167/198) (–4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (–4,3; 12,2)d rakkude arvuga ≥200 CD4+ rakkude +137 +141 +171 +188 arvu muutuse mediaan võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Andmed põhinevad 48.nädala analüüsidel b Andmed põhinevad 96.nädala analüüsidel c Andmed imputeeritudvastavalt TLOVR algoritmile d % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel e Mittelõpetajad imputeeritikui ebaõnnestumised: patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt, imputeeriti muutusega0. Darunaviiri/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse mittehalvemust, mis määratleti kui patsientide protsent, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus oli <50koopiat/ml, näidati (eelnevalt määratletud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) nii ravikavatsusliku (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollikohase(On Protocol, OP) populatsiooni puhul 48.nädala analüüsis. Need tulemused kinnitati uuringu ARTEMIS andmete analüüsil 96.ravinädalal. Tulemused püsisid kuni uuringu ARTEMIS 192.ravinädalani. 800mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsuskoos 100mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i saanud patsientidel ODINon IIIfaasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versusdarunaviir/ritonaviir 600/100mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse testimine sõelumisel ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning sõelumisel oli HIV-1 RNA >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüs põhineb 48ravinädalal (vt allolev tabel7). Mõlemas ravirühmas kasutati optimeeritud taustraviskeemi (optimised background regimen, OBR) ≥2NRTI-d.

Tabel7 Tulemused darunaviir/ritonaviir darunaviir/ritonav Ravi erinevus HIV-1 RNA <50koopiat/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) <100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude arvuga (x106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muuc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu +108 +112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Andmed imputeeritudvastavalt TLOVR algoritmile b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BFja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus e Viimaste vaatlusandmete imputeerimine 48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; darunaviir/ritonaviir 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus halvem (eelnevalt defineeritud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) kui darunaviir/ritonaviir 600/100mg kaks korda ööpäevas puhul nii ITT kui OP populatsioonis. REZOLSTAt ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb üks või mitu darunaviiri resistentsusega seotud mutatsiooni (DRV-RAM-i) või kelle plasma HIV-1 RNA tase on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv <100rakkux106/l (vt lõigud4.2 ja 4.4). Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud. Lapsed Darunaviiri/kobitsistaadi kliinilise uuringu kirjeldus noorukitel ja lastel Darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust ja viirusevastast aktiivsust annustes ja ravimvormides, mis on heaks kiidetud monoteraapia puhul, ning kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ainetega hinnati ühes avatud uuringus (GS-US-216-0128) HIV-1 viroloogilise supressiooniga lastel.12kuni <18-aastastele noorukitest osalejatele kehakaaluga vähemalt 40kg (1.kohort, N=7)manustati 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaati (eraldi tablettidena) ning vähemalt 2NRTI-d üks kord ööpäevas. 6kuni <12-aastastele lastele kehakaaluga vähemalt 25kg (2.kohort, N=8)manustati darunaviiri (sõltuvalt kehakaalust 600, 675 või 800mg) ja 150mg kobitsistaati (eraldi tablettidena) ning vähemalt 2NRTI-d üks kord ööpäevas. Lapsed vanuses 3aastat ja vanemad, kehakaaluga 15kg kuni <25kg (3.kohort, N=11), said 600mg darunaviiri ja 90mg kobitsistaati (eraldi ravimvormidena) ningF/TAF-ikombinatsiooni annuses 120/15mg üks kord ööpäevas.

Allolevas tabelis8 on esitatud viirusevastase aktiivsusega seotud peamised tulemusnäitajad neis kohortides.

Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri manustamine üks kord ööpäevas kasutamisel koos teiste retroviirusevastaste ainetega HIV-1 raviks noorukitel ja lastel vanuses ≥3aastat ningkehakaaluga ≥15kg on heaks kiidetud uuringutestTMC114-C230 (DIONE) ja TMC114-C228 (ARIEL) saadud andmete alusel. Seda toetavad mudelipõhised farmakokineetilised simulatsioonid, täiskasvanutelt üle kantud efektiivsusandmed ja kaks korda ööpäevas manustatava darunaviiri/ritonaviiri tõestatud ohutusprofiil lastel.

Uuringus TMC114-C230 (DIONE) manustati eelnevalt retroviirusevastast ravi mittesaanud noorukitele kehakaaluga ≥40kg (N=12) darunaviiri annus 800mg üks kord ööpäevas koos ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ainetega. Uuringus TMC114-C228 (ARIEL) hinnati eelnevalt retroviirusevastast ravi saanud lapsi vanuses 3kuni <6aastat kehakaaluga 10kuni <20kg (N=21), kes said kehakaalul põhinevat raviskeemi kaks korda ööpäevas. Farmakokineetilises alamuuringus ARIEL hinnati darunaviiri/ritonaviiri ekspositsioone 10lapsel, kellele manustati kas 40mg/kg (kehakaal <15kg) või 600mg (kehakaal ≥15kg) darunaviiri koos ritonaviiriga ja teiste retroviirusevastaste ravimitega. Uuringutulemusi on üksikasjalikult kirjeldatud PREZISTA ravimi omaduste kokkuvõttes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

REZOLSTA ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas biosaadavuse uuringus näidati, et darunaviiri ekspositsioon tervetel isikutel on võrreldav tasakaaluseisundis ja täis kõhutingimustes. REZOLSTA ja koos eraldi ravimitena manustatavate darunaviiri/kobitsistaadi bioekvivalentsus tehti tervetel isikutel kindlaks 800/150mg puhul täis ja tühja kõhutingimustesning 675/150mg puhul täis kõhutingimustes. Tõestatud on darunaviiri bioekvivalentsusmanustamisel tervetele täiskasvanutele REZOLSTA 600/90mg darunaviiri/kobitsistaadi sisaldava dispergeeruva tabletinaning darunaviiri suspensiooni (100mg/ml) annuse 600mg ja kobitsistaadi annuse 90mg samaaegsel manustamisel eraldi ravimvormidena täis kõhutingimustes.

Imendumine

Darunaviir Eraldi manustatud darunaviiri 600mg üksikannuse absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 37%.

Jaotumine

Darunaviir Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α-happelise glükoproteiiniga. l Ainult darunaviiri intravenoossel manustamisel oli selle jaotusruumala88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes 131±49,9l-ni (keskmine±SD) koosmanustamisel 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. Kobitsistaat Kobitsistaat on 97 kuni 98% ulatusesseotud inimese plasmavalkudega ningkeskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli ligikaudu2.

Biotransformatsioon

Darunaviir In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist moodustas suurema osa plasma radioaktiivsusest toimeaine muutumatul kujul. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Kobitsistaat Pärast 14C-kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus rooja ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2% annusest. Kobitsistaadi terminaalse plasma poolväärtusaja mediaan on ligikaudu 3…4tundi pärast REZOLSTA manustamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Täiskasvanute uuringust GS-US-216-0130ja laste uuringust GS-US-216-0128 saadud tasakaaluseisundi farmakokineetilised andmed pärast darunaviiri/kobitsistaadi manustamist eraldi tablettidena üks kord ööpäevas näitavad, et darunaviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid olid sarnased nii täiskasvanutel (N=60) kuinoorukitel kehakaaluga ≥40kg(N=7). Lastel kehakaaluga vähemalt 25kg (N=8) olid darunaviiri keskmised ekspositsioonid sarnased täiskasvanutelja noorukitel täheldatuga ning keskmised kobitsistaadi ekspositsioonid olid üldiselt suuremad (ligikaudu 2-kordsed). Ka olid lastel kehakaaluga 15kg kuni <25kg (N=11) keskmised darunaviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid üldiselt suuremad (ligikaudu 2-kordsed) kui täiskasvanutel ja noorukitel saavutatud keskmised ekspositsioonid(vt tabel9).

Tabel9 Kokkuvõte darunaviiri (DRV) ja kobitsistaadi (COBI) tasakaaluseisundi farmakokineetilistest näitajatest pärast üks kord ööpäevas manustamistuuringutes GS-US-216-0130 (täiskasvanud) ja GS-US-216-0128 (lapsed) Uuring/populatsioon ≥40kg COBI 150mg ≥15 kuni DRV N 60 7 8 11 AUC (ng.h/ml) 81646 (32,2)a,b 80877 (29,5)a 92052 (18,7)c 160534 (54,0) 0…24h C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) - 15025 (38,4) max C (ng/ml) 1311 (74,0)b 1087 (91,6) 1345 (42,3)c 3772 (92,1) 0h COBI N 60 7 7 11 AUC (ng.h/ml)a 7596 (48,1)b 8741 (34,9) 16103 (35,0)d 16071 (46,9) 0…24h C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1510 (21,9) 2077 (36,0) max C (ng/ml) 33 (289,4)b 28 (157,2) 86 (95,9)d 63,8 (138,6) 0h %CV=variatsioonikordaja (coefficient of variation); N=uuritavate arv; AUC0…24h=kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24-tunnise annustamisintervalli korral tasakaaluseisundis; Cmax=maksimaalne kontsentratsioon plasmas; C0h=annustamisele eelnev plasmakontsentratsioon; COBI=kobitsistaat; DRV=darunaviir; HIV-1=inimese immuunpuudulikkuse viirus tüüp1. a Kogutud AUC0handmetena: AUC0…24hhindamiseks kasutati 24tunni kontsentratsiooni asemel annustamisele eelnevat kontsentratsiooni (0tundi) b N=59 c Tuletatud populatsiooni farmakokineetika mudelist d N=5 Eakad Darunaviir Selle populatsioonikohta on andmeid piiratudhulgal. Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75aastat (n=12, vanus ≥65aastat) (vt lõik4.4). Siiski on andmeid üle 65-aastaste patsientide kohtavaidpiiratudhulgal.

Kobitsistaat Eakatel (65aastat ja vanemad) ei ole kobitsistaadi farmakokineetikat täielikult hinnatud.

Sugu Darunaviir Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Kobitsistaat Kobitsistaadi farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustus REZOLSTAt ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel.

Darunaviir 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbi viidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kobitsistaat Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita isikutel, kellel oli raske neerukahjustus (hinnanguline kreatiniini kliirens vähem kui 30ml/min). Kooskõlas kobitsistaadi väikese renaalse kliirensiga ei täheldatud raske neerukahjustusega ja tervete isikutevõrdluses olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas.

Maksakahjustus REZOLSTAt ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel.

Darunaviir Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Korduvannustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Childi-Pugh’ klass A; n=8) ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B, n=8) maksakahjustusega osalejatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsioonid olid sarnased tervete osalejate vastavate näitajatega. Seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt ligikaudu 55% (Childi-Pugh’ klass A) ja 100% (Childi-Pugh’ klass B) suurem. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole teada ja seetõttu tuleb darunaviiri/ritonaviiri kasutada ettevaatusega.Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud4.2, 4.3 ja 4.4). Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita isikutel, kellel oli mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass B). Mõõduka maksakahjustusega ja tervete isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole REZOLSTA annust vaja kohandada. Raske maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass C) mõju kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi üks kord ööpäevas manustatava 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril REZOLSTAt, olid keskmised individuaalsed totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka max 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, shC tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vttabel10). Tabel10 Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusevastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ja sünnitusjärgsel ajal Totaalse darunaviiri Raseduse teine trimester Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika (n=7) trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Darunaviir Toksilisuse loomkatsed plasmakontsentratsioonidega, mis ulatusid kuni kliiniliste plasmakontsentratsioonide tasemeteni on läbi viidud ainult darunaviiriga hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid darunaviirravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud vähenemist koos aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes(follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel ei leitud olulisttoksilisustega tehtud kindlakspõhilisisihtorganeid kuni selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis olid samaväärsed kliinilise plasmakontsentratsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbi viidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskehade ja munaraku pesastumiste arvud. Muus osas ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000mg/kg ööpäevas juures ja ekspositsioonide puhul, mis olidmadalamad (AUC -0,5korda) kui inimestel kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel. Samade annusetasemete juures ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Plasmakontsentratsioonid olid madalamad kui inimestel soovitatud kliinilise annuse kasutamisel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist enne võõrutamist ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines ehmatusvastus laktatsiooni 15.päeval ja poegade elulemus laktatsiooni

jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonile toimeainele emapiima kaudu ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni ajahetkeni 23.kuni 26.päev, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.kuni 11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast23.elupäeva oli ekspositsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Suurenenud ekspositsioon oli tõenäoliselt vähemalt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.elupäeval või korduvate annustega 500mg/kg 23.kuni 50.elupäeval, kusjuures ekspositsioon ja toksilisuse profiil olid võrreldavad täiskasvanud rottidel täheldatutega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksaensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi REZOLSTAtkasutadaalla 3-aastastel lastel.

Kobitsistaadiga läbi viidud pikaajaline kartsinogeensuse uuring rottidel näitas tumorigeenset potentsiaali sellele liigile, kuid inimeste seisukohast ei ole sellel tähtsust. Pikaajaline kartsinogeensuse uuring hiirtel ei näidanud kartsinogeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Mikrokristallilinetselluloos ränidioksiidiga(E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572) Mannitool (E421) Maasika lõhna-ja maitseaine(sisaldab looduslikke lõhna-ja maitseainekomponente, maltodekstriini (E1400), modifitseeritud maisitärklist (E1450) ja keskmise ahelaga triglütseriide) Sukraloos (E955)

Tableti õhuke polümeerikate

1.tüüpi glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Makrogool-polüvinüülalkoholi pookekopolümeer(E1209) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat Pärast pudeli esmast avamist: 8nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hapnikku imava pakikese mahuti võibpärast avamisteemaldada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valgemitmekihiline (kõrgetihedusega polüetüleen/ etüleenvinüülalkoholi kopolümeer/ kõrge tihedusega polüetüleen(HDPE/EVOH/HDPE))pudel, mis sisaldab 30tablettining on varustatud hapnikkuimavapakikesejalastekindla korgiga. Pakendis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.november2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.juuli2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTAMISTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

REZOLSTA 800mg/150mg: Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

REZOLSTA 675mg/150mg: Janssen PharmaceuticaNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

REZOLSTA 600mg/90mg: Janssen PharmaceuticaNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTAMISTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, võikui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 800mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutada pärast6nädalamöödumist pudeli esmasest avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rezolsta800mg/150mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 800mg/150mg tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 675mg/150mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutadapärast 8nädala möödumist pudeli esmasest avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rezolsta 675mg/150mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 675mg/150mg tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 600mg/90mg dispergeeruvad tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina) ja 90mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Dispergeerida vedelikus. Mitte närida. Mittetervelt alla neelata.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutada pärast8nädalamöödumist pudeli esmasest avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag InternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rezolsta 600mg/90mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 600mg/90mg dispergeeruvad tabletid darunavirum/cobicistatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina) ja 90mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Dispergeerida vedelikus. Mitte närida. Mittetervelt alla neelata.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Rezolsta

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on REZOLSTA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne REZOLSTA võtmist

3. Kuidas REZOLSTAt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas REZOLSTAt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teisteravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV