Näidustus: Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus. Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim

võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib

olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rivaroxaban Alembic ja milleks seda kasutatakse

Teile antakse Rivaroxaban Alembic’ut, sest

• teil on diagnoositud äge koronaarsündroom (seisundite rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja

ebastabiilne stenokardia – tugev valu rindkeres) ning teie vereanalüüsis on südame seisundi teatud näitajate tasemed tõusnud. Rivaroxaban Alembic vähendab täiskasvanutel järgmise südameinfarkti tekkeriski või südame- või veresoonkonnahaigusest tingitud surmariski.

Rivaroxaban Alembic’ut ei anta ainukese ravimina. Teie arst palub teil võtta ka:

• atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeli või tiklopidiiniga

• teil on diagnoositud suur verehüübe tekkimise oht koronaararterite haiguse või perifeersete arterite haiguse tõttu, mis põhjustab sümptomeid.

Rivaroxaban Alembic vähendab täiskasvanutel verehüüvete (aterotrombootilised sündmused) tekkeriski. Rivaroxaban Alembic’t ei anta teile ainukese ravimina, arst palub teil võtta ka atsetüülsalitsüülhapet. Mõnel juhul, kui teile antakse Rivaroxaban Alembic’ut pärast jalas verevoolu taastamiseks tehtud kitsenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri, võib arst teile määrata lisaks atsetüülsalitsüülhappele ka lühiajaliseks manustamiseks klopidogreeli.

Rivaroxaban Alembic sisaldab toimeainet rivaroksabaan, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades vereklompide moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist

Rivaroxaban Alembic’ut ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6)

suhtes allergiline;

• kui teil esineb ülemäärane veritsemine; kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise verejooksu tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon); kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin) välja arvatud juhul kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist; kui teil on äge koronaarsündroom ja teil oli eelnevalt ajus verejooks või tromb (insult); kui teil on koronaararterite haigus või perifeersete arterite haigus ja teil on varem esinenud veritsust ajus (insult) või kui teil tekkis ummistus aju süvakudesid verega varustavates väikestes arterites (lakunaarne ajuinfarkt) või kui teil tekkis eelneva kuu jooksul ajus tromb (isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt); kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht; kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Rivaroxaban Alembic’ut ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Rivaroxaban Alembic’ut ei tohi võtta koos teatud teiste vere hüübimist vähendavate ravimitega (nt prasugreel või tikagreloor), vaid ainult atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rivaroxaban Alembic

• kui teil on suurenenud veritsusoht, mis võib esineda järgmiste seisundite korral nagu: ▪ raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; ▪ kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist (vt lõik “Muud ravimid ja Rivaroxaban Alembic”); ▪ veritsushaigus; ▪ väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; ▪ mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist. Nt mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad mis paiknevad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes; ▪ silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); ▪ kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või eelnevalt esinenud kopsuverejooks; ▪ te olete vanem kui 75 aastat; ▪ te kaalute alla 60 kg; ▪ koronaararterite haigus raske sümptomaatilise südamepuudulikkusega; kui teil on südameklapi protees; kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi häire, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

• on väga oluline võtta Rivaroxaban Alembic’ut enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): ▪ on väga oluline võtta Rivaroxaban Alembic’ut enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; ▪ teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Alembic 2,5 mg tablette ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel kasutamise kohta.

Muud ravimid ja Rivaroxaban Alembic Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud, või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate

▪ teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ▪ ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli); ▪ teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); ▪ teatud viirusevastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); ▪ muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või ▪ K-vitamiini antagonistid nagu varfariin ja atsenokumarool, prasugreel ja tikagreloor (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“); ▪ põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); ▪ dronedarooni (südamerütmihäirete ravim); ▪ teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist informeerige sellest oma arsti, kuna Rivaroxaban Alembic’u toime võib suureneda. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

• Kui te võtate

▪ teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); ▪ ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum) depressiooni raviks; ▪ antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Rivaroxaban Alembic võtmist informeerige sellest oma arsti, kuna Rivaroxaban Alembic’u toime võib väheneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Rivaroxaban Alembic’uga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Rasedus ja imetamine Ärge võtke Rivaroxaban Alembic’ut, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Rivaroxaban Alembic võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, informeerige sellest viivitamatult oma arsti, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rivaroxaban Alembic võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu või masinaid. Rivaroxaban Alembic sisaldab laktoosi ja naatriumi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rivaroxaban Alembic’ut võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Soovitatav annus on üks 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas. Võtke Rivaroxaban Alembic’ut iga päev enam-vähem samal kellaajal (nt üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul). Seda ravimit võib võtta koos toiduga või eraldi.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige arstilt teavet Rivaroxaban Alembic’u teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Alembic tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Rivaroxaban Alembic’ut ei anta teile ainukese ravimina. Teie arst palub teil võtta ka atsetüülsalitsüülhapet. Kui teile määratakse Rivaroxaban Alembic pärast ägedat koronaarsündroomi, võib arst teil paluda võtta ka klopidogreeli või tiklopidiini. Kui teile antakse Rivaroxaban Alembic’t pärast jalas verevoolu taastamiseks tehtud kitsenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri, võib arst teile määrata lisaks atsetüülsalitsüülhappele ka lühiajaliseks manustamiseks klopidogreeli.

Teie arst ütleb, kui suures annuses neid võtta (tavaliselt 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet lisaks kas 75 mg klopidogreelile või standardsele tiklopidiini ööpäevasele annusele). Millal alustada Rivaroxaban Alembic võtmist Ravi Rivaroxaban Alembic’uga pärast ägedat koronaarsündroomi tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast ägeda koronaarsündroomi stabiliseerumist–ajal, mil parenteraalne (süstitav) koagulatsioonivastane ravi tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

Kui teil on diagnoositud koronaararterite haigus või perifeersete arterite haigus, ütleb arst teile, millal peate alustama ravi Rivaroxaban Alembic’uga.

Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Kui te võtate Rivaroxaban Alembic’ut rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud liiga palju Rivaroxaban Alembic’u tablette, konsulteerige viivitamatult oma arstiga. Rivaroxaban Alembic’u võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te unustate Rivaroxaban Alembic’ut võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil ununes annus võtta, võtke järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Rivaroxaban Alembic võtmise Võtke Rivaroxaban Alembic’t korrapäraselt ja nii kaua, kui arst teile seda määrab.

Ärge lõpetage Rivaroxaban Alembic’u võtmist enne oma arstiga konsulteerimata. Kui te lõpetate selle ravimi võtmise, võib teil suureneda järgmise südameinfarkti või insuldi tekkerisk või südame- või veresoontehaigusest tingitud surma tõenäosus.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Rivaroxaban Alembic põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib Rivaroxaban Alembic põhjustada veritsust, mis võib olla eluohtlik. Tugev veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel ei ole need veritsused nähtavad.

Võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad olla veritsuse nähud Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest:

• Veritsuse nähud aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvusehäired, kaela jäikus. See on tõsine, viivitamatut meditsiinilist abi vajav seisund, pöörduge kohe arsti poole!); pikaajaline või ülemäärane veritsemine; eriline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

• Raskete nahareaktsioonide nähud tugev edasi leviv nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom). Selliste kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

• Raskete allergiliste reaktsioonide nähud näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rivaroxaban Alembic’ut säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril või pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purustatud tabletid Pärast tablettide purustamist vees või õunapürees on preparaat kasutamiskõlblik kuni 4 tundi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rivaroxaban Alembic sisaldab

Kuidas Rivaroxaban Alembic välja näeb ja pakendi sisu Ümmargused kollased õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “09” ja teisel küljel “L”. Läbimõõt ligikaudu 4 mm.

Rivaroxaban Alembic on saadaval:- PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blisterpakendis, milles on 14, 20, 28, 56, 60, 98, 168, 196 või 200 õhukese polümeerikattega tabletti või

• valgetes läbipaistmatutes HDPE-pudelites, millel on valge polüpropüleenist (PP) lastekindel kork ja

sisaldab vatitupsu. Pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436 Malta

Tootja Pharmadox Healthcare Ltd KW20A, Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2024.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Rivaroxaban Alembic 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Alembic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rivaroxaban Alembic ja milleks seda kasutatakse

Rivaroxaban Alembic sisaldab toimeainena rivaroksabaani. Rivaroxaban Alembic’ut kasutatakse täiskasvanutel:

• trombide tekke ennetamiseks ajus (ajuinfarkt) ja teie organismi teistes veresoontes, kui teil on ebakorrapärane südamerütm, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
• trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekke ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Rivaroxaban Alembic’ut kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga ≥ 30 kg:

• trombide raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast ravi trombivastaste süstitavate ravimitega.

Rivaroxaban Alembic kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades trombide moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist

Rivaroxaban Alembic’ut ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb tugevat veritsust;
• kui teil on organismi mõnes elundis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -veritsus, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui teile manustatakse veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;

kui te olete rase või imetate.

Kui teil on ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Rivaroxaban Alembic’ut ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rivaroxaban Alembic

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib tekkida järgmiste seisundite korral nagu: ▪ raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ja noorukitel, sest neerutalitlus võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; ▪ kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui teile manustatakse veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Rivaroxaban Alembic“); ▪ veritsushaigus; ▪ väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; ▪ mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsust, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad mis paiknevad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes; ▪ silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); ▪ kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või olnud veritsus kopsust;
• kui teil on südameklapi protees;
• kui teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski); rääkige sellest oma arstile, kes otsustab kas teie ravi on vaja muuta;
• kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Rivaroxaban Alembic võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Kui teid peab opereerima

• on väga oluline võtta Rivaroxaban Alembic’ut enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): ▪ on väga tähtis võtta Rivaroxaban Alembic’ut enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; ▪ teavitage oma arsti kohe, kui teil on pärast anesteesia lõppu teie jalades tundetus või nõrkus või probleeme soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Alembic tablette ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 30 kg. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel Rivaroxaban Alembic kasutamise kohta täiskasvanute näidustustel.

Muud ravimid ja Rivaroxaban Alembic Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud, või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te kasutate ▪ teatud seennakkuste vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale;

▪ ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli);

▪ teatud bakteriaalsete nakkuste korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); ▪ teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); ▪ muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid nagu varfariin ja atsenokumarool); ▪ põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); ▪ dronedarooni (südamerütmihäirete ravim); ▪ teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate eespool nimetatud ravimeid, siis enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist informeerige sellest oma arsti, kuna Rivaroxaban Alembic toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid ravida selle ravimiga ja kas teid peab tähelepanelikumalt jälgima. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

• Kui te kasutate ▪ teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); ▪ ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni korral; ▪ antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis teavitage sellest oma arsti enne Rivaroxaban Alembic’u võtmist, sest Rivaroxaban Alembic toime võib nõrgeneda. Teie arst otsustab, kas teid peab Rivaroxaban Alembic’uga ravima ja kas teid peab tähelepanelikumalt jälgima.

Rasedus, imetamine ja viljakus Ärge võtke Rivaroxaban Alembic’ut, kui te olete rase või imetate last. Rasestumise võimalusel kasutage Rivaroxaban Alembic manustamise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest kohe oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rivaroxaban Alembic võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt tekkiv kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu ega masinaid.

Rivaroxaban Alembic sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rivaroxaban Alembic’ut võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke Rivaroxaban Alembic’t koos toiduga. Neelake tablett/tabletid alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige arstilt teavet Rivaroxaban Alembic teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast sel viisil ravimi manustamist tuleb kohe süüa.

Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Alembic tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju võtta

• Täiskasvanud ▪ Trombide tekke ennetamiseks ajus (ajuinfarkt) ja teie organismi teistes veresoontes on Rivaroxaban Auxilia soovitatav annus üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Neeruhaiguste korral võidakse Rivaroxaban Auxilia annust vähendada ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

Kui teile peab tegema raviprotseduuri südame ummistunud veresoontele (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on piiratud hulgal kogemusi, mille alusel Rivaroxaban Alembic annust vähendatakse ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile, nt klopidogreel. ▪ Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks on soovitatav annus üks 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimese 3 nädala jooksul. Pärast 3nädalast ravi on soovitatav annus üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi võib teie arst otsustada ravi jätkata kas ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruhaigus ja te manustate ühe Rivaroxaban Auxilia 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib teie arst pärast 3 ravinädalat otsustada vähendada Rivaroxaban Alembic 15 mg tabletini üks kord ööpäevas, kui veritsusrisk on suurem kui uue trombi tekkimise oht.

• Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Alembic annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab arst. ▪ Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni 50 kg on üks Rivaroxaban Alembic 15 mg tablett üks kord ööpäevas. ▪ Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg ja rohkem on üks Rivaroxaban Alembic 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Võtke Rivaroxaban Alembic annus koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev enam-vähem samal kellaajal. Ravimi võtmise meelespidamiseks võite seadistada vastava meeldetuletuse. Lapsevanem või hooldaja peab jälgima, et kogu annus on võetud.

Kuna Rivaroxaban Alembic annus põhineb kehakaalul, on oluline käia kokku lepitud arstivisiitidel, sest kehakaalu muutumisel tuleb annust kohandada. Mitte kunagi ei tohi Rivaroxaban Alembic annust ise muuta, vajaduse korral teeb seda arst.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada. Kui on vaja manustada väiksem annus, kasutage Rivaroxaban Alembic teist ravimvormi – suukaudse suspensiooni graanuleid. Lastel ja noorukitel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, kasutage rivaroksabaani tooteid, mis on valmistatud suukaudse suspensiooni graanulitena. Kui suukaudne suspensioon ei ole saadaval, võib Rivaroxaban Alembic tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Alembic tableti manustada ka maosondi kaudu.

Kui te sülitate/öögite annuse välja või oksendate ▪ vähem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Alembic võtmist, siis võtke uus annus; ▪ enam kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Alembic võtmist, siis ärge võtke uut annust. Sellisel juhul võtke Rivaroxaban Alembic järgmine annus tavalisel ajal. Juhul, kui pärast Rivaroxaban Alembic annuse võtmist sülitatakse/öögitakse see korduvalt välja või oksendatakse, võtke ühendust oma arstiga.

Millal Rivaroxaban Alembic’ut võtta

Võtke tabletti/tablette iga päev, kuni arst lõpetab ravi. Püüdke tablett sisse võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada.

Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Trombide tekke ennetamiseks ajus (ajuinfarkt) ja organismi teistes veresoontes: kui teie südame normaalse rütmi taastamiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke Rivaroxaban Alembic’ut arsti määratud ajal. Kui te unustate Rivaroxaban Alembic’ut võtta

• Täiskasvanud, lapsed ja noorukid Kui teile määratud annus on üks20 mg tablett või üks 15 mg tablett üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ununenud annuse korvamiseks samal päeval üle ühe tableti. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake ühe tableti võtmist üks kord päevas nagu tavaliselt.

• Täiskasvanud Kui teile määratud annus on üks15 mg tablett kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval rohkem kui kaks 15 mg tabletti. Kui te unustate annuse võtmata, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et manustada ühe ööpäeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te võtate Rivaroxaban Alembic’ut rohkem, kui ette nähtud Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui olete võtnud liiga palju Rivaroxaban Alembic tablette. Rivaroxaban Alembic võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te lõpetate Rivaroxaban Alembic võtmise Ärge lõpetage Rivaroxaban Alembic’u võtmist enne oma arstiga nõu pidamata, sest Rivaroxaban Alembic ravib ja hoiab ära tõsise seisundi tekke.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Rivaroxaban Alembic põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib Rivaroxaban Alembic põhjustada veritsusi, mis võib olla eluohtlikud. Ulatuslik veritsus võivad põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel ei ole need veritsused nähtavad.

Öelge oma arstile otsekohe, kui teil või lapsel tekib mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest:

• Veritsuse nähud
• aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvusehäired, kaela jäikus. See on tõsine, viivitamatut meditsiinilist abi vajav seisund, pöörduge kohe arsti poole!);
• pikaajaline või ülemäärane veritsemine;
• eriline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

• Raskete nahareaktsioonide nähud
• tugev edasi leviv nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom). Selliste kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

• Raskete allergiliste reaktsioonide nähud
• näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline ödeem, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel täheldatud võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada kahvatust, nõrkust või hingeldust;
• verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (kaasa arvatud veri uriinis ja rohke menstruaalveritsus), ninaverejooks, igemete veritsus;
• veritsus silmast (kaasa arvatud veritsus silmavalgetest);
• verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
• veriköha;
• verejooks nahast või naha all;
• operatsioonijärgne veritsus;
• vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
• jäsemete turse;
• valu jäsemetes;
• neerutalitluse kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides);
• palavik;
• kõhuvalu, seedehäired, halb enesetunne, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pööritustunnevõi minestamine püstitõusmisel);
• üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pööritustunne;
• lööve, sügelev nahk;
• maksaensüümide aktiivsuse tõus vereanalüüsis.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• veritsus ajju või koljusse (vt eespoolt veritsuse sümptomeid);
• veritsus liigesesse, mis põhjustab valu ja turset
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• allergilised reaktsioonid, kaasa arvatud allergilised nahareaktsioonid;
• maksatalitluse kahjustus (avaldub arsti määratud laboratoorsetes uuringutes);
• bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemine vere laboratoorses uuringus;
• minestamine;
• halb enesetunne;
• südame löögisageduse kiirenemine;
• suukuivus;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• veritsus lihasesse;
• kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik sh maksarakkude kahjustus);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• paikne turse;
• verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• eosinofiilide (teatud tüüpi granulotsüüdid (valgelibled)) kuhjumine, mis põhjustab kopsudes põletikku (eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• tõsisest veritsusest põhjustatud neerupuudulikkus;
• veritsus neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandiga seotud nefropaatia);
• pärast veritsust tekkiv rõhu suurenemine jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (veritsusjärgne suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt sarnanevad Rivaroxaban Alembic’uga ravitud lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja on peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel:

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• peavalu;
• palavik;
• ninaverejooks;
• oksendamine.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• südame löögisageduse suurenemine;
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigmendi) sisalduse suurenemist;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• rohke menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• vereanalüüsid võivad näidata konjugeeritud bilirubiini (sapipigment bilirubiini alatüüp) sisalduse suurenemist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rivaroxaban Alembic’ut säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril või pudelil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purustatud tabletid Pärast tablettide purustamist vees või õunapürees on preparaat kasutamiskõlblik kuni 4 tundi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rivaroxaban Alembic sisaldab

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks tablett sisaldab 15 mg või 20 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad on: Tableti sisus: mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, laktoosmonohüdraat, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumlaurüülsulfaat ja magneesiumstearaat. Vt lõik 2 „Rivaroxaban Alembic sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Tableti polümeerikattes: makrogool 8000, hüpromelloos 2910 (6 mPa.s), titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja must raudoksiid (E 172)

Kuidas Rivaroxaban Alembic välja näeb ja pakendi sisu Rivaroxaban Alembic 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ümmargused, pruunid, õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „15” ja teine külg on sile. Läbimõõt ligikaudu 6 mm.

Rivaroxaban Alembic 15 mg on saadaval:

• PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blisterpakendis, pakendis 10, 14, 28, 30, 42, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti või valgetes läbipaistmatutes HDPE pudelites, millel on valge polüpropüleenist (PP) lastekindel kork ja mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Rivaroxaban Alembic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ümmargused, pruunid, õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „20” ja teine külg on sile. Läbimõõt ligikaudu 6 mm.

Rivaroxaban Alembic 20 mg on saadaval:

• PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blisterpakendis, pakendis 10, 14, 28, 30, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti või valgetes läbipaistmatutes HDPE pudelites, millel on valge polüpropüleenist (PP) lastekindel kork ja mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436 Malta

Tootja Pharmadox Healthcare Ltd KW20A, Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Alembic 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 8,25 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ümmargused kollased õhukese polümeerikattega kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “09” ja “L” teisel küljel. Läbimõõt ligikaudu 4 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

• Äge koronaarsündroom (acute coronary syndrome, ACS)

Patsiendid, kes võtavad Rivaroxaban Alembicut annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma ööpäevas kas 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet koos kas klopidogreeliga 75 mg ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses. Iga patsiendi ravi peab regulaarselt hindama, arvestades võimalikku isheemia ja veritsuse tekkeriski. Otsus ravi pikendamise kohta pikemaks perioodiks kui 12 kuud tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt, kuna kuni 24-kuulise ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1).

Ravi Rivaroxaban Alembicuga tuleb pärast ACS stabiliseerimist (sh revaskularisatsiooni protseduurid) alustada niipea kui võimalik. Ravi tuleb alustada ajal, kui ravi parenteraalse antikoagulandiga tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

• Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos (coronary artery disease, CAD/peripheral artery disease, PAD)

Patsiendid, kes võtavad Rivaroxaban Alembicut annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas.

Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAD-i leevendamiseks tehtud alajäseme edukas revaskulariseerimise protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduur), ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata igal patsiendil individuaalselt, regulaarsete hindamiste põhjal, arvestades nii tromboosijuhtude tekkeriski kui ka veritsemisohtu.

• ACS, CAD/PAD

Manustamine samaaegselt antiagregantraviga Ägeda tromboosijuhuga patsientidel või patsientidel, kellele tehakse vaskulaarseid protseduure ja kes vajavad kaksikravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, tuleb kaaluda ravi jätkamist Rivaroxaban Alembicuga annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, olenevalt haigusjuhust või protseduuri tüübist ja tromboosivastasest raviskeemist.

Rivaroksabaani annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis kahe erineva antitrombootilise ainega on uuritud järgmistel patsientidel:

• hiljutise ACS-iga patsientidel kombinatsioonis ASA ning klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1).
• pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise protseduuri sümptomaatilise PAD-i korral kombinatsioonis ASAga, ning vajadusel klopidogreeli lühiajalise kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Kui tableti võtmine jääb vahele, peab patsient võtma tavalise annuse järgmisel planeeritud tabletivõtmise ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Rivaroxaban Alembicule Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt (vitamin K antagonists, VKA) üle Rivaroxaban Alembicule, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast Rivaroxaban Alembicu võtmist. INR ei sobi Rivaroxaban Alembicu antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5). Üleminek Rivaroxaban Alembicult K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Rivaroxaban Alembicult VKA-le võib hüübimisvastane toime olla ebapiisav. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Rivaroxaban Alembic võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Alembicult üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Rivaroxaban Alembicut kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Rivaroxaban Alembicu annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Alembicu järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Alembicu võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Alembicule Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Rivaroxaban Alembicuga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt

madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek Rivaroxaban Alembicult parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta Rivaroxaban Alembicu järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban Alembicut kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Rivaroxaban Alembic on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vanuse suurenedes veritsemisoht tõuseb (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroxaban Alembicu 2,5 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Rivaroxaban Alembicu 2,5 mg tablette alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Rivaroxaban Alembic on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Alembicu tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Samaaegne ägeda koronaarsündroomi antitrombootiline ravi eelneva ajuinfarkti või transitoorse isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosi ravi atsetüülsalitsüülhappega patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või mis tahes ajuinfarkt viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ACS-iga patsientidel on uuritud rivaroksabaani 2,5 mg tablettide ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: ainult ASA või ASA kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. CAD/PAD-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste tüsistuste tekkerisk, on rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust uuritud kombinatsioonis ASA-ga. Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAD-i leevendamiseks tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, on rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis antiagregandi ASA monoteraapiaga või ASA kasutamisega samaaegselt klopidogreeli lühiajalise kasutamisega. Vajadusel peab kahekordne antitrombootiline ravi klopidogreeliga olema lühiajaline, pikaajalist kahekordset antitrombootilist ravi tuleb vältida (vt lõik 5.1).

Ravi kombinatsioonis teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt prasugreeli või tikagrelooriga ei ole uuritud ja see on mittesoovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine. Verejooksu oht Sarnaselt teiste antikoagulantidega, tuleb ka rivaroksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude esinemise suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, on soovitatav ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes pikaajalise rivaroksabaaniga ravi kombineerimisel ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga esines sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsusi, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Seetõttu peab suurema veritsemisohuga patsientidel aterotrombootiliste sündmuste ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsemisohuga, kui rivaroksabaani kasutatakse kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib suurendada veritsusohtu. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Rivaroxaban Alembicut kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), ASA-t ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsiente, keda ravitakse rivaroksabaani ja antiagregantidega võib samaaegselt MSPVA-dega ravida ainult siis, kui kasu kaalub üles veritsemisohu.

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
• ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarse retinopaatia korral;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooksu korral.

Rivaroksabaani tuleb kasutada ettevaatusega ACS ja CAD/PAD patsientidel:

• vanuses ≥ 75 aastat, koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos klopidogreeliga või tiklopidiiniga. Ravi kasu ja riski suhet tuleb eraldi igal patsiendil regulaarselt hinnata;
• väiksema kehakaaluga (< 60 kg), koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos klopidogreeliga või tiklopidiiniga;
• CAD patsientidel, kellel on raske sümptomaatiline südamepuudulikkus. Uuringute andmetel võivad sellised patsiendid ravist rivaroksabaaniga vähem kasu saada (vt lõik 5.1).

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasu võrdluses

veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Eelneva ajuinfarkti ja/või TIA-ga patsiendid ACS-iga patsiendid Rivaroksabaani 2,5 mg tabletid on vastunäidustatud ACS raviks eelneva ajuinfarkti või TIA-ga patsientidel (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid eelneva ajuinfarkti või TIA-ga ACS patsiente, kuid olemasolevad piiratud andmed efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu.

CAD/PAD iga patsiendid CAD/PAD iga patsiente, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt, ei uuritud (vt lõik 4.3). Patsiente, kellele on sümptomaatilise PAD-i (koos varasema ajuinfarkti või TIA-ga) leevendamiseks tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, ei uuritud. Nendel kaksikantiagregantravi saavatel patsientidel tuleb vältida ravi 2,5 mg rivaroksabaaniga.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 2,5 mg rivaroksabaani ja antiagregantide kasutamise kohta nendes olukordades. Ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovituste alusel tuleb katkestada trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite kasutamine. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban Alembic 2,5 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 12 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui patsienti

ootab ees plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni takistavat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine katkestada vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasileviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Rivaroxaban Alembic sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P- gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C –i 1,4- kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8- kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4).

Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida.

Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Sarnaselt teistele antikoagulantidele võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda verejooksu risk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa- faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu

tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulist koostoimet toiduga ei ole täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg -ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1). Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine mittekirurgilise 3997 10 mg 39 päeva haigusega patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg. 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi 22. päev ja edaspidi: 20 mg. ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla 18- annus, millega saavutatakse aastastel lastel pärast antikoagulantidega sarnane ekspositsioon, kui tavaravi alustamist täiskasvanutel, keda Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ACS-i järgselt koosmanustatuna ainult Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine CAD/PAD patsientidel ASA-ga või ainult 10 mg * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt lõik 4.4 ja allpool “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine mittekirurgilise haigusega 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ning alla 18- aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist

Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia 28 juhtu 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta ennetamine kodade mittevalvulaarse 100 patsiendiaasta kohta kohta virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta ACS-i järgselt 100 patsiendiaasta kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 0,15 juhtu 100 patsiendiaasta CAD/PAD patsientidel 100 patsiendiaasta kohta kohta** * Veritsuse kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse tõus bilirubiinisisalduse konjugeeritud Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (k.a veritsusega kaasuv hematuuria ja äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (k.a mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja (k.a üldine haiglane ödeemA energia vähenemine olek) (k.a väsimus ja asteenia)

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (k.a pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ACS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib põhjustada posthemorraagilist aneemiat. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sh surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat võrrelduna VKA– raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu oht"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud tõsisest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harva on teatatud üleannustamise juhtudest annustega kuni 1960 mg. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta.

Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, verepreparaatide (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01. Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu

3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thromboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Äge koronaarsündroom (ACS) Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks kardiovaskulaarse (KV) surma, müokardiinfarkti (MI) või ajuinfarkti ennetamisel hiljutise ACS-iga (ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], ST- segmendi elevatsioonita müokardiinfarkt [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15 526 patsienti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast: rivaroksabaan 2,5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või koos ASA ja tienopüridiini derivaadiga (klopidogreel või tiklopidiin). ACS-iga alla 55-aastastel patsientidel pidi olema kas suhkurtõbi või eelnev MI. Ravi kestuse mediaan oli 13 kuud ja ravi üldine kestus oli peaaegu 3 aastat. 93,2% patsientidest said samaaegselt ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga; 6,8% ainult ASA-ga. Kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga ravitavate patsientide hulgast said 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast hospitaliseerimist (keskmiselt 4,7 päeval), kuid niipea kui võimalik pärast ACS stabiliseerimist (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega tavaliselt katkestatakse. Nii 2,5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas kui ka 5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas trombotsüütide agregatsiooni pärssiva standardravi taustal olid efektiivsed kardiovaskulaarsete haigusjuhtude esinemissageduse edasises vähendamises. 2,5 mg kaks korda ööpäevas vähendas suremust ja on tõendatud, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsemisoht. Seetõttu soovitatakse manustada 2,5 mg rivaroksabaani kombinatsioonis kas ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) või kombinatsioonis ASA ja klopidogreeli või tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite kõrgenemisega kulgenud ACS järgselt. Platseeboga võrrelduna vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt KV surma, MI või ajuinfarkti esmast liittulemusnäitajat. Kasu ilmnes varakult ning oli tingitud KV surma ja MI vähenemisest; ravitoime oli püsiv ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimene sekundaarne tulemusnäitaja (üldsuremus, MI või ajuinfarkt). Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedus (muu kui koronaararteri šuntsiirikuga seotud suured verejooksud TIMI (trombolüüs müokardiinfarkti korral) kriteeriumide alusel) oli rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt tabel 6). Siiski olid esinemissagedused rivaroksabaani ja platseebo vahel võrdelised surmaga lõppevate veritsuste, intravenoossete inotroopsete ravimitega ravi nõudva hüpotensiooni ja verejooksuga seotud kirurgiliste sekkumiste osas. Tabelis 5 on esitatud efektiivsusalased tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI). Ohutusalased tulemusnäitajad selles patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutusalaste tulemusnäitajatega. 80% uuringu populatsioonist moodustasid kõrgenenud biomarkeritega (troponiin või CK-MB) ja ilma eelneva ajuinfarkti/TIA-ta patsiendid. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti samaväärsed üldiste efektiivsuse ja ohutusalaste tulemusnäitajatega.

Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas Platseebo KV surm, MI või ajuinfarkt 313 (6,1%) 376 (7,4%) Üldsuremus, MI või ajuinfarkt 320 (6,3%) 386 (7,5%) KV surm 94 (1,8%) 143 (2,8%)

Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%) MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) Ajuinfarkt 46 (0,9%) 41 (0,8%) Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%)

a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt parem. ** Nominaalselt oluline. Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti PCI Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, kellele tehti Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas Platseebo KV surm, MI või ajuinfarkt 153 (4,9 %) 165 (5,3 %) KV surm 24 (0,8 %) 45 (1,5 %) Üldsuremus 31 (1,0 %) 49 (1,6 %) MI 115 (3,7 %) 113 (3,6 %) Ajuinfarkt 27 (0,9 %) 21 (0,7 %) Stendi tromboos 47 (1,5 %) 71 (2,3 %)

a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. ** Nominaalselt oluline.

Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutusalased tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas Platseebo Mitte koronaararteri šuntsiirikuga seotud 65 (1,3%) 19 (0,4%) suur verejooks TIMI alusel 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline intrakraniaalne 14 (0,3%) 5 (0,1%) hemorraagia 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 Intravenoossete inotroopsete ainetega ravi 3 (0,1%) 3 (0,1%) nõudev hüpotensioon Verejooksuga seotud kirurgiline sekkumine 7 (0,1%) 9 (0,2%)

4 või enama ühiku vere ülekanne 48 tunni 19 (0,4%) 6 (0,1%) vältel a) Ravi saav ohutusrühm. b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline.

Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (KV surm, MI või ajuinfarkt) esmase ilmnemiseni

CAD/PAD III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust KV surma, MI ja ajuinfarkti ennetamisel (liittulemusnäitaja) CAD-iga patsientidel või sümptomaatilise PAD-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste sündmuste tekkerisk. Patsientide jälgimise mediaanaeg oli 23 kuud, maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat.

Ilma pideva prootonpumba inhibiitori ravi vajaduseta patsiendid randomiseeriti pantoprasooli või platseebo rühma. Seejärel randomiseeriti kõik patsiendid suhtes 1:1:1 saama kas rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas, rivaroksabaani annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas ja vastavaid platseebosid.

CAD-iga patsientidel oli CAD mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem MI. Alla 65- aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteeriumina nõutav ateroskleroos, mis hõlmas vähemalt kahte veresoonkonna osa, või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu.

PAD-iga patsientide anamneesis oli eelnev sekkumine, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite vaskulaarse haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%.

Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt eelnenud 1 kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt.

2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas andis parema liittulemusnäitaja (KV surm, MI, ajuinfarkt) kui ainult ASA 100 mg manustamine (vt tabel 7 ja joonis 2).

Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas, oli esmase ohutusalase tulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said vaid 100 mg ASA-t (vt tabel 8). Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati rivaroksabaani 2,5 mg kaks kord ööpäevas pluss ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs 7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs 5,0%). ISTH modifitseeritud kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs 2,5%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs 1,7%). Patsientidel, kellel puudus kliiniline vajadus prootonpumba inhibiitori kasutamiseks, kuid kes said koos tromboosivastase uuringuravimiga 40 mg pantoprasooli üks kord ööpäevas, ei ilmnenud kasulikku toimet seedetrakti ülemise osa juhtude ennetamisel (st seedetrakti ülemise osa verejooksu, haavandi või obstruktsiooni või seedetrakti ülemise osa perforatsiooni liittulemusnäitaja). Seedetrakti ülemise osa juhtude esinemissagedus oli 40 mg ööpäevas pantoprasooli saanud patsientide rühmas 0,39 100 patsiendiaasta kohta ja üks kord ööpäevas platseebot saanud patsientide rühmas 0,44 100 patsiendiaasta kohta.

Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon CAD-iga/PAD-iga patsiendida)

Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks ASA 100 mg üks kord Ajuinfarkt, MI või KV 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 p = 0,00004* surm (0,66; 0,86)

• Ajuinfarkt 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 p = 0,00006
• MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 p = 0,14458
• KV surm 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 p = 0,02053

Üldsuremus 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82

Akuutne jäsemete 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55 isheemia (0,32; 0,92) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Paremus esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas statistliselt oluline. CI (confidence interval): usaldusvahemik; KM%: kumulatiivne tekkerisk Kaplani-Meieri järgi, arvutatud 900. päeval; KV: kardiovaskulaarne; MI: müokardiinfarkt. Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon CAD-iga/PAD-iga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks Riskitiheduste Suur verejooks ISTH-i modifitseeritud 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) kriteeriumite kohaselt p < 0,00001

• Surmaga lõppenud verejooks 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)
• Sümptomaatiline verejooks kriitilises 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

elundis (mitteletaalne) p 0,19679

• Verejooks operatsioonikohta, mis vajab 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

uut operatsiooni (mitteletaalne, p = 0,65119 mittekriitilises elundis)

• Verejooks, mille puhul on nõutav 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

haiglaravi (mitteletaalne, mittekriitilises p < 0,00001 elundis, ei vaja uut operatsiooni)

• Haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46) Haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

Suur seedetrakti verejooks 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) Suur intrakraniaalne verejooks 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00)

a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. CI: usaldusvahemik; kum. risk: kumulatiivne tekkerisk (Kaplan-Meieri järgi), 30. kuul; ISTH: Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (ajuinfarkt, MI, KV surm) uuringus COMPASS

bid: kaks korda ööpäevas; od: üks kord ööpäevas; CI: usaldusvahemik.

Patsiendid, kellele oli sümptomaatilise PAD-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise protseduur Keskses topeltpimedas III faasi uuringus VOYAGER PAD randomiseeriti 6564 patsienti, kellele oli sümptomaatilise PAD-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduurid), suhtes 1:1 ühte kahest tromboosivastase ravi rühmast: rivaroksabaani 2,5 mg annus kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA 100 mg annusega üks kord ööpäevas või ASA 100 mg annus üks kord ööpäevas. Lisaks oli patsientidel lubatud manustada kuni 6 kuu jooksul klopidogreeli standardannust üks kord ööpäevas. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani ja ASA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust müokardiinfarkti, isheemilise ajuinfarkti, KV surma, akuutse jäsemete isheemia või vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni ennetamisel patsientidel, kellele oli sümptomaatilise PAD-i leevandamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur. Uuringusse kaasati patsiendid vanuses ≥ 50 aastat, kellel oli dokumenteeritud mõõdukas kuni raske sümptomaatiline alajäseme aterosklerootiline PAD, mis oli tõendatud nii kliiniliselt (st funktsionaalsed piirangud), anatoomiliselt (st piltuuringu leid PAD-ist välimise niudearteri distaalses osas) ja hemodünaamiliselt (hüppeliigese-õlavarre vererõhu indeks [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre vererõhu indeks [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 patsientidel, kellel ei olnud anamneesis varasemat jäseme revaskulariseerimist, või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 patsientidel, kellel oli anamneesis varasem jäseme revaskulariseerimine). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid > 6 kuu jooksul ravi kahe erineva antiagregandiga või mõnda muud täiendavat antiagregantravi peale ASA ja klopidogreeli või suukaudset ravi antikoagulantidega, ning samuti patsiente, kellel oli anamneesis intrakraniaalne hemorraagia, ajuinfarkt või TIA, ega patsiente, kellel oli eGFR < 15 ml/min.

Keskmine jälgimisperioodi kestus oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood kestis 4,1 aastat. Uuringusse registreeritud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientide populatsioonist olid > 75-aastased. Mediaanne aeg revaskulariseerimise indeksprotseduurist kuni uuringuravi alguseni oli üldpopulatsioonis 5 päeva (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskulariseerimist, sh hübriidprotseduure). Kokku 53,0% patsientidest said lühiajaliselt taustravi klopidogreeliga, mille mediaanne kestus oli 31 päeva. Uuringuplaani kohaselt võis uuringuravi alustada nii kiiresti kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast õnnestunud, kriteeriumitele vastavat revaskulariseerimise protseduuri ja niipea, kui hemostaas oli kinnitatud.

Rivaroksabaani 2,5 mg annus kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA 100 mg annusega üks kord ööpäevas näitas paremust võrreldes ASA monoteraapiaga esmase liittulemusnäitaja – MI, isheemilise ajuinfarkti, KV surma, akuutse jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni – esinemissageduse vähendamisel (vt tabel 9). Esmase ohutuse tulemusnäitaja – suured verejooksud TIMI alusel – juhtude esinemissagedus suurenes rivaroksabaani ja ASA-ga ravitud patsientidel; suurenemist ei täheldatud surmaga lõppenud ega intrakraniaalsete verejooksude korral (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid analüüsiti eelmääratletud hierarhilises järjekorras (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks Riskitiheduste Esmane efektiivsuse tulemusnäitajab) 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76; 0,96)

• MI 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70; 1,12)

• Isheemiline ajuinfarkt 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
• KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)
• Akuutne jäseme isheemiaf) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)
• Vaskulaarse etioloogiaga oluline 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja

Plaaniväline indeksjäseme 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) revaskulariseerimine korduva jäsemete p = 0,0140e)* isheemia tõttu Hospitaliseerimine trombootilise 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) iseloomuga koronaarse või perifeerse p < 0,0001e)* põhjuse tõttu (mõlema alajäseme puhul) Üldsuremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27) VTE juhud 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00) a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs; ICAC-i hinnatud ja kinnitatud. b) Liittulemusnäitaja, mis hõlmab MI-d, isheemilist ajuinfarkti, KV surma (KV surm ja surma põhjus teadmata), ALI-t ja vaskulaarse etioloogiaga olulist amputatsiooni. c) Arvesse on võetud ainult uuringus osaleja andmekogumis esimest analüüsitavat, tulemusnäitajana arvesse minevat juhtu. d) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. f) Akuutne jäseme isheemia määratleti kui perfusiooni ootmatu oluline halvenemine jäsemes, kas koos pulsi defitsiidi tekkimisega või terapeutilist interventsiooni (st trombolüüsi, trombektoomiat või kohest revaskulariseerimist) vajav, mille tagajärjel tuleb hospitaliseerida. * Efektiivuse tulemusnäitaja väärtuse vähenemine näitas statistilist paremust.

ALI (acute limb ischaemia): akuutne jäseme isheemia; CI (confidence interval) usaldusvahemik; MI: müokardiinfarkt; KV: kardiovaskulaarne; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): sõltumatu kliiniline hindamiskomitee.

Tabel 10. Ohutusalased tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks Riskitiheduste Suured verejooksud TIMI alusel 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) (koronaararteri šuntsiirikuga seotud/ p = 0,0695 koronaararteri šuntsiirikuga mitteseotud)

• Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)
• Intrakraniaalne verejooks 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)
• Nähtav verejooks, mida seostati 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

hemoglobiinisisalduse vähenemisega ≥ 5 g/dl/hematokriti väärtuse vähenemisega ≥ 15% Suur verejooks ISTH-i kriteeriumite 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84) alusel p = 0,0068

• Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)
• Surmaga mittelõppenud verejooks 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

kriitilises elundis Kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) ISTH-i kriteeriumite alusel a) Ohutuse analüüsi andmekogum (kõik randomiseeritud uuritavad, kes olid saanud vähemalt ühe annuse uuringuravimit), ICAC: sõltumatu kliiniline hindamiskomitee. b) n = tüsistusega uuritavate arv, N = riskirühma kuuluvate uuritavate arv, % = 100 * n/N, n/100 patsiendiaastat = tüsistusega uuritavate arvu ja riski kumulatiivse kestuse suhe. c) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal.

CAD südamepuudulikkusega COMMANDER HF uuring hõlmas 5022 südamepuudulikkuse ja olulise koronaararterite haigusega (CAD) patsienti, kes hospitaliseeriti dekompenseeritud südamepuudulikkuse (heart failure, HF) tõttu. Patsiendid jagati juhuslikkuse alusel ühte kahest ravigrupist, saamaks vastavalt kas 2,5 mg rivaroksabaani 2 korda ööpäevas (N = 2507) või samamoodi platseebot (N = 2515). Üldine uuringuravi mediaankestus oli 504 päeva. Patsientidel pidi olema sümptomaatiline HF vähemalt 3 kuud ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% ühe aasta jooksul uuringusse kaasamisest. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (IQR: 28%...38%) ja 53% uuritavatest olid NYHA klassis III või IV. Esmane efektiivsuse analüüs (st üldsuremuse, MI või ajuinfarkti liittulemusnäitaja) näitas statistiliselt mitteolulist erinevust 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saanud ja platseebogrupi vahel, HR 0,94 (95% CI 0,84…1,05), p = 0,270. Üldsuremuse esinemise osas ei olnud rivaroksabaani ja platseebot saanute vahel erinevust (juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta 11,41 vs 11,63; HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). MI juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta (rivaroksabaan vs platseebo) oli 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja ajuinfarktide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutusalane tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilises ulatuses verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 (0,7%) patsiendil 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saavas grupis ja 23 (0,9%) patsiendil platseebogrupis (HR 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484).

ISTH-i kriteeriumite kohaselt suurt verejooksu esines statistiliselt oluliselt rohkem rivaroksabaani grupis võrreldes platseeboga (esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta 2,04 vs 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003). COMPASS uuringus oli kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alamgrupis raviefekt sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik CAD/PAD).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0…3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombemboolilisi juhte 12% patsientidest (4 isheemilist ajuinfarkti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombemboolilistest juhtudest ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suu kaudu manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. See avaldub tühja kõhu korral rohkem kui täis kõhu korral. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV%) vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur, ligikaudu 92…95%, ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine

Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda kõrgemad, peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste gruppide vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (europiidid, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja

2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks ACS-i olemasolul, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 12 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 47 μg/l (13…123 μg/l) ja 9,2 μg/l (4,4…18 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ACS ja CAD/PAD näidustustel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 2910 (2,4...3,6 mPa.s) Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Polümeerikate Makrogool 6000

Hüpromelloos 2910 (6 mPa.s) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E 172) Punane raudoksiid (E 172) Kinoliin kollane alumiiniumlakk (E 104)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Purustatud tabletid Purustatud rivaroksabaani tabletid on vees ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid karbis 14, 20, 28, 56, 60, 98, 168, 196 või 200 õhukese polümeerikattega tabletti. Vatitupsu ja valge polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga valged läbipaistmatud HDPE-pudelid, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja seega toimeaine ekspositsiooni. Kohe pärast 2,5 mg tableti manustamist ei ole enteraalne toitmine vajalik.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd. Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436, Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER

1045921

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2021

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026