ATC Kood: A10BJ06

Toimeaine: semaglutiid

Tootja: Novo Nordisk A/S

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 1,5 mg tabletid Rybelsus 4 mg tabletid Rybelsus 9 mg tabletid Rybelsus 25 mg tabletid Rybelsus 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rybelsus 1,5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 1,5 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 4 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 4 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 9 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 9 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 25 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 25 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 50 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 50 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

*Inimese glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis on toodetud Saccharomyces cerevisiae rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Rybelsus 1,5 mg tabletid

Valge või helekollane ümmargune tablett (diameeter 6,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '1,5' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 4 mg tabletid

Valge või helekollane ümmargune tablett (diameeter 6,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '4' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 9 mg tabletid

Valge või helekollane ümmargune tablett (diameeter 6,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '9' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 25 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (6,8 mm x 12 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '25' ja teisel küljel 'novo'. Rybelsus 50 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (6,8 mm x 12 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '50' ja teisel küljel 'novo'.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rybelsus on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele

monoteraapiana, kui metformiin on sobimatu
kombinatsioonis teiste diabeediravimitega.

Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, vere glükeemilise kontrolli ja kardiovaskulaarsete juhtude ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Algannus on 1,5 mg semaglutiidi üks kord ööpäevas ühe kuu jooksul. Pärast ühte kuud tuleb annust suurendada säilitusannuseni 4 mg kord ööpäevas. Pärast vähemalt ühe kuu jooksul määratud annuse manustamist võib vajadusel annust suurendada järgmise suurema annuseni. Soovitatavad säilitusannused on 4 mg, 9 mg, 25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas.

Subkutaanse semaglutiidi vahetamine suukaudse vastu Suukaudse ja subkutaanse semaglutiidi vahetamise mõju ei ole lihtne ennustada suukaudse semaglutiidi suurema farmakokineetilise varieeruvuse tõttu võrreldes subkutaanse semaglutiidiga. Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 0,5 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 4 mg või 9 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 1 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 9 mg või 25 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 2 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 25 mg või 50 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid võivad alustada suukaudse semaglutiidi (Rybelsus) manustamist üks nädal pärast viimast subkutaanse semaglutiidi annuse manustamist.

Kui semaglutiidi kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, tuleb kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia ohtu (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Semaglutiidi annuse kohandamiseks ei ole patsiendil endal vaja glükoosisisaldust jälgida. Patsiendipoolne vere glükoosisisalduse jälgimine on vajalik sulfonüüluurea või insuliini annuse kohandamiseks, eeskätt ravi alustamisel semaglutiidiga ja insuliini annuse vähendamisel. Insuliini annust on soovitatav vähendada etapiviisiliselt. Ununenud annus Kui annus jääb manustamata, tuleb ununenud annus vahele jätta ja võtta järgmine annus järgmisel päeval.

Eakad patsiendid Annust ei ole vaja kohandada vanuse põhjal.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Semaglutiidi kasutamise kogemus lõppstaadiumi neeruhaigusega patsientidel on piiratud. Nende patsientide ravimisel suukaudse semaglutiidiga on vajalik ettevaatus (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Semaglutiidi kasutamise kogemus raske maksakahjustusega patsientidega on piiratud. Nende patsientide ravimisel semaglutiidiga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Rybelsus’e ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Rybelsus on tablett, mida tuleb manustada kord ööpäevas suu kaudu.

Seda ravimit tuleb võtta tühja kõhuga pärast soovitavalt vähemalt 8-tunnist paastuperioodi (vt lõik 5.2).
Ravim tuleb alla neelata tervelt koos vähese veega (kuni poole klaasi veega, mis vastab 120 ml- le). Tablette ei tohi poolitada, purustada ega närida, sest pole teada, kuidas see mõjutab semaglutiidi imendumist.
Pärast ravimi manustamist peab patsient ootama vähemalt 30 minutit enne söömist, joomist või teiste suukaudsete ravimite manustamist. Kui vahe on väiksem kui 30 minutit, võib semaglutiid imenduda halvemini (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldteave

Semaglutiidi ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Insuliinisõltuvatel patsientidel, kes alustasid ravi GLP-1 retseptori agonistiga, on pärast insuliini järsku ärajätmist või annuse vähendamist teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (vt lõik 4.2).

Ravikogemus puudub New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) IV klassi südame paispuudulikkusega patsientide osas ja seepärast semaglutiidi nendele patsientidele ei soovitata. Semaglutiidi kasutamise kogemus patsientidel, kellele on teostatud bariaatriline operatsioon, puudub.

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon

GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8).

Seedetrakti kõrvaltoimed ja dehüdratsioon

GLP-1 retseptori agonistide kasutamisega võivad kaasneda seedetrakti kõrvaltoimed. Sellega tuleb arvestada kahjustunud neerufunktsiooniga patsientide ravimisel, sest iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse tagajärjel võib tekkida dehüdratsioon ning harvadel juhtudel võib see põhjustada neerufunktsiooni halvenemist (vt lõik 4.8). Semaglutiidi kasutavaid patsiente tuleb teavitada seedetrakti kõrvaltoimetega kaasneda võivast dehüdratsiooni ohust ja ettevaatusabinõudest, kuidas veekaotust vältida.

Äge pankreatiit

GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb semaglutiidi kasutamine katkestada. Kui pankreatiidi esinemine on tõendatud, ei tohi semaglutiidiga uuesti alustada.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, keda ravitakse semaglutiidi ja sulfonüüluurea või insuliini kombinatsiooniga, võib suureneda hüpoglükeemia oht (vt lõik 4.8). Ravi alustamisel semaglutiidiga saab hüpoglükeemia riski vähendada sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamisega (vt lõik 4.2).

Diabeetiline retinopaatia

Diabeetilise retinopaatiaga patsientidel, keda ravitakse insuliini ja nahaaluselt manustatava semaglutiidiga, on täheldatud diabeetilise retinopaatia komplikatsioonide väljakujunemise riski suurenemist. Seda riski ei saa välistada suukaudselt manustatava semaglutiidi kasutamisel (vt lõik 4.8). Diabeetilise retinopaatiaga patsientide korral tuleb semaglutiidi kasutamisega olla ettevaatlik. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt ravijuhenditele. Vere glükeemilise kontrolli kiiret paranemist on seostatud diabeetilise retinopaatia ajutise halvenemisega, kuid ka teisi toimemehhanisme ei saa välistada. Pikaajaline glükeemiline kontroll vähendab diabeetilise retinopaatia riski. Ravimata või potentsiaalselt ebastabiilse diabeetilise retinopaatiaga 2. tüüpi diabeediga patsientidel puudub suukaudse semaglutiidi 25 mg ja 50 mg kasutamise kogemus.

Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia

Epidemioloogiliste uuringute tulemused viitavad sellele, et ravi ajal semaglutiidiga võib suureneda mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tekkerisk. Ei ole teada, mis aja jooksul pärast ravi alustamist võib NAION välja kujuneda. Järsult tekkinud nägemiskaotuse korral tuleb teha silmauuringud ja NAION’i diagnoosimisel ravi semaglutiidiga katkestada (vt lõik 4.8).

Ravivastus

Semaglutiidi optimaalse toime saavutamiseks on soovitatav järgida annustamisskeemi. Kui ravivastus semaglutiidiga on oodatust madalam, peab raviarst olema teadlik, et semaglutiidi imendumine on väga erinev ja võib olla minimaalne (2...4% patsientidel imendumine puudub) ning semaglutiidi absoluutne biosaadavus on madal. Gastropareesiga patsiendid

Semaglutiidi kasutavatel gastropareesiga patsientidel võivad tekkida tõsisemad ja raskemad seedetrakti kõrvaltoimed. Nendel patsientidel tuleb semaglutiidi kasutada ettevaatusega ning semaglutiidi ei soovitata kasutada raske gastropareesiga patsientidel (vt lõik 4.8).

Naatriumisisaldus

1,5 mg, 4 mg ja 9 mg tabletid: Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

25 mg ja 50 mg tabletid: Ravim sisaldab 23 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Semaglutiid aeglustab mao tühjenemist, mis võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist.

Semaglutiidi toimed teistele ravimitele

Türoksiin Türoksiini (endogeensete tasemete järgi kohandatud) koguekspositsioon (kõvera alune pindala (AUC)) kasvas ühe levotüroksiini doosi manustamise järel 33%. Maksimaalne kontsentratsioon (C ) ei muutunud. Kaaluda tuleb kilpnäärme parameetrite jälgimist, kui patsiendi raviks kasutatakse samaaegselt semaglutiidi ja levotüroksiini. Varfariin ja teised kumariini derivaadid Semaglutiid ei muutnud R- ja S-varfariini AUC-d ega C i pärast varfariini üksikannust, ja varfariini farmakodünaamilised toimed ei muutunud kliiniliselt olulisel määral rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR – International Normalised Ratio) põhjal. Siiski on atsenokumarooli ja semaglutiidi samaaegsel kasutamisel teatatud INR-väärtuse langusest. Ravi alustamisel semaglutiidiga on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR). Rosuvastatiin Kui rosuvastatiini manustati koos semaglutiidiga, tõusis rosuvastatiini AUC 41% võrra [90% CI: 24; 60]. Rosuvastatiini laia terapeutilise indeksi alusel ei peeta muutuste suurust kliiniliselt oluliseks. Digoksiin, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, metformiin, furosemiid Digoksiini, etünüülöstradiooli ja levonogestreeli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, metformiini ega furosemiidi semaglutiidiga samaaegsel manustamisel ei tuvastatud kliiniliselt olulist muutust AUC ega C -i määras. max Koostoimeid väga madala biosaadavusega (1%) ravimipreparaatidega ei ole hinnatud.

Teiste ravimite toimed semaglutiidile

Omeprasool Semaglutiidi ja omeprasooli samaaegsel manustamisel ei tuvastatud märgatavat muutust semaglutiidi AUC ega C -i määras. max Uuringus, milles vaadeldi semaglutiidi farmakokineetilisi omadusi viie teise tablettravimiga koos manustamisel, langes semaglutiidi AUC 34% võrra ja C 32% võrra. See viitab asjaolule, et kui maos on korraga mitu tabletti, võib see mõjutada manustatud semaglutiidi imendumiskiirust. Pärast semaglutiidi manustamist peavad patsiendid ootama 30 minutit enne teiste suukaudsete ravimite kasutamist (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal semaglutiidiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Andmed semaglutiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Seetõttu ei tohi semaglutiidi kasutada raseduse ajal. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb semaglutiidi kasutamine katkestada. Semaglutiidi kasutamine tuleb pika poolväärtusaja tõttu katkestada vähemalt 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 5.2).

Imetamine

Rinnaga toitvate naiste rinnapiimast ei leitud semaglutiidi tuvastatavas koguses. Rinnapiimas esines naatriumsalkaprosaati ja väikestes kontsentratsioonides mõningaid selle metaboliite. Kuna ohtu rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada, ei tohi Rybelsus’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Semaglutiidi mõju inimeste viljastumisvõimele ei ole teada. Semaglutiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust. Emastel rottidel täheldati innaperioodi pikenemist ja ovulatsioonide arvu väikest langust annuste korral, mis olid seotud emaslooma kehakaalu langusega (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Semaglutiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on võimalik pearingluse teke, peamiselt just annuse suurendamise ajal. Pearingluse tekkimisel tuleb autot juhtida või masinaid käsitleda ettevaatlikult.

Kui seda kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, tuleb patsientidele soovitada ettevaatusabinõude rakendamist, vältimaks hüpoglükeemiat autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kümnes 3a faasi uuringus said 5707 patsienti kas ainult semaglutiidi või semaglutiidi ja teist glükoosisisaldust langetavat ravimit. Ravi kestus oli 26 kuni 78 nädalat. Kliiniliste uuringute käigus täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini seedetrakti häireid, sh iiveldust (väga sage), kõhulahtisust (väga sage) ja oksendamist (sage).

Kõrvaltoimete tabel Tabelis 1 on loetletud 3 faasi uuringutes (täpsemalt kirjeldatud lõigus 5.1) ja turuletulekujärgsetes aruannetes tuvastatud kõrvaltoimed 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Kõrvaltoimete sagedus (välja arvatud diabeetilise retinopaatia tüsistused ja düsesteesia, vt tabeli 1 joonealuseid märkusi) põhineb 3a faasi uuringutel, välja arvatud kardiovaskulaarsete tulemuste uuring.

Kõrvaltoimed on loetletud allpool vastavalt organsüsteemi klassidele ja absoluutsele esinemissagedusele. Esinemissagedused määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Suukaudselt manustatava semaglutiidi kõrvaltoimete sagedus MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmat organsüstee a mi klass Immuunsüst Ülitundlik Anafülakti eemi häired kusc line Ainevahetus Hüpoglükee Hüpoglükeem

ja mia, kui ia, kui

toitumishäir kasutatakse kasutatakse ed koos koos muude insuliini või diabeediravim sulfonüüluur itegaa eagaa Vähenenud Närvisüstee Pearinglus Düsgeusia mi häired Düsesteesiae Silma Diabeetilise Mittearteriit kahjustused retinopaatia iline Südame Südame häired löögisage Seedetrakti Iiveldus Oksendamine Röhatused Äge Soolesulg häired Kõhulahtisus Kõhuvalu Mao pankreatiit usd,f Maksa ja Sapikivid sapiteede häired Üldised Väsimus häired ja

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmat organsüstee a mi klass manustamis koha reaktsioonid Uuringud Lipaasi Kehakaalu a) Hüpoglükeemiaks peetakse seisundit, kus patsiendi vere glükoosisaldus on <3,0 mmol/l või <54 mg/dl b) Diabeetilise retinopaatia komplikatsioonideks on kombinatsioon retinaalsest fotokoagulatsioonist, ravist intravitreaalsete ainetega, klaaskeha verejooksust ja diabeedist tingitud pimedusest (aeg-ajalt). Sageduse arvutamise aluseks on nahaaluselt manustatava semaglutiidi kardiovaskulaarse uuringu tulemused, aga tuvastatud diabeetilise retinopaatia komplikatsioonide esinemist ei saa välistada ka Rybelsus’e kasutamisel. c) Koondav termin, mis hõlmab ka ülitundlikkusega seotud kõrvaltoimeid, nagu lööve ja nõgestõbi. d) Turuletulekujärgsetest aruannetest. e) Esinemissagedus põhineb PIONEER PLUS uuringul 25 mg ja 50 mg kohta. Lisateave selle kohta vt alljärgnev lõik "Düsesteesia". Rybelsus 3 mg, 7 mg ja 14 mg (bioekvivalentne vastavalt 1,5 mg, 4 mg ja 9 mg-ga) puhul ei tulnud 3a faasi uuringutes düsesteesia juhud esile, kuid juhtumitest on teatatud turuletulekujärgselt. f) Koondav termin, mis hõlmab eelistatud termineid ‘soolesulgus’, ‘iileus’, ‘peensoole sulgus’. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Tõsist hüpoglükeemiat täheldati peamiselt juhul, kui semaglutiidi kasutati koos sulfonüüluureaga (< 0,1% patsientidest, < 0,001 episoodi patsiendiaastas) või insuliiniga (1,1% patsientidest, 0,013 episoodi patsiendiaastas). Üksikuid juhte (0,1% patsientidest, 0,001 episoodi patsiendiaasta kohta) täheldati, kui semaglutiidi kasutati kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega, välja arvatud sulfonüüluureaga. Seedetrakti häired Iiveldus tekkis 15%, kõhulahtisus 10% ning oksendamine 7% semaglutiidiga ravitud patsientidest. Suurem osa episoodidest olid kerge kuni mõõduka raskusega ja lühikese kestusega. Nende episoodide tõttu katkestas ravi 4% patsientidest. Kõige sagedamini esinesid sellised episoodid ravi esimestel kuudel.

PIONEER PLUS uuringus esines 25 mg ja 50 mg semaglutiidi saavatel patsientidel iiveldust vastavalt 27% ja 27%, kõhulahtisust 13% ja 14% ning oksendamist 17% ja 18% patsientidest. Nende episoodide tõttu katkestas ravi vastavalt 6% ja 8% patsientidest.

Suurem osa episoodidest olid kerge kuni mõõduka raskusega ja lühikese kestusega. Kõige sagedamini esinesid sellised episoodid annuse suurendamisel ravi esimestel kuudel.

Gastropareesiga patsientidel võivad semaglutiidiga ravimise ajal esineda tõsisemad või raskemad seedetrakti kõrvaltoimed.

3a faasi kliinilistes uuringutes oli ägeda pankreatiidi kinnitatud esinemissagedus vastavalt < 0,1% semaglutiidi ja 0,2% võrdlusravimi puhul. Kardiovaskulaarseid tulemusi hindavas uuringus PIONEER 6 oli ägeda pankreatiidi kinnitatud esinemissagedus 0,1% semaglutiidi puhul ning 0,2% platseebo puhul (vt lõik 4.4). Kardiovaskulaarseid tulemusi hindavas 3b faasi uuringus SOUL oli ägeda pankreatiidi kinnitatud esinemissagedus 0,4% semaglutiidi puhul ning 0,4% platseebo puhul. Diabeetilise retinopaatia tüsistused 2-aastasesse nahaaluselt manustatava semaglutiidi kliinilisse uuringusse kaasati 3297 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel esines kõrge kardiovaskulaarne risk, pikaajaline diabeet ja ebapiisavalt kontrollitud veresuhkru tase. Selles uuringus esines diabeetilise retinopaatia tüsistusteks hinnatud

episoode rohkem patsientidel, keda raviti nahaaluselt manustatava semaglutiidiga (3,0%), võrreldes platseeboga (1,8%). Seda täheldati insuliiniga ravitud patsientidel, kellel oli eelnevat diagnoositud diabeetiline retinopaatia. Ravirühmade vaheline erinevus ilmnes varakult ja püsis kogu uuringu vältel. Retinopaatia tüsistuste süstemaatiline hindamine toimus ainult nahaaluselt manustatava semaglutiidi kardiovaskulaarses uuringus. Kuni 18 kuud kestnud Rybelsus’e uuringutes, mis hõlmasid 6352 2. tüüpi diabeediga patsienti, esines diabeetilise retinopaatiaga seotud kõrvaltoimeid sarnastes proportsioonides nii patsientidel, keda raviti semaglutiidiga (4,2%) kui ka võrdlusravimitega (3,8%). Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia (NAION) Mitme suure epidemioloogilise uuringu tulemused viitavad sellele, et semaglutiidi kasutavatel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel on NAION’i suhteline tekkerisk suurenenud ligikaudu kaks korda, see tähendab ligikaudu ühte täiendavat NAION’i juhtu iga 10 000 patsiendiaasta kohta.

Immunogeensus Kuna ravim sisaldab potentsiaalselt immunogeensete omadustega proteiine või peptiide, võivad patsiendil semaglutiidravi järgselt tekkida antikehad. Semaglutiidivastaste antikehade suhtes positiivsete patsientide osakaal igal ajahetkel pärast uuringu alustamist oli madal (0,5%) ja ühelgi patsiendil ei olnud uuringu lõpus semaglutiidivastaseid neutraliseerivaid antikehasid või endogeense GLP-1 neutraliseeriva toimega semaglutiidivastaseid antikehasid.

Südame löögisageduse tõus GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel on esinenud südame löögisageduse tõusu. 3a faasi uuringutes suurenes Rybelsus’ega ravitud patsientide südame löögisagedus keskmiselt 0 kuni 4 löögi võrra minutis, algselt 69 löögilt 76 löögini minutis.

Düsesteesia 25 mg ja 50 mg suukaudset semaglutiidi saavatel patsientidel esines kliinilise pildiga muutunud nahatundlikkust, nagu paresteesia, naha valulikkus, naha ülitundlikkus, düsesteesia ja põletustunne, vastavalt 2,1% ja 5,2% patsientidest. Episoodid olid kerge kuni mõõduka raskusega ja lühikese kestusega ning suurem osa patsiente paranes ravi jätkamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute kohaselt võib semaglutiidi üleannustamise toimeid seostada seedetrakti kõrvaltoimetega. Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliinilistele nähtudele ja sümptomitele vastavat toetavat ravi. Vajalik võib olla nende sümptomite jälgimise ja ravi pikem periood, võttes arvesse semaglutiidi pikka poolväärtusaega, mis on ligikaudu 1 nädal (vt lõik 5.2). Semaglutiidi üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoogid, ATC-kood: A10BJ06

Toimemehhanism

Semaglutiid on GLP-1 analoog 94%-lise järjestuse homoloogiaga inimese GLP-1 suhtes. Semaglutiid toimib GLP-1 retseptori agonistina, mis seob valikuliselt ja aktiveerib GLP-1 retseptorit, endogeense GLP-1 sihtmärki. GLP-1 on füsioloogiline hormoon, millel on mitmed ülesanded glükoosi ja söögiisu reguleerimisel ning kardiovaskulaarses süsteemis. GLP-1 retseptorid vahendavad spetsiifiliselt glükoosi ja söögiisu toimeid pankreases ja ajus.

Semaglutiid vähendab glükoosist sõltuval moel veresuhkrut, stimuleerides insuliini vabastamist ja vähendades glükagooni sekretsiooni, kui veresuhkru sisaldus on kõrge. Vere glükoosisisalduse vähendamise mehhanism hõlmab ka mao tühjenemise mõningast aeglustumist varases söömisjärgses faasis. Hüpoglükeemia ajal vähendab semaglutiid insuliini sekretsiooni ega pärsi glükagooni sekretsiooni. Semaglutiidi toime ei sõltu manustamisviisist.

Semaglutiid vähendab kehakaalu ja keha rasvamassi läbi energiatarbe vähendamise, mida põhjustab vähenenud söögiisu. Peale selle vähendab semaglutiid soovi kõrge rasvasisaldusega toidu järele.

GLP-1 retseptorid asuvad südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Semaglutiidil oli kliinilistes uuringutes soodne toime plasma lipiididele, alandas süstoolset vererõhku ja vähendas põletikku. Loomkatsetes pärssis semaglutiid ateroskleroosi arenemist, piirates aterosklerootiliste naastude progressiooni aordis ja vähendades põletikku naastudes.

Semaglutiidi kardiovaskulaarset riski vähendav toimemehhanism on tõenäoliselt mitmeteguriline, mis osalt on seotud HbA langetamisega ning toimega kardio-reno-metaboolsetele riskifaktoritele, 1c sealhulgas vererõhu ja kehakaalu langetamine, lipiidide profiili ja neerufunktsiooni parandamine ning põletikuvastased toimed, mida näitab hsCRP vähenemine. Kardiovaskulaarset riski vähendav toimemehhanism ei ole täielikult teada. Farmakodünaamilised toimed

Allpool kirjeldatud farmakodünaamilised hindamised teostati semaglutiidi suukaudse manustamise järel pärast 12-nädalast ravi.

Paastu- ja söögijärgne glükoos Semaglutiid vähendab paastu- ja söögijärgse glükoosi kontsentratsioone. 2. tüüpi diabeediga patsientidel põhjustas semaglutiidiga ravimine võrreldes platseeboga 22% [13; 30] paastuglükoosi ja 29% [19; 37] söögijärgse glükagooni väärtuse langust. Glükagooni sekretsioon Semaglutiid vähendab söögijärgse glükagooni kontsentratsiooni. 2. tüüpi diabeediga patsientidel põhjustas semaglutiid võrreldes platseeboga järgmisi suhtelisi langusi glükagooni tasemes: söögijärgse glükagooni vastus 29% [15; 41].

Mao tühjenemine Semaglutiid põhjustab varase söögijärgse mao tühjenemise mõningast aeglustumist, mis on koos paratsetamooliga (AUC ) 31% [13; 46] madalam esimesel tunnil pärast sööki, vähendades seejuures kiirust, millega glükoos jõuab söögijärgselt vereringesse. Paastu- ja söögijärgsed lipiidid Platseeboga võrreldes vähendas semaglutiid paastu-triglütseriidide ja väga madala tihedusega lipoproteiinide (very-low-density lipoproteins, VLDL) kolesteroolisisaldust vastavalt 19% [8; 28] ja 20% [5; 33]. Söögijärgne triglütseriidide ja VLDL-i kolesterooli vastus suure rasvasisaldusega söögikorrale vähenes vastavalt 24% [9; 36] ja 21% [7; 32]. ApoB48 vähenes nii paastuvatel kui ka täis kõhuga patsientidel, vastavalt 25% [2; 42] ja 30% [15; 43] võrra.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rybelsus’e tõhusust ja ohutust on hinnatud kaheksas ülemaailmses randomiseeritud kontrolliga 3a faasi uuringus. 3a faasi uuringud viidi läbi 3 mg, 7 mg ja 14 mg semaglutiidi sisaldavate tablettidega, mis on bioekvivalentsed vastavalt 1,5 mg, 4 mg ja 9 mg semaglutiidiga. Seitsme uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli glükeemilise efektiivsuse hindamine, seevastu ühe uuringu (PIONEER 6) esmaseks eesmärgiks oli kardiovaskulaarsete tulemuste hindamine. Uuringutes osales 8842 2. tüüpi diabeeti põdevat randomiseeritud patsienti (5169 patsienti raviti semaglutiidiga), sealhulgas 1165 mõõduka neerupuudulikkusega patsienti. Patsientide keskmine vanus oli 61 aastat (vahemikus 18- kuni 92-aastane), sealjuures olid 40% patsientidest vähemalt 65- ja 8% vähemalt 75-aastased. Semaglutiidi tõhusust võrreldi platseebo ja võrdlusravimitega (sitagliptiin, empagliflosiin ja liraglutiid).

25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas manustatava semaglutiidi efektiivsust ja ohutust hinnati 3b faasi uuringus (PIONEER PLUS), milles osales 1606 randomiseeritud patsienti.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate 3b faasi uuringus (SOUL) osales 9650 patsienti ning uuriti, kas 2. tüüpi diabeedi ja väljakujunenud kardiovaskulaarse ja/või kroonilise neeruhaigusega patsiendil, kes saab tavaravi, vähendab suukaudne semaglutiid platseeboga võrreldes tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) riski.

Semaglutiidi efektiivsust ei mõjutanud vanus uuringu alguses, sugu, rass, rahvus, kehakaal, KMI, diabeedi kestus, seedetrakti ülaosaga seotud haigused ega neerufunktsiooni tase.

PIONEER 1 – monoteraapia 26-nädalases topeltpimedas uuringus määrati 703 ebapiisavalt dieedi ja füüsilise koormusega kontrollitud 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 3 mg semaglutiidi, 7 mg semaglutiidi, 14 mg semaglutiidi või platseebot üks kord ööpäevas.

Tabel 2 26-nädalase, semaglutiidi ja platseebot võrdleva monoteraapia uuringu (PIONEER 1) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 175 175 178 HbA1c (%) Algväärtus 8,0 8,0 7,9 Muutus algväärtusest1 −1,2 −1,4 −0,3 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 69§ 77§ 31 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,0 8,8 8,9 Muutus algväärtusest1 −1,5 −1,8 0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 89,0 88,1 88,6

Muutus algväärtusest1 −2,3 −3,7 −1,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud nii 4 mg ja 7 mg annuste kui ka 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused.

PIONEER 2 – semaglutiid vs empagliflosiin, mõlemad koos metformiiniga 52-nädalases avatud uuringus määrati 822 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult raviks 14 mg semaglutiidi või 25 mg empagliflosiini kord ööpäevas. Mõlemale grupile manustati ka metformiini. Tabel 3 52-nädalase, semaglutiidi ja empagliflosiini võrdleva uuringu (PIONEER 2) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 411 410

26. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,1 8,1 Muutus algväärtusest1 −1,3 −0,9 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 67§ 40 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,5 9,7. Muutus algväärtusest1 −2,0 −2,0 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] 0,0 [−0,2; 0,3] - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,9 91,3 Muutus algväärtusest1 −3,8 −3,7 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,1 [−0,7; 0,5] -

52. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −1,3 −0,9 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 66§ 43 < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −3,8 −3,6 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,2 [−0,9; 0,5] - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. PIONEER 3 – semaglutiid vs sitagliptiin, mõlemad metformiiniga või metformiini ja sulfonüüluureaga kombineeritult 78-nädalases aktiivse kontrollgrupiga topeltpimedas uuringus määrati 1864 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 3 mg semaglutiidi, 7 mg semaglutiidi, 14 mg semaglutiidi või 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas, kõiki kombinatsioonis kas ainult metformiini või metformiini ja sulfonüüluureaga. HbA ja kehakaalu vähenemised olid 78 uuringunädala jooksul püsivad. Tabel 4 78-nädalase, semaglutiidi ja sitagliptiini võrdleva uuringu (PIONEER 3) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 465 465 467

26. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,4 8,3 8,3 Muutus algväärtusest1 −1,0 −1,3 −0,8 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* -

Patsiendid (%), kes saavutasid 44§ 56§ 32 HbA1c < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,4 9,3 9,5 Muutus algväärtusest1 −1,2 −1,7 −0,9 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,3 91,2. 90,9. Muutus algväärtusest1 −2,2 −3,1 −0,6 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* -

78. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −0,8 −1,1 −0,7 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0]§ −0,4 [−0,6; −0,3]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid 39§ 45§ 29 HbA1c < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −2,7 −3,2 −1,0 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud nii 4 mg ja 7 mg annuste kui ka 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. PIONEER 4 – semaglutiid vs liraglutiid ja platseebo, mõlemad metformiiniga või metformiini ja SGLT2 inhibiitoriga kombineeritult 52-nädalases aktiivse kontrollgrupiga topeltpimedas imiteeritud uuringus määrati 711 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 14 mg semaglutiidi, 1,8 mg liraglutiidi nahaaluse süstina või platseebo üks kord ööpäevas, kõiki kombinatsioonis kas ainult metformiini või metformiini ja SGLT2- inhibiitoriga. Tabel 5 52-nädalase, semaglutiidi liraglutiidi ja platseeboga võrdleva uuringu (PIONEER 4) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 285 284 142

26. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,0 8,0 7,9 Muutus algväärtusest1 −1,2 −1,1 −0,2 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* - - Patsiendid (%), kes saavutasid 68§,a 62 14 HbA1c < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,3 9,3 9,2 Muutus algväärtusest1 −2,0 −1,9 −0,4 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,1 [−0,4; 0,1] - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,3]§ - - Kehakaal (kg) Algväärtus 92,9 95,5 93,2 Muutus algväärtusest1 −4,4 −3,1 −0,5 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −1,2 [−1,9; −0,6]* - -

Erinevus platseebost1 [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* - -

52. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −1,2 −0,9 −0,2 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ - - Patsiendid (%), kes saavutasid 61§,a 55 15 HbA1c < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −4,3 −3,0 −1,0 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −1,3 [−2,1; −0,5]§ - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −3,3 [−4,3; −2,4]§ - - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. a vs platseebo. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. PIONEER 5 – semaglutiid vs platseebo, mõlemat manustati kombineeritult kas ainult basaalinsuliiniga, metformiini ja basaalinsuliiniga või metformiini ja/või sulfonüüluureaga, mõõduka neerukahjustusega patsientidele. 26-nädalases topeltpimedas uuringus määrati 324-le 2. tüüpi diabeeti põdevale ja mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30…59 ml/min/1,73 m2) patsiendile randomiseeritult 14 mg semaglutiidi või platseebot üks kord ööpäevas. Uuringuravim lisati patsiendi stabiilsesse uuringueelsesse diabeediravirežiimi. Tabel 6 26-nädalase, 2. tüüpi diabeeti põdevate ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel semaglutiidi tõhusust platseeboga võrdleva uuringu (PIONEER 5) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 163 161 HbA1c (%) Algväärtus 8,0 7,9 Muutus algväärtusest1 −1,0 −0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 58§ 23 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,1 9,1 Muutus algväärtusest1 −1,5 −0,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,3 90,4 Muutus algväärtusest1 −3,4 −0,9 Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused.

100 mg kord ööpäevas koos 1…2 glükoositaset vähendava suukaudse ravimiga (metformiin, SGLT2 inhibiitor, sulfonüüluurea või tiasolidiindioon). Semaglutiidi annust kohandati iga 8 nädala järel, lähtuvalt patsiendi glükeemilisest reaktsioonist ja taluvusmäärast. 100 mg sitagliptiini annust ei muudetud. Semaglutiidi tõhusust ja ohutust hinnati 52. nädalal. 52. nädalal oli 3 mg, 7 mg või 14 mg semaglutiidi annust saanud patsientide osakaal vastavalt 10%, 30% ja 60%.

Tabel 7 52-nädalase, semaglutiidi ja sitagliptiini võrdleva paindlikult kohandatava annusega uuringu (PIONEER 7) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 253 251

HbA1c (%) Algväärtus 8,3 8,3 Patsiendid (%), kes saavutasid HbA 58* 25 < 7,0%1 Kehakaal (kg) Algväärtus 88,9 88,4 Muutus algväärtusest1 −2,6 −0,7 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,9 [−2,6; −1,2]* - 1 Sõltumata ravi katkestamisest (ravi katkestasid 16,6% paindliku semaglutiidi doosiga ja 9,2% sitagliptiiniga ravitud patsientidest, neist vastavalt 8,7% ja 4,0% kõrvalnähtude tõttu) või päästeravimi (mitme imputatsiooniga manustatav spetsiaalne ravim) kasutamisest. * p< 0,001 (kohandamata 2-poolne) paremus, mitmesust kontrolliti (‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra). 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud nii 1,5 mg ja 3 mg, 4 mg ja 7 mg kui ka 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. PIONEER 8 – semaglutiid vs platseebo, mõlemad insuliiniga ning metformiiniga või ilma metformiinita 52-nädalases topeltpimedas uuringus määrati 731-le ebapiisavalt basaal- või basaal-/boolusinsuliinravi või eelsegatud insuliiniga ja metformiiniga või ilma metformiinita kontrollitud 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 3 mg semaglutiidi, 7 mg semaglutiidi, 14 mg semaglutiidi või platseebo üks kord ööpäevas. Tabel 8 52-nädalase, semaglutiidi ja platseebo (mõlemad kombinatsioonis insuliiniga) võrdleva uuringu (PIONEER 8) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 182 181 184

26. nädal (insuliiniannust ei tõstetud

algannusest kõrgemaks) HbA1c (%) Algväärtus 8,2 8,2 8,2 Muutus algväärtusest1 −0,9 −1,3 −0,1 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* - Patsiendid (%), kes saavutasid 43§ 58§ 7 HbA1c < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 8,5 8,3 8,3 Muutus algväärtusest1 −1,1 −1,3 0,3 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 87,1. 84,6. 86,0. Muutus algväärtusest1 −2,4 −3,7 −0,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* -

52. nädal (insuliiniannust ei piiratud)+

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −0,8 −1,2 -0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid 40§ 54§ 9 HbA1c < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −2,0 −3,7 0,5 Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. + Kogu päeva jooksul manustatud insuliinidoos oli semaglutiidi manustanud patsientidel 52. nädalal oluliselt väiksem kui platseebot manustanud patsientidel. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud nii 4 mg ja 7 mg annuste kui ka 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. PIONEER PLUS – 25 mg ja 50 mg semaglutiidi efektiivsus ja ohutus võrreldes 14 mg semaglutiidiga manustatuna üks kord ööpäevas 2. tüüpi diabeediga patsientidele 68-nädalases topeltpimedas kliinilises uuringus määrati 1606-le stabiilsetes annustes 1…3 suukaudset diabeediravimit (metformiin, sulfonüüluuread, SGLT2 inhibiitorid või DPP-4 inhibiitorid*) kasutavale 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult säilitusannusena kas 14 mg semaglutiidi, 25 mg semaglutiidi või 50 mg semaglutiidi üks kord ööpäevas. *DPP-4 inhibiitorite manustamine tuli randomiseerimisel katkestada. Ravi semaglutiidi annustega 25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas oli ülekaalukamalt efektiivsem HbA ja kehakaalu vähendamisel võrreldes 14 mg semaglutiidiga (vt tabel 9). 68. nädala andmed kinnitavad suukaudse 14 mg, 25 mg ja 50 mg semaglutiidi püsivat toimet HbA -le ja kehakaalule (vt joonis 1).

Tabel 9 52-nädalase, 25 mg ja 50 mg semaglutiidi ning 14 mg semaglutiidi võrdleva uuringu (PIONEER PLUS) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 536 535 535

52. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,9 9,0 8,9 Muutus algväärtusest1 -1,5 -1,8 -2,0 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -0,27 -0,53 [95% CI] [-0,42; -0,12]* [-0,68: -0,38]* Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 39,0§ 50,5§ 63,0§ < 7,0% Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 25,8§ 39,6§ 51,2§ < 6,5% FPG (mmol/l) Algväärtus 10,8 11,0 10,8 Muutus algväärtusest1 -2,3 -2,8 -3,2 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -0,46 [-0,79; -0,13]§ -0,82 [95% CI] [-1,15; -0,49]§ Kehakaal (kg) Algväärtus 96,4 96,6 96,1 Muutus algväärtusest1 -4,4 -6,7 -8,0 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -2,32 [-3,11: 1,53]* -3,63 [95% CI] [-4,42; -2,84]* 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 Bioekvivalentsus on kinnitatud 9 mg ja 14 mg annuste vahel, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad SOUL: Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidel

Topeltpimedas platseebokontrolliga sündmustepõhises uuringus, milles osales 9650 patsienti vanuses 50 aastat ja enam, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja kõrge kardiovaskulaarne risk ehk patsiendid väljakujunenud kardiovaskulaarse ja/või kroonilise neeruhaigusega, randomiseeriti patsiendid saama kas 14 mg semaglutiidi (bioekvivalentne 9 mg semaglutiidiga) või platseebot üks kord ööpäevas lisaks tavaravile.

Kokku oli 5468 patsiendil (56,7%) väljakujunenud kardiovaskulaarne haigus ilma kroonilise neeruhaiguseta, 1241 patsiendil (12,9%) oli ainult krooniline neeruhaigus ja 2620 (27,2%) patsiendil esines kardiovaskulaarne haigus koos neeruhaigusega. Uuringut alustades oli patsientide keskmine vanus 66,1 aastat ning 71,1% olid mehed. Keskmine diabeedi kestus oli 15,4 aastat, HbA keskväärtus oli 8,0%, KMI keskväärtus 31,1 kg/m2 ning eGFR keskväärtus 73,8 ml/min/1,73 m2. Patsientide anamneesis esines insulti (15,4%), müokardiinfarkti (40,0%) ja perifeersete arterite haigust (15,7%). Uuringut alustades said 26,9% patsientidest ravi naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitoritega. Esmane tulemusnäitaja oli aeg randomiseerimisest kuni tõsise kardiovaskulaarse juhu (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event) esmakordse tekkeni, milleks olid kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt või surmaga mittelõppenud insult. Esmane tulemusnäitaja, aeg MACE

tekkeni, esines 1247 patsiendil 9650’st; 4825 patsiendiga semaglutiidi rühmas oli 579 esmast MACE-t (12,0%) vs 4825 patsiendiga platseeborühmas 668 esmast MACE-t (13,8%). MACE puhul kinnitab semaglutiidi paremust võrreldes platseeboga riskitiheduste suhe 0,86 [0,77; 0,96] [95% CI], mis vastab MACE suhtelise riski vähenemisele 14% (vt joonis 2). MACE langus tekkis läbivalt kõikides alarühmades, seda ei mõjutanud vanus, sugu, rass, etniline päritolu, KMI algtase ega neerufunktsiooni kahjustuse tase.

Neerude esmase liittulemusnäitaja analüüsis (aeg teisese tulemusnäitaja esmase tekkeni) oli riskitiheduste suhe 0,91 [0,80; 1,05] [95% CI].

Esmane tulemusnäitaja ja komponendid

Esmane tulemusnäitaja (MACE) 0,86 [0,77; 0,96] 579/4825; 668/4825 Kardiovaskulaarne surm 0,93 [0,80; 1,09] 301/4825; 320/4825

Surmaga mittelõppenud MI 0,74 [0,61; 0,89] 191/4825; 253/4825

Surmaga mittelõppenud insult 0,88 [0,70; 1,11] 144/4825; 161/4825 Teisesed tulemusnäitajad

Neerude liittulemusnäitaja 0,91 [0,80; 1,05] 403/4825; 435/4825

Jäsemetega seotud oluline 0,71 [0,52; 0,96] 71/4825; 99/4825 juhtum (MALE) Surm (kõik põhjused) Eelis Eelis 0,91 [0,80; 1,02] 528/4825; 577/4825

Uuringu-sisese vaatlusperioodi andmed, põhineb täielikul analüüsikomplektil. Aega randomiseerimisest iga lõpp-tulemuseni analüüsiti Coxi proportsionaalsete ohtude mudeliga, kus ravi oli kategooriline fikseeritud tegur. Uuringus osalejaid, kellel ei esinenud vastavaid sündmusi, tsenseeriti nende uuringu-sisese vaatlusperioodi lõpus. Esmase tulemusnäitaja jaoks kohandati HR ja CI vastavalt rühma järjestikusele disainile, kasutades tõenäosussuhte järjestust. Kardiovaskulaarne surm hõlmab nii kardiovaskulaarset surma kui ka teadmata põhjusel surmasid. HR: riskitiheduste suhe, CI: usaldusvahemik, CV: kardiovaskulaarne, MI: müokardiinfarkt. Neerude liittulemusnäitaja: lõpp-tulemiks loetakse kardiovaskulaarset surma, renaalset surma, hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni määra (CKD-EPI) püsiv ≥ 50% vähenemine võrreldes algväärtusega, püsiv eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 või kroonilise neeruasendusravi alustamine (dialüüs või neerusiirdamine). MALE: jäsemetega seotud oluline juhtum; liittulemusnäitaja, mis hõlmab haiglaravi vajanud ägeda või kroonilise jäseme isheemia juhtusid. Joonis 3: Ravi mõju esmasele tulemusnäitajale, selle komponentidele ja teisestele tulemusnäitajatele (SOUL) PIONEER 6: Tulemusnäitajad 2. tüüpi diabeediga patsientidel Topeltpimedas (PIONEER 6) uuringus määrati 3183 2. tüüpi diabeedi ja kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendile, vanuses 50 aastat ja enam, lisaks tavaravile randomiseeritult kas 14 mg semaglutiidi (bioekvivalentne 9 mg semaglutiidiga) või platseebot üks kord ööpäevas. Jälgimisperioodi mediaan oli 16 kuud. PIONEER 6 uuring viidi läbi enne ravimi müügiloa saamist, et tõendada ravimi kardiovaskulaarset ohutust.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse juhuni (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult. Esimese olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodide arv kokku oli 137, sh 61 (3,8%) semaglutiidiga ja 76 (4,8%) platseeboga. Esimese MACE ilmnemiseni kulunud aja mõõtmisel oli HR 0,79 [0,57; 1,11] . 95% CI Kehakaal

Semaglutiidi manustanud patsientidest 27…65,7% kaotasid ravi lõpuks kehakaalust ≥ 5% ja 6…34,7% patsientidest ≥ 10%, võrreldes vastavalt 12…39% ja 2…8% võrdlusravimitega.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuringus SOUL täheldati 104. nädalaks kehakaalu langust kasutades tavaravile lisaks semaglutiidi vs platseebo (-4,22 kg vs -1,27 kg).

Vererõhk

Semaglutiidiga ravi tulemusel langes süstoolne vererõhk 2…7 mmHg. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Rybelsus’ega läbi viidud uuringute tulemused 2. tüüpi diabeeti põdevate laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Semaglutiidi tablette on kahe erineva koostisega:

1,5 mg, 4 mg ja 9 mg (ümmargused tabletid)
3 mg, 7 mg ja 14 mg (ovaalsed tabletid)

Mõlema ravimvormi puhul võib eeldada sarnast efektiivsust ja ohutust. Kahe ravimvormi bioekvivalentsed annused on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 10 Kahe suukaudse ravimvormi samaväärne toime Annus Üks ümmargune tablett Üks ovaalne tablett Algannus 1,5 mg samaväärne toime 3 mg 4 mg samaväärne toime 7 mg Säilitusannus 9 mg samaväärne toime 14 mg Imendumine

Suukaudselt manustataval semaglutiidil on madal absoluutne biosaadavus ja muutuv imendumine. Igapäevane manustamine vastavalt soovitatud annustamisele koos pika poolväärtusajaga vähendab igapäevaseid kõikumisi.

Semaglutiidi farmakokineetikat on põhjalikult uuritud tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeeti põdevatel patsientidel. Maksimaalne semaglutiidi sisaldus plasmas saavutati ligikaudu 1 tund pärast suukaudset annustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutati pärast manustamist üks kord ööpäevas 4...5 nädala jooksul. 2. tüüpi diabeediga patsientide puhul olid keskmised tasakaalukontsentratsioonid ligikaudu alljärgnevad: 4 mg (bioekvivalentne 7 mg annusega): keskmine kontsentratsioon oli 7 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 7 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 2…22 nmol/l. 9 mg (bioekvivalentne 14 mg annusega): keskmine kontsentratsioon oli 15 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 14 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 4…45 nmol/l. 25 mg: keskmine kontsentratsioon oli 47 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 25 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 11…142 nmol/l. 50 mg: keskmine kontsentratsioon oli 92 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 50 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 23…279 nmol/l.

Semaglutiidi süsteemne saadavus kasvas proportsionaalselt annusega.

In vitro andmete kohaselt soodustab salkaprosaatnaatrium semaglutiidi imendumist. Semaglutiid imendub enamasti maos.

Semaglutiidi hinnanguline biosaadavus pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 1 kuni 2%. Imendumise varieeruvus indiviidide vahel oli kõrge (variatsioonikoefitsient oli ligikaudu 100%). Biosaadavuse varieeruvuse hindamine indiviidide vahel ei olnud usaldusväärne.

Kui semaglutiidi manustatakse koos toidu või suure koguse veega, imendub see halvemini. On uuritud semaglutiidi erinevaid annustamisskeeme. Uuringud näitavad, et pikem manustamiseelne ja -järgne paastuperiood tagab parema imendumise (vt lõik 4.2). Jaotumine

Hinnanguline absoluutne jaotusruumala on 2. tüüpi diabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 8 l. Semaglutiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Semaglutiid metaboliseerub ulatuslikult peptiidi põhiahela proteolüütilise lõhustumise ja sellele järgneva rasvhappe kõrvalahela beeta-oksüdatsiooni käigus. Arvatavalt osaleb semaglutiidi metabolismis neutraalse endopeptidaasi (NEP) ensüüm.

Eritumine

Semaglutiidiga seotud ained väljutatakse organismist uriini ja roojaga. Ligikaudu 3% imendunud annusest eritus uriiniga muutumatul kujul semaglutiidina.

Semaglutiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 nädal, mistõttu leidub semaglutiidi vereringes ligikaudu 5 nädala vältel pärast viimast annust. 2. tüüpi diabeediga patsientide puhul oli semaglutiidi kliirens ligikaudu 0,04 l/h.

Erirühmad

Eakad patsiendid Andmete põhjal, mis pärinevad ravimiuuringutest, kuhu kaasati kuni 92 aasta vanused patsiendid, ei mõjutanud vanus semaglutiidi farmakokineetikat.

Sugu Sugu ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Rass ja rahvus Rass (valge, must või afro-ameerika, aasia) ja etniline kuuluvus (hispaania või latiino, mittehispaania või mittelatiino) ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt semaglutiidi farmakokineetikat.

Kehakaal Kehakaal mõjutas semaglutiidi plasmakontsentratsiooni. Suuremat kehakaalu seostati väiksema plasmakontsentratsiooniga. Semaglutiid tagas kliinilistes uuringutes küllaldase süsteemse saadavuse kehakaalu vahemikus 40...212 kg. Neerukahjustus Neerukahjustus ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Semaglutiidi farmakokineetikat hinnati kerge, keskmise või raske neerukahjustusega patsientidel ning dialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga isikutel uuringus, kus semaglutiidi manustati 10 järjestikusel päeval üks kord ööpäevas. Sama tulemus saavutati 2. tüüpi diabeedi ja neerukahjustusega patsientidel ka 3a faasi uuringutes.

Maksakahjustus Maksakahjustus ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Semaglutiidi farmakokineetikat hinnati kerge, keskmise või raske maksakahjustusega patsientidel ning normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel uuringus, kus semaglutiidi manustati 10 järjestikusel päeval üks kord ööpäevas.

Seedetrakti ülaosa haigus Seedetrakti ülaosa haigus (krooniline gastriit ja/või gastroösofageaalne reflukshaigus) ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Farmakokineetikat hinnati 2. tüüpi diabeeti põdevatel seedetrakti ülaosa haigustega ja ilma seedetrakti ülaosa haigusteta patsientidel, kellele manustati 10 järjestikusel päeval kord ööpäevas semaglutiidi. Sama tulemus saavutati 2. tüüpi diabeedi ja seedetrakti ülaosa haigustega patsientidel ka 3a faasi uuringutes. Lapsed

Semaglutiidi ei ole lastel uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Närilistel täheldatud mitteletaalsed kilpnäärme C-rakulised kasvajad kuuluvad GLP-1 retseptori agonistide ravimirühma kõrvaltoimete hulka. Rottide ja hiirtega läbi viidud 2-aastastes kantserogeensusuuringutes põhjustas semaglutiid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid. Teisi raviga seotud kasvajaid ei täheldatud. Näriliste C-rakulisi kasvajaid põhjustab mittegenotoksiline spetsiifiline GLP-1 retseptori vahendatud mehhanism, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. Selle olulisus inimestele on arvatavalt vähene, aga seda ei saa täielikult välistada.

Rottidega läbi viidud fertiilsusuuringutes ei mõjutanud semaglutiid paaritumisvõimet ega isaste rottide viljakust. Emastel rottidel täheldati innaperioodi pikenemist ja kollaskehade (ovulatsioonide) väikest vähenemist annuste korral, mis olid seotud emaslooma kehakaalu kaotusega.

Rottidega läbi viidud embrüo ja loote uuringutes põhjustas semaglutiid kliiniliselt olulistest plasmakontsentratsioonidest madalamate väärtuste korral embrüotoksilisust. Semaglutiid põhjustas emasloomade kehakaalu märkimisväärset langust ning vähendas embrüote ellujäämist ja kasvu. Loodete puhul täheldati raskeid skeleti ja vistseraalseid väärarenguid, muu hulgas esines neid pikkades luudes, ribides, selgroolülides, sabas, veresoontes ning ajuvatsakestes. Toimemehhanismi hindamised osutasid sellele, et embrüotoksilisus hõlmas embrüo toitainete varustuse häirumist rebukotis, mida vahendas GLP-1 retseptor. Lähtudes rebukoti anatoomia ja funktsiooni liikidevahelistest erinevustest ning GLP-1 retseptori vähesest ekspressioonist mitteinimprimaatide rebukotis, ei ole see mehhanism inimeste puhul tõenäoliselt asjakohane. Siiski ei saa välistada semaglutiidi toimet embrüole.

Küülikute ja jaava makaakidega läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes täheldati kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide korral sagedasemat tiinuse katkemist ning veidi suuremat loote anomaaliate esinemissagedust. Need leiud olid kooskõlas emasloomade kehakaalu märkimisväärse langusega kuni 16% ulatuses. Ei ole teada, kas need kõrvalmõjud on seotud GLP-1 otsese toimega emaslooma toidu tarbimise vähenemisele. Jaava makaakidel hinnati postnataalset kasvu ja arengut. Vastsündinud olid poegimisel veidi väiksemad, kuid kasv normaliseerus laktatsiooniperioodil.

Noorrottidel põhjustas semaglutiid suguküpsuse hilistumist nii isastel kui ka emastel rottidel. Vastav hilistumine ei mõjutanud kummagi soo fertiilsust ja paljunemisvõimet ega emasloomade tiinuse püsimajäämist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumsalkaprosaat

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blisterpakendid. Pakendi suurused: 10, 30, 60, 90 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/016 EU/1/20/1430/017 EU/1/20/1430/018 EU/1/20/1430/019 EU/1/20/1430/020 EU/1/20/1430/021 EU/1/20/1430/022 EU/1/20/1430/023 EU/1/20/1430/024 EU/1/20/1430/025 EU/1/20/1430/026 EU/1/20/1430/027 EU/1/20/1430/028 EU/1/20/1430/029 EU/1/20/1430/030 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. aprill 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 3 mg tabletid Rybelsus 7 mg tabletid Rybelsus 14 mg tabletid Rybelsus 25 mg tabletid Rybelsus 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rybelsus 3 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 3 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 7 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 7 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 14 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 14 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 25 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 25 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

Rybelsus 50 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 50 mg semaglutiidi* (semaglutidum).

*Inimese glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis on toodetud Saccharomyces cerevisiae rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 23 mg naatriumi olenemata tableti tugevusest.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Rybelsus 3 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (7,5 mm x 13,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '3' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 7 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (7,5 mm x 13,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '7' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 14 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (7,5 mm x 13,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '14' ja teisel küljel 'novo'. Rybelsus 25 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (6,8 mm x 12 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '25' ja teisel küljel 'novo'.

Rybelsus 50 mg tabletid

Valge või helekollane ovaalne tablett (6,8 mm x 12 mm), mille ühel küljel on pimetrükk '50' ja teisel küljel 'novo'.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rybelsus on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele

monoteraapiana, kui metformiin on sobimatu
kombinatsioonis teiste diabeediravimitega.

Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, vere glükeemilise kontrolli ja kardiovaskulaarsete juhtude ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Algannus on 3 mg semaglutiidi üks kord ööpäevas ühe kuu jooksul. Pärast ühte kuud tuleb annust suurendada säilitusannuseni 7 mg kord ööpäevas. Pärast vähemalt ühe kuu jooksul määratud annuse manustamist võib vajadusel annust suurendada järgmise suurema annuseni. Soovitatavad säilitusannused on 7 mg, 14 mg, 25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas.

Semaglutiidi maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 50 mg. Rybelsus’t tuleb alati manustada üks tablett ööpäevas. Suurema annuse toime saavutamiseks ei tohi võtta rohkem kui üks tablett ööpäevas. Subkutaanse semaglutiidi vahetamine suukaudse vastu Suukaudse ja subkutaanse semaglutiidi vahetamise mõju ei ole lihtne ennustada suukaudse semaglutiidi suurema farmakokineetilise varieeruvuse tõttu võrreldes subkutaanse semaglutiidiga.

Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 0,5 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 7 mg või 14 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 1 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 14 mg või 25 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid, keda ravitakse subkutaanse semaglutiidiga 2 mg üks kord nädalas, võivad üle minna suukaudsele semaglutiidile 25 mg või 50 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid võivad alustada suukaudse semaglutiidi (Rybelsus) manustamist üks nädal pärast viimast subkutaanse semaglutiidi annuse manustamist.

Kui semaglutiidi kasutatakse koos metformiiniga ja/või naatriumi-glükoosi kotransporteri-2 inhibiitoriga (SGLT2i) või tiasolidiindiooniga, võib metformiini ja/või SGLT2i või tiasolidiindiooni annus jääda endiseks. Kui semaglutiidi kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, tuleb kaaluda sulfonüüluurea või basaalinsuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia ohtu (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Semaglutiidi annuse kohandamiseks pole patsiendil endal vaja glükoosisisaldust jälgida. Patsiendipoolne vere glükoosisisalduse jälgimine on vajalik sulfonüüluurea või insuliini annuse kohandamiseks, eeskätt ravi alustamisel semaglutiidiga ja insuliini annuse vähendamisel. Insuliini annust on soovitatav vähendada etapiviisiliselt.

Ununenud annus Kui ravim jääb mõnel korral manustamata, tuleb ununenud annus vahele jätta ja võtta järgmine annus järgmisel päeval.

Eakad patsiendid Annust ei ole vaja kohandada vanuse põhjal.

Lapsed

Rybelsus’e ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Rybelsus on tablett, mida tuleb manustada kord ööpäevas suu kaudu.

Seda ravimit tuleb võtta tühja kõhuga pärast soovitavalt vähemalt 8-tunnist paastuperioodi (vt lõik 5.2)..
Ravim tuleb alla neelata tervelt koos vähese veega (kuni poole klaasi veega, mis vastab 120 ml- le). Tablette ei tohi poolitada, purustada ega närida, sest pole teada, kuidas see mõjutab semaglutiidi imendumist.
Pärast ravimi manustamist peab patsient ootama vähemalt 30 minutit enne söömist, joomist või teiste suukaudsete ravimite manustamist. Kui vahe on väiksem kui 30 minutit, võib semaglutiid imenduda halvemini (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldteave Semaglutiidi ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Insuliinisõltuvatel patsientidel, kes alustasid ravi GLP-1 retseptori agonistiga, on pärast insuliini järsku ärajätmist või annuse vähendamist teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (vt lõik 4.2).

Ravikogemus puudub NYHA IV klassi südame paispuudulikkusega patsientide osas ja seepärast semaglutiidi nendele patsientidele ei soovitata.

Semaglutiidi kasutamise kogemus patsientidel, kellele on teostatud bariaatriline operatsioon, puudub.

Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon

Seedetrakti kõrvaltoimed ja dehüdratsioon

Äge pankreatiit

Hüpoglükeemia

Ravimata või potentsiaalselt ebastabiilse diabeetilise retinopaatiaga 2. tüüpi diabeediga patsientidel puudub suukaudse semaglutiidi 25 mg ja 50 mg kasutamise kogemus.

Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia

Gastropareesiga patsiendid

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Semaglutiid aeglustab mao tühjenemist, mis võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist.

Semaglutiidi toimed teistele ravimitele

Teiste ravimite toimed semaglutiidile Omeprasool Semaglutiidi ja omeprasooli samaaegsel manustamisel ei tuvastatud märgatavat muutust semaglutiidi AUC ega C -i määras. max Uuringus, milles vaadeldi semaglutiidi farmakokineetilisi omadusi viie teise tablettravimiga koos manustamisel, langes semaglutiidi AUC 34% võrra ja C 32% võrra. See viitab asjaolule, et kui maos on korraga mitu tabletti, võib see mõjutada manustatud semaglutiidi imendumiskiirust. Pärast semaglutiidi manustamist peavad patsiendid ootama 30 minutit enne teiste suukaudsete ravimite kasutamist (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal semaglutiidiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Andmed semaglutiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Seetõttu ei tohiks semaglutiidi kasutada raseduse ajal. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb semaglutiidi kasutamine katkestada. Semaglutiidi kasutamine tuleb pika poolväärtusaja tõttu katkestada vähemalt 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 5.2).

Imetamine

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kümnes 3a faasi uuringus said 5707 patsienti kas ainult semaglutiidi või semaglutiidi ja teist glükoositaset langetavat ravimit. Ravi kestus oli 26 kuni 78 nädalat. Kliiniliste uuringute käigus

täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini seedetrakti häireid, sh iiveldust (väga sage), kõhulahtisust (väga sage) ja oksendamist (sage). Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on loetletud 3a faasi uuringutes ja turuletulekujärgsetes aruannetes tuvastatud kõrvaltoimed 2. tüüpi diabeediga patsientidel (täpsemalt kirjeldatud lõigus 5.1). Kõrvaltoimete sagedus (välja arvatud diabeetilise retinopaatia tüsistused ja düsesteesia, vt tabeli 1 joonealuseid märkusi) põhineb 3a faasi uuringutel, välja arvatud kardiovaskulaarsete tulemuste uuring.

ja mia, kui ia, kui

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmat organsüstee a mi klass Üldised Väsimus häired ja manustamis koha reaktsioonid Uuringud Lipaasi Kehakaalu Närvisüstee Pearinglus Düsgeusia mi häired Düsesteesiae a) Hüpoglükeemiaks peetakse seisundit, kus patsiendi vere glükoosisisaldus on <3,0 mmol/l või <54 mg/dl b) Diabeetilise retinopaatia komplikatsioonideks on kombinatsioon retinaalsest fotokoagulatsioonist, ravist intravitreaalsete ainetega, klaaskeha verejooksust ja diabeedist tingitud pimedusest (aeg-ajalt). Sageduse arvutamise aluseks on nahaaluselt manustatava semaglutiidi kardiovaskulaarse uuringu tulemused, aga tuvastatud diabeetilise retinopaatia komplikatsioonide esinemist ei saa välistada ka Rybelsus’e kasutamisel. c) Koondav termin, mis hõlmab ka ülitundlikkusega seotud kõrvaltoimeid, nagu lööve ja nõgestõbi. d) Turuletulekujärgsetest aruannetest. e) Esinemissagedus põhineb PIONEER PLUS uuringul 25 mg ja 50 mg kohta. Lisateave selle kohta vt alljärgnev lõik "Düsesteesia". Rybelsus 3 mg, 7 mg ja 14 mg puhul ei tulnud 3a faasi uuringutes düsesteesia juhud esile, kuid juhtumitest on teatatud turuletulekujärgselt. f) Koondav termin, mis hõlmab eelistatud termineid ‘soolesulgus’, ‘iileus’, ‘peensoole sulgus’. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Tõsist hüpoglükeemiat täheldati peamiselt juhul, kui semaglutiidi kasutati koos sulfonüüluureaga (< 0,1% patsientidest, < 0,001 episoodi patsiendiaastas) või insuliiniga (1,1% patsientidest, 0,013 episoodi patsiendiaastas). Üksikuid juhte (0,1% patsientidest, 0,001 episoodi patsiendiaasta kohta) täheldati, kui semaglutiidi kasutati kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega, välja arvatud sulfonüüluureaga.

Seedetrakti häired Iiveldus tekkis 15%, kõhulahtisus 10% ning oksendamine 7% semaglutiidiga ravitud patsientidest. Suurem osa episoodidest olid kerge kuni mõõduka raskusega ja lühikese kestusega. Nende episoodide tõttu katkestas ravi 4% patsientidest. Kõige sagedamini esinesid sellised episoodid ravi esimestel kuudel.

Suurem osa episoodidest olid kerge kuni mõõduka raskusega ja lühikese kestusega. Kõige sagedamini esinesid sellised episoodid annuse suurendamisel ravi esimestel kuudel.

Gastropareesiga patsientidel võivad semaglutiidiga ravimise ajal esineda tõsisemad või raskemad seedetrakti kõrvaltoimed.

Diabeetilise retinopaatia tüsistused 2-aastasesse nahaaluselt manustatava semaglutiidi kliinilisse uuringusse kaasati 3297 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel esines kõrge kardiovaskulaarne risk, pikaajaline diabeet ja ebapiisavalt kontrollitud veresuhkru tase. Selles uuringus esines diabeetilise retinopaatia tüsistusteks hinnatud episoode rohkem patsientidel, keda raviti nahaaluselt manustatava semaglutiidiga (3,0%), võrreldes platseeboga (1,8%). Seda täheldati insuliiniga ravitud patsientidel, kellel oli eelnevat diagnoositud diabeetiline retinopaatia. Ravirühmade vaheline erinevus ilmnes varakult ja püsis kogu uuringu vältel. Retinopaatia tüsistuste süstemaatiline hindamine toimus ainult nahaaluselt manustatava semaglutiidi kardiovaskulaarses uuringus. Kuni 18 kuud kestnud Rybelsus’e uuringutes, mis hõlmasid 6352 2. tüüpi diabeediga patsienti, esines diabeetilise retinopaatiaga seotud kõrvaltoimeid sarnastes proportsioonides nii patsientidel, keda raviti semaglutiidiga (4,2%) kui ka võrdlusravimitega (3,8%). Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia (NAION) Mitme suure epidemioloogilise uuringu tulemused viitavad sellele, et semaglutiidi kasutavatel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel on NAION’i suhteline tekkerisk suurenenud ligikaudu kaks korda, see tähendab ligikaudu ühte täiendavat NAION’i juhtu iga 10 000 patsiendiaasta kohta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoogid, ATC-kood: A10BJ06

Toimemehhanism Semaglutiid on GLP-1 analoog 94%-lise järjestuse homoloogiaga inimese GLP-1 suhtes. Semaglutiid toimib GLP-1 retseptori agonistina, mis seob valikuliselt ja aktiveerib GLP-1 retseptorit, endogeense GLP-1 sihtmärki.

GLP-1 on füsioloogiline hormoon, millel on mitmed ülesanded glükoosi ja söögiisu reguleerimisel ning kardiovaskulaarses süsteemis. GLP-1 retseptorid vahendavad spetsiifiliselt glükoosi ja söögiisu toimeid pankreases ja ajus.

Allpool kirjeldatud farmakodünaamilised hindamised teostati semaglutiidi suukaudse manustamise järel pärast 12-nädalast ravi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rybelsus’e tõhusust ja ohutust on hinnatud kaheksas ülemaailmses randomiseeritud kontrolliga 3a faasi uuringus. 3a faasi uuringud viidi läbi 3 mg, 7 mg ja 14 mg semaglutiidi sisaldavate tablettidega, mis on bioekvivalentsed vastavalt 1,5 mg, 4 mg ja 9 mg semaglutiidiga. Seitsme uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli glükeemilise efektiivsuse hindamine, seevastu ühe uuringu (PIONEER 6) esmaseks eesmärgiks oli kardiovaskulaarsete tulemuste hindamine.

Uuringutes osales 8842 2. tüüpi diabeeti põdevat randomiseeritud patsienti (5169 patsienti raviti semaglutiidiga), sealhulgas 1165 mõõduka neerupuudulikkusega patsienti. Patsientide keskmine vanus oli 61 aastat (vahemikus 18- kuni 92-aastane), sealjuures olid 40% patsientidest vähemalt 65- ja 8% vähemalt 75-aastased. Semaglutiidi tõhusust võrreldi platseebo ja võrdlusravimitega (sitagliptiin, empagliflosiin ja liraglutiid).

25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas manustatava semaglutiidi efektiivsust ja ohutust hinnati 3b faasi uuringus (PIONEER PLUS), milles osales 1606 randomiseeritud patsienti.

Semaglutiidi efektiivsust ei mõjutanud vanus uuringu alguses, sugu, rass, rahvus, kehakaal, KMI, diabeedi kestus, seedetrakti ülaosaga seotud haigused ega neerufunktsiooni tase.

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 69§ 77§ 31 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,0 8,8 8,9 Muutus algväärtusest1 −1,5 −1,8 0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 89,0 88,1 88,6 Muutus algväärtusest1 −2,3 −3,7 −1,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra.

26. nädal

HbA1c (%)

Algväärtus 8,1 8,1 Muutus algväärtusest1 −1,3 −0,9 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c < 7,0% 67§ 40 FPG (mmol/l) Algväärtus 9,5 9,7. Muutus algväärtusest1 −2,0 −2,0 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] 0,0 [−0,2; 0,3] - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,9 91,3 Muutus algväärtusest1 −3,8 −3,7 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,1 [−0,7; 0,5] -

52. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −1,3 −0,9 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c < 7,0% 66§ 43 Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −3,8 −3,6 Erinevus empagliflosiinist1 [95% CI] −0,2 [−0,9; 0,5] - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra.

PIONEER 3 – semaglutiid vs sitagliptiin, mõlemad metformiiniga või metformiini ja sulfonüüluureaga kombineeritult 78-nädalases aktiivse kontrollgrupiga topeltpimedas uuringus määrati 1864 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 3 mg semaglutiidi, 7 mg semaglutiidi, 14 mg semaglutiidi või 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas, kõiki kombinatsioonis kas ainult metformiini või metformiini ja sulfonüüluureaga. HbA ja kehakaalu vähenemised olid 78 uuringunädala jooksul püsivad. Tabel 4 78-nädalase, semaglutiidi ja sitagliptiini võrdleva uuringu (PIONEER 3) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 465 465 467

26. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,4 8,3 8,3 Muutus algväärtusest1 −1,0 −1,3 −0,8 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 44§ 56§ 32 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,4 9,3 9,5

Muutus algväärtusest1 −1,2 −1,7 −0,9 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,3 91,2. 90,9. Muutus algväärtusest1 −2,2 −3,1 −0,6 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* -

78. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −0,8 −1,1 −0,7 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0]§ −0,4 [−0,6; −0,3]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 39§ 45§ 29 < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −2,7 −3,2 −1,0 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. PIONEER 4 – semaglutiid vs liraglutiid ja platseebo, mõlemad metformiiniga või metformiini ja SGLT2 inhibiitoriga kombineeritult 52-nädalases aktiivse kontrollgrupiga topeltpimedas imiteeritud uuringus määrati 711 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 14 mg semaglutiidi, 1,8 mg liraglutiidi nahaaluse süstina või platseebo üks kord ööpäevas, kõiki kombinatsioonis kas ainult metformiini või metformiini ja SGLT2- inhibiitoriga.

Tabel 5 52-nädalase, semaglutiidi liraglutiidi ja platseeboga võrdleva uuringu (PIONEER 4) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 285 284 142

26. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,0 8,0 7,9 Muutus algväärtusest1 −1,2 −1,1 −0,2 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* - - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 68§,a 62 14 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,3 9,3 9,2 Muutus algväärtusest1 −2,0 −1,9 −0,4 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,1 [−0,4; 0,1] - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,3]§ - - Kehakaal (kg) Algväärtus 92,9 95,5 93,2 Muutus algväärtusest1 −4,4 −3,1 −0,5 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −1,2 [−1,9; −0,6]* - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* - -

52. nädal

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −1,2 −0,9 −0,2 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ - -

Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ - - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 61§,a 55 15 < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −4,3 −3,0 −1,0 Erinevus liraglutiidist1 [95% CI] −1,3 [−2,1; −0,5]§ - - Erinevus platseebost1 [95% CI] −3,3 [−4,3; −2,4]§ - - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. a vs platseebo. PIONEER 5 – semaglutiid vs platseebo, mõlemat manustati kombineeritult kas ainult basaalinsuliiniga, metformiini ja basaalinsuliiniga või metformiini ja/või sulfonüüluureaga, mõõduka neerukahjustusega patsientidele. 26-nädalases topeltpimedas uuringus määrati 324-le 2. tüüpi diabeeti põdevale ja mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30…59 ml/min/1,73 m2) patsiendile randomiseeritult 14 mg semaglutiidi või platseebot üks kord ööpäevas. Uuringuravim lisati patsiendi stabiilsesse uuringueelsesse diabeediravirežiimi.

Tabel 6 26-nädalase, 2. tüüpi diabeeti põdevate ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel semaglutiidi tõhusust platseeboga võrdleva uuringu (PIONEER 5) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 163 161 HbA1c (%) Algväärtus 8,0 7,9 Muutus algväärtusest1 −1,0 −0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 58§ 23 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 9,1 9,1 Muutus algväärtusest1 −1,5 −0,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 91,3 90,4 Muutus algväärtusest1 −3,4 −0,9 Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra.

PIONEER 7 – semaglutiid vs sitagliptiin, mõlemad metformiiniga või metformiini, SGLT2 inhibiitorite, sulfonüüluureaga või tiasolidiindioonidega kombineeritult. Paindliku annusekohandamise uuring 52-nädalases avatud uuringus määrati 504-le 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult semaglutiidi (paindlikult kohandatavas annuses 3 mg, 7 mg või 14 mg kord ööpäevas) või sitagliptiini 100 mg kord ööpäevas koos 1…2 glükoositaset vähendava suukaudse ravimiga (metformiin, SGLT2 inhibiitor, sulfonüüluurea või tiasolidiindioon). Semaglutiidi annust kohandati iga 8 nädala järel, lähtuvalt patsiendi glükeemilisest reaktsioonist ja taluvusmäärast. 100 mg sitagliptiini annust ei muudetud. Semaglutiidi tõhusust ja ohutust hinnati 52. nädalal. 52. nädalal oli 3 mg, 7 mg või 14 mg semaglutiidi annust saanud patsientide osakaal vastavalt 10%, 30% ja 60%.

Tabel 7 52-nädalase, semaglutiidi ja sitagliptiini võrdleva paindlikult kohandatava annusega uuringu (PIONEER 7) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 253 251 HbA1c (%) Algväärtus 8,3 8,3 Patsiendid (%), kes saavutasid HbA 58* 25 < 7,0%1 Kehakaal (kg) Algväärtus 88,9 88,4 Muutus algväärtusest1 −2,6 −0,7 Erinevus sitagliptiinist1 [95% CI] −1,9 [−2,6; −1,2]* - 1 Sõltumata ravi katkestamisest (ravi katkestasid 16,6% paindliku semaglutiidi doosiga ja 9,2% sitagliptiiniga ravitud patsientidest, neist vastavalt 8,7% ja 4,0% kõrvalnähtude tõttu) või päästeravimi (mitme imputatsiooniga manustatav spetsiaalne ravim) kasutamisest. * p< 0,001 (kohandamata 2-poolne) paremus, mitmesust kontrolliti (‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra). PIONEER 8 – semaglutiid vs platseebo, mõlemad insuliiniga ning metformiiniga või ilma metformiinita 52-nädalases topeltpimedas uuringus määrati 731-le ebapiisavalt basaal- või basaal-/boolusinsuliinravi või eelsegatud insuliiniga ja metformiiniga või ilma metformiinita kontrollitud 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult 3 mg semaglutiidi, 7 mg semaglutiidi, 14 mg semaglutiidi või platseebo üks kord ööpäevas. Tabel 8 52-nädalase, semaglutiidi ja platseebo (mõlemad kombinatsioonis insuliiniga) võrdleva uuringu (PIONEER 8) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 182 181 184

26. nädal (insuliiniannust ei tõstetud

algannusest kõrgemaks) HbA1c (%) Algväärtus 8,2 8,2 8,2 Muutus algväärtusest1 −0,9 −1,3 −0,1

Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 43§ 58§ 7 < 7,0% FPG (mmol/l) Algväärtus 8,5 8,3 8,3 Muutus algväärtusest1 −1,1 −1,3 0,3 Erinevus platseebost1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ - Kehakaal (kg) Algväärtus 87,1. 84,6. 86,0. Muutus algväärtusest1 −2,4 −3,7 −0,4 Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* -

52. nädal (insuliiniannust ei piiratud)+

HbA1c (%) Muutus algväärtusest1 −0,8 −1,2 -0,2 Erinevus platseebost1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ - Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 40§ 54§ 9 < 7,0% Kehakaal (kg) Muutus algväärtusest1 −2,0 −3,7 0,5

Erinevus platseebost1 [95% CI] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ - 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. + Kogu päeva jooksul manustatud insuliinidoos oli semaglutiidi manustanud patsientidel 52. nädalal oluliselt väiksem kui platseebot manustanud patsientidel. PIONEER PLUS – 25 mg ja 50 mg semaglutiidi efektiivsus ja ohutus võrreldes 14 mg semaglutiidiga manustatuna üks kord ööpäevas 2. tüüpi diabeediga patsientidele 68-nädalases topeltpimedas kliinilises uuringus määrati 1606-le stabiilsetes annustes 1…3 suukaudset diabeediravimit (metformiin, sulfonüüluuread, SGLT2 inhibiitorid või DPP-4 inhibiitorid*) kasutavale 2. tüüpi diabeeti põdevale patsiendile randomiseeritult säilitusannusena kas 14 mg semaglutiidi, 25 mg semaglutiidi või 50 mg semaglutiidi üks kord ööpäevas. *DPP-4 inhibiitorite manustamine tuli randomiseerimisel katkestada.

Ravi semaglutiidi annustega 25 mg ja 50 mg üks kord ööpäevas oli ülekaalukamalt efektiivsem HbA ja kehakaalu vähendamisel võrreldes 14 mg semaglutiidiga (vt tabel 9). 68. nädala andmed kinnitavad suukaudse 14 mg, 25 mg ja 50 mg semaglutiidi püsivat toimet HbA -le ja kehakaalule (vt joonis 1).

)%( c1AbH Randomiseerimisest möödunud aeg (nädalates) Suuk. sema 14 mg Suuk. sema 25 mg Suuk. sema 50 mg )gk( laakaheK Randomiseerimisest möödunud aeg (nädalates) Suuk. sema 14 g Suuk. sema 25 mg Suuk. sema 50 mg Joonis 1 Keskmine HbA1c ja keskmine kehakaal (kg) algtasemest 68. nädalani Tabel 9 52-nädalase, 25 mg ja 50 mg semaglutiidi ning 14 mg semaglutiidi võrdleva uuringu (PIONEER PLUS) tulemused Täielik analüüsikomplekt (N) 536 535 535

52. nädal

HbA1c (%) Algväärtus 8,9 9,0 8,9 Muutus algväärtusest1 -1,5 -1,8 -2,0 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -0,27 -0,53 [95% CI] [-0,42; -0,12]* [-0,68: -0,38]*

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 39,0§ 50,5§ 63,0§ < 7,0% Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 25,8§ 39,6§ 51,2§ < 6,5% FPG (mmol/l) Algväärtus 10,8 11,0 10,8 Muutus algväärtusest1 -2,3 -2,8 -3,2 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -0,46 [-0,79; -0,13]§ -0,82 [95% CI] [-1,15; -0,49]§ Kehakaal (kg) Algväärtus 96,4 96,6 96,1 Muutus algväärtusest1 -4,4 -6,7 -8,0 Erinevus ravimist Rybelsus 14 mg1 -2,32 [-3,11: 1,53]* -3,63 [95% CI] [-4,42; -2,84]* 1 Sõltumata sellest, kas ravi jätkati endisel viisil või alustati päästeravimiga (mitme imputatsiooni alusel loodud ravimite segu). * p< 0,001 (kohandamata kahepoolne) paremuse puhul, kontrollitud paljususe puhul. § p< 0,05, mitmesust ei kontrollitud; ‘Patsiendid, kellel on HbA1c < 7,0%’, p-väärtus näitab tõenäosuse määra. 2 9 mg ja 14 mg annuste bioekvivalentsus on tõendatud, vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad SOUL: Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidel

langus tekkis läbivalt kõikides alarühmades, seda ei mõjutanud vanus, sugu, rass, etniline päritolu, KMI algtase ega neerufunktsiooni kahjustuse tase. Neerude esmase liittulemusnäitaja analüüsis (aeg teisese tulemusnäitaja esmase tekkeni) oli riskitiheduste suhe 0,91 [0,80; 1,05] [95% CI].

)%( laakaso editneistap ageduthuJ Riskiga patsiendid Suukaudne Sema Platseebo Uuringu-sisese vaatlusperioodi andmed, põhineb täielikul analüüsikomplektil. Kumulatiivse esinemissageduse hinnangud põhinevad randomiseerimisest esimese EAC kinnitatud MACE-ni kulunud ajal, kusjuures mittekardiovaskulaarne surm on modelleeritud konkureeriva riskina, kasutades Aalen-Johanseni hindajat. Uuringus osalejaid, kellel ei esinenud vastavaid sündmusi, tsenseeriti nende uuringu-sisese vaatlusperioodi lõpus. Aeg randomiseerimisest esimese MACE-ni analüüsiti Coxi proportsionaalsete ohtude mudeliga, kus ravi oli kategooriline fikseeritud tegur. Riski suhet ja usaldusvahemikku kohandatakse rühmade järjestikuse disaini jaoks, kasutades tõenäosussuhte järjestust. CV: kardiovaskulaarne, EAC: sündmuste hindamiskomisjon, MACE: tõsine kardiovaskulaarne juhtum. Joonis 2: Aeg randomiseerimisest esimese MACE-ni, kumulatiivne esinemissageduse funktsiooni graafik Esmane tulemusnäitaja ja komponendid Esmane tulemusnäitaja (MACE) 0,86 [0,77; 0,96] 579/4825; 668/4825 Kardiovaskulaarne surm 0,93 [0,80; 1,09] 301/4825; 320/4825 Surmaga mittelõppenud MI 0,74 [0,61; 0,89] 191/4825; 253/4825 Surmaga mittelõppenud insult 0,88 [0,70; 1,11] 144/4825; 161/4825 Teisesed tulemusnäitajad Neerude liittulemusnäitaja 0,91 [0,80; 1,05] 403/4825; 435/4825 Jäsemetega seotud oluline 0,71 [0,52; 0,96] 71/4825; 99/4825 juhtum (MALE) Surm (kõik põhjused) Eelis Eelis 0,91 [0,80; 1,02] 528/4825; 577/4825

Uuringu-sisese vaatlusperioodi andmed, põhineb täielikul analüüsikomplektil. Aega randomiseerimisest iga lõpp-tulemuseni analüüsiti Coxi proportsionaalsete ohtude mudeliga, kus ravi oli kategooriline fikseeritud tegur. Uuringus osalejaid, kellel ei esinenud vastavaid sündmusi, tsenseeriti nende uuringu-sisese vaatlusperioodi lõpus. Esmase tulemusnäitaja jaoks kohandati HR ja CI vastavalt rühma järjestikusele disainile, kasutades tõenäosussuhte järjestust. Kardiovaskulaarne surm hõlmab nii kardiovaskulaarset surma kui ka teadmata põhjusel surmasid. HR: riskitiheduste suhe, CI: usaldusvahemik, CV: kardiovaskulaarne, MI: müokardiinfarkt. Neerude liittulemusnäitaja: lõpp-tulemiks loetakse kardiovaskulaarset surma, renaalset surma, hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni määra (CKD-EPI) püsiv ≥ 50% vähenemine võrreldes algväärtusega, püsiv eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 või kroonilise neeruasendusravi alustamine (dialüüs või neerusiirdamine). MALE: jäsemetega seotud oluline juhtum; liittulemusnäitaja, mis hõlmab haiglaravi vajanud ägeda või kroonilise jäseme isheemia juhtusid. Joonis 3: Ravi mõju esmasele tulemusnäitajale, selle komponentidele ja teisestele tulemusnäitajatele (SOUL) PIONEER 6: Tulemusnäitajad 2. tüüpi diabeediga patsientidel Topeltpimedas PIONEER 6 uuringus määrati 3183 2. tüüpi diabeedi ja kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendile, vanuses 50 aastat ja enam, lisaks tavaravile randomiseeritult kas 14 mg semaglutiidi või platseebot üks kord ööpäevas. Jälgimisperioodi mediaan oli 16 kuud. PIONEER 6 uuring viidi läbi enne ravimi müügiloa saamist, et tõendada ravimi kardiovaskulaarset ohutust. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse juhuni (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult.

Esimese olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodide arv kokku oli 137, sh 61 (3,8%) semaglutiidiga ja 76 (4,8%) platseeboga. Esimese MACE ilmnemiseni kulunud aja mõõtmisel oli HR 0,79 [0,57; 1,11] . 95% CI Kehakaal

Semaglutiidi manustanud patsientidest 27…65,7% kaotasid ravi lõpuks kehakaalust ≥ 5% ja 6…34,7% patsientidest ≥ 10%, võrreldes vastavalt 12…39% ja 2…8% võrdlusravimitega.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuringus SOUL täheldati 104. nädalaks kehakaalu langust kasutades tavaravile lisaks semaglutiidi vs platseebo (-4,22 kg vs -1,27 kg).

Vererõhk

Semaglutiidiga ravi tulemusel langes süstoolne vererõhk 2…7 mmHg.

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Semaglutiidi tablette on kahe erineva koostisega:

1,5 mg, 4 mg ja 9 mg (ümmargused tabletid)
3 mg, 7 mg ja 14 mg (ovaalsed tabletid)

Mõlema ravimvormi puhul võib eeldada sarnast efektiivsust ja ohutust. Kahe ravimvormi bioekvivalentsed annused on toodud alljärgnevas tabelis.

Semaglutiidi farmakokineetikat on põhjalikult uuritud tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeeti põdevatel patsientidel. Maksimaalne semaglutiidi sisaldus plasmas saavutati ligikaudu 1 tund pärast suukaudset annustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutati pärast manustamist üks kord ööpäevas 4...5 nädala jooksul. 2. tüüpi diabeediga patsientide puhul olid keskmised tasakaalukontsentratsioonid ligikaudu alljärgnevad: 7 mg: keskmine kontsentratsioon oli 7 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 7 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 2…22 nmol/l. 14 mg: keskmine kontsentratsioon oli 15 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 14 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 4…45 nmol/l. 25 mg: keskmine kontsentratsioon oli 47 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 25 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 11…142 nmol/l. 50 mg: keskmine kontsentratsioon oli 92 nmol/l, kusjuures 90% patsientidest, keda raviti 50 mg semaglutiidiga, oli keskmine kontsentratsioon vahemikus 23…279 nmol/l. Erinevate koostisega ravimite (s.t 7 mg ja 14 mg ning 25 mg ja 50 mg) puhul kasvas semaglutiidi süsteemne saadavus proportsionaalselt annusega, kusjuures biosaadavus oli suurem 25 ja 50 mg tugevuste puhul.

In vitro andmete kohaselt soodustab salkaprosaatnaatrium semaglutiidi imendumist. Semaglutiid imendub enamasti maos.

Semaglutiidi hinnanguline biosaadavus pärast 3 mg, 7 mg ja 14 mg suukaudset manustamist on ligikaudu 1% ja pärast 25 mg ja 50 mg suukaudset manustamist kuni 2%. Imendumise varieeruvus indiviidide vahel oli kõrge (variatsioonikoefitsient oli ligikaudu 100%). Biosaadavuse varieeruvuse hindamine indiviidide vahel ei olnud usaldusväärne.

Jaotumine

Hinnanguline absoluutne jaotusruumala on 2. tüüpi diabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 8 l. Semaglutiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Semaglutiidiga seotud ained väljutatakse organismist uriini ja roojaga. Ligikaudu 3% imendunud annusest eritus uriiniga muutumatul kujul semaglutiidina.

Eakad patsiendid Andmete põhjal, mis pärinevad ravimiuuringutest, kuhu kaasati kuni 92 aasta vanused patsiendid, ei mõjutanud vanus semaglutiidi farmakokineetikat.

Sugu Sugu ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Neerukahjustus Neerukahjustus ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Semaglutiidi farmakokineetikat hinnati kerge, keskmise või raske neerukahjustusega patsientidel ning dialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga isikutel uuringus, kus semaglutiidi manustati 10 järjestikusel päeval üks kord ööpäevas. Sama tulemus saavutati 2. tüüpi diabeedi või neerukahjustusega patsientidel ka 3a faasi uuringutes.

Maksakahjustus Maksakahjustus ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Semaglutiidi farmakokineetikat hinnati maksakahjustuse erineva raskusega patsientidel (kerge, mõõdukas või raske maksakahjustus) ning normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel uuringus, kus semaglutiidi manustati 10 järjestikusel päeval üks kord ööpäevas.

Seedetrakti ülaosa haigus Seedetrakti ülaosa haigus (krooniline gastriit ja/või gastroösofageaalne reflukshaigus) ei mõjutanud semaglutiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Farmakokineetikat hinnati 2. tüüpi diabeeti põdevatel seedetrakti ülaosa haigustega ja ilma seedetrakti ülaosa haigusteta patsientidel, kellele manustati 10 järjestikusel päeval kord ööpäevas semaglutiidi. Sama tulemus saavutati 2. tüüpi diabeedi või seedetrakti ülaosa haigustega patsientidel ka 3a faasi uuringutes. Lapsed

Semaglutiidi ei ole lastel uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

närilised on eriti tundlikud. Selle olulisus inimestele on arvatavalt vähene, aga seda ei saa täielikult välistada. Rottidega läbi viidud fertiilsusuuringutes ei mõjutanud semaglutiid paaritumisvõimet ega isaste rottide viljakust. Emastel rottidel täheldati innaperioodi pikenemist ja kollaskehade (ovulatsioonide) väikest vähenemist annuste korral, mis olid seotud emaslooma kehakaalu kaotusega.

Jaava makaakidel hinnati postnataalset kasvu ja arengut. Vastsündinud olid poegimisel veidi väiksemad, kuid kasv normaliseerus laktatsiooniperioodil.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

3 mg, 7 mg ja 14 mg: Naatriumsalkaprosaat Povidoon K90 Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat 25 mg ja 50 mg: Naatriumsalkaprosaat Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 mg: 2 aastat. 7 mg: 30 kuud. 14 mg: 30 kuud. 25 mg: 3 aastat. 50 mg: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blisterpakendid. Pakendi suurused: 10, 30, 60, 90 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/001 EU/1/20/1430/002 EU/1/20/1430/003 EU/1/20/1430/004 EU/1/20/1430/005 EU/1/20/1430/006 EU/1/20/1430/007 EU/1/20/1430/008 EU/1/20/1430/009 EU/1/20/1430/010 EU/1/20/1430/011 EU/1/20/1430/012 EU/1/20/1430/013 EU/1/20/1430/014 EU/1/20/1430/015 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. aprill 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress.

Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Taani

Hovione FarmaCiencia S.A. Quinta Sao Pedro, Sete Casas PT-2674-506 Loures Portugal

Novo Nordisk Pharmaceutical Industries Inc. 3612 Powhatan Road Clayton North Carolina 27527-9217 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2800 Bagsværd Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 1,5 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1,5 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kuidas Rybelsus’t võtta. Võtke ravimit tühja kõhuga pärast soovitavalt vähemalt 8-tunnist paastuperioodi. Neelake terve tablett alla koos vähese veega (kuni 120 ml). Ärge poolitage, purustage ega närige. Oodake vähemalt 30 minutit enne kui sööte, joote või manustate teisi suukaudseid ravimeid.

Vajutage alla ja lükake tagasi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/016 10 tabletti EU/1/20/1430/017 30 tabletti EU/1/20/1430/018 60 tabletti EU/1/20/1430/019 90 tabletti EU/1/20/1430/020 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 1,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 1,5 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 3 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 3 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/001 10 tabletti EU/1/20/1430/002 30 tabletti EU/1/20/1430/003 60 tabletti EU/1/20/1430/004 90 tabletti EU/1/20/1430/011 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 3 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 4 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 4 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Vajutage alla ja lükake tagasi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/021 10 tabletti EU/1/20/1430/022 30 tabletti EU/1/20/1430/023 60 tabletti EU/1/20/1430/024 90 tabletti EU/1/20/1430/025 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 4 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 7 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 7 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/014 10 tabletti EU/1/20/1430/005 30 tabletti EU/1/20/1430/006 60 tabletti EU/1/20/1430/007 90 tabletti EU/1/20/1430/012 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 7 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 7 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 9 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 9 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Vajutage alla ja lükake tagasi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/026 10 tabletti EU/1/20/1430/027 30 tabletti EU/1/20/1430/028 60 tabletti EU/1/20/1430/029 90 tabletti EU/1/20/1430/030 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 9 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 9 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 14 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 14 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/015 10 tabletti EU/1/20/1430/008 30 tabletti EU/1/20/1430/009 60 tabletti EU/1/20/1430/010 90 tabletti EU/1/20/1430/013 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 14 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 14 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 25 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Vajutage alla ja lükake tagasi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/031 10 tabletti EU/1/20/1430/032 30 tabletti EU/1/20/1430/033 60 tabletti EU/1/20/1430/034 90 tabletti EU/1/20/1430/035 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rybelsus 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 25 mg tabletid semaglutidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novo Nordisk A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rybelsus 50 mg tabletid semaglutidum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 50 mg semaglutiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi. Täpsemat teavet vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 60 tabletti 90 tabletti 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Vajutage alla ja lükake tagasi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1430/036 10 tabletti EU/1/20/1430/037 30 tabletti EU/1/20/1430/038 60 tabletti EU/1/20/1430/039 90 tabletti EU/1/20/1430/040 100 tabletti

Rybelsus - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

26. nädal

52. nädal

26. nädal

78. nädal

26. nädal

52. nädal

26. nädal (insuliiniannust ei tõstetud

52. nädal (insuliiniannust ei piiratud)+

52. nädal

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

26. nädal

52. nädal

26. nädal

78. nädal

26. nädal

52. nädal

26. nädal (insuliiniannust ei tõstetud

52. nädal (insuliiniannust ei piiratud)+

52. nädal

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED