Rivastigmine orion - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Rivastigmine Orion 1,5 mg kõvakapslid
Rivastigmine Orion 3 mg kõvakapslid
Rivastigmine Orion 4,5 mg kõvakapslid
Rivastigmine Orion 6 mg kõvakapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5 mg, 3 mg , 4,5 mg 6 mg
rivastigmiinile.
INN. Rivastigminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

1,5 mg kapsel: Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber kollase kaane ja kollase kehaga
kõvakapslis.

3 mg kapsel: Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber oranzi kaane ja oranzi kehaga kõvakapslis.

4,5 mg kapsel: Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber punase kaane ja punase kehaga
kõvakapslis.

6 mg kapsel: Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber punase kaane ja oranzi kehaga kõvakapslis.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

-
Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.
-
Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse
sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega
kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest
ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes
regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist.

Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas, hommiku­ ja õhtusöögi ajal. Kapslid neelatakse alla
tervetena.

Algannus
1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine
Algannuseks on 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul
olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg­ni kaks korda päevas. Annuste edasine
suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg­ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse
head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu
langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva
dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui
kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või
lõpetada ravi.

Säilitusannus
Efektiivne annus on 3...6 mg kaks korda päevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada
suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb
rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt. See on vajalik eelkõige patsientidel,
kelle ravimiannus on väiksem kui 3 mg kaks korda päevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu
jooksul dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka
siis, kui enam ei täheldata ravist saadavat kasu.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati
patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus
ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinson"i tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine
Kui ravi on katkenud rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5 mg kaks
korda päevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Neeru­ ja maksakahjustus
Kuna keskmise raskusega neerukahjustuse ja kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse korral
ravimi sisaldus plasmas suureneb, tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada
ravimiindividuaalset talutavust (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.3).

Lapsed
Rivastigmiin ei ole näidustatud lastele ja noorukitele (alla 18-aastased)

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:
-
Ülitundlikkus rivastgmiini, teiste karbamaadi derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes.
-
Raske maksakahjustus, kuna ravimit ei ole nendel patsientidel uuritud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi
katkeb rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et
vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Annuse tiitrimine
Kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning
ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega
patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad
taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on Rivastgmine Orion"i kasutamine lõpetatud
(vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus ja oksendamine, võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või
annuse suurendamisel. Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Alzheimeri tõvega naistel võib
kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel patsientidel
seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele
lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8).
Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame
juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda
mao­ või kaksteistsõrmikuhaavandiga või vastava soodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või
kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende
haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise
dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud
kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis
ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks
ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia,
düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel
juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiinravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks
1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide
toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Võimalik doosi
kohandamine või ajutine ravi katkestamine vajaduse korral on arvesse võetav.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste
kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on mõju antikoliinergiliste ravimpreparaatide aktiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid
rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine
ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos
manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel
tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi
poolt.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Toimet viljakusele või
embrüofetaalsele arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale toksiliste annuste
kasutamisel. Peri­ ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist. Rivastigmiini
ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine
Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima.
Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime vähenemist. Lisaks võib
rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi alustamisel või annuse
suurendamisel. Selle tulemusena rivastigmiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja
masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiin­ravi saavate
dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8
Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja
oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines
naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel.

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri tõve
korral esineva dementsusega patsientidelt.

Kõrvaltoimed on järjeststud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasematest. Kasutatud on
järgmist konventsiooni: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100),
harv (10/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Tabel 1
Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga harv
Kuseteede infektsioonid
Psühhiaatrilised häired

Sage
Agitatsioon
Sage
Segasus
Aeg­ajalt
Unetus
Aeg­ajalt
Depressioon
Väga harv
Hallutsinatsioonid
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Pearinglus
Sage
Peavalu
Sage
Somnolentsus
Sage
Treemor
Aeg­ajalt
Minestus
Harv
Krambid
Väga harv
Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve

süvenemine)
Südame häired

Harv
Stenokardia
Väga harv
Südame rütmihäired (näiteks bradükardia,

atrioventrikulaarne blokaad, kodade
fibrillatsioon ja tahhükardia)
Vaskulaarsed häired

Väga harv
Hüpertensioon
Seedetrakti häired

Väga sage
Iiveldus
Väga sage
Oksendamine
Väga sage
Kõhulahtisus
Sage
Kõhuvalu ja düspepsia
Harv
Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandid
Väga harv
Seedetrakti verejooks
Väga harv
Pankreatiit
Teadmata
Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad

tugeva oksendamise juhud (vt lõik 4.4).
Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage
Anoreksia
Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt
Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage
Suurenenud higistamine
Harv
Nahalööve
Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage
Väsimus ja asteenia
Sage
Halb enesetunne
Aeg­ajalt
Juhuslik kukkumine


Uuringud

Sage
Kehakaalu langus

Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva
dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiiniga.

Tabel 2
Psühhiaatrilised häired

Sage
Unetus
Sage
Rahutus
Sage
Ärevus
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Värin
Sage
Pearinglus
Sage
Unisus
Sage
Peavalu
Sage
Parkinsoni tõve süvenemine
Sage
Bradükineesia
Sage
Düskineesia
Aeg-ajalt
Düstoonia
Südame häired

Sage
Bradükardia
Aeg-ajalt
Kodade virvendus
Aeg-ajalt
Atrioventrikulaarne blokaad
Seedetrakti häired

Väga sage
Iiveldus
Väga sage
Oksendamine
Sage
Kõhulahtisus
Sage
Alakõhuvalu ja düspepsia
Sage Liigne
süljevoolus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage
Suurenenud higistamine


Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage
Lihaste rigiidsus
Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage
Anoreksia
Sage
Dehüdratsioon
Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage
Väsimus ja asteenia
Sage
Tasakaalutu kõnnak

Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises rivastgmiini kliinilises
uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud
kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3
Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata
Rivastigmiin
Platseebo
Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega
n (%)
n (%)
patsientidel

parkinsonismi sümptomite ägenemisele
Kõik uuritud patsiendid
362 (100)
179 (100)
Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga
99 (27,3)
28 (15,6)
Treemor
37 (10,2)
7 (3,9)
Kukkumine
21 (5,8)
11 (6,1)
Parkinson"i tõbi (ägenemine)
12 (3,3)
2 (1,1)
Liigne süljevoolus
5 (1,4)
0
Düskineesia
5 (1,4)
1 (0,6)
Parkinsonism
8 (2,2)
1 (0,6)
Hüpokineesia
1 (0,3)
0
Häiritud liigutused
1 (0,3)
0
Bradükineesia
9 (2,5)
3 (1,7)
Düstoonia
3 (0,8)
1 (0,6)
Kõndimishäired
5 (1,4)
0
Lihaste rigiidsus
1 (0,3)
0
Tasakaaluhäire
3 (0,8)
2 (1,1)
Lihas-skeleti jäikus
3 (0,8)
0
Kangestus
1 (0,3)
0
Motoorne düsfunktsioon
1 (0,3)
0


4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu
kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust, oksendamist,
kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad
vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus. Ühel
juhul võeti sisse 46 mg; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient täielikult 24 tunniga.

Ravi
Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atstüülkoliinesteraasi pärssimise
kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni
jooksul rivastigmiini kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral
tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada
veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist.
Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03
Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül­ ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks
toimeks on koliinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga koliinergilistest
neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib
rivastigmiin parandada koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis
kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle
ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE)
aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus
taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest.
Alzheimer"i tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni
annuseni 6 mg kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse
pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane
atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud
Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist
hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks
olid ADAS­Cog (kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC­Plus (patsiendile
laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS
(hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine,
kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne).

Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4.
Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26­
nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri
tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS­Cog
vähemalt 4­punktilise paranemisena, CIBIC­Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise
paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post­hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni
definitsiooni järgi oli vajalik 4­punktiline või suurem paranemine ADAS­Cog osas ning mitte­
halvenemine CIBIC­Plus ja PDS osas. 6...12 mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle
definitsiooni järgi 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja
otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsiendid (%)

Ravitud
patsiendid
Viimane hinnatud näitaja
Vastusreaktsiooni Rivastigmiin Platseebo
Rivastigmiin Platseebo
näitaja 6...12
mg
N=472
6...12 mg
N=444
N=473

N=379



ADAS­Cog:
21***
12
25***
12
paranemine




vähemalt 4 punkti

CIBIC­Plus:
29***
18
32***
19
paranemine
PDS: paranemine
26***
17
30***
18
vähemalt
10%
Vähemalt 4-
10* 6
12** 6
punktiline
paranemine
ADAS­Cog
osas, mille juures
CIBIC­
Plus ja PDS ei
halvenenud
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases
mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24-
nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State
Examination) skoor oli 10...24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise
raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr
ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimer"s Disease Cooperative Study-Clinician"s Global
Impression of Change).

Tabel 5
Parkinson"i tõvega ADAS-Cog
ADAS-Cog
ADCSCGIC
ADCS-CGIC
kaasnev dementsus Rivastigmiin
Platseebo
Rivastigmiin
Platseebo


ITT + RDO
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
populatsioon




Keskmine algtase ± 23,8 ± 10,2
24,3 ± 10,5
n/a
n/a
SD





Keskmine muutus
2,1 ± 8,2
-0,7 ± 7,5
3,8 ± 1,4
4,3 ± 1,5
24 nädalal ± SD




Kohandatud


ravierinevus n/a
2,88
n/a
p-väärtus vs
<0,0011
0,0072
platseebo
ITT - LOCF
(n=287) (n=154)
(n=289)
(n=158)
populatsioon

Keskmine algtase
24,0 ± 10,3
24,5 ± 10,6
n/a
n/a
±SD

Keskmine muutus
2,5 ± 8,4
-0,8 ± 7,5
3,7 ± 1,4
4,3=1,5
24 nädalal ± SD

Kohandatud


ravierinevus n/a
3,541
n/a
p-väärtus vs
<0,0011
<0,0012
platseebo

¹ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab
paranemisele.
² Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren"i testi.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega
kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim.
Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6
Parkinsoni
ADAS-Cog
ADAS-Cog
ADAS-Cog
ADAS-Cog
tõvega
Rivastigmiin
Platseebo
Rivastigmiin
Platseebo
kaasnev
dementsus
Nägemishallutsinatsioonidega
Ilma nägemishallutsinatsioonideta
patsiendid
patsiendid

ITT + RDO
(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
populatsioon
Keskmine
25,4 ± 9,9
27,4 ± 10,4
23,1 ± 10,4
22,5 ± 10,1
algtase ±SD
Keskmine
1,0 ± 9,2
-2,1 ± 8,3
2,6 ± 7,6
0,1 ± 6,9
muutus
24 nädalal ± SH

Kohandatud
4,271
2,091
ravierinevus
0,0021
0,0151
p-väärtus vs
platseebo
Dementsuse
keskmise
Kerge dementsusega
raskusega patsiendid (MMSE
patsiendid (MMSE 18...24)
10...17)


ITT + RDO
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
populatsioon
Keskmine
32,6 ± 10,4
33,7 ± 10,3
20,6 ± 7,9
20,7 ± 7,9
algtase ±SD
Keskmine
2,6 ± 9,4
-1,8 ± 7,2
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5
muutus
24 nädalal ± SH

Kohandatud


ravierinevus
4,731
2,141
p-väärtus vs
0,0021
0,0101
platseebo

¹ ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab
paranemisele.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse
ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse
suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus
pärast 3 mg annust on ligikaudu 36%±13%. Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine
(tmax) 90 minutit, väheneb Cmax ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine
Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti
hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Metabolism
Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja
ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro pärsib
nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%). In vitro ja loomkatsete andmetel on
peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud.
Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h
ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h­ni.

Eritumine
Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude
kaudu. 14C­rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24 tunni jooksul
praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimer"i tõvega
patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist.

Eakad
Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud
uuringud Alzheimeri patsientidega vanuses 50...92 aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksafunktsiooni häirega isikud
Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ja
rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel.

Neerufunktsiooni häirega isikud
Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini Cmax ja AUC rohkem kui kaks korda
suuremad kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi
rivastigmiini Cmax ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud
farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes
kasutatud loomaliikide tundlikkus koliinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks
teha ohutuspiire inimesele.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi
aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt
kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid
kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste
puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu
inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12 mg päevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese
maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6­kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga
uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Kapsli sisu:
Magneesiumstearaat
Hüpromelloos
Mikrokristalne tselluloos
Kolloidne ränidioksiid, veevaba

Kapsli kate:
Zelatiin
Naatriumlaurüülsulfaat
Kollane raudoksiid (E172)
Titaandioksiid (E171)

Rivastigmine Orion 3 mg, 4,5 mg, 6 mg kõvakapsel sisaldab täiendavalt
Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimipreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud PVC/PVdC/alumiinuim blisterpakenditesse. Pakendis on 28 või 56 kapslit.
Rivastigmine Orion 3 mg, 4,5 mg ja 6 mg on pakendis ka 112 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Orion Corporation
Orionitie 1
FI-02200 Espoo
Soome


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Rivastigmine Orion 1,5 mg: 631409
Rivastigmine Orion 3 mg: 631309
Rivastigmine Orion 4,5 mg: 631509
Rivastigmine Orion 6 mg: 631609


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.05.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2009.