RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Raploc 20 mg/2 ml süstelahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 10 mg landioloolvesinikkloriidi, mis on võrdne 9,35 mg landiolooliga.

Üks 2 ml süstelahuse kontsentraadi viaal sisaldab 20 mg landioloolvesinikkloriidi, mis on võrdne 18,7 mg landiolooliga.

Pärast lahjendamist (vt lõik 6.6) sisaldab süstelahuse kontsentraat 2 mg/ml landioloolvesinikkloriidi.

INN: Landiololum

Teadaolevat toimet omavad abiained Raploci kontsentraat sisaldab 672 mg etanooli (96%) maksimaalses üksikannuses (arvutatud 70 kg kaaluva patsiendi kohta). Vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu kuni kollakas tahkete osakesteta lahus.

Raploci kontsentraadi pH on 6,9 ja osmolaalsus 8,13 Osm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Landiolool on näidustatud täiskasvanutele järgmiste seisundite korral:

• supraventrikulaarse tahhükardia ja vatsakeste löögisageduse kiire kontrolli alla saamine kodade fibrillatsiooni või laperdusega patsientidel peri- ja postoperatiivselt või olukordades, kus on vajalik vatsakeste löögisageduse lühiajaline kontroll lühitoimelise ainega;
• kompenseerimata siinustahhükardia, kui kiire südamerütm vajab sekkumist.

Landioloolvesinikkloriid ei sobi pikaajaliseks raviks.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Landiolool on mõeldud intravenoosseks kasutamiseks järelevalve all. Landiolooli tohib manustada üksnes vastava kogemusega tervishoiutöötaja. Landiolooli annust peab kohandama individuaalselt.

Manustada intravenoosse boolussüstena 0,1…0,3 mg kehakaalu kg kohta. Soovitatav algannus on 0,1…0,2 mg kehakaalu kg kohta. Bradükardiline toime võib kesta vahemikus 5 kuni 20 minutit. Ebapiisava efektiivsuse korral tuleb annust suurendada 0,2…0,3 mg kehakaalu kg kohta. Boolusena manustamist võib korrata vastavalt vajadusele kuni maksimaalse ööpäevase annuseni 100 mg ööpäevas. Selle annuse võib jagada 5…15 annuseks ööpäevas (5 × 20 mg annus, mis vastab

5 × 0,3 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas kuni 15 × 7 mg annus, mis vastab 15 × 0,1 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas).

Pikaajalise kasutamise korral tuleb landiolooli infusiooniks kasutada Raploci infusioonilahuse pulbrit.

Kõrvaltoimete tekkimisel (vt lõik 4.8) peab Raploci kontsentraadi täiendavate annuste manustamist vähendama või vältima ning patsientidele tuleb vajadusel manustada sobilikku ravi. Madala süstoolse vererõhuga patsientidel tuleb annuse kohandamisel olla eriti ettevaatlik.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Andmed maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on piiratud (vt lõik 5.2). Mis tahes raskusastmega maksakahjustuse korral tuleb annustamist alustada ettevaatlikult väikseima soovitusliku annusega.

Raploci kontsentraat sisaldab alkoholi (vt lõigud 2 ja 4.4).

Lapsed Landiolooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Raploci kontsentraat sisaldab etanooli, mistõttu ei soovitata seda lastel kasutada (vt lõik 4.4). Sellel patsientide rühmal võib olla sobilikum kasutada teist ravimvormi (nt Raploci infusioonilahuse pulber). Hetkel teadaolevad andmed selle ravimvormi kohta on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Raploci kontsentraati sisaldavad viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ravim tuleb enne manustamist lahjendada (vt juhised lõik 6.6).

Landiolooli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Landiolooli peab manustama intravenoosselt. Vältima peab subkutaanset või venoosset perivaskulaarset või intra-arteriaalset manustamist. Et vältida paikse toksilisuse tekke riski, tuleb landiolooli süstida otse tsentraalsesse või perifeersesse veeni suure valendikuga nõela kaudu või intravenoosse kateetriga. Landiolooli ei tohi manustada läbi sama teistel ravimitel kasutatud intravenoosse tee (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Raske bradükardia (alla 50 löögi minutis).
• Siinussõlme nõrkuse sündroom.
• Rasked atrioventrikulaar (AV)-sõlme juhtehäired (ilma kardiostimulaatorita); teise või kolmanda astme AV-blokaad.
• Kardiogeenne šokk.
• Raske hüpotensioon.
• Kompenseerimata südamepuudulikkus.
• Pulmonaalne hüpertensioon.
• Ravimata feokromotsütoom.
• Äge astmahoog.
• Raske, korrigeerimata metaboolne atsidoos.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raploci kontsentraati peab enne manustamist lahjendama (vt lõik 6).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime on hüpotensioon, mis taandub kiiresti annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel.

Jälgimine Raploci kontsentraat on hüperosmolaarne ja võib põhjustada tromboflebiidi riski, süstekohta peab jälgima. Ekstravasatsiooni tuleb vältida ning selle tekkimise korral peab vastavalt ravima. Juhusliku ekstravaskulaarse süste korral peab kasutama teist manustamiskohta.

Kõigil landiolooliga ravitavatel patsientidel on soovitatav pidevalt jälgida vererõhku ja EKG-d.

Enneaegse erutuvuse sündroom Beetablokaatorite manustamist tuleb vältida enneaegse erutuvuse sündroomi (pre-excitation syndrome) esinemisel koos kodade fibrillatsiooniga. Nendel patsientidel võib atrioventrikulaarsõlme beetablokaad suurendada juhtivust läbi lisajuhtetee ja soodustada vatsakeste fibrillatsiooni teket.

Esimese astme AV-blokaad Negatiivse toime tõttu atrioventrikulaarsele erutusjuhte ajale, tohib beetablokaatoreid manustada ainult ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele (vt ka lõik 4.3).

Prinzmetali stenokardia Beetablokaatorid võivad Prinzmetali stenokardiaga (vasospastiline stenokardia) patsientidel suurendada stenokardiahoogude arvu ja kestust alfaretseptorite kaudu vahendatud koronaararterite vasokonstriktsiooni tõttu. Nendel patsientidel ei tohi kasutada mitteselektiivseid beetablokaatoreid ja beeta-1-selektiivseid blokaatoreid tohib kasutada ainult äärmise ettevaatlikkusega.

Südame paispuudulikkuse korral kujutab beeta-blokaad endas potentsiaalset ohtu müokardi kontraktiilsuse edasisele pärssumisele ja veel raskemaks südamepuudulikkuseks. Südamepuudulikkuse esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb landiolooli manustamine katkestada ning patsiendid peavad saama sobilikku ravi.

Südamepuudulikkus ja hemodünaamiliselt ebastabiilsed patsiendid Kontrollimaks vatsakeste löögisagedust supraventrikulaarsete arütmiatega patsientidel tuleb landiolooli kasutamisel rakendada ettevaatust hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel või patsientidel, kes samaaegselt kasutavad ravimeid, mis mõjutavad negatiivselt mõnda järgmistest funktsioonidest: perifeerne resistentsus, müokardi eelkoormus, müokardi kontraktiilsus või elektrilise impulsi levik müokardis. Samaaegne manustamine Atrioventrikulaarse juhtivushäirega patsientidel ei ole soovitatav manustada landiolooli samaaegselt koos verapamiili või diltiaseemiga (vt ka lõik 4.5).

Diabeediga patsiendid Landiolooli tuleb kasutada ettevaatusega diabeedi või hüpoglükeemia korral. Vähem kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel on hüpoglükeemia raskema kuluga. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia prodromaalseid sümptomeid, nagu tahhükardia. Pearinglus ja higistamine võivad siiski püsida muutumatuna.

Neerukahjustus Landiolooli peamine metaboliit (M1) eritub neerude kaudu ning võib akumuleeruda neerukahjustusega patsientidel. Kuigi landiolooli metaboliidil (M1) puudub beetablokeeriv toime isegi kuni 200 korda algravimist suuremates annustes, tuleb landiolooli kasutada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ettevaatusega.

Kliinilise uuringu tulemused näitavad, et neeruasendusravi saavatel patsientidel ei ole landiolooli manustamisel vaja rakendada erilisi ettevaatusabinõusid.

Feokromotsütoom Feokromotsütoomiga patsientidel tuleb landiolooli kasutada ettevaatusega ja ainult pärast eelnevat ravi alfaretseptori blokaatoritega (vt ka lõik 4.3).

Bronhospastiline haigus Bronhospastiliste haigustega patsientidele ei tohi beetablokaatoreid üldiselt manustada. Landiolooli suhteliselt suure beeta-1-selektiivsuse ja tiitritavuse tõttu tuleb sellistel patsientidel landiolooli kasutada ettevaatusega. Landiolooli annust tuleb hoolikalt tiitrida väikseima võimaliku efektiivse annuseni. Bronhospasmi tekkimisel ei tohi landiolooli edasisi annuseid manustada ja vajadusel tuleb manustada beeta-2-agonisti. Kui patsient juba kasutab mõnda beeta-2-adrenomimeetikumi, võib olla vajalik selle ravimi annus üle vaadata.

Perifeersed vereringehäired Perifeerse vereringehäiretega (Raynaud’ tõbi ehk sündroom, vahelduv lonkamine) patsientidel tuleb beetablokaatoreid kasutada ülima ettevaatusega, sest need haigused võivad süveneda.

Beetablokaatorid võivad suurendada tundlikkust allergeenidele kui ka anafülaktiliste reaktsioonide tõsidust. Beetablokaatoreid kasutavad patsiendid ei pruugi reageerida epinefriini tavapärastele annustele, mida kasutatakse anafülaktiliste reaktsioonide raviks (vt ka lõik 4.5).

Raploci kontsentraat sisaldab 672 mg etanooli (96%) maksimaalses üksikannuses (arvutatud 70 kg kaaluva patsiendi kohta), mis vastab vähem kui 17 ml õllele või 7 ml veinile ühe annuse kohta.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ja vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumi- ja kaaliumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaltsiumikanalite antagonistid Kaltsiumikanalite antagonistid, nagu dihüdropüridiini derivaadid (nt nifedipiin) võivad suurendada hüpotensiooni tekkeriski. Südamepuudulikkusega patsientidel võib samaaegne ravi beetablokaatoritega viia südamepuudulikkuse süvenemiseni. Soovitatav on hoolikas landiolooli annuse tiitrimine ja hemodünaamika jälgimine. Antiarütmikumid Landiolooli manustamist tuleb hoolikalt kohandada samaaegsel kasutamisel koos verapamiili, diltiaseemi, I klassi antiarütmikumidega, amiodarooni või digitaalise preparaatidega, kuna koosmanustamine võib põhjustada südamefunktsiooni liigset pärssumist ja/või atrioventrikulaarseid erutusjuhte häireid.

Landiolooli ei tohi kasutada koos verapamiili või diltiaseemiga atrioventrikulaarsete erutusjuhte häiretega patsientidel (vt lõik 4.4).

Antidiabeetilised ravimid Landiolooli manustamisel koos insuliini või suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega võib tugevneda nende vere glükoosisisaldust langetav toime. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb jälgida vere glükoosisisaldust, kuna beeta-adrenergiline blokaad võib varjata hüpoglükeemia tunnuseid, nt tahhükardiat.

Anesteesiaks kasutatavad ravimid Beetablokaatorite kasutamise jätkamine narkoosi alustamise, intubatsiooni ja narkoosi lõpetamise ajal vähendab arütmia tekkeriski.

Juhul, kui patsiendi intravaskulaarse mahu seisund ei ole teada või kui samal ajal landiolooliga kasutatakse antihüpertensiivseid ravimeid (sh teisi beetablokaatoreid), võib tekkida reflekstahhükardia ja suureneda hüpotensiooni tekkerisk.

Inhalatsioonianesteetikumide hüpotensiivne toime võib koos landiolooliga tugevneda. Kummagi ravimi annuseid võib vajadusel soovitud hemodünaamika säilitamiseks korrigeerida.

Samaaegsel kasutamisel koos bradükardilist toimet avaldavate anesteetikumidega, esteraasi substraatidega (nt suksametooniumkloriid) või koliinesteraasi inhibiitoritega (nt neostigmiin) tuleb landiolooli tiitrida ettevaatusega, kuna koosmanustamine võib intensiivistada bradükardilist toimet või pikendada landiolooli toimeaega. In vitro uuringus, milles kasutati inimplasmat, leiti, et suksametooniumiga koosmanustamine võib suurendada landiolooli maksimaalset kontsentratsiooni veres kuni 20%. Antagonistlik inhibitsioon võib samuti pikendada suksametooniumkloriidi poolt indutseeritud neuromuskulaarse blokaadi kestust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) MSPVA-d võivad vähendada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet.

Eriline ettevaatus on vajalik floktafeniini samaaegsel manustamisel koos beetablokaatoritega.

Antihüpertensiivse toimega ravimid (sh antidepressandid, antipsühhootikumid jms) Landiolooli samaaegne manustamine tritsükliliste antidepressantide, barbituraatide, fenotiasiinide või antihüpertensiivsete ainetega võib võimendada vererõhku langetavat toimet. Landiolooli annust tuleb hoolikalt kohandada, et vältida ootamatut hüpotensiooni. Amisulpriidi kasutamisel peab olema eriti ettevaatlik. Landiolooli ja ganglioniblokaatorite kombinatsioon võib tugevdada hüpotensiivset toimet.

Sümpatomimeetikumid Landiolooli toime võib väheneda manustamisel koos beetablokeerivat toimet omavate sümpatomimeetikumidega. Emma-kumma ravimi annust võib olla vajalik kohandada vastavalt patsiendi ravivastusele või kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

Katehhoolamiinide depoosid tühjendavad ained Katehhoolamiinide depoosid tühjendavad või antisümpatoonilised ained (nt reserpiin, klonidiin, deksmedetomidiin) võivad omada landiolooliga koosmanustamisel aditiivset toimet. Patsiente, keda ravitakse samaaegselt nende ainetega, tuleb hüpotensiooni või märkimisväärse bradükardia ilmingute suhtes hoolikalt jälgida. Klonidiini ja beetaadrenoblokaatorite koosmanustamisel suureneb risk „tagasilöögi“ hüpertensiooni tekkeks. Kuigi „tagasilöögi“ hüpertensiooni teket ei täheldatud 24 tunni jooksul pärast landiolooli manustamist, ei saa landiolooli manustamisel koos klonidiiniga selle toime teket välistada.

Hepariin Hepariini intravenoossel manustamisel landiolooli infusiooni ajal patsientidele, kellele tehti kardiovaskulaarne operatsioon, vähenes landiolooli sisaldus plasmas 50% ning samaaegselt esines hepariini indutseeritud vererõhu langus ja suurenes landiolooli tsirkulatsiooniaeg. Südame löögisagedus selles olukorras ei muutunud.

Koostoimed teiste ravimitega Teiste ravimite poolt põhjustatud anafülaktilised reaktsioonid võivad olla tõsisemad beetablokaatoreid kasutavatel patsientidel. Need patsiendid võivad olla resistentsed epinefriini tavalistele annustele, kuid glükagooni intravenoosne süste toimib (vt ka lõik 4.4).

Landiolooli M1 ja M2 metaboliitide koostoimed teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega ei ole teada. Metaboliitide farmakodünaamilisi toimeid peetakse kliiniliselt mitteoluliseks (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Raploci kontsentraadi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Ainsas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 32 keisrilõikele suunatud patsienti, vähendas landiolooli manustamine annuses 200 μg/kg anesteesia indutseerimise ajal trahhea intubatsioonist tingitud hemodünaamilist reaktsiooni. Kõrvaltoimetest ei teatatud. Landiolooliga ravitud ja mitteravitud patsientide vahel ei täheldatud erinevusi Apgari skooris 1. ja 5. minutil. Tänu suurele β₁-selektiivsusele ei avaldanud landiolool toimet emaka kokkutõmmetele. Loomkatsed ei näita kliiniliselt olulisi toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida landiolooli kasutamist raseduse ajal. Vastavalt beetablokeerivate ainete farmakoloogilisele toimele tuleb raseduse hilisemas staadiumis arvesse võtta kõrvaltoimete tekkevõimalust lootele ja vastsündinule (eriti hüpoglükeemia, hüpotensioon ja bradükardia).

Kui ravi landiolooliga peetakse vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Vastsündinut peab hoolikalt jälgima.

Raploci kontsentraat sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas landiolool/metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakokineetika andmed loomadel on näidanud, et landiolool eritub piima. Riski imetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või landiolooliga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Raploci kontsentraat sisaldab alkoholi (vt lõigud 2 ja 4.4).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud landiolool fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Kirjanduses avaldatud kliinilistes uuringutes (2382 patsienti) ning turuletulekujärgsete uuringute/vaatluste (1257 patsienti) käigus teatatud landiolooli kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon ja bradükardia (≥ 1 kuni < 10%).

Kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja Aeg-ajalt: pneumoonia* infestatsioonid Harv: mediastiniit* Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: trombotsütopeenia* Ainevahetus- ja Aeg-ajalt: hüponatreemia* toitumishäired Harv: hüperglükeemia Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: ajuisheemia*, peavalu

Südame häired Sage: bradükardia Vaskulaarsed häired Sage: hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt: kopsuturse mediastiinumi häired Harv: astma*, respiratoorne distress*, hingamishäired*, Seedetrakti häired Aeg-ajalt: oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksahäired*, hüperbilirubineemia* Naha ja nahaaluskoe Harv: erüteem, külm higi* kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv: lihasspasmid kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv: neerupuudulikkus*, äge neerukahjustus, oliguuria Üldised häired ja Harv: püreksia*, külmavärinad*, ebamugavustunne rinnus*, valu manustamiskoha manustamiskohas reaktsioonid Teadmata: valu aplikatsioonikohas, süstekoha reaktsioon, Uuringud Sage: vererõhu langus * Esinemissagedus põhineb 42 uuringu (st platseebokontrolliga, aktiivse kontrollrühmaga, ravita kontrollrühmaga ning kontrollrühmata uuringud) koondanalüüsil, milles 2264 patsienti said ravi landiolooliga. c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Landiolooli turuletulekujärgsete uuringute/vaatluste käigus oli hüpotensiooni ja bradükardia esinemissagedus vastavalt 0,8% ja 0,7% (1257-st patsiendist). Kõik mainitud uuringutes esinenud landiolooli raviga seotud hüpotensiooni ja bradükardia juhud lahenesid või paranesid ilma sekkumiseta või mõne minuti jooksul pärast landiolooliga ravi/täiendava ravi lõpetamist. Kliinilistes uuringutes/turuletulekujärgselt esinenud tõsised kõrvaltoimed: ühel operatsioonijärgsel kliinilise uuringu patsiendil teatati šoki tekkest koos tugeva veritsusega liigse hüpotensiooni tõttu

(juhtum lahenes 10 minutit pärast landiolooli, prostaglandiini ja isofluraani manustamise lõpetamist). Südameseiskus, täielik AV-blokaad, siinussõlme blokaad ja raske bradükardia esinesid peamiselt eakatel patsientidel või patsientidel, kellel esinesid komplikatsioonidena hüpertensioon või südamehaigused.

Ravimeetmed, mida selliste spetsiifiliste kõrvaltoimete ilmnemisel kasutada, on kirjeldatud lõigus 4.2.

d. Teised eripopulatsioonid Uuringus LANDI-SEP, milles osalesid sepsisega patsiendid, täheldati järgmiseid landiolooliga seotud kõrvaltoimeid: hüpotensioon (5 patsiendil 98-st [5,1%]), bradükardia (3 patsiendil 98-st [2%]) või südame löögisageduse vähenemine (1 patsiendil 98-st [1%]), südame funktsioonihäire (1 patsiendil 98-st [1%]), südame väikese väljutusmahu sündroom (1 patsiendil 98-st [1%]), maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (1 patsiendil 98-st [1%]), piimhappesisalduse suurenemine veres (1 patsiendil 98-st [1%]) ja polüuuria (1 patsiendil 98-st [1%]).

Landiolooli ohutusandmed eakatel on piiratud. Arvesse tuleb võtta teatud landiolooli ohutusprofiili puudutavaid ebatäpsusi, kuna kõrvaltoimed võivad tekkida ka samaaegselt kasutatavate ravimite või anesteesia tagajärjel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võivad ilmneda järgmised sümptomid: raske hüpotensioon, raske bradükardia, AV-blokaad, südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk, südameseiskus, bronhospasm, hingamispuudulikkus, teadvuse kaotus kuni kooma teke, krambid, iiveldus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüperkaleemia.

Üleannustamise korral ei tohi rohkem landiolooli manustada.

Aeg, mis kulub üleannustamise järgselt sümptomite taandumiseks, sõltub manustatud landiolooli kogusest. Kuigi landiolooli südame löögisagedust vähendav toime väheneb pärast manustamise lõppu kiiresti, võib selleks kuluda pärast raviannuste manustamist kauem kui 30 minutit. Vastavalt täheldatud kliinilistele toimetele, tuleb kaaluda järgmiste üldiste meetmete kasutusele võtmist.

• Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini või muud antikoliinergilist ravimit ja seejärel beeta-1-stimulanti (dobutamiin jms). Kui bradükardia ei allu ravile, võib olla vajalik südamestimulaatori kasutamine.
• Bronhospasm: manustada nebuliseeritud beeta-2-sümpatomimeetikume. Kui see ravi ei ole piisav, võib kaaluda beeta-2-sümpatomimeetikumide või aminofülliini intravenoosset manustamist.
• Sümptomaatiline hüpotensioon: manustada intravenoosselt vedelikke ja/või pressoreid.
• Kardiovaskulaarne depressioon või kardiaalne šokk: manustada võib diureetikume (kopsuturse korral) või sümpatomimeetikume. Sümpatomimeetikumide annus (sõltuvalt sümptomitest nt dobutamiin, dopamiin, noradrenaliin, adrenaliin) sõltub ravitoimest. Kui on vajalik täiendav ravi, võib intravenoosselt manustada järgmiseid aineid: atropiin, inotroopsed ravimid, kaltsiumioonid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed beetablokaatorid, ATC-kood: C07AB14

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed Landiolool on suure selektiivsusega beeta-1-adrenoblokaator (selektiivsus beeta-1-retseptorite suhtes on 255 korda suurem võrreldes beeta-2-retseptoritega), mis inhibeerib katehhoolamiinide, adrenaliini ja noradrenaliini positiivset kronotroopset toimet südamele, kus beeta-1-retseptorid peamiselt paiknevad. Landiolooli, nagu teisigi beetablokaatoreid, kasutatakse sümpaatilise toonuse vähendamiseks, mille tulemusel langeb südame löögisagedus, väheneb erutustekke rakkude spontaanne stimuleerimine, mis omakorda aeglustab AV erutusjuhte aega ja pikendab refraktaarperioodi. Kliiniliste uuringute käigus kontrollis landiolool tahhükardiat lühitoimelisel viisil, mil toime algas ja lõppes kiiresti, samuti ilmnesid landiolooli antiisheemilised ja kardioprotektiivsed toimed.

Kliiniline efektiivsus Vastavalt avaldatud 21 kliinilise uuringu andmetele, raviti landiolooliga 1369 perioperatiivse või paroksüsmaalse supraventrikulaarse tahhüartütmiaga (SVT) patsienti. Efektiivsuse tulemusnäitajana mõõdeti südame löögisageduse aeglustumist ja/või siinusrütmi taastumist siinustahhükardia või SVT ravi käigus. Perioperatiivse vatsakeste fibrillatsiooni ennetamiseks ja hemodünaamiliste ning muude invasiivsete protseduuride hemodünaamiliste ja muude kõrvaltoimete raviks või ennetamiseks said 3039 patsienti ravi landiolooliga. Nendes uuringutes olid peamisteks efektiivsuse näitajateks südame löögisageduse ja vererõhu kontroll. Landiolooliga ravi saanud patsientidel täheldati olulist südame löögisageduse aeglustumist või südame löögisageduse kiirenemise ennetamist.

Lapsed Raploci kontsentraati ei soovitata kasutada lastel (vt lõik 4.2).

Andmed landiolooli erinevate ravimvormide (nt infusioonilahuse pulber) kasutamise kohta supraventrikulaarsete tahhüarütmiate raviks lastel on piiratud ning põhinevad kirjanduses avaldatud andmetel. Landiolooli püsiifusioon annuses 4 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis aeglustas südame löögisagedust ja taastas normaalse siinusrütmi 3-kuusel lapsel, kellel esines liiteline ektoopiline tahhükardia (junctional ectopic tachycardia, JET). Landiolooliga raviti nelja patsienti vanuses 14 päeva kuni 2 aastat, kellel arenes perioperatiivne liiteline ektoopiline tahhükardia. Landiolooli manustamisel annuses vahemikus 1 kuni 10 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis saavutati kõikidel patsientidel edukalt südame löögisageduse kontroll. Ei täheldatud selliseid kõrvaltoimeid, nagu bradükardia, hüpotensioon või hüpoglükeemia. Retrospektiivse analüüsi käigus raviti landiolooliga (keskmine säilitusannus oli 6,8 ± 0,9 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis) 12 patsienti vanusevahemikus 4 päeva kuni 9 aastat, kellel diagnoositi postoperatiivsed tahhüarütmiad, et aeglustada südame löögisagedust või taastada siinusrütm. Tahhüarütmiate korral taastati siinusrütm 70%-l juhtudest ning keskmine aeg, mille käigus saavutati südame löögisageduse aeglustumine, oli 2,3 ± 0,5 tundi. Bradükardiat täheldati ühel patsiendil, keda raviti landiolooliga annuses 10 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Landiolooli ühekordse boolusena manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele 15, 30 ja 45 sekundi jooksul annustes 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg või 0,3 mg/kg saavutati maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 316 ng/ml, 847 ng/ml ja 1269 ng/ml. Landiolooli molekulaarsete omaduste tõttu (väike molekulmass ligikaudu 0,5 kDa ja nõrk valkudega seondumise võime) ei ole oodata olulist tagasiimendumist aktiivse transpordi teel neeru tagasihaarde transporterite OAT1, OAT3 või OCT2 poolt.

Jaotumine 100…300 mikrogrammi/kg ühekordse boolusannuse manustamise järgselt oli landiolooli jaotusruumala 0,3 l/kg…0,4 l/kg või püsis tasakaaluseisundis landiolooli infusioonijärgselt annuses 20…80 mikrogrammi kehakaalu kg kohta minutis. Landiolooli seonduvus plasmavalkudega on väike (< 10%) ja annusest sõltuv.

Biotransformatsioon Landiolool metaboliseerub landiolooli estriosa hüdrolüüsi teel. In vitro ja in vivo andmed näitavad, et landiolool metaboliseerub peamiselt plasmas pseudokoliinesteraaside ja karboksüülesteraaside toimel. Hüdrolüüsi käigus vabaneb ketaal (alkoholi komponent), mis lagundatakse edasi glütserooliks ja atsetooniks ning karboksüülhappe komponendiks (metaboliit M1), mis läbib beeta-oksüdatsiooni, mille tulemusel tekib metaboliit M2 (asendatud bensoehape). Landiolooli M1 ja M2 metaboliitide beeta-1-retseptoreid blokeeriv aktiivsus on võrreldes toimeainega 1/200 või vähem, mis tähendab, et võttes arvesse landiolooli maksimaalset soovitatavat annust, on metaboliitide farmakodünaamiline toime ebaoluline. Toimeaine landiolool ega selle M1 ja M2 metaboliidid ei avalda in vitro inhibeerivat toimet erinevatele P450 molekulaarsete alarühmade (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) metaboolsele aktiivsusele. Landiolooli korduv intravenoosne manustamine ei mõjutanud rottidel tsütokroom P450 sisaldust. Puuduvad andmed landiolooli või selle metaboliitide võimaliku toime kohta tsütokroom P450 induktsioonile või teadaolevale ajast sõltuvale inhibeerimisele.

Eritumine Inimestel eritub landiolool peamiselt uriiniga. Intravenoosse manustamise järgselt eritub ligikaudu 75% manustatud annusest (54,4% metaboliit M1-na ja 11,5% metaboliit M2-na) 4 tunni jooksul. Landiolool eritub peamiselt uriiniga, kusjuures landiolooli ja selle peamiste metaboliitide M1 ja M2 uriiniga eritumise määr on > 99% 24 tunni jooksul. Landiolooli üldkliirens oli tervetel vabatahtlikel ühekordsete boolusannuste 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg või 0,3 mg/kg manustamise järgselt vastavalt 66,1 ml/kg/min, 57,3 ml/kg/min ja 54,1 ml/kg/min. Landiolooli eritumise poolväärtusaeg oli ühekordsete boolusannuste 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg või 0,3 mg/kg manustamise järgselt 3,20…3,63 minutit.

Lineaarsus/mittelineaarsus Landiolooli puhul täheldati soovitatava annusevahemiku korral lineaarset annusest sõltuvat plasmakontsentratsiooni.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus Maksafunktsiooni toimet landiolooli farmakokineetikale uuriti 6-l kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiendil (5 patsiendil Childi-Pugh’ A-klass, 1 patsiendil Childi-Pugh’ B-klass, keskmine koliinesteraasi sisaldus plasmas 62%) ja 6-l tervel vabatahtlikul. Maksakahjustusega patsientidel vähenes landiolooli jaotusruumala ja suurenes plasmasisaldus 40%. Ravimi poolväärtusaeg ja eritumine ei erine tervetel vabatahtlikel täiskasvanutel täheldatust. Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetikat hinnatud. Landiolooli farmakokineetikat uuriti seitsmel (n = 7) neeruasendusravi saaval septilises šokis patsiendil. Dialüütilise kliirensi osakaal landiolooli üldkliirensis oli ligikaudu 2% ja seda peeti ebaoluliseks. Landiolooli metaboliidi M1 puhul moodustas dialüütiline kliirens ligikaudu 30% üldkliirensist. Uuringuperioodi jooksul (8 tundi) ei täheldatud landiolooli ega selle metaboliidi M1 kuhjumist. Kliinilise uuringu tulemused näitavad, et neeruasendusravi saavatel patsientidel ei ole landiolooli manustamisel vaja rakendada erilisi ettevaatusabinõusid.

Heledanahalised ja Aasia päritolu uuritavad Heledanahaliste ja Jaapani populatsiooni vahel ei täheldatud landiolooli farmakokineetikas suuri erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja korduvtoksilisuse ning genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Landiolool ei olnud kliiniliselt asjakohaste infusioonikiiruste ja ekspositsioonide juures reproduktiiv- ega arengutoksiline. Rottidel läbi viidud embrüo-looteuuringus oli väikseim kindlaks tehtud NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – suurim annus, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldata) 25 mg/kg/min, mis on 100 korda suurem kui maksimaalne kliinilise infusiooni kiirus. Pärast landiolooli intravenoosse boolusannuse 1 mg/kg manustamist lakteerivatele rottidele täheldati landiolooli eritumist piima, kusjuures piimas olid landiolooli sisaldused suuremad kui emaslooma plasmas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks Makrogool 300 96% etanool Naatriumkloriid Kaaliumkloriid Dinaatriumfosfaat Kaaliumdivesinikfosfaat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist (I tüüpi) 3 ml viaal, mis sisaldab 2 ml süstelahuse kontsentraati. Viaalid on suletud bromobutüülkummist punnkorgi ja eemaldatava alumiiniumist kattega.

5 viaali välispakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Raploci kontsentraati ei tohi manustada lahjendamata.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutusjuhend

Valmistage 2 mg/ml lahus lahjendades 2 ml kontsentraati 8 ml-s ühes järgmistest lahustest:

• 9 mg/ml (0,9%) NaCl lahus

• 50 mg/ml (5%) glükoosilahus
• Ringeri lahus
• Ringer-laktaadi lahus

Teave manustamiskõlblikuks muudetud landiolooli lahuse osmolaalsuse ja pH kohta.

Landioloolvesinikkloriidi 20 mg/2 ml kontsentraat, pH Osmolaalsus [Osm/kg] lahjendatud ühes järgmistest lahustest Lahjendatud lahus (nähtavate osakesteta) 9 mg/ml (0,9%) NaCl lahus 6,3 1,896 50 mg/ml (5%) glükoosilahus 6,4 1,918 Ringeri lahus 6,3 1,799 Ringer-laktaadi lahus 6,4 1,802

Lahjendatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja värvuseta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Viin Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

918516

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.07.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juulis 2026