Näidustus: Isatuksimab on näidustatud * kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga ägenenud ja ravile allumatu hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja proteasoomi inhibiitor, ning kelle haigus progresseerus viimase ravi ajal; * kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe raviskeemiga (vt lõik 5.1); * kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi sissejuhatavaks raviks täiskasvanutel, kellele sobib autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Oluline on patsiendikaarti kaasas kanda ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sarclisa ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Sarclisa Sarclisa on kasvajavastane ravim, mis sisaldab toimeainena isatuksimabi. See kuulub ravimrühma, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. Monoklonaalsed antikehad nagu Sarclisa on valgud, mis on välja töötatud ära tundma toime sihtkohta ja sellele kinnituma. Sarclisa toime märklauaks on CD38, mida leidub luuüdi kasvaja – hulgimüeloomi rakkude pinnal. Kinnitudes hulgimüeloomi rakkude pinnale, aitab see ravim teie organismi loomulikul kaitsevõimel (immuunsüsteemil) neid rakke leida ja hävitada.

Milleks Sarclisa’t kasutatakse Sarclisa’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks. Patsientidel, kellel on hulgimüeloomi varem ravitud, kasutatakse seda koos kahe teise ravimiga:

• pomalidomiid ja deksametasoon või
• karfilsomiib ja deksametasoon.

Patsientidel, kellel on esmaselt diagnoositud hulgimüeloom, kasutatatakse seda koos kolme teise ravimiga:

• bortesomiib, lenalidomiid ja deksametasoon.

Kui teil on küsimusi Sarclisa toime kohta ja teie ravi kohta Sarclisa’ga, pöörduge palun oma arsti poole.

2. Mida on vaja teada enne Sarclisa kasutamist

Sarclisa’t ei tohi kasutada

• kui olete isatuksimabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sarclisa kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega ja järgige hoolikalt kõiki juhiseid.

Infusioonireaktsioonid Öelge oma arstile või meditsiiniõele viivitamatult, kui teil on infusioonireaktsiooni nähud Sarclisa infusiooni ajal või pärast seda – vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“, kus on loetletud infusioonireaktsiooni nähud.

• Enne Sarclisa infusiooni võidakse teile manustada ravimeid infusioonireaktsioonide vähendamiseks (vt lõik 3 „Kuidas Sarclisa’t manustatakse“).
• Infusioonireaktsioonid võivad tekkida Sarclisa infusiooni ajal või pärast seda ning olla tõsised. Need reaktsioonid on pöörduvad. Mõned tõsised allergilised reaktsioonid ja infusioonireaktsioonid on lõppenud surmaga. Haiglapersonal jälgib teid ravi ajal hoolikalt.

Kui teil tekib infusioonireaktsioon, võib arst või meditsiiniõde manustada teile täiendavaid ravimeid sümptomite leevendamiseks ja tüsistuste vältimiseks. Nad võivad samuti aeglustada Sarclisa infusiooni, selle ajutiselt või püsivalt lõpetada. Palavik ja valgete vererakkude vähesus Öelge oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib palavik, sest see võib olla infektsiooni ilming. Sarclisa võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis kaitsevad infektsioonide vastu.

Teie arst või meditsiiniõde kontrollib Sarclisa’ga ravi ajal teie vererakkude arvu. Teie arst võib teile määrata antibiootikumi või viirusevastase ravimi (nt herpes zoster’i (vöötohatis) raviks), et aidata vältida infektsiooni või ravimi, mis aitab Sarclisa’ga ravi ajal suurendada vere valgeliblede arvu.

Südameprobleemid Kui teil on südameprobleeme või olete kunagi võtnud südameravimit, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega enne Sarclisa kasutamist koos karfilsomiibi ja deksametasooniga. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil on hingamisraskusi, köha või jalgade turse.

Uute pahaloomuliste kasvajate oht Patsientidel on tekkinud uusi pahaloomulisi kasvajaid kombinatsioonravi ajal Sarclisa’ga. Teie arst või meditsiiniõde jälgib teid ravi ajal uute vähkkasvajate suhtes.

Tuumori lüüsi sündroom Võib tekkida vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom). Sümptomiteks võivad olla ebaregulaarne südamerütm, krambid (krambihood), segasus, lihaskrambid või uriinierituse vähenemine. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni neist sümptomitest.

Vereülekanded ja patsiendikaart Kui te vajate vereülekannet, määratakse esmalt vereanalüüsi abil teie veregrupp.

Öelge vereproovi võtvale meditsiinitöötajale, et te saate ravi Sarclisa’ga, sest see võib mõjutada selle vereanalüüsi tulemusi vähemalt 6 kuud pärast teie viimast Sarclisa annust. Seda on selgitatud ka patsiendikaardil, mille arst teile andis. Hoidke seda patsiendikaarti alles ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu ning jagage seda oma ravimeeskonnaga.

Lapsed ja noorukid Sarclisa’t ei soovitata lastele ja noorukitele, kes on nooremad kui 18 aastat, sest Sarclisa efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Muud ravimid ja Sarclisa Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka ravimeid, mida saab ilma retseptita, ja taimseid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja raseduse vältimine Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Rasedus Sarclisa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal. Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, pidage Sarclisa kasutamise suhtes nõu oma arstiga. Imetamine Enne Sarclisa kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• See on vajalik, sest Sarclisa võib erituda rinnapiima. Ei ole teada, kuidas see võib last mõjutada.
• Te peate otsustama koos oma arstiga, kas imetamise kasu on suurem kui oht teie lapsele.

Raseduse vältimine (kontratseptsioon) Sarclisa’ga ravitavad rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Pidage nõu oma arstiga, millist rasestumisvastast vahendit te peate ravi ajal kasutama. Rasestumisvastast vahendit peab kasutama ravi ajal ja 5 kuu vältel pärast Sarclisa viimase annuse manustamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Sarclisa mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui te tunnete end väsinuna või teil esineb pearinglus, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui tunnete end paremini.

Sarclisa sisaldab polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80 isatuksimabi infusioonilahuse kontsentraadi ühes ml-s, mis on võrdne 0,1 mg/kg kehakaalu kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teatage oma arstile kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Sarclisa’t manustatakse

Kui palju Sarclisa’t manustatakse Teile manustatav Sarclisa annus sõltub teie kehakaalust. Sarclisa soovitatav annus on 10 mg teie kehakaalu kilogrammi kohta.

Kuidas Sarclisa’t manustatakse Teie arst või meditsiiniõde manustab Sarclisa’t teile tilguti abil veeni (intravenoosne infusioon).

Kui sageli Sarclisa’t manustatakse Kui Sarclisa’t manustatakse koos kahe teise ravimiga, kas pomalidomiidi ja deksametasooniga või karfilsomiibi ja deksametasooniga, kestavad ravitsüklid 28 päeva (4 nädalat).

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t üks kord nädalas ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.
• Teise ja edasiste ravitsüklite ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel, 1. ja 15. päeval.

Kui Sarclisa’t manustatakse koos kolme teise ravimiga, bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga:

• Patsiendid, kellele ei sobi autoloogne luuüdi siirdamine (patsiendi enda tüvirakud):

Ravitsüklid kestavad 42 päeva (6 nädalat) 1. kuni 4. ravitsüklini ning 28 päeva (4 nädalat) alates 5. ravitsüklist.

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t ravitsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval.
• Teise kuni neljanda ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1., 15. ja 29. päeval.
• 5. kuni 17. ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1. ja 15. päeval.
• Alates 18. ravitsüklist manustatakse Sarclisa’t iga 4 nädala järel ravitsükli 1. päeval.

• Patsiendid, kellele sobib autoloogne luuüdi siirdamine (patsiendi enda tüvirakud):

Ravitsüklid kestavad 42 päeva (6 nädalat) 1. kuni 3. ravitsüklini.

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t ravitsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval.
• Teise ja kolmanda ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1., 15. ja 29. päeval.

Arst jätkab teie ravi Sarclisa’ga, kuni teil on sellest kasu ja kõrvaltoimed on talutavad. Arst võib manustamiste vahelist aega pikendada, lähtudes sellest, kuidas te ravi talute. Sarclisa’ga ravi võib alustada intravenoosse infusioonina (Sarclisa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat) või subkutaanse süstena (Sarclisa 1400 mg süstelahus). Arst võib otsustada teie ravi intravenoossetelt infusioonidelt subkutaansetele süstidele üle viia igal ajal pärast esimese ravitsükli lõppu. Enne Sarclisa’t manustavad ravimid Enne Sarclisa infusiooni manustatakse teile järgnevaid ravimeid, et vähendada infusioonireaktsioonide teket:

• allergiavastased ravimid (antihistamiinid ja/või montelukast),
• põletikku vähendavad ravimid (kortikosteroidid),
• palavikku ja valu vähendav ravim.

Kui Sarclisa annus jääb vahele On väga oluline, et te käite kõikidel kokku lepitud vastuvõttudel, mis tagab ravimi õigeaegse manustamise, et see toimiks õigesti. Kui teil jääb mõnel vastuvõtul käimata, helistage oma arstile või meditsiiniõele nii ruttu kui võimalik, et kokku leppida uue vastuvõtu aeg.

Teie arst või meditsiiniõde otsustavad, kuidas teie ravi jätkata.

Kui teile manustatakse Sarclisa’t rohkem, kui ette nähtud Sarclisa’t manustab teile arst või meditsiiniõde. Kui teile manustatakse kogemata liiga palju ravimit (üleannus), jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes ja ravib neid.

Kui te lõpetate Sarclisa kasutamise Ärge lõpetage ravi Sarclisa’ga ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teie arst arutab teiega Sarclisa kõrvaltoimeid ja selgitab Sarclisa’ga ravi võimalikke ohte ja eeliseid.

Teie arst või meditsiiniõde jälgib ravi ajal teie seisundit tähelepanelikult. Teatage neile kohe, kui märkate mõnda järgnevalt nimetatud toimet.

Infusioonireaktsioonid – väga sage (võib tekkida enam kui 1 inimesel 10-st). Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teie enesetunne ei ole hea Sarclisa infusiooni ajal või pärast seda (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa kasutamist“).

Tõsise infusioonireaktsiooni nähud on muu hulgas:

• kõrge vererõhk (hüpertensioon),
• õhupuudus,
• raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon, mis võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st) koos hingamisraskustega ja näo, suu, kõri, huulte või keele tursega.

Kõige sagedasemad infusioonireaktsiooni nähud on muu hulgas:

• õhupuudus,
• köha,
• külmavärinad,
• iiveldus.

Infusiooni ajal võib teil tekkida ka teisi kõrvaltoimeid. Teie arst või meditsiiniõde võivad otsustada aeglustada Sarclisa infusiooni, selle ajutiselt või püsivalt lõpetada. Samuti võivad nad teile anda täiendavaid ravimeid sümptomite raviks ja tüsistuste ennetamiseks.

Öelge kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil on halb enesetunne infusiooni ajal Sarclisa’ga või pärast seda.

Teised kõrvaltoimed Kui teil tekib ükskõik milline järgnevalt loetletud kõrvaltoime, pidage kohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Väga sage (võib tekkida enam kui 1 inimesel 10-st):

• vere teatud valgeliblede (neutrofiilid) arvu vähenemine, mis on oluline infektsiooniga võitlemiseks. See võib põhjustada infektsioone ja palavikku.
• vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia) – teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui teil on mingeid ebatavalisi verevalumeid või veritsusi;
• kopsupõletik;
• ülemiste hingamisteede (nt nina, ninakõrvalkoobaste või neelu) põletik;
• kõhulahtisus;
• bronhiit;
• õhupuudus;

• iiveldus;
• oksendamine;
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• köha;
• väsimus;
• söögiisu vähenemine;
• covid-19;
• silmaläätse hägustumine (katarakt).

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• südameprobleemid, mis võivad ilmneda hingamisraskuse, köha või jalgade tursena, kui Sarclisa’t manustatakse koos karfilsomiibi ja deksametasooniga;
• palavik koos vere teatud valgeliblede olulise vähenemisega (febriilne neutropeenia; vt täpsemalt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa kasutamist“);
• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);
• uued pahaloomulised kasvajad, näiteks nahavähk;
• kehakaalu vähenemine;
• südame rütmihäired (kodade virvendus);
• herpes zoster (vöötohatis);
• vere teatud valgeliblede (lümfotsüüdid) arvu vähenemine, mis on oluline infektsioonidega võitlemiseks.

Kui midagi ülalnimetatust kehtib teie kohta või kui te pole milleski kindel, pidage kohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise

teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sarclisa’t säilitada

Sarclisa’t säilitatakse haiglas või kliinikus.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sarclisa sisaldab

• Sarclisa toimeaine on isatuksimab.
• Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 20 mg isatuksimabi.
• Üks kontsentraadi viaal sisaldab 100 mg isatuksimabi 5 milliliitris kontsentraadis või 500 mg isatuksimabi 25 milliliitris kontsentraadis.
• Teised koostisosad (abiained) on sahharoos, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, polüsorbaat 80 ja süstevesi (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa kasutamist“).

Kuidas Sarclisa välja näeb ja pakendi sisu Sarclisa on infusioonilahuse kontsentraat. See on värvitu kuni kahvatukollane vedelik, milles ei ole nähtavaid osakesi.

Pakendi suurus: 100 mg isatuksimabi 5 ml kontsentraadis (100 mg/5 ml): üks karp sisaldab 1 või 3 viaali. 500 mg isatuksimabi 25 ml kontsentraadis (500 mg/25 ml): üks karp sisaldab 1 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

Tootja Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Saksamaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Sanofi Belgium Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Tel: +370 5 236 91 40

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD Sanofi Belgium Тел.: +359 (0)2 4942 480 Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) Česká republika Magyarország Sanofi s.r.o. SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +420 233 086 111 Tel.: +36 1 505 0050

Danmark Malta Sanofi A/S Sanofi S.r.l. Tlf: +45 45 16 70 00 Tel: +39 02 39394275

Deutschland Nederland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Sanofi B.V. Tel.: 0800 04 36 996 Tel: +31 20 245 4000 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ sanofi-aventis Norge AS Tel: +372 640 10 30 Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα Österreich Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ sanofi-aventis GmbH Τηλ: +30 210 900 16 00 Tel: +43 1 80 185 – 0

España Polska sanofi-aventis, S.A Sanofi Sp. z o.o. Tel: +34 93 485 94 00 Tel.: +48 22 280 00 00

France Portugal Sanofi Winthrop Industrie Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: 0 800 222 555 Tel: +351 21 35 89 400 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Sanofi Romania SRL Tel: +385 1 2078 500 Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland Slovenija sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Tel: +386 1 235 51 00 Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 208 33 600

Italia Suomi/Finland Sanofi S.r.l. Sanofi Oy Tel: 800 536 389 Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd. Sanofi AB Τηλ: +357 22 741741 Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6616 47 50

Infoleht on viimati uuendatud Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Sarclisa viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Infusioonilahus tuleb valmistada, järgides aseptika nõudeid ning seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja tingimustes, kus elustamisvahendid on kättesaadavad.

Sarclisa ettevalmistamine ja manustamine

• Arvutage Sarclisa kontsentraadi vajalik annus (mg) ning määratlege viaalide arv, mis on vajalik annustamiseks 10 mg/kg patsiendi kehakaalu kohta. Ühe annuse manustamiseks võite vajada mitut viaali.
• Kontrollige Sarclisa kontsentraati visuaalselt enne lahjendamist, veendumaks, et selles ei ole nähtavaid osakesi ja selle värvus ei ole muutunud.
• 250 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 5% glükoosi lahuse infusioonikotist tõmmake välja Sarclisa kontsentraadi kogusele vastav kogus lahjendit.
• Tõmmake Sarclisa viaalist välja vajalik kogus Sarclisa kontsentraati ja lahjendage see 250 ml infusioonikotis olevas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi lahuses.
• Infusioonikott peab olema valmistatud polüolefiinidest (PO), polüetüleenist (PE), polüpropüleenist (PP), polüvinüülkloriidist (PVC) koos di-(2-etüülheksüül) ftalaadi (DEHP) või etüülvinüülatsetaadiga (EVA).
• Segage lahjendatud lahust õrnalt infusioonikotti ümber pöörates. Ärge loksutage.
• Manustage infusioonilahus intravenoosse infusioonina, kasutades 0,22-mikronilise sisefiltriga (polüeetersulfoon (PES), polüsulfoon või nailon) infusioonisüsteemi (PE, PVC koos DEHP-ga või ilma; polübutadieen (PBD) või polüuretaan (PU)).
• Manustage infusioonilahus aja jooksul, mis sõltub infusioonikiirusest (vt ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“).
• Kasutage isatuksimabi valmislahus kohe ära. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
• Infusioonikotti ei pea valguse eest kaitsma tavapärase kunstvalgusega keskkonnas.
• Ärge manustage isatuksimabi infusioonilahust samaaegselt teiste ravimitega sama infusioonitee kaudu.

Kogu kasutamata lahus tuleb hävitada. Kõik lahjendamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt standardprotseduuridele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Oluline on patsiendikaarti kaasas kanda ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sarclisa 1400 mg süstelahus ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Sarclisa 1400 mg süstelahus Sarclisa on kasvajavastane ravim, mis sisaldab toimeainena isatuksimabi. See kuulub ravimrühma, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. Monoklonaalsed antikehad nagu Sarclisa on valgud, mis on välja töötatud ära tundma toime sihtkohta ja sellele kinnituma. Sarclisa toime märklauaks on CD38, mida leidub luuüdi kasvajaga – hulgimüeloomiga patsientide plasmarakkude pinnal. Kinnitudes plasmarakkude pinnale, aitab see ravim teie organismi loomulikul kaitsevõimel (immuunsüsteemil) neid rakke leida ja hävitada.

Milleks Sarclisa 1400 mg süstelahust kasutatakse Sarclisa’t kasutatakse luuüdi kasvaja - hulgimüeloomi raviks.

Sarclisa’t kasutatakse täiskasvanud patsientidel koos teiste ravimitega.

Patsientidel, kellel on hulgimüeloomi varem ravitud, kasutatakse seda koos kahe teise ravimiga:

• pomalidomiid ja deksametasoon või
• karfilsomiib ja deksametasoon.

Patsientidel, kellel on esmaselt diagnoositud hulgimüeloom, kasutatatakse seda koos kolme teise ravimiga:

• bortesomiib, lenalidomiid ja deksametasoon.

Kui teil on küsimusi Sarclisa toime kohta ja teie ravi kohta Sarclisa’ga, pöörduge palun oma arsti poole.

2. Mida on vaja teada enne Sarclisa 1400 mg süstelahuse kasutamist

Sarclisa’t ei tohi kasutada

• kui olete isatuksimabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sarclisa kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega ja järgige hoolikalt kõiki juhiseid.

Süsteemsed manustamisreaktsioonid (toimeaine isatuksimabi suhtes tekkivad reaktsioonid, mis mõjutavad kogu keha) Süstimisjärgsete süsteemsete manustamisreaktsioonide kõige sagedamad nähud on:

• palavik, külmavärinad;
• õhupuudus (düspnoe)
• kiirenenud südamerütm (siinustahhükardia)
• köha
• iiveldus.

Süsteemsete manustamisreaktsioonide rasked sümptomid on:

• kõrge vererõhk (hüpertensioon)
• äärmine õhupuudus (düspnoe)
• tõsine allergiline reaktsioon koos hingamisraskuste ja näo, suu, kurgu, huulte või keele tursega.

Öelge oma arstile või meditsiiniõele viivitamatult, kui teil on süsteemsete manustamisreaktsioonide nähud Sarclisa 1400 mg süstelahuse süstimise ajal või pärast seda.

• Enne Sarclisa 1400 mg süstelahuse esimest süstet manustatakse teile teisi ravimeid süsteemsete manustamisreaktsioonide sümptomite vähendamiseks. See muudab need harvemaks ja vähem raskeks (vt lõik 3 „Kuidas Sarclisa 1400 mg süstelahust manustatakse“).
• Süsteemsed manustamisreaktsioonid võivad tekkida Sarclisa 1400 mg süstelahuse süstimise ajal või pärast seda, kuni kolm päeva pärast manustamist. Kui teil tekib süsteemne manustamisreaktsioon, võib arst või meditsiiniõde manustada teile täiendavaid ravimeid sümptomite leevendamiseks ja tüsistuste vältimiseks. Nad võivad vajadusel kohandada ka teie ravi.

Palavik ja valgete vererakkude vähesus Öelge oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib palavik, sest see võib olla infektsiooni ilming. Sarclisa võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis kaitsevad infektsioonide vastu. Teie arst või meditsiiniõde kontrollib Sarclisa’ga ravi ajal teie vererakkude arvu. Teie arst võib teile määrata antibiootikumi või viirusevastase ravimi (nt herpes zoster’i (vöötohatis) raviks), et aidata vältida infektsiooni või ravimi, mis aitab Sarclisa’ga ravi ajal suurendada vere valgeliblede arvu.

Südameprobleemid Kui teil on probleeme südamega või olete kunagi võtnud südameravimit, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega enne Sarclisa kasutamist koos karfilsomiibi ja deksametasooniga. Võtke viivitamatult ühendust oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on hingamisraskusi, köha või jalgade turse.

Uute pahaloomuliste kasvajate oht Patsientidel on tekkinud uusi pahaloomulisi kasvajaid kombinatsioonravi ajal Sarclisa’ga. Teie arst või meditsiiniõde jälgib teid ravi ajal uute vähkkasvajate suhtes.

Tuumori lüüsi sündroom Sarclisa intravenoosse ravimvormi kasutamisel on teatatud vähirakkude kiirest lagunemisest (tuumori lüüsi sündroom). Sümptomiteks võivad olla ebaregulaarne südamerütm, krambid (krambihood), segasus, lihaskrambid või uriinierituse vähenemine. Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni neist sümptomitest.

Vereülekanded ja patsiendikaart Kui te vajate vereülekannet, määratakse esmalt vereanalüüsi abil teie veregrupp.

Öelge vereproovi võtvale meditsiinitöötajale, et te saate ravi Sarclisa’ga, sest see võib mõjutada selle vereanalüüsi tulemusi vähemalt 6 kuud pärast teie viimast selle ravimi annust. Seda on selgitatud ka patsiendikaardil, mille arst teile andis. Hoidke seda patsiendikaarti alles ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu ning jagage seda oma ravimeeskonnaga.

Lapsed ja noorukid Sarclisa’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, kes on nooremad kui 18 aastat, sest Sarclisa efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Muud ravimid ja Sarclisa Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka ravimeid, mida saab ilma retseptita, ja taimseid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja raseduse vältimine Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne Sarclisa manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Rasedus Sarclisa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal. Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, pidage Sarclisa kasutamise suhtes nõu oma arstiga.

Imetamine Enne Sarclisa kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• See on vajalik, sest Sarclisa võib erituda rinnapiima. Ei ole teada, kuidas see võib last mõjutada.
• Te peate otsustama koos oma arstiga, kas imetamise kasu on suurem kui oht teie lapsele.

Raseduse vältimine (kontratseptsioon) Sarclisa’ga ravitavad rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 7 kuu vältel pärast Sarclisa viimase annuse manustamist. Pidage nõu oma arstiga, millist rasestumisvastast vahendit te peate sel ajal kasutama.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Sarclisa mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui te aga tunnete end väsinuna või teil on pearinglus, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui tunnete end paremini.

3. Kuidas Sarclisa 1400 mg süstelahust manustatakse

Kui palju Sarclisa 1400 mg süstelahust manustatakse Sarclisa 1400 mg süstelahuse soovitatav annus on 1400 mg.

Kuidas Sarclisa 1400 mg süstelahust manustatakse Teie arst või meditsiiniõde valmistab ette ja süstib teile Sarclisa 1400 mg süstelahuse annuse naha alla (subkutaanne süst). Kui te ravi talute, võib arst teile soovitada Sarclisa 1400 mg süstelahuse kodus manustamist.

• Süstid tehakse ainult kõhupiirkonda, kus nahk ei ole hell, punane, verevalumitega, armidega ega liigselt karvane.
• Teie arst või meditsiiniõde kasutab Sarclisa 1400 mg süstelahuse süstimiseks kas spetsiaalset süstevahendit (CirCLIQ kehale paigaldatav süstevahend) või süstalt. Süst kestab tavaliselt CirCLIQ kehale paigaldatava süstevahendiga vähem kui 20 minutit ja süstlaga 6 minutit.
• Teie arst või meditsiiniõde jälgib, et iga Sarclisa 1400 mg süstelahuse süsti puhul vahetatakse süstekohta.
• Teie arst või meditsiiniõde kasutab teiste süstitavate ravimite jaoks erinevaid süstekohti.
• Kui teil tekivad süsteemsete manustamisreaktsioonide nähud (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa 1400 mg süstelahuse kasutamist“), teavitage sellest viivitamatult oma arsti või meditsiiniõde.
• Kui teil tekib süstimise ajal valu, võib arst või meditsiiniõde süstimise peatada ja süstla kasutamisel teha ülejäänud süsti kõhu teise piirkonda.

Kui sageli Sarclisa’t manustatakse Kui Sarclisa’t manustatakse koos kahe teise ravimiga, kas pomalidomiidi ja deksametasooniga või karfilsomiibi ja deksametasooniga, kestavad ravitsüklid 28 päeva (4 nädalat).

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t üks kord nädalas ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.
• Teise ja edasiste ravitsüklite ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel, 1. ja 15. päeval.

Kui Sarclisa’t manustatakse koos kolme teise ravimiga, bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga:

• Patsiendid, kellele ei sobi autoloogne luuüdi siirdamine (patsiendi enda tüvirakud):

Ravitsüklid kestavad 42 päeva (6 nädalat) 1. kuni 4. ravitsüklini ning 28 päeva (4 nädalat) alates 5. ravitsüklist.

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t ravitsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval.
• Teise kuni neljanda ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1., 15. ja 29. päeval.
• 5. kuni 17. ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1. ja 15. päeval.
• Alates 18. ravitsüklist manustatakse Sarclisa’t iga 4 nädala järel ravitsükli 1. päeval.

• Patsiendid, kellele sobib autoloogne luuüdi siirdamine (patsiendi enda tüvirakud):

Ravitsüklid kestavad 42 päeva (6 nädalat) 1. kuni 3. ravitsüklini.

• Esimese ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t ravitsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval.
• Teise ja kolmanda ravitsükli ajal manustatakse Sarclisa’t iga 2 nädala järel ravitsükli 1., 15. ja 29. päeval.

Arst jätkab teie ravi Sarclisa’ga, kuni teil on sellest kasu ja kõrvaltoimed on talutavad. Arst võib manustamiste vahelist aega pikendada, lähtudes sellest, kuidas te ravi talute. Sarclisa’ga ravi võib alustada intravenoosse infusioonina (Sarclisa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat) või subkutaanse süstena (Sarclisa 1400 mg süstelahus). Arst võib otsustada teie ravi intravenoossetelt infusioonidelt subkutaansetele süstidele üle viia igal ajal pärast esimese ravitsükli lõppu.

Enne Sarclisa 1400 mg süstelahust manustavad ravimid Enne Sarclisa 1400 mg süstelahust manustatakse teile järgnevaid ravimeid, et vähendada Sarclisa süsti suhtes allergiliste reaktsioonide sümptomeid:

• allergiavastased ravimid (antihistamiinid ja/või montelukast),
• põletikku vähendavad ravimid (kortikosteroidid),
• palavikku ja valu vähendav ravimid (nt paratsetamool).

Kui Sarclisa annus jääb vahele On väga oluline, et te käite kõikidel kokku lepitud vastuvõttudel, mis tagab ravimi õigeaegse manustamise, et see toimiks õigesti. Kui teil jääb mõnel vastuvõtul käimata, helistage oma arstile või meditsiiniõele nii ruttu kui võimalik, et kokku leppida uue vastuvõtu aeg. Teie arst või meditsiiniõde otsustavad, kuidas teie ravi jätkata.

Kui teile manustatakse Sarclisa’t rohkem, kui ette nähtud Sarclisa’t manustab teile arst või meditsiiniõde. Kui teile manustatakse kogemata liiga palju ravimit (üleannus), jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes ja ravib neid.

Kui te lõpetate Sarclisa kasutamise Ärge lõpetage ravi Sarclisa’ga ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teie arst arutab teiega Sarclisa 1400 mg süstelahuse kõrvaltoimeid ja selgitab Sarclisa 1400 mg süstelahusega ravi võimalikke ohte ja eeliseid.

Rääkige kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui te tunnete end Sarclisa 1400 mg süstelahuse süstimise ajal või pärast seda halvasti (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa 1400 mg süstelahuse kasutamist“).

Teie arst või meditsiiniõde jälgib ravi ajal teie seisundit tähelepanelikult.

Teatage kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate mõnda järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet.

Väga sage (võib tekkida enam kui 1 inimesel 10-st):

• vere teatud valgeliblede (neutrofiilid, lümfotsüüdid) arvu vähenemine, mis on oluline infektsiooniga võitlemiseks. See võib põhjustada infektsioone ja palavikku.
• ülemiste hingamisteede (nt nina, ninakõrvalkoobaste või neelu) põletik;
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• kõhulahtisus;
• alumiste hingamisteede infektsioonid, sh kopsupõletik ja bronhiit;
• käte ja jalgade kipitus või tuimus (perifeerne sensoorne neuropaatia);
• väsimus;
• õhupuudus;
• kõhukinnisus;
• unehäired;
• seljavalu;
• köha;
• liigesevalu;

• pahkluude, jalgade või sõrmede turse (perifeerne ödeem);
• iiveldus;
• silmaläätse hägustumine (katarakt);
• covid-19;
• oksendamine;
• vere hüübimist soodustavate vererakkude, trombotsüütide, arvu vähenemine (trombotsütopeenia) – teavitage oma arsti või meditsiiniõde, kui teil tekib ebatavalisi verevalumeid või veritsust;
• palavik;
• lihasspasm;
• käte ja jalgade valu (valu jäsemetes);
• lööve;
• gripp;
• polüneuropaatia, sh, kuid mitte ainult, naha tundlikkus, põletustunne, tuimus, kipitus, nõrkus ja/või tundlikkuse kadu jalgades ja kätes;
• paiksed nahareaktsioonid süstekohal või selle lähedal, sh naha punetus (erüteem), sügelus, turse, valu (süstekoha reaktsioonid).

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• pearinglus;
• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);
• kehakaalu vähenemine;
• uued pahaloomulised kasvajad, näiteks nahavähk;

• süsteemsed manustamisreaktsioonid (toimeaine (isatuksimabi) suhtes esinevad reaktsioonid, mis mõjutavad kogu keha) (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Sarclisa 1400 mg süstelahuse kasutamist“);
• söögiisu vähenemine;
• südame rütmihäired (kodade virvendus);
• herpes zoster (vöötohatis);
• südameprobleemid, mis võivad ilmneda hingamisraskuse, köha või jalgade tursena, kui Sarclisa’t manustatakse koos karfilsomiibi ja deksametasooniga.

Kui midagi ülalnimetatust kehtib teie kohta või kui te pole milleski kindel, pidage kohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sarclisa 1400 mg süstelahust säilitada

Sarclisa 1400 mg süstelahust säilitatakse haiglas või kliinikus.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaale külmkapis (2 °C...8 °C).

Läbitorkamata viaale võib hoida toatemperatuuril (≤ 30°C) ühekordselt kuni 24 tundi. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Kui viaal on külmkapist välja võetud, ei tohi seda külmkappi tagasi panna.

Mitte lasta külmuda.

Viaali CirCLIQ kehale paigaldatavasse süsteseadmesse sisestamise järgsete või käsitsi manustamiseks mõeldud süstlas oleva lahuse säilitamistingimuste kohta vt allolevat lõiku „Sarclisa 1400 mg süstelahuse ettevalmistamine ja manustamine“. CirCLIQ kehale paigaldatava süsteseadme säilitamistingimuste kohta lugege palun CirCLIQ kehale paigaldata süsteseadme kasutusjuhendit.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sarclisa 1400 mg süstelahus sisaldab

• Sarclisa 1400 mg süstelahuse toimeaine on isatuksimab.
• Üks milliliiter lahust sisaldab 140 mg isatuksimabi.
• Üks Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaal sisaldab 1400 mg isatuksimabi 10 milliliitris lahuses.
• Teised koostisosad (abiained) on arginiinvesinikkloriid, sahharoos, poloksameer 188, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat ja süstevesi.

Kuidas Sarclisa 1400 mg süstelahus välja näeb ja pakendi sisu Sarclisa 1400 mg süstelahus on süstimiseks mõeldud lahus. See on värvitu kuni kahvatukollane vedelik. Lahus võib sisaldada vähesel määral poolläbipaistvaid kuni valgeid osakesi. Pakendis on 1 viaal.

CirCLIQ kehale paigaldatav süstevahend on pakendatud Sarclisa 1400 mg süstelahusest eraldi.

Müügiloa hoidja Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

Tootja Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Sanofi Belgium Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 Tel: +370 5 236 91 40

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD Sanofi Belgium Тел.: +359 (0)2 4942 480 Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Magyarország Sanofi s.r.o. SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +420 233 086 111 Tel.: +36 1 505 0050

Danmark Malta Sanofi A/S Sanofi S.r.l. Tlf: +45 45 16 70 00 Tel: +39 02 39394275

Deutschland Nederland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Sanofi B.V. Tel.: 0800 04 36 996 Tel: +31 20 245 4000 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ sanofi-aventis Norge AS Tel: +372 640 10 30 Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα Österreich Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ sanofi-aventis GmbH Τηλ: +30 210 900 16 00 Tel: +43 1 80 185 – 0

España Polska sanofi-aventis, S.A Sanofi Sp. z o.o. Tel: +34 93 485 94 00 Tel.: +48 22 280 00 00

France Portugal Sanofi Winthrop Industrie Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: 0 800 222 555 Tel: +351 21 35 89 400 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Sanofi Romania SRL Tel: +385 1 2078 500 Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland Slovenija sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +353 (0) 1 403 56 00 Tel: +386 1 235 51 00

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 208 33 600

Italia Suomi/Finland Sanofi S.r.l. Sanofi Oy Tel: 800 536 389 Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd. Sanofi AB Τηλ: +357 22 741741 Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6616 47 50

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Süstelahuse peab ette valmistama ja manustama tervishoiutöötaja. Ainult esimese annuse puhul peab olema kohene juurdepääs meditsiinilisele abile süsteemsete manustamisreaktsioonide (SAR) korral, kui need tekivad. Kui 1. ravitsükkel on lõppenud, võib tervishoiutöötaja järgnevad subkutaansed süstid manustada vajadusel patsiendi kodus, eeldusel, et eelmises ravitsüklis ei esinenud SAR-e. Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi nimetus ja partii number selgelt dokumenteerida.

Sarclisa 1400 mg süstelahuse ettevalmistamine ja manustamine Ettevalmistamine

Sarclisa 1400 mg süstelahust peab manustama tervishoiutöötaja.

• Ravimivigade vältimiseks kontrollige Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaali etiketti, et veenduda, kas

tegemist on õige subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimiga (viaal rohelise korgiga). Ärge manustage Sarclisa 1400 mg süstelahust intravenoosselt.

Sarclisa 1400 mg süstelahus on kasutusvalmis. Valmistage ette ja manustage Sarclisa 1400 mg süstelahus naha alla, kasutades puhast tehnikat.

• Enne kasutamist laske Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaalil ligikaudu 20 minutit toatemperatuurini

soojeneda, et minimeerida süstimise ajal valu. Hoidke läbitorkamata viaali enne kasutamist originaalpakendis valguse eest kaitstult. Mitte kuumutada. Mitte loksutada.

Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaale tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahus võib sisaldada vähesel määral poolläbipaistvaid kuni valgeid osakesi. Sarclisa subkutaanset lahust ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või värvunud või kui selles on muid osakesi peale eespool kirjeldatute.

Sarclisa 1400 mg süstelahus on ette nähtud ainult subkutaanseks manustamiseks kõhupiirkonda, kasutades kas:

• CirCLIQ kehale paigaldatavat manustamissüsteemi (OBDS)

• 20 ml süstalt ja infusioonikomplekt käsitsi manustamiseks

Ettevalmistus CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemiga

• Täieliku info ettevalmistamise ja manustamise kohta leiate seadmega kaasasolevast CirCLIQ OBDS-

i kasutusjuhendist.

• Kui viaal on läbi torgatud, tuleb CirCLIQ kehale paigaldatava süsteseadmega süstida nii kiiresti kui

võimalik. CirCLIQ kehale paigaldatavat süsteseadet tuleb kasutada temperatuuril 18 °C...28 °C ja tavavalguses. Kui süstimist ei tehta 4 tunni jooksul, tuleb viaal ja kehale paigaldatav süstevahend ära visata.

Ettevalmistus süstla ja infusioonikomplektiga käsitsi manustamiseks

1. Enne alustamist koguge kokku kõik vajalikud tarvikud:

• Süstal peab olema 20 ml polüpropüleenist süstal Luer-ühendusega. Ülekandenõel peab olema 18G, roostevabast terasest, 5-mikronilise filtri ja Luer- ühendusega. Subkutaanse infusiooni komplektil peab olema 23G roostevabast terasest nõel ning kuni 30 cm pikkune polüetüleenist või polüvinüülkloriidist toru, Luer-ühendusega.

Ülaltoodud materjalide sobivust Sarclisa subkutaanseks süstimiseks on demonstreeritud sobivustestides ja kliinilistes uuringutes.

2. Kontrollige aegumiskuupäeva. 3. Eemaldage roheline viaali kork ja pühkige viaali kummist kork alkoholiga immutatud salvrätikuga ning laske õhu käes kuivada. 4. Kinnitage ülekandenõel ja täitke süstal.

• Tõmmake Sarclisa 1400 mg süstelahuse viaali kogu sisu ülekandenõela abil 20 ml sobivasse süstlasse. Märkus: kui Sarclisa 1400 mg süstelahust sisaldavat süstalt ei kasutata kohe:

asendage ülekandenõel süstla sulgurkorgiga. Märgistage süstal nõuetekohaselt, o märkides ravimi nimetuse ja manustamisviisi vastavalt asutuse nõuetele. hoidke kuni 4 tundi toatemperatuuril (15 °C kuni 25 °C) ja tavavalguses, sh o manustamise aeg. Kui seda ei kasutata, visake ära 4 tunni möödumisel. 5. Ühendage subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga ja määrake annus.

• Täitke süstal ja subkutaanse infusiooni komplekt ning määrake annuseks 10 ml. Märkus: nõela ummistumise vältimiseks ühendage subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga vahetult enne süstimist.

Manustamine

• Sarclisa 1400 mg süstelahus on ette nähtud ainult nahaaluseks manustamiseks kõhupiirkonnas.

Andmed on saadaval ainult kõhupiirkonda tehtud süstimise kohta.

• Vahetage igal nahaalusel manustamisel asukohta.

• Ärge süstige Sarclisa 1400 mg süstelahuse süstimispiirkonda teisi ravimeid.

• Ärge süstige piirkondadesse, kus nahk on vigastatud, hell, punane, kuum, armistunud või

liigselt karvane.

Manustamine CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemiga

• Täieliku info ettevalmistamise ja manustamise kohta leiate seadmega kaasasolevast CirCLIQ OBDS-

i kasutusjuhendist.

Manustamine süstla ja infusioonikomplektiga käsitsi manustamiseks

1. Valmistage ette süstekoht ja sisestage nõel

• Pühkige süstekoht alkoholiga immutatud vatitupsuga ja laske sellel kuivada. Vältige süstimist 5 cm raadiuses nabast. Eemaldage nõela kaitsekate. Pigistage kõhul süstekoha nahka. Oluline on haarata piisavalt nahka, et süstida naha alla, mitte lihasesse. Sisestage nõel 45-kraadise nurga all kiire, nooleviskelaadse liigutusega. Märkus: Püüdke süstimise ajal nõela ja süstla liikumist piirata. Vajadusel kinnitage subkutaanne infusioonikomplekt sidemega.

2. Süstige 10 ml Sarclisa 1400 mg süstelahust kõhtu ligikaudu 6 minuti jooksul. Kui patsiendil tekib valu, peatage manustamine või aeglustage manustamiskiirust. Juhul kui valu ei leevene manustamise peatamise või manustamiskiiruse aeglustamisega, võib ülejäänud annuse manustamiseks valida teise süstekoha kõhu vastasküljel.

Hävitamine

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või isatuksimabi ettevalmistamisel ja manustamisel tekkinud jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sarclisa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 20 mg isatuksimabi.

Üks viaal sisaldab 100 mg isatuksimabi 5 ml kontsentraadis (100 mg/5 ml). Üks viaal sisaldab 500 mg isatuksimabi 25 ml kontsentraadis (500 mg/25 ml).

Isatuksimab on immunoglobuliin G1 (IgG1) monoklonaalne antikeha (mAB), mis on toodetud imetaja rakukultuuris (hiina hamstri munasarja rakkudes, CHO).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal 5 ml isatuksimabi infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 1 mg polüsorbaat 80. Üks viaal 25 ml isatuksimabi infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 5 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi (pH 6,0; osmolaalsus 350 kuni 400 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Isatuksimab on näidustatud

• kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga ägenenud ja ravile allumatu hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja proteasoomi inhibiitor, ning kelle haigus progresseerus viimase ravi ajal;
• kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe raviskeemiga (vt lõik 5.1);
• kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine.
• kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi sissejuhatavaks raviks täiskasvanutel, kellele sobib autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Isatuksimabiga ravi peab määrama pahaloomuliste kasvajate ravile spetsialiseerunud arst. Intravenoosset isatuksimabi peab manustama tervishoiutöötaja raviasutuses, kus elustamisvahendid on saadaval.

Premedikatsioon

Infusioonireaktsiooni ennetamine Enne isatuksimabi infusiooni on vajalik premedikatsioon järgmiste ravimitega, et vähendada infusioonireaktsioonide riski ja raskusastet (vt lõik 4.4):

• deksametasoon 40 mg suu kaudu või intravenoosselt (või 20 mg suu kaudu või intravenoosselt patsientidele vanuses ≥ 75 aastat) manustamisel koos isatuksimabi ja pomalidomiidiga; deksametasoon 20 mg (intravenoosselt isatuksimabi ja/või karfilsomiibi infusioonipäevadel ja suu kaudu teistel päevadel) manustamisel koos isatuksimabi ja karfilsomiibiga; deksametasoon 20 mg (intravenoosselt isatuksimabi infusioonipäevadel ja suu kaudu teistel päevadel): manustamisel koos isatuksimabi, bortesomiibi ja lenalidomiidiga;
• montelukast 10 mg suu kaudu (või samaväärne), vähemalt 1. ravitsükli kestel;
• paratsetamool 650 mg kuni 1000 mg suu kaudu (või samaväärne);
• H2 antagonistid (ranitidiin 50 mg i.v. või samaväärne [nt tsimetidiin]) või suukaudsed prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool, esomeprasool);
• difenhüdramiin 25 mg kuni 50 mg intravenoosselt või suu kaudu (või samaväärne, nt tsetirisiin, prometasiin, dekskloorfeniramiin). Vähemalt 4 esimese infusiooni jaoks on eelistatum intravenoosne manustamine.

Deksametasooni eelnevalt soovitatud annus (suu kaudu või intravenoosselt) vastab koguannusele, mis tuleb manustada ainult üks kord enne infusiooni premedikatsiooniks ja toetava ravina, enne isatuksimabi ja pomalidomiidi, enne isatuksimabi ja karfilsomiibi ning enne isatuksimabi, bortesomiibi ja lenalidomiidi manustamist.

Soovitatavad premedikatsiooniravimid tuleb manustada 15…60 minutit enne isatuksimabi infusiooni algust. Kui patsiendil ei teki infusioonireaktsioone pärast isatuksimabi esimest 4 manustamiskorda, võib kaaluda edasise premedikatsiooni vajadust.

Neutropeenia käsitlus Neutropeenia riski vähendamiseks tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (nt G-CSF) manustamist. 3. või 4. raskusastme neutropeenia või febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni korral tuleb isatuksimabi manustamine edasi lükata või vahele jätta kuni taastumiseni (vt lõik 4.4).

Infektsiooni ennetamine Ravi ajal peab kaaluma antibakteriaalset ja viirusevastast profülaktikat (nt herpes zoster’i profülaktika) vastavalt ravijuhenditele (vt lõik 4.4).

Annustamine Sarclisa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Pd raviskeem) või kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (Isa-Kd raviskeem) või kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd raviskeem).

Patsiendid võivad ravi alustada intravenoosse või subkutaanse isatuksimabiga. Patsiendid, kes saavad praegu intravenoosset isatuksimabi, võivad pärast 1. ravitsükli lõppu igal ajal ravi jooksul üle minna subkutaansele isatuksimabile.

Isatuksimabi intravenoossed manustamisskeemid on toodud tabelites 1, 2 ja 3.

Tabel 1. Manustamisskeem koos pomalidomiidi ja deksametasooniga või koos karfilsomiibi ja deksametasooniga Ravitsüklid Manustamisskeem 1. ravitsükkel (28-päevane ravitsükkel) 10 mg/kg i.v. 1 kord nädalas; 1. päev, 8. päev, 15. päev

Alates 2. ravitsüklist (28-päevased 10 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel; 1. päev, 15. päev ravitsüklid)

Iga ravitsükkel koosneb 28-päevasest perioodist. Ravi korratakse kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni.

Tabel 2. Manustamisskeem koos bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) patsientidel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine (autologous stem cell transplant, ASCT)

Ravitsüklid Manustamisskeem 1. ravitsükkel (42-päevane ravitsükkel) 10 mg/kg i.v.; 1. päev, 8. päev, 15. päev, 2. kuni 4. ravitsükkel (42-päevased ravitsüklid) 10 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel; 1. päev, 5. kuni 17. ravitsükkel (28-päevased ravitsüklid) 10 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel; 1. päev ja Alates 18. ravitsüklist (28-päevased ravitsüklid) 10 mg/kg i.v. iga 4 nädala järel ; 1. päev

Iga ravitsükkel koosneb 42-päevasest perioodist 1. kuni 4. ravitsüklis ning 28-päevasest perioodist alates 5. ravitsüklist. Ravi korratakse kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni.

Tabel 3. Manustamisskeem koos bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga NDMM-iga patsientidel, kellele sobib ASCT

Ravitsüklid Manustamisskeem Sissejuhatav ravi 1. ravitsükkel (42-päevane ravitsükkel) 10 mg/kg i.v.; 1. päev, 8. päev, 15. päev, 2. kuni 3. ravitsükkel (42-päevased ravitsüklid) 10 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel; 1. päev, Lõpetada intensiivseks raviks (suureannuseline kemoteraapia ja ASCT), millele järgneb standardne säilitusravi

Iga ravitsükkel koosneb 42-päevasest perioodist.

Vahelejäänud annus Manustamisskeemi tuleb hoolikalt järgida. Kui isatuksimabi kavandatud annuse manustamine jääb vahele, manustage see esimesel võimalusel ja kohandage vastavalt raviskeemi, säilitades raviintervalli.

Annuse kohandamine Isatuksimabi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Manustamist tuleb kohandada, kui patsiendil tekivad infusioonireaktsioonid (vt lõik „Manustamisviis“ allpool) või 3. või 4. raskusastme neutropeenia või febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni korral (vt lõik „Neutropeenia käsitlus“ eespool).

Koos isatuksimabiga manustatavate teiste ravimite puhul tuleb arvestada vastavate ravimi omaduste kokkuvõtete soovitustega.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kerge (GFR ≥ 60...< 90 ml/min/1,73 m2) kuni raske (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega, sh lõppstaadiumi neeruhaigusega (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1 kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 korda ULN ja mistahes ASAT) ja raske (üldbilirubiin > 3 korda ULN ja mistahes ASAT) maksakahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2) ning ei saa anda tõenduspõhiseid soovitusi annuse kohandamiseks neil patsientidel.

Lapsed Lisaks heaks kiidetud näidustustele on intravenoosset isatuksimabi uuritud retsidiveeruva või refraktaarse ägeda lümfoblastse või müeloidse leukeemiaga lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kuid efektiivsus ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis Sarclisa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on intravenoosseks manustamiseks. Juhiseid ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

Infusioonikiirus Pärast lahjendamist tuleb isatuksimabi infusioon manustada intravenoosselt infusioonikiirusega, mis on järgnevas tabelis 4 (vt lõik 5.1). Infusioonikiiruse järk-järgulist suurendamist tohib kaaluda ainult juhul, kui infusioonireaktsioone ei ole (vt lõik 4.8).

Tabel 4. Isatuksimabi manustamise infusioonikiirused

Lahjendus- Algkiirus Infusiooni- Kiiruse järk- Maksimaalne maht reaktsiooni järguline kiirus Esimene 250 ml 25 ml/tund 60 minuti jooksul 25 ml/tund iga 150 ml/tund infusioon 30 minuti järel Teine 250 ml 50 ml/tund 30 minuti jooksul 50 ml/tund iga 200 ml/tund infusioon 30 minuti järel, Järgnevad 250 ml 200 ml/tund 200 ml/tund infusioonid

Manustamist peab kohandama, kui patsiendil tekivad infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.4).

• Patsientidel, kellel tekivad sekkumist vajavad 2. raskusastme (mõõdukad) infusioonireaktsioonid, tuleb kaaluda infusiooni ajutist katkestamist ja võib rakendada täiendavat sümptomaatilist ravi. Pärast sümptomite paranemist raskusastmeni ≤ 1 (kerge) võib isatuksimabi infusiooni jätkata esialgsest infusioonikiirusest poole aeglasemalt koos hoolika jälgimise ja vajadusel toetava raviga. Kui sümptomid ei kordu 30 minuti pärast, võib infusioonikiirust suurendada algkiiruseni ja seejärel järk-järgult, vastavalt tabelile 4.
• Kui sümptomid ei taandu kiiresti või seisund ei parane raskusastmeni ≤ 1 pärast isatuksimabi infusiooni katkestamist, püsivad või süvenevad vaatamata asjakohaste ravimite manustamisele või vajavad haiglaravi või on eluohtlikud, peab ravi Sarclisa’ga püsivalt lõpetama ja vajadusel tuleb rakendada täiendavat toetavat ravi.
• ≥ 3. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonide või infusioonireaktsioonide korral peab ravi isatuksimabiga püsivalt lõpetama.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusioonireaktsioonid Infusioonireaktsioone, mis olid enamasti kerged või mõõdukad, täheldati 38,2% isatuksimabiga ravitud patsientidest uuringus ICARIA-MM, 45,8% patsientidest, keda raviti raviskeemiga Isa-Kd uuringus IKEMA, 24,0% patsientidest, keda raviti raviskeemiga Isa-VRd uuringus IMROZ, ja 12,7% patsientidest, keda raviti raviskeemiga Isa-VRd sissejuhataval perioodil uuringus GMMG-HD7 (vt lõik 4.8). Uuringus ICARIA-MM algasid kõik infusioonireaktsioonid isatuksimabi esimese infusiooni ajal ja taandusid 98% infusioonide korral samal päeval. Infusioonireaktsioonide kõige sagedasemad sümptomid olid muu hulgas düspnoe, köha, külmavärinad ja iiveldus. Kõige sagedasemad tõsised nähud ja sümptomid olid muu hulgas hüpertensioon, düspnoe ja bronhospasm. Uuringus IKEMA tekkis 99,2% infusioonireaktsioonidest infusioonipäeval. 94,4% raviskeemiga Isa-Kd ravitud patsientidest, kellel tekkis infusioonireaktsioon, tekkis see esimese ravitsükli jooksul. Kõik infusioonireaktsioonid taandusid. Infusioonireaktsiooni kõige sagedasemad sümptomid olid muu hulgas köha, düspnoe, ninakinnisus, oksendamine ja iiveldus. Kõige sagedasemad tõsised nähud ja sümptomid olid muu hulgas hüpertensioon ja düspnoe. Uuringus IMROZ algasid infusioonireaktsioonid kõigil patsientidel infusioonipäeval, enamasti esimese isatuksimabi infusiooni ajal, ja taandusid samal päeval 97,3%-l patsientidest. Kõik infusioonireaktsioonid taandusid. Infusioonireaktsiooni kõige sagedasemad sümptomid olid düspnoe ja külmavärinad. Kõige sagedasem raske näht ja sümptom oli hüpertensioon. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil raviskeemiga Isa-VRd ravitud patsientidest, kellel tekkis infusioonireaktsioon, tekkis see esimese infusiooni ajal 88,1%-l ja järgmiste infusioonide ajal 21,4%-l. Kõik infusioonireaktsioonid taandusid (vt lõik 4.8). Pärast isatuksimabi manustamist on siiski täheldatud ka tõsiseid infusioonireaktsioone, k.a raskeid anafülaktilisi reaktsioone. On teatatud surmaga lõppenud anafülaktilistest reaktsioonidest (vt lõik 4.8).

Infusioonireaktsioonide riski ja raskusastme vähendamiseks tuleb enne isatuksimabi infusiooni teha patsientidele premedikatsioon montelukasti (vähemalt 1. ravitsükli kestel), paratsetamooli, difenhüdramiini või võrdväärse ravimiga; deksametasooni tuleb kasutada nii premedikatsiooniks kui ka müeloomivastases ravis (vt lõik 4.2). Elutähtsaid näitajaid tuleb sageli jälgida isatuksimabi kogu infusiooni jooksul. Vajadusel katkestada isatuksimabi infusioon ja rakendada sobivaid meditsiinilisi ja toetavaid meetmeid (vt lõik 4.2). Kui sümptomid ei taandu raskusastmeni ≤ 1 pärast isatuksimabiga infusiooni katkestamist, püsivad või süvenevad, vaatamata asjakohaste ravimite manustamisele või vajavad haiglaravi või on eluohtlikud, peab ravi isatuksimabiga püsivalt lõpetama ja rakendama asjakohast ravi. Anafülaktilise reaktsiooni või eluohtliku (4. raskusaste) infusioonireaktsiooni korral tuleb Sarclisa’ga ravi püsivalt lõpetada ja rakendada asjakohast ravi. Neutropeenia Neutropeeniast laboratoorse leiuna teatati 96,1% ja kõrvaltoimena(1) 46,7% Isa-Pd raviskeemiga ravitud patsientidest, kusjuures 3…4. raskusastme neutropeeniast teatati laboratoorse leiuna 84,9% patsientidest ja kõrvaltoimena 45,4% patsientidest. Neutropeenilisi tüsistusi täheldati 30,3% patsientidest, k.a febriilset neutropeeniat 11,8% ja neutropeenilisi infektsioone 25,0%. Neutropeeniast laboratoorse leiuna teatati 54,8% ja kõrvaltoimena(1) 4,5% Isa-Kd raviskeemiga ravitud patsientidest, kusjuures 3…4. raskusastme neutropeeniast teatati laboratoorse leiuna 19,2% patsientidest (3. raskusastmega 17,5% ja 4. raskusastmega 1,7%) ning kõrvaltoimena 4,0% patsientidest. Neutropeenilisi tüsistusi täheldati 2,8% patsientidest, k.a febriilset neutropeeniat 1,1% ja neutropeenilisi infektsioone 1,7%. Neutropeeniast laboratoorse leiuna teatati 87,5% ja kõrvaltoimena 30% uuringus IMROZ Isa-VRd raviskeemiga ravitud patsientidest, kusjuures 3....4. raskusastme neutropeeniast teatati laboratoorse leiuna 54,4% patsientidest (3. raskusastmega 35,7% ja

4. raskusastmega 18,6%) ning kõrvaltoimena 30% patsientidest. Neutropeenilisi tüsistusi on täheldatud 12,5% patsientidest, sealhulgas febriilset neutropeeniat 2,3% ja neutropeenilist infektsiooni 10,6%. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil Isa-VRd raviskeemiga ravitud patsientide seas teatati neutropeeniast laboratoorse leiuna 30,9%-l patsientidest ja kõrvaltoimena 16,1%-l patsientidest, kusjuures 3....4. raskusastme neutropeeniast teatati laboratoorse leiuna 5,9%-l patsientidest (3. raskusastmega 3,1% ja 4. raskusastmega 2,8%) ning kõrvaltoimena 16,1%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida täielikku hemogrammi. Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude suhtes. Isatuksimabi annuse vähendamine ei ole soovitatav. Neutropeenia riski vähendamiseks tuleb kaaluda isatuksimabi manustamise edasilükkamist ja granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori (nt G-CSF) manustamist (vt lõik 4.2). (1) Hematoloogilised laboratoorsed leiud registreeriti kõrvaltoimetena ainult siis, kui need põhjustasid ravi katkestamise ja/või annuse muutmise ja/või vastasid tõsiduse kriteeriumile.

Infektsioon Infektsioonide, k.a ≥ 3 raskusastmega, peamiselt kopsupõletiku, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja bronhiidi esinemissagedus suurenes ravi ajal isatuksimabiga (vt lõik 4.8). Isatuksimabiga ravitavaid patsiente peab hoolikalt jälgima infektsiooninähtude suhtes ja alustama sobivat standardravi. Ravi ajal peab kaaluma antibakteriaalset ja viirusevastast profülaktikat (nt herpes zoster’i profülaktika) vastavalt ravijuhenditele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad Uuringus ICARIA-MM teatati teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest jälgimisperioodi mediaaniga 52,44 kuud 10 patsiendil (6,6%), keda raviti Isa-Pd raviskeemiga, ning 3 patsiendil (2%), keda raviti pomalidomiidiga (Pd). Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad olid nahavähk 6 patsiendil, keda raviti Isa-Pd raviskeemiga, ja 3 patsiendil, keda raviti Pd-ga; teised soliidtuumorid peale nahavähi 3 patsiendil, keda raviti Isa-Pd raviskeemiga (ühel patsiendil oli ka nahavähk), ning hematoloogiline pahaloomuline kasvaja (müelodüsplastiline sündroom) 1 patsiendil, keda raviti Isa-Pd-ga (vt lõik 4.8). Patsiendid jätkasid ravi pärast uue pahaloomulise kasvaja resektsiooni, välja arvatud kaks patsienti, kes said ravi Isa-Pd-ga. Ühel patsiendil arenes metastaatiline melanoom ja teisel müelodüsplastiline sündroom. Uuringus IKEMA jälgimisperioodi mediaaniga 56,61 kuud teatati teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest 18 patsiendil (10,2%), keda raviti Isa-Kd-ga, ning 10 patsiendil (8,2%), keda raviti Kd-ga. Teisese primaarse pahaloomulise kasvajana olid nahavähid 13 patsiendil (7,3%), keda raviti Isa-Kd-ga, ja 4 patsiendil (3,3%), keda raviti Kd-ga; muud soliidtuumorid (mitte nahavähk) 7 patsiendil (4,0%), keda raviti Isa-kd-ga, ja 6 patsiendil (4,9%), keda raviti Kd-ga; hematoloogiline pahaloomuline kasvaja (äge müeloidne leukeemia) 1 patsiendil (0,8%) Kd rühmas. Ühel patsiendil (0,6%) Isa-Kd rühmas oli teisese primaarse pahaloomulise kasvaja etioloogia teadmata. Kahel patsiendil (1,1%) Isa-Kd rühmas ja ühel patsiendil (0,8%) Kd rühmas olid mõlemad, nii nahavähk kui ka muu soliidtuumor (vt lõik 4.8). Nahavähiga patsiendid jätkasid ravi pärast nahavähi resektsiooni. Muud soliidtuumorid diagnoositi 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist 3 (1,7%) Isa-Kd raviskeemiga ravitud patsiendil ja 2 (1,6%) Kd-raviskeemiga ravitud patsiendil. Uuringus IMROZ teatati teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest jälgimisperioodi mediaaniga 59,73 kuud 42 patsiendil (16,0%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga (0,041 juhtu patsiendiaasta kohta) ja 16 patsiendil (8,8%), keda raviti VRd raviskeemiga (0,026 juhtu patsiendiaasta kohta). Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad olid nahavähid 22 patsiendil (8,4%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga ja 7 patsiendil (3,9%), keda raviti VRd raviskeemiga, muud soliidtuumorid (mitte nahavähk) 17 patsiendil (6,5%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga ja 7 patsiendil (3,9%), keda raviti VRd raviskeemiga ning hematoloogiline pahaloomuline kasvaja 3 patsiendil (1,1%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga ja 2 patsiendil (1,1%), keda raviti VRd raviskeemiga. Nahavähi teisese primaarse pahaloomulise kasvajaga patsiendid jätkasid ravi pärast nahavähi resektsiooni, välja arvatud üks patsient igas ravirühmas. Surmaga lõppenud teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest teatati 6 patsiendil (2,3%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga (naha neuroendokriinne kartsinoom, pahaloomuline melanoom, naha lamerakk-kartsinoom, kopsu lamerakk- kartsinoom, kolorektaalne vähk ja pärasoole adenokartsinoom) ja 2 patsiendil (1,1%), keda raviti VRd raviskeemiga (metastaasid kõhukelmes ja käärsoole adenokartsinoom). Uuringu GMMG-HD7

sissejuhatava, intensiivse ravi ja jälgimisperioodi ajal teistkordselt mitte randomiseeritud patsientide seas teatati teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest 2 patsiendil (0,6%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga, ja 4 patsiendil (1,2%), keda raviti VRd raviskeemiga. Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad olid nahavähk 1 patsiendil (0,3%), keda raviti VRd raviskeemiga, muud soliidtuumorid (mitte nahavähk) 1 patsiendil (0,3%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga, ja 2 patsiendil (0,6%), keda raviti VRd raviskeemiga, ning hematoloogilised pahaloomulised kasvajad 1 patsiendil (0,3%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga, ja 1 patsiendil (0,3%), keda raviti VRd raviskeemiga. Teiseste naha pahaloomuliste kasvajate üldine esinemissagedus kõigil isatuksimabiga kokkupuutunud patsientidel on 6,1%. Arstid peavad patsiente hoolikalt hindama teisese primaarse pahaloomulisuse osas vastavalt rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) ravijuhistele enne ravi alustamist ja selle ajal ning alustama ravi vastavalt näidustusele. Tuumori lüüsi sündroom Isatuksimabi saanud patsientidel on teatatud tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) juhtudest. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Mõju seroloogilistele uuringutele (kaudne antiglobuliintest) Isatuksimab seondub erütrotsüütidel CD38 retseptoriga ja võib seetõttu põhjustada kaudse antiglobuliintesti (kaudne Coombs’i test) valepositiivse tulemuse. Mõju kaudsele Coombs’i testile võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast infusiooni. Erütrotsüütide ülekandel võimalike probleemide vältimiseks tuleb isatuksimabiga ravi saavatel patsientidel määrata veregrupp ja teha veregrupi antikehade sõeluuring enne esimest infusiooni. Vastavalt kohalikule standardile võib kaaluda fenotüpiseerimist enne isatuksimabiga ravi alustamist. Kui ravi isatuksimabiga on juba alustatud, peab sellest teavitama verekeskust. Patsiente peab jälgima võimaliku hemolüüsi riski suhtes. Erakorralise vereülekande vajadusel võib manustada ristsobitamata AB0/Rh(D)-ga kokkusobivaid erütrotsüüte vastavalt kohaliku verekeskuse praktikale (vt lõik 4.5).

Mõju täieliku ravivastuse hindamisele Isatuksimab on IgG kappa-tüüpi monoklonaalne antikeha, mida saab tuvastada nii seerumvalgu elektroforeesi (seerum protein electrophoresis, SPE) kui ka immunofiksatsiooni (immunofixation, IFE) uuringutega, mida kasutatakse endogeense M-valgu kliiniliseks jälgimiseks (vt lõik 4.5). See interferents võib mõjutada täieliku ravivastuse määramise täpsust mõnel IgG kappa-tüüpi müeloomivalguga patsiendil. See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Mõju uuriti kahekümne kahel patsiendil Isa-Pd ravihaaras, kes vastasid väga hea osalise ravivastuse kriteeriumitele ja kel oli immunofiksatsiooni positiivne tulemus ainult jääknähuna. Nende patsientide seerumiproove uuriti mass-spektomeetriliselt, et eraldada isatuksimabi signaal müeloomi M-valgu signaalist. Isa-Kd ravihaaras tuvastatud 27 võimaliku interferentsiga patsiendist, keda uuriti mass-spektomeetriliselt immunofiksatsiooni tundlikkuse tasemel (25 mg/dl), ei leidnud ravivastuse hindamise sõltumatu komitee mittetäieliku ravivastusega 15 patsiendil tuvastatavat müeloomi M-valgu jääki. Neist 15 patsiendist oli 11 patsiendil luuüdis plasmarakke < 5%. See viitab, et 179 Isa-Kd patsiendist võib täiendavalt 11 patsiendil (6,1%) olla täielik ravivastus, mille tulemusena on võimalik täielik ravivastus 45,8% (vt lõik 4.5). Koolitusmaterjalid Kõik isatuksimabi määravad arstid ja verepankade/vereülekandekeskuste tervishoiutöötajad peavad tagama, et nad on saanud ja on tuttavad tervishoiutöötajatele mõeldud koolitusmaterjalidega seroloogiliste testidega seotud interferentsi riski haldamiseks. Ravimit määravad arstid peavad patsientidele selgitama, et isatuksimab võib mõjutada nende seroloogiliste testide tulemusi vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast annust. Seda on selgitatud ka patsiendikaardil, mille ravimit määravad arstid peavad patsientidele andma isatuksimabi esimese annuse manustamise ajal. Patsiente tuleb juhendada kandma kaarti kaasas ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu ning jagama seda oma ravimeeskonnaga.

Eakad Andmed ≥ 85-aastaste eakate kohta on piiratud (vt lõik 4.8).

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 80 isatuksimabi infusioonilahuse kontsentraadi ühes ml-s, mis on võrdne 0,1 mg/kg kehakaalu kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Isatuksimab ei mõjuta pomalidomiidi või karfilsomiibi või bortesomiibi või lenalidomiidi farmakokineetikat ja vastupidi.

Interferents seroloogiliste uuringutega CD38 valk avaldub erütrotsüütide pinnal, mistõttu võib CD38 vastane antikeha isatuksimab mõjutada verekeskuse seroloogilisi uuringuid, põhjustades ristsobitumise tõttu kaudse antiglobuliinuuringu (kaudne Coombs’i test), antikehade määramise (sõel)uuringu, antikehade määramise paneelide ja antihumaanglobuliini (AHG) valepositiivseid tulemusi patsientidel, keda on ravitud isatuksimabiga (vt lõik 4.4). See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Mõju vähendamise meetodid on muu hulgas erütrotsüütide reagendi töötlemine ditiotreitooliga (DTT), et katkestada isatuksimabiga seondumine või teised kohalikud valideeritud meetodid. Kelli veregrupisüsteem on samuti tundlik ditiotreitooli suhtes, seetõttu tuleb manustada Kell-negatiivsed vereühikud pärast alloantikehade välistamiseks või tuvastamiseks ditiotreitooliga töödeldud erütrotsüütide kasutamist.

Mõju seerumvalkude elektroforeesile ja immunofiksatsiooni uuringutele Isatuksimabi saab tuvastada seerumvalgu elektroforeesi ja immunofiksatsiooni uuringutega, mida kasutatakse haiguse monoklonaalsete immunoglobuliinide (M-valgu) jälgimiseks ning see võib häirida rahvusvahelise müeloomitöörühma kriteeriumitel põhineva ravivastuse korrektset klassifitseerimist (vt lõik 4.4). See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Patsientidel, kellel on püsiv väga hea osaline ravivastus, kus kahtlustatakse isatuksimabi interferentsi, kaaluda valideeritud isatuksimab-spetsiifilise immunofiksatsiooni uuringu kasutamist (Sebia Hydrashift), et eristada isatuksimabi ülejäänud endogeensest M-valgust patsiendi seerumis ja hõlbustada täieliku ravivastuse määramist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, keda ravitakse isatuksimabiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 7 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus Isatuksimabi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Isatuksimabi reproduktsioontoksilisuse uuringuid loomadel ei ole läbi viidud. Teadaolevalt läbivad IgG1 monoklonaalsed antikehad platsentat pärast raseduse esimest trimestrit. Isatuksimabi kasutamine rasedatel ei ole soovitatav. Imetamine Ei ole teada, kas isatuksimab eritub inimese rinnapiima. Inimese IgG eritub rinnapiima esimestel päevadel pärast sünnitust, vähenedes varsti pärast seda madala tasemeni. Ohtu rinnapiimatoidul olevale imikule lühikese perioodi vältel pärast sündi ei saa siiski välistada. Selle konkreetse ajavahemiku osas peab otsustama, kas loobuda rinnapiimaga toitmisest või katkestada ravi isatuksimabiga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Hiljem võib kliinilise vajaduse korral isatuksimabi manustada imetamise ajal.

Fertiilsus Inimuuringute ja loomkatsete andmed isatuksimabi võimalikust toimest meeste ja naiste fertiilsusele puuduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isatuksimab mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Isatuksimabi saavatel patsientidel on teatatud väsimusest ja pearinglusest ning seda tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Uuringus ICARIA-MM on kõige sagedasemad kõrvaltoimed neutropeenia (46,7%), infusioonireaktsioonid (38,2%), kopsupõletik (30,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (28,3%), kõhulahtisus (25,7%) ja bronhiit (23,7%). Tõsised kõrvaltoimed tekkisid 61,8% patsientidest, keda raviti Isa-Pd raviskeemiga. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed on pneumoonia (25,7%) ja febriilne neutropeenia (6,6%). Ravi püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 7,2% patsientidest, keda raviti Isa-Pd raviskeemiga. Tõsistest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ravi ajal teatati 7,9% patsientidest, keda raviti Isa-Pd raviskeemiga (need, mis tekkisid rohkem kui 1% patsientidest, olid pneumoonia, mis tekkis 1,3% patsientidest ja teised infektsioonid 2,0% patsientidest).

Uuringus IKEMA on kõige sagedasemad kõrvaltoimed infusioonireaktsioonid (45,8%), hüpertensioon (36,7%), diarröa (36,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (36,2%), pneumoonia (28,8%), väsimus (28,2%), düspnoe (27,7%), insomnia (23,7%), bronhiit (22,6%) ja seljavalu (22,0%). Tõsised kõrvaltoimed tekkisid 59,3% patsientidest, keda raviti Isa-Kd raviskeemiga. Kõige sagedasem tõsine kõrvaltoime on pneumoonia (21,5%). Ravi püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 8,5% patsientidest, keda raviti Isa-Kd raviskeemiga. Tõsistest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ravi ajal teatati 3,4% patsientidest, keda raviti Isa-Kd raviskeemiga (need, mis tekkisid rohkem kui 1% patsientidest, olid pneumoonia ja südamepuudulikkus, mõlemad 1,1% patsientidest).

Uuringus IMROZ on kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus (54,8%), perifeerne sensoorne neuropaatia (54,4%), kopsupõletik (39,9%), katarakt (38,0%), kõhukinnisus (35,7%), väsimus (34,6%). ), ülemiste hingamisteede infektsioonid (34,2%), perifeerne turse (32,7%), neutropeenia (kõrvaltoimena 30,0%), infusioonireaktsioon (23,6%), unetus (22,4%), Covid-19 (22,4%), seljavalu (22,1%), bronhiit (22,1%) ja asteenia (21,7%). Tõsised kõrvaltoimed tekkisid 70,7% Isa-VRd raviskeemi saanud patsientidest. Kõige sagedasem tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (29,7%, sealhulgas Covid-19 kopsupõletik). Surmaga lõppenud kõrvaltoimetest (5. raskusastme ravitekkesed kõrvaltoimed (treatment emergent adverse events, TEAEs)) teatati 11% Isa-VRd raviskeemiga patsientidest, sealhulgas 5. raskusastme nakkuslikud TEAE-d, mis tekkisid 6,5% patsientidest. Ravi püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 22,8% patsientidest, keda raviti Isa-VRd raviskeemiga. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil on kõige sagedasemad kõrvaltoimed polüneuropaatia (18,8%), neutropeenia (16,1%) ja infusioonireaktsioonid (12,4%). Tõsised kõrvaltoimed tekkisid 35,2%-l Isa-VRd raviskeemi saanud patsientidest. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid kopsupõletik (3,6%), püreksia (3,3%) ja kõhulahtisus (2,1%). Ravi ajal tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimetest (5. raskusastme TEAE-d) teatati 1,2%-l patsientidest, keda raviti Isa-VRd raviskeemiga (põhjuseks COVID-19, gripi kopsupõletik, septiline šokk ja intrakraniaalne hemorraagia; igaühest teatati 0,3%-l patsientidest). Ravi püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 3%-l patsientidest, keda raviti Isa-VRd raviskeemiga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on kirjeldatud kasutades NCI üldise toksilisuse kriteeriumeid (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), COSTART ja MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) ja turuletulekujärgselt.

Tabel 5. Kõrvaltoimed, millest on teatatud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti isatuksimabiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 244) Infektsioonid ja Kopsupõletika b Väga sage 34,8% 27,9% infestatsioonid Ülemiste hingamisteede Väga sage Hea-, pahaloomulised Nahavähk Sage 4,9% 1,6% ja täpsustamata Soliidtuumor (mitte- Sage 2,9% 1,6% kasvajad (sh tsüstid nahavähk) ja polüübid)c Hematoloogiline Aeg-ajalt 0,4% 0,4% Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Väga sage 52,5% 51,6% häired Trombotsütopeenia Väga sage 12,7% 11,9% Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt 0,3% 0,3% häired reaktsioond Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Väga sage 11,5% 1,2% toitumishäired Südame häired Kodade virvendus Sage 5,7% 2,5% Respiratoorsed, Düspnoe Väga sage 25,8% 5,7% rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Diarröa Väga sage 34,0% 2,5% Uuringud Kehakaalu vähenemine Sage 4,9% 0% Vigastus, mürgistus Infusioonireaktsioonb Väga sage 39,3% 2,0% ja protseduuri tüsistused a Kopsupõletiku mõistesse on koondatud järgmised terminid: ebatüüpiline kopsupõletik, bronhopulmonaalne aspergilloos, kopsupõletik, haemophilus-pneumoonia, influenzae-pneumoonia, pneumokokk-pneumoonia, streptokokk-pneumoonia, viiruspneumoonia, bakteriaalne pneumoonia, haemophilus- infektsioon, kopsuinfektsioon, seen-pneumoonia ja pneumocystis jirovecii-pneumoonia. b Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. c Põhineb teisestel primaarsetel pahaloomulistel kasvajatel, millest teatati uuringuravi perioodil ja ravijärgsel perioodil. määratletud kui erilist tähelepanu nõudvad kõrvaltoimed. d Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel, teatatud on anafülaktilistest reaktsioonidest, sh surmaga lõppenud juhud.

Tabel 6a. Teatatud kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti isatuksimabiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 177) Infektsioonid ja Kopsupõletikb, c Väga sage 28,8% 20,9% infestatsioonid Ülemiste hingamisteede Väga sage 36,2% 3,4% Hea-, pahaloomulised Nahavähid Sage 7,3% 1,7% ja täpsustamata Soliidtuumorid (mitte- Sage 4,0% 3,4% kasvajad (sh tsüstid nahavähid) ja polüübid)d Vere ja lümfisüsteemi Aneemia Sage 5,1% 4,5% häired Neutropeenia Sage 4,5% 4,0% Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt 0,3% 0,3% häired reaktsioone Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage 36,7% 20,3% Respiratoorsed, Düspnoe Väga sage 27,7% 5,1% rindkere ja Köha Väga sage 19,8% 0% mediastiinumi häired Seedetrakti häired Diarröa Väga sage 36,2% 2,8% Üldised häired ja Väsimus Väga sage 28,2% 3,4% manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus Infusioonireaktsioond Väga sage 45,8% 0,6% ja protseduuri tüsistused a Andmekogumise lõppkuupäev 07. veebruar 2020. Jälgimisperioodi mediaan = 20,73 kuud. b Kopsupõletiku mõistesse on koondatud järgmised terminid: ebatüüpiline kopsupõletik, pneumocystis jirovecii- pneumoonia, kopsupõletik, influenzae-pneumoonia, legionella-pneumoonia, streptokokk-pneumoonia, viiruspneumoonia ja pulmonaalne sepsis. c Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. d Andmekogumise lõppkuupäev 07. veebruar 2023. Jälgimisperioodi mediaan = 56,61 kuud. Põhineb teisestel primaarsetel pahaloomulistel kasvajatel, millest teatati uuringuravi perioodil ja ravijärgsel perioodil. e Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel, teatatud on anafülaktilistest reaktsioonidest, sh surmaga lõppenud juhud. Tabel 7. Teatatud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei sobinud siirdamine ja keda raviti isatuksimabiga kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga

Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus (N=336) klass Eelistermin Infektsioonid ja Kopsupõletik a Väga sage 34,2% 24,1% infestatsioonid

Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus (N=336) klass Eelistermin Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid Hematoloogilised Aeg-ajalt ja polüübid) pahaloomulised 0,9% 0,3% Vere ja Neutropeenia Väga sage 28,0% 27,1% lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Väga sage 13,4% 10,7% häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt häired reaktsioon b Silma kahjustused Katarakt Väga sage 36,0% 13,1% Seedetrakti häired Kõhulahtisus 56,8% 8,3% Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus Infusioonireaktsioon ja protseduuri tüsistused a Kopsupõletiku mõistesse on koondatud järgmised terminid: ebatüüpiline kopsupõletik, bronhopulmonaalne aspergilloos, Covid-19 kopsupõletik, pneumocystis jirovecii-pneumoonia, kopsupõletik, bakteriaalne kopsupõletik, haemophilus-pneumoonia, influenza-pneumoonia, klebsiella-pneumoonia, legionella-pneumoonia, pneumokokk-pneumoonia, pseudomonas’e pneumoonia, respiratoor-süntsütiaalne kopsupõletik, viiruspneumoonia, pulmonaalne sepsis, tuberkuloos. b Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel, teatatud on anafülaktilistest reaktsioonidest, sh surmaga lõppenud juhud. MedDRA 26.0 Tabel 8. Sissejuhatava perioodi jooksul teatatud kõrvaltoimed esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobis siirdamine ja keda raviti isatuksimabiga kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus (N=330) klass Eelistermin Kõik Raskusaste ≥3 Infektsioonid ja Kopsupõletik a, b Sage 5,5% 4,8% infestatsioonid Hea-, Soliidtuumorid Aeg-ajalt 0,3% 0,3% pahaloomulised ja (mitte-nahavähid) täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Vere ja Neutropeenia Väga sage 16,1% 16,1% lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt 0,3% 0,3% häired reaktsioon c Uuringud Neutrofiilide hulga Sage 7,3% 7,3% Vigastus, Infusioonireaktsioon Väga sage 12,7% 0,9% mürgistus ja b protseduuri tüsistused a Kopsupõletiku mõistesse on koondatud järgmised terminid: kopsupõletik, gripi kopsupõletik, atüüpiline kopsupõletik, seenkopsupõletik. b Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. c Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel, teatatud on anafülaktilistest reaktsioonidest, sh surmaga lõppenud juhud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infusioonireaktsioonid Uuringus ICARIA-MM teatati infusioonireaktsioonidest 58 patsiendil (38,2%), keda raviti isatuksimabiga. Kõik patsiendid, kellel tekkisid infusioonireaktsioonid, kogesid neid 1. infusiooni ajal isatuksimabiga; 3 patsiendil (2,0%) tekkisid infusioonireaktsioonid ka 2. infusiooni ajal ja 2 patsiendil (1,3%) 4. infusiooni ajal. 1. raskusastme infusioonireaktsioone oli 3,9% patsientidest,

2. raskusastmega 31,6%; 3. raskusastmega 1,3% ja 4. raskusastmega 1,3%. Kõik

infusioonireaktsioonid olid pöörduvad ja 98% infusioonidest taandus samal päeval. 3. või 4. raskusastmega infusioonireaktsioonide nähud ja sümptomid olid muu hulgas düspnoe, hüpertensioon ja bronhospasm. Infusioonireaktsioonide tõttu katkestati 28,9% infusioonidest. Aja mediaan infusiooni katkestamiseni oli 55 minutit. Ravi katkestamisest infusioonireaktsiooni tõttu teatati 2,6% patsientidest Isa-Pd ravirühmas. Uuringus IKEMA teatati infusioonireaktsioonidest 81 patsiendil (45,8%), keda raviti Isa-Kd raviskeemiga. 1. raskusastmega infusioonireaktsioonidest teatati 13,6%, 2. raskusastmega 31,6% ja 3. raskusastmega 0,6% patsientidest, keda raviti Isa-Kd raviskeemiga. Kõik infusioonireaktsioonid olid pöörduvad ja taandusid samal päeval 73,8% juhtudest Isa-Kd raviskeemiga ravitud patsientidel ning kauem kui 2 päevaga 2,5% juhtudest Isa-Kd raviskeemiga ravitud patsientidel. 3. raskusastmega infusioonireaktsioonide nähud ja sümptomid olid muu hulgas düspnoe ja hüpertensioon. Infusioonireaktsiooni tõttu isatuksimabi infusiooni katkestanud patsientide määr oli 29,9%. Aja mediaan infusiooni katkestamiseni oli 63 minutit. Ravi isatuksimabiga lõpetati infusioonireaktsiooni tõttu 0,6% patsientidest. Uuringus IMROZ teatati infusioonireaktsioonidest 63 patsiendil (24,0%), keda raviti Isa-VRd raviskeemiga. 1. raskusastme infusioonireaktsioonidest teatati 1,9%, 2. raskusastme infusioonireaktsioonidest 21,3%, 3. raskusastme infusioonireaktsioonidest 0,4% ja 4. raskusastme infusioonireaktsioonidest 0,4% patsientidest, keda raviti Isa-VRd raviskeemiga. Infusioonireaktsioonid algasid kõigil patsientidel infusioonipäeval, enamasti esimese isatuksimabiga infusiooni ajal ja taandusid 97,3% patsientidest samal päeval. Kõik infusioonireaktsioonid taandusid. 3. ja 4. raskusastmega infusioonireaktsioonide nähud ja sümptomid olid hüpertensioon, bronhospasm ja hüpoksia. Infusioonireaktsioonide tõttu isatuksimabi infusiooni katkestanud patsientide määr oli 20,9%. Aja mediaan infusiooni katkestamiseni oli 66 minutit. Ravi isatuksimabiga lõpetati infusioonireaktsioonide tõttu 0,8% patsientidest. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil teatati infusioonireaktsioonidest 42 patsiendil (12,7%),keda raviti Isa-VRd raviskeemiga. 1. raskusastme infusioonireaktsioonide andmeid selles uuringus ei kogutud. 2. raskusastme infusioonireaktsioonidest teatati 11,8%-l, 3. raskusastme infusioonireaktsioonidest 0,6%-l ja 4. raskusastme infusioonireaktsioonidest 0,3%-l patsientidest, keda

raviti Isa-VRd raviskeemiga. Kõik infusioonireaktsioonid taandusid. Infusioonireaktsioonide tõttu isatuksimabi infusiooni katkestanud patsientide määr oli 7,6%. Ravi isatuksimabiga lõpetati infusioonireaktsioonide tõttu 0,3%-l patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Infektsioonid Uuringus ICARIA-MM oli 3. raskusastmega või tõsisemate infektsioonide esinemissagedus 42,8%. Kopsupõletik oli kõige sagedasem 3. raskusastme tõsine infektsioon, millest teatati 21,7% patsientidest Isa-Pd rühmas võrreldes 16,1% Pd rühmas ja 4. raskusastmega 3,3% patsientidest Isa-Pd rühmas võrreldes 2,7% Pd rühmas. Infektsiooni tõttu ravi katkestamisest teatati 2,6% patsientidest Isa-Pd rühmas võrreldes 5,4% Pd rühmas. Surmaga lõppenud infektsioonidest teatati 3,3% patsientidest Isa-Pd rühmas ja 4,0% Pd rühmas. Uuringus IKEMA oli 3. raskusastmega või tõsisemate infektsioonide esinemissagedus 38,4%. Pneumoonia oli kõige sagedasem infektsioon, millest teatati 3. raskusastmega 15,8% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 10,7% patsientidest Kd rühmas ning 4. raskusastmega 3,4% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 2,5% patsientidest Kd rühmas. Ravi katkestati infektsiooni tõttu 2,8% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 4,9% patsientidest Kd rühmas. Surmaga lõppenud infektsioonidest teatati 2,3% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 0,8% patsientidest Kd rühmas. Uuringus IMROZ oli 3. raskusastmega või tõsisemate infektsioonide esinemissagedus 44,9% Isa-VRd rühmas ja 38,1% VRd rühmas. Kopsupõletik oli kõige sagedamini teatatud raske infektsioon, 3. raskusastmega infektsioonist teatati 25,1% patsientidest Isa-VRd rühmas võrreldes 15,5% VRd rühmas ja 4. raskusastmega infektsioonist 2,3% patsientidest Isa-VRd rühmas võrreldes 3,9%-ga VRd rühmas. Eelistermini põhjal tekkis 5. raskusastme kopsupõletik 1,5% patsientidest Isa-VRd rühmas võrreldes 1,1%-ga VRd rühmas. Ravi katkestamisest infektsiooni tõttu teatati 8,4% patsientidest Isa- VRd rühmas võrreldes 9,4%-ga VRd rühmas. Surmaga lõppenud infektsioonidest teatati 6,5% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 4,4% VRd rühmas. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil oli 3. või suurema raskusastmega infektsioonide esinemissagedus Isa-VRd rühmas 13% ja VRd rühmas 10,1%. Kopsupõletik oli kõige sagedamini teatatud ≥ 3. astme raske infektsioon, millest teatati 3,9%-l patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 2,1%-ga VRd rühmas. Infektsiooni tõttu ravi katkestamisest teatati 0,3%-l patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 0,9%-ga VRd rühmas (vt lõik 4.4).

Ägenenud ja ravile allumatu hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes teatati herpes zoster’ist 2,0% patsientidest. Uuringus ICARIA-MM oli herpes zoster’i esinemissagedus 4,6% Isa-Pd rühmas, võrreldes 0,7%-ga Pd rühmas ja uuringus IKEMA korral oli esinemissagedus 2,3% Isa-Kd rühmas, võrreldes 1,6%-ga Kd rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes teatati herpes zoster’ist 3,3% patsientidest. Uuringus IMROZ oli herpes zoster’i esinemissagedus 5,7% Isa- VRd rühmas võrreldes 5,5%-ga VRd rühmas. Uuringu GMMG-HD7 sissejuhataval perioodil oli herpes zoster’i esinemissagedus Isa-VRd rühmas 0,9%, võrreldes 0,3%-ga VRd rühmas.

Südamepuudulikkus Uuringus IKEMA teatati südamepuudulikkusest (k.a südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, äge südamepuudulikkus, krooniline südamepuudulikkus, vasaku südamevatsakese puudulikkus, kopsuturse) 7,3% patsientidest Isa-Kd rühmas (4,0% ≥ 3. raskusastmega) ja 6,6% patsientidest Kd rühmas (4,1% ≥ 3. raskusastmega). Tõsist südamepuudulikkust täheldati 4,0% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 3,3% patsientidest Kd rühmas. Surmaga lõppenud südamepuudulikkusest teatati 1,1% patsientidest Isa-Kd rühmas ja ei teatatud Kd rühmas (vt karfilsomiibi kehtiv ravimi omaduste kokkuvõte).

Hematoloogilised laboratoorsed näitajad

Tabel 9. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded patsientidel, kes said ravi isatuksimabiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes pomalidomiidi ja deksametasooniga (ICARIA-MM) Laboratoorne Isatuksimab + pomalidomiid + Pomalidomiid +deksametasoon näitaja deksametasoon (N = 147)

raskusastmed raskusaste raskusaste raskusastmed raskusaste raskusaste Aneemia 99,3% 31,6% 0% 98,6% 27,9% 0% Neutropeenia 96,1% 24,3% 60,5% 93,2% 38,8% 31,3% Lümfopeenia 92,1% 42,1% 12,5% 93,2% 35,4% 8,2% Trombotsütopeenia 83,6% 14,5% 16,4% 80,3% 9,5% 15,0% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut.

Tabel 10. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded patsientidel, kes said ravi isatuksimabiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga, võrreldes karfilsomiibi ja deksametasooniga (IKEMA)

Laboratoorne Isatuksimab + karfilsomiib + Karfilsomiib + näitaja deksametasoon Deksametasoon

raskusastmed raskusaste raskusaste raskusastmed raskusaste raskusaste Aneemia 99,4% 22,0% 0% 99,2% 19,7% 0% Neutropeenia 54,8% 17,5% 1,7% 43,4% 6,6% 0,8% Lümfopeenia 94,4% 52,0% 16,9% 95,1% 43,4% 13,9% Trombotsütopeenia 94,4% 18,6% 11,3% 87,7% 15,6% 8,2% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut.

Tabel 11. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded patsientidel, kes said ravi isatuksimabiga kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (IMROZ ja TCD13983)

Laboratoorne Isatuksimab + bortesomiib + Bortesomiib + lenalidomiid + näitaja lenalidomiid + deksametasoon deksametasoon

Aneemia 99,1% 15,8% 0% 97,8% 16,0% 0% Lümfopeenia 96,1% 45,5% 18,5% 92,3% 37,6% 15,5% Trombotsütopeeni 94,6% 16,7% 14,6% 84,5% 19,3% 8,3% a Neutropeenia 86,9% 35,4% 17,3% 80,1% 28,2% 8,8% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut.CTCAE versioon: 4.03.

Tabel 12. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded patsientidel, kes said ravi isatuksimabiga kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, sissejuhatava perioodi kestel (GMMG-HD7)

Laboratoorne Isatuksimab + bortesomiib + Bortesomiib + lenalidomiid + näitaja lenalidomiid + deksametasoon deksametasoon Aneemia 80,0% 1,6% 0% 79,7% 0,9% 0% Neutropeenia 30,9% 3,1% 2,8% 22,9 2,5% 1,9% Lümfopeenia 54,4% 15,6% 2,2% 67,4% 18,7% 5,1% Trombotsütopeenia 21,6% 0,6% 0,9% 20,3% 0,3% 0% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut. Eakad patsiendid Isatuksimabi kliinilistes uuringutes osalenud patsientide koguarvust oli 42,7% (763 patsienti) alla 65- aastased, 43,2% (772 patsienti) 65...74-aastased ja 14,1% (252 patsienti) 75-aastased või vanemad. Vanemate ja nooremate vanuserühmade vahel täheldati erinevusi ohutuses. > 3. raskusastme TEAE- dest teatati 64,7%-l alla 65-aastastest patsientidest, 79,7%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 76,6%-l 75-aastastest või vanematest patsientidest, 5. raskusastme TEAE-dest teatati 5,6%-l alla 65-aastastest patsientidest, 7,5%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 12,3% 75-aastastest või vanematest patsientidest. Tõsistest TEAE-dest teatati 46,7%-l alla 65-aastastest patsientidest, 59,3%-l 65...74- aastastest patsientidest ja 61,1%-l 75-aastastest või vanematest patsientidest. TEAE-dest, mis viisid ravi lõpliku katkestamiseni, teatati 6,4%-l alla 65-aastastest patsientidest, 14,4%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 15,9%-l 75-aastastest või vanematest patsientidest. Uuringus IMROZ ei teatatud 5. astme TEAE-dest alla 65-aastastel patsientidel, neist teatati 10,7%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 13,2%-l 75-aastastest või vanematest patsientidest. Uuringus GMMG-HD7 osalesid ainult kuni 70-aastased patsiendid. Sissejuhataval perioodil teatati ≥ 3. raskusastme TEAE-dest 59,7%-l alla 65-aastastest patsientidest ja 77,8%-l 65-aastastest ja vanematest patsientidest; TEAE-dest, mis viisid ravi lõpliku katkestamiseni, teatati 1,6%-l alla 65-aastastest patsientidest ja 8,3%-l 65-aastastest ja vanematest patsientidest ning 5. raskusastme TEAE-dest teatati 0,8%-l alla 65-aastastest patsientidest ja 2,8%-l 65-aastastest ja vanematest patsientidest.

Immunogeensus 9 kliinilises ägenenud või ravile allumatu hulgimüeloomi uuringus (N = 1023), k.a ICARIA-MM ja IKEMA, kus isatuksimabi kasutati ainuravimina ja osana kombinatsioonravist, oli ravi ajal tekkivate ravimivastaste antikehade (anti-drug antibody, ADA) esinemissagedus kokku < 2%. Ravimivastaste antikehade mõju isatuksimabi farmakokineetikale, ohutusele või efektiivsusele ei täheldatud. 3 kliinilises esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringus (N = 383), k.a IMROZ ja GMMG-HD7, kus isatuksimabi kasutati kombinatsioonravis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, oli ravimivastaste antikehade esinemissagedus vahemikus 9,1% kuni 21,6%. Uuringutes IMROZ ja GMMG-HD7 oli ravitekkestest ADA-dest neutraliseerivaid vastavalt 60% (15/25) ja 50% (4/8). Uuringus NDMM täheldati ADA-positiivsetel patsientidel suundumust ekspositsiooni vähenemisele. ADA-de mõju isatuksimabi efektiivsusele ei täheldatud. ADA-positiivsete patsientide väikese alarühma tõttu ei saa ohutuse kohta järeldusi teha. Lapsed II faasi üheharulises uuringus, mis viidi läbi retsidiveerunud või refraktaarse ägeda lümfoblastse leukeemiaga või ägeda müeloidse leukeemiaga 67 lapsel, kes kõik sobisid ohutushindamiseks, teatati ≥ 3. raskusastme ravitekkestest kõrvaltoimetest (treatment emergent adverse event, TEAE) 79,1%-l patsientidest. Kõige sagedamad ≥ 3. raskusastme TEAE-d, mis esinesid > 10%-l patsientidest, olid febriilne neutropeenia (41,8%), septiline šokk (11,9%) ja stomatiit (10,4%). Isatuksimabi lisamine standardsetele keemiaravidele ei muutnud oodatavat ohutusprofiili, mida on täheldatud standardsete

keemiarviskeemide puhul laste vanuserühmas, ning see oli kooskõlas isatuksimabi ohutusprofiiliga hulgimüeloomiga täiskasvanutel uuringutes ICARIA ja IKEMA (vt lõik 4.2). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid Isatuksimabi üleannustamise kogemusi kliinilistes uuringutes ei ole. Kliinilistes uuringutes manustati isatuksimabi annuses kuni 20 mg/kg kehakaalu kohta.

Käsitlus Isatuksimabi üleannustamisel teadaolevat spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral jälgige patsienti kõrvaltoimete nähtude või sümptomite osas ja rakendage viivitamatult kõik vajalikud meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FC02.

Toimemehhanism Isatuksimab on IgG1-põhine monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifilise ekstratsellulaarse epitoobiga CD38 retseptoril. CD38 on transmembraanne glükoproteiin, mille ekspressioonitase on kõrge hulgimüeloomi rakkudes.

Isatuksimab toimib in vitro IgG Fc-sõltuvate mehhanismide kaudu, sealhulgas antikehast sõltuv rakuline tsütotoksilisus (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), antikehast sõltuv rakuline fagotsütoos (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) ja komplemendist sõltuv tsütotoksilisus (complement dependent cytotoxicity, CDC). Isatuksimab võib ka esile kutsuda kasvajarakkude surma, indutseerides apoptoosi Fc-sõltumatu mehhanismi teel.

Isatuksimab blokeerib in vitro CD38 ensümaatilist aktiivsust, mis katalüüsib kaltsiumit mobiliseeriva aine, tsüklilise ADP-riboosi (cADPR) sünteesi ja hüdrolüüsi. Isatuksimab pärsib hulgimüeloomi rakkudes cADPR tootmist rakuvälisest nikotiinamiidadeniini dinukleotiidist (NAD). Isatuksimab suudab CD38-positiivsete kasvaja märklaudrakkude puudumisel in vitro aktiveerida loomulikud tapjarakud (NK rakud). In vivo täheldati CD16+ ja CD56+ NK-rakkude, CD19+ B-rakkude, CD4+ T-rakkude ning T (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) rakkude koguarvu vähenemist isatuksimabi monoravi saanud patsientide perifeerses veres. Hulgimüeloomiga patsientide monoteraapia isatuksimabiga kutsus esile T-rakkude retseptorite repertuaari klonaalse ekspansiooni, mis viitab omandatud immuunvastusele.

Isatuksimabi monoteraapiaga võrreldes soodustab isatuksimabi ja pomalidomiidi kombinatsioon in vitro CD38 ekspresseerivate hulgimüeloomirakkude rakulüüsi efektorrakkude poolt (ADCC) ning kasvajarakkude otsest hävitamist. In vivo loomkatsetes, kus kasutati inimese hulgimüeloomirakkude ksenotransplantaadiga hiirte mudelit, oli isatuksimabi ja pomalidomiidi kombinatsiooni kasvajavastane aktiivsus suurem kui ainult isatuksimabil või pomalidomiidil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloom ICARIA-MM (EFC14335)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga hinnati mitmekeskuselises rahvusvahelises juhuslikustatud avatud meetodil 2 ravirühmaga III faasi uuringus ICARIA-MM (EFC14335) ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel. Patsiente oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja proteasoomi inhibiitor, ning nende haigus progresseerus ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimast ravi. Esmaselt ravile allumatu haigusega patsiente uuringusse ei kaasatud.

Kokku 307 patsienti jagati juhuvalikuna 1 : 1 suhtes saama ravi kas isatuksimabiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Pd, 154 patsienti) või pomalidomiidi ja deksametasooniga (Pd, 153 patsienti). Mõlemas rühmas manustati ravi 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni. Isatuksimabi manustati 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga nädal esimeses ravitsüklis ja seejärel iga kahe nädala järel. Pomalidomiidi manustati suu kaudu 4 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati suu kaudu või intravenoosselt 40 mg (20 mg patsientidel vanuses ≥ 75 aastat) iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid sarnased, mõnede väikeste kõrvalekalletega. Patsientide vanuse mediaan oli 67 aastat (vahemik 36…86); 19,9% patsientidest olid vanuses ≥ 75 aastat. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 35,7% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 45,1% patsientidest võrdlusravi rühmas, 1 53,9% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 44,4% patsientidest võrdlusravi rühmas ning 2 10,4% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 10,5% patsientidest võrdlusravi rühmas; 10,4% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 10,5% patsientidest võrdlusravi rühmas oli uuringusse kaasamisel krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) või astma; 38,6% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 33,3% patsientidest võrdlusravi rühmas oli uuringusse kaasamisel neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min/1,73 m2). Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium ISS määratluse alusel I 37,5% patsientidest (41,6% isatuksimabi rühmas ja 33,3% võrdlusravi rühmas), II 35,5% patsientidest (34,4% isatuksimabi rühmas ja 36,6% võrdlusravi rühmas) ning III 25,1% patsientidest (22,1% isatuksimabi rühmas ja 28,1% võrdlusravi rühmas). Kokku 19,5% patsientidest (15,6% isatuksimabi rühmas ja 23,5% võrdlusravi rühmas) olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p) oli 12,1% patsientidest (9,1% isatuksimabi rühmas ja 15,0% võrdlusravi rühmas), t(4;14) oli 8,5% patsientidest (7,8% isatuksimabi rühmas ja 9,2% võrdlusravi rühmas) ja t(14;16) 1,6% patsientidest (0,6% isatuksimabi rühmas ja 2,6% võrdlusravi rühmas). Eelnevate raviskeemide mediaan oli 3 (vahemik 2…11). Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud ravi proteasoomi inhibiitoriga ja lenalidomiidiga; 56,4% patsientidest oli tehtud tüviraku siirdamine. Enamikul (92,5%) patsientidest ei allunud haigus ravile lenalidomiidiga, 75,9% ravile proteasoomi inhibiitoriga ning 72,6% kombinatsioonravile immunomodulaatori ja proteasoomi inhibiitoriga; 59% patsientidest ei allunud haigus ravile lenalidomiidiga viimases raviliinis.

Isa-Pd rühmas oli ravi kestuse mediaan 41,0 nädalat ja Pd rühmas 24,0 nädalat.

ICARIA-MM esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS paranemine seisnes haiguse progresseerumise või surma riski vähenemises 40,4% Isa-Pd rühma patsientidel.

Efektiivsuse tulemusnäitajad on tabelis 13 ning PFS ja üldise elulemuse (overall survival, OS) Kaplani-Meieri kõverad joonistel 1 ja 2.

Tabel 13. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes pomalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomi ravis (ravikavatsuslik analüüs)

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Pomalidomiid + Progressioonivaba elulemusa,b Mediaan (kuud) 11,53 6,47 [95% usaldusvahemik] [8,936…13,897] [4,468…8,279] Riskitiheduste suhec 0,596 [95% usaldusvahemik] [0,436…0,814] p-väärtus (kihitatud logaritmiline astaktest)c 0,0010 Üldine ravivastuse määrd Ravivastusega patsiendid (sCR+CR+VGPR+PR), n(%) 93 (60,4) 54 (35,3) [95% usaldusvahemik]e [0,5220…0,6817] [0,2775…0,4342] Šansside suhe võrdlusravimi suhtes 2,795 [95% usaldusvahemik] [1,715…4,562] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- < 0,0001 Haenszel)c Range täielik ravivastus (sCR)+ täielik ravivastus (CR) n(%) 7 (4,5) 3 (2,0) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) n(%) 42 (27,3) 10 (6,5) Osaline ravivastus (PR) n(%) 44 (28,6) 41 (26,8) VGPR või parem n(%) 49 (31,8) 13 (8,5) [95% usaldusvahemik]e [0,2455…0,3980] [0,0460…0,1409] Šansside suhe võrdlusravimi suhtes 5,026 [95% usaldusvahemik] [2,514…10,586] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- < 0,0001 Haenszel)c Ravivastuse kestusf,* mediaan kuudes 13,27[10,612…ei 11,07[8,542…ei [95% usaldusvahemik]g saavutatud] saavutatud] a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud või kes ei surnud andmete kogumise lõppkuupäevaks või edasise müeloomiravi alustamise kuupäevaks, tsenseeriti alates viimase kehtiva progressioonivaba haigushinnangu kuupäevast enne järgneva (võimaliku) müeloomivastase ravi alustamist või andmekogumise lõppkuupäevast, sõltuvalt sellest, kumb oli esimene. c kihitatud vanuse suhtes (< 75 aastat versus ≥ 75 aastat) ja eelnevate raviliinide suhtes (2,3 versus < 3) IRT põhjal. d sCR, CR, VGPR ja PR hindas sõltumatu hindamiskomitee IMWG kriteeriumite põhjal. e hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. f ravivastuse kestust hinnati patsientidel, kelle ravivastus oli ≥ PR (93 patsienti isatuksimabi rühmas ja 54 patsienti võrdlusravi rühmas). Ravivastust hinnati Kaplani-Meieri meetodil. g Kaplani-Meieri hinnangute usaldusvahemikud arvutati elulemusfunktsiooni logaritmilise teisenduse alusel ning Brookmeyeri ja Crowley meetodil. * andmekogumise lõppkuupäeval 11. oktoobril 2018. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 11,60 kuud. HR< 1 näitab Isa-Pd paremust.

Kõrge tsütogeneetilise riskiga (kesklabori hinnangu põhjal) patsientidel oli PFS mediaan 7,49 kuud (95% CI: 2,628 kuni saavutamata) Isa-Pd rühmas ja 3,745 kuud (95% CI: 2,793 kuni 7,885) Pd rühmas (riskitiheduste suhe, HR = 0,655; 95% CI: 0,334 kuni 1,283). PFS paranes Isa-Pd rühmas ka patsientidel vanuses ≥ 75 aastat (HR = 0,479; 95% CI: 0,242 kuni 0,946), patsientidel, kellel oli uuringueelselt haiguse III staadium ISS määratluse alusel (HR = 0,635; 95% CI: 0,363 kuni 1,110), patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli uuringusse kaasamisel < 60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 kuni 0,847), patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud > 3 raviskeemiga (HR = 0,590; 95% CI: 0,356 kuni 0,977), patsientidel, kelle haigus ei olnud eelnevalt allunud ravile lenalidomiidiga (HR = 0,593; 95% CI: 0,431 kuni 0,816) või proteasoomi inhibiitoriga (HR = 0,578; 95% CI: 0,405 kuni 0,824) ning patsientidel, kelle haigus ei allunud ravile lenalidomiidiga viimases raviliinis enne uuringusse kaasamist (HR = 0,601; 95% CI: 0,436 kuni 0,828). Andmed on ebapiisavad, et otsustada Isa-Pd raviskeemi efektiivsuse üle eelnevalt daratumumabiga ravitud patsientidel (1 patsient isatuksimabi rühmas ja ei ühtki patsienti võrdlusravi rühmas). Ravivastusega patsientidel oli ravivastuse tekkimiseni kulunud aja mediaan 35 päeva Isa-Pd rühmas ja 58 päeva Pd rühmas. Jälgimisperioodil mediaaniga 52,44 kuud oli lõplik üldise elulemuse mediaan 24,57 kuud Isa-Pd rühmas ja 17,71 kuud Pd rühmas (HR = 0,776 (95% CI: 0,594…1,015).

Joonis 1. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis ICARIA-MM uuringus (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Joonis 2. OS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis ICARIA-MM uuringus

Andmekogumise lõppkuupäev: 07. veebruar 2023

ICARIA-MM (EFC14335) uuringus põhines isatuksimabi infusiooni maht kehakaalul. Uuringu TCD14079 B-osas hinnati fikseeritud mahu infusioonimeetodit, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, ning farmakokineetilised simulatsioonid kinnitasid minimaalseid erinevusi patsiendi kehakaalul põhineva infusioonimahu ja fikseeritud infusioonimahu, 250 ml, farmakokineetika vahel (vt lõik 5.2). Uuringu TCD14079 B-osas ei ilmnenud uusi ohusignaale või erinevusi efektiivsuses või ohutuses, võrreldes ICARIA-MM uuringuga.

IKEMA (EFC15246)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga hinnati mitmekeskuselises rahvusvahelises juhuslikustatud avatud meetodil 2 ravirühmaga III faasi uuringus IKEMA (EFC15246) ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel. Patsiente oli eelnevalt ravitud ühe kuni kolme raviskeemiga. Esmaselt ravile allumatu haigusega, eelnevalt karfilsomiibiga ravitud või eelnevalt anti-CD38 monoklonaalse antikehaga ravile refraktaarse haigusega patsiente uuringusse ei kaasatud. Kokku 302 patsienti jagati juhuvalikuna 3 : 2 suhtes saama ravi kas isatuksimabiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (Isa-Kd, 179 patsienti) või karfilsomiibi ja deksametasooniga (Kd, 123 patsienti). Mõlemas rühmas manustati ravi 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni. Isatuksimabi manustati 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga nädal esimeses ravitsüklis ja seejärel iga kahe nädala järel. Karfilsomiibi manustati i.v. infusioonina annuses 20 mg/m2 esimese 28-päevase ravitsükli 1. ja 2. päeval, annuses 56 mg/m2 esimese ravitsükli 8., 9., 15. ja 16. päeval ning annuses 56 mg/m2 järgnevate 28-päevaste ravitsüklite 1., 2., 8., 9., 15. ja 16. päeval. Deksametasooni manustati intravenoosselt (isatuksimabi ja/või karfilsomiibi infusioonipäevadel) ning suu kaudu teistel manustamispäevadel 20 mg iga 28-päevase ravitsükli 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. ja 23. päeval.

Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid üldiselt sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik 33…90); 8,9% patsientidest oli vanuses ≥ 75 aastat. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 53,1% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 59,3% Kd rühmas patsientidest võrdlusravi rühmas, 1 40,8% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 36,6% patsientidest Kd rühmas, 2 5,6% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 4,1% patsientidest Kd rühmas ning 3 0,6%

patsientidest Isa-Kd rühmas ja 0% patsientidest Kd rühmas. Neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon, eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientide osakaal Isa-Kd rühmas oli 24,0% ja Kd rühmas 14,6%. Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium ISS (International Staging System) määratluse alusel I 53,0% patsientidest, II 31,1% patsientidest ja III 15,2% patsientidest ning modifitseeritud ISS määratluse (Revised ISS) alusel I 25,8% patsientidest, II 59,6% patsientidest ning III 7,9% patsientidest. Kokku 24,2% patsientidest olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p), t(4;14) ja t(14;16) oli vastavalt 11,3%, 13,9% ja 2,0% patsientidest. Lisaks oli uudikfunktsiooniga mutatsioon (1q21) 42,1% patsientidest. Eelnevate raviskeemide mediaan oli 2 (vahemik 1…4); 44,4% patsientidest oli ravitud 1 eelneva raviskeemiga. Kokku oli 89,7% patsientidest saanud ravi proteasoomi inhibiitoriga, 78,1% immunomodulaatoriga (k.a 43,4%, keda oli eelnevalt ravitud lenalidomiidiga) ning 61,3% patsientidest oli tehtud tüviraku siirdamine. Kokku 33,1% patsientidest ei allunud haigus ravile proteasoomi inhibiitoriga, 45,0% ei allunud ravile immunomodulaatoriga (k.a 32,8%, kelle haigus ei allunud ravile lenalidomiidiga) ning 20,5% ei allunud haigus ravile nii proteasoomi inhibiitoriga kui ka immunomodulaatoriga.

Isa-Kd rühmas oli ravi kestuse mediaan 80,0 nädalat ja Kd rühmas 61,4 nädalat.

IKEMA esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS-i esmane analüüs mediaanse jälgimisajaga 20,73 kuud näitas statistiliselt olulist PFS-i paranemist, mis seisnes haiguse progresseerumise või surma riski vähenemises 46,9% Isa-Kd rühma patsientidel, võrreldes Kd rühma patsientidega.

Efektiivsuse tulemusnäitajad on tabelis 14 ning PFS ja OS Kaplani-Meieri kõverad joonistel 3 ja 4.

Tabel 14. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga, võrreldes karfilsomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi ravis (ravikavatsuslik analüüs)

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Karfilsomiib + Progressioonivaba elulemusa Mediaan (kuud) Ei saavutatud 19,15 [95% usaldusvahemik] [Ei saavutatud…Ei saavutatud] [15,77…ei saavutatud] Riskitiheduste suheb 0,531 [99% usaldusvahemik] [0,318…0,889] p-väärtus (kihitatud logaritmiline astaktest)b Üldine ravivastuse määrc Ravivastusega patsiendid (sCR+CR+VGPR+PR), 86,6% 82,9% [95% usaldusvahemik]d [0,8071…0,9122] [0,7509…0,8911] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b Täielik ravivastus (CR) 39,7% 27,6% Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 33,0% 28,5% Osaline ravivastus (PR) 14,0% 26,8% VGPR või parem (sCR+CR+VGPR) 72,6% 56,1% [95% usaldusvahemik]d [0,6547…0,7901] [0,4687…0,6503] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b, e CRf 39,7% 27,6% [95% usaldusvahemik]d [0,3244…0,4723] [0,1996…0,3643]

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Karfilsomiib + Minimaalse residuaalhaiguse puudumise määrg 29,6% 13,0% [95% usaldusvahemik]d [0,2303…0,3688] [0,0762…0,2026] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b, e Ravivastuse kestush,* (PR või parem) mediaan kuudes Ei saavutatud Ei saavutatud [95% usaldusvahemik]i [Ei saavutatud…Ei saavutatud] [14,752…Ei saavutatud] Riskitiheduste suheb 0,425 [95% usaldusvahemik] [0,269…0,672] a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b kihitatud eelnevate raviskeemide suhtes (1 versus > 1) ja R-ISS suhtes (I või II versus III versus määratlemata) IRT põhjal. c sCR, CR, VGPR ja PR hindas sõltumatu hindamiskomitee IMWG kriteeriumite põhjal. d hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. e nominaalne p-väärtus f CR vajab kontrollimist lõppanalüüsis. g Põhineb tundlikkuse tasemel 10-5 NGS alusel ravikavatsuslikus populatsioonis. h Põhineb ravivastusega patsientidel ravikavatsuslikus populatsioonis. Ravivastus kestust hinnati Kaplani-Meieri meetodil. i Kaplani-Meieri hinnangute usaldusvahemikud arvutati elulemusfunktsiooni logaritmilise teisenduse alusel ning Brookmeyeri ja Crowley meetodil. * andmekogumise lõppkuupäeval 7. veebruaril 2020. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 20,73 kuud. HR < 1 näitab Isa-Kd paremust. Isa-Kd rühmas täheldati PFS paranemist patsientidel, kellel oli kõrge tsütogeneetiline risk (kesklabori hinnangul HR = 0,724; 95% CI: 0,361…1,451), uudikfunktsiooniga kromosoommutatsioon (1q21) (HR = 0,569; 95% CI: 0,330…0,981), vanus ≥ 65 aastat (HR = 0,429; 95% CI: 0,248…0,742), eGFR (modification of diet renal disease study, MDRD valemi alusel arvutatud) lähteväärtus < 60 ml/min/1,73m2 (HR = 0,273; 95% CI: 0,113…0,660), keda oli eelnevalt ravitud > 1 raviskeemiga (HR = 0,479; 95% CI: 0,294…0,778), kellel oli uuringusse kaasamisel haiguse III staadium ISS määratluse alusel (HR = 0,650; 95% CI: 0,295 kuni 1,434) ning patsientidel, kelle haigus ei olnud eelnevalt allunud ravile lenalidomiidiga (HR = 0,598; 95% CI: 0,339 kuni 1,055). Järgneva hulgimüeloomi ravi suhtes tsenseerimata tundlikkusanalüüsis jäi PFS mediaan Isa-Kd rühmas saavutamata; Kd rühmas oli see 19,0 kuud (95% CI: 15,38…saavutamata; HR = 0,572; 99% CI: 0,354…0,925, p = 0,0025). Andmed on ebapiisavad, et otsustada Isa-Pd raviskeemi efektiivsuse üle eelnevalt daratumumabiga ravitud patsientidel (1 patsient isatuksimabi rühmas ja ei ühtki patsienti võrdlusravi rühmas). Esmase ravivastuse tekkimiseni kulunud aja mediaan oli 1,08 kuud Isa-Kd rühmas ja 1,12 kuud Kd rühmas. Aja mediaan järgmise müeloomivastase ravini oli 43,99 kuud Isa-Kd rühmas ja 25,00 kuud Kd rühmas (HR = 0,583; 95% CI: 0,429…0,792).

Joonis 3. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis IKEMA uuringus (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Andmekogumise lõppkuupäev: 7. veebruar 2020

Joonis 4. OS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis IKEMA uuringus

Andmekogumise lõppkuupäev: 7. veebruar 2023

Patsientide hulgas, kelle eGFR (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon, arvutatuna MDRD, modification of diet renal disease study, valemiga) lähteväärtus oli < 50 ml/min/1,73m2, täheldati täielikku renaalset ravivastust (≥ 60 ml/min/1,73m2 ≥ 1 järgneval kontrollvisiidil) 52,0% (13/25) patsientidest Isa-Kd rühmas ja 30,8% (4/13) patsientidest Kd rühmas. Püsiv renaalne ravivastus (≥ 60 päeva) tekkis 32,0% (8/25) patsientidest Isa-Kd rühmas ja 7,7% (1/13) patsientidest Kd rühmas. 4 patsiendil Isa-Kd rühmas ja 3 patsiendil Kd rühmas, kellel uuringusse kaasamisel oli raske neerukahjustus (eGFR (MDRD) > 15…< 30 ml/min/1,73m2), täheldati minimaalset renaalset ravivastust (≥ 30…< 60 ml/min/1,73m2 ≥ 1 järgneval kontrollvisiidil) 100% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 33,3% patsientidest Kd rühmas. PFS-i lõplik analüüs mediaanse jälgimisajaga 43,96 kuud näitas Isa-Kd rühma PFS-i mediaaniks 35,65 kuud, võrreldes Kd rühma 19,15 kuuga, riskitiheduste suhtega 0,576 (95,4% CI: 0,418 kuni 0,792). Lõplik täielik ravivastus, mis määrati valideeritud isatuksimab-spetsiifilise IFE uuringuga

(Sebia Hydrashift) (vt lõik 4.5), oli Isa-Kd rühmas 44,1%, võrreldes 28,5%-ga Kd rühmas, šansside suhe 2,094 (95% CI: 1,259 kuni 3,482, kirjeldav p = 0,0021). Isa-Kd rühmas saavutati 26,3% patsientidel nii MRD negatiivsus kui ka täielik ravivastus, võrreldes 12,2%-ga Kd rühmas, šansside suhe oli 2,571 (95% CI: 1,354 kuni 4,882, kirjeldav p = 0,0015). Jälgimisperioodi mediaaniga 56,61 kuud ei saavutatud üldise elulemuse mediaani Isa-Kd rühmas (95% CI: 52,172…NR) ja see oli 50,60 kuud Kd rühmas (95% CI: 38,932…NR) (HR = 0,855; 95% CI: 0,608…1,202). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

IMROZ (EFC12522)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga hinnati uuringus IMROZ (EFC12522), mis on mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud kaheharuline III faasi uuring esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) patsientidel, kellele ei sobi tüvirakkude siirdamine. Uurija meditsiinilise hinnangu põhjal jäeti välja üle 80-aastased patsiendid, samuti patsiendid selliste kaasuvate haigustega (nt kopsuhaigus või südame isheemiatõbi), mis ei võimalda NDMM-iga patsientidel siirdamisprotseduure.

Kokku randomiseeriti 446 patsienti suhtega 3:2 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd, 265 patsienti) või bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni (VRd, 181 patsienti), mida manustati mõlemas rühmas induktsiooniperioodi jooksul nelja 42-päevase ravitsüklina. Pärast 4. ravitsükli lõppu alustasid patsiendid pidevat raviperioodi, mis algas 5. ravitsüklist 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni. Pideva raviperioodi jooksul said Isa-VRd rühma patsiendid isatuksimabi kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Rd) ning VRd rühma patsiendid said lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd).

Induktsiooniperioodil (1. kuni 4. ravitsükkel, 42-päevased ravitsüklid) manustati isatuksimabi 10 mg/kg i.v. infusioonina 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval esimeses ravitsüklis ning 1., 15. ja 29. päeval alates teisest kuni neljanda ravitsüklini. Bortesomiibi manustati subkutaanselt annuses 1,3 mg/m² iga tsükli 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Lenalidomiidi manustati suu kaudu annuses 25 mg ööpäevas iga tsükli 1. kuni 14. päeval ja 22. kuni 35. päeval. Deksametasooni (i.v. isatuksimabi infusioonipäevadel ja p.o. teistel päevadel) manustati 20 mg ööpäevas iga ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. ja 33. päeval ning ≥ 75-aastastele patsientidele iga ravitsükli 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29. ja 32. päeval.

Pideva raviperioodi jooksul (alates 5. ravitsüklist, 28-päevased ravitsüklid) manustati isatuksimabi 10 mg/kg i.v. infusioonina 5. kuni 17. ravitsükli 1. ja 15. päeval ning alates 18. ravitsüklist 1. päeval. Lenalidomiidi manustati suu kaudu annuses 25 mg ööpäevas iga ravitsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni (i.v. isatuksimabi infusioonipäevadel ja p.o. teistel päevadel) manustati 20 mg ööpäevas iga tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid üldiselt sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 72 aastat (vahemikus 60...80), 26% patsientidest olid ≥ 75-aastased. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 46,4% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 43,6% VRd rühmas, 1 42,3% Isa-VRd rühmas ja 45,9% VRd rühmas ning 2 10,9% Isa-VRd rühmas ja 10,5% VRd rühmas ning 3 0,4% Isa-VRd rühmas ja 0% VRd grupp. Neerukahjustusega patsientide osakaal (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) oli 24,9% Isa-VRd rühmas ja 34,3%VRd rühmas. Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium modifitseeritud ISS määratluse (R-ISS) alusel I 24,9%, II 61,5% ja III 10,2% patsientidest. Kokku 15,1% patsientidest olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p), t(4;14), ja t(14;16) oli vastavalt 5.7%, 7.9% ja 1.9% patsientidest. Lisaks oli 1q21+ 35.8% patsientidest.

Ravi kestuse mediaan oli 53,2 kuud Isa-VRd rühmas võrreldes 31,3 kuuga VRd rühmas.

Uuringu IMROZ esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS-i eelnevalt planeeritud teine vaheanalüüs mediaanse jälgimisajaga 59,73 kuud näitas PFS-i statistiliselt olulist paranemist, mis tähendab 40,4% haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist Isa-VRd-ga ravitud patsientidel võrreldes VRd-ga ravitud patsientidega. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 15 ja PFS-i Kaplan-Meieri kõverad on toodud joonisel 5.

Tabel 15*. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi ravis patsientidel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine (ravikavatsuslik analüüs)

Tulemusnäitaja Isatuksimab + bortesomiib Bortesomiib +

Progressioonivaba elulemus a Mediaan (kuud) Ei saavutatud 54,34

[95% usaldusvahemik] [Ei saavutatud...Ei [45,21...Ei saavutatud] Riskitiheduste suhe b [98.5% usaldusvahemik] 0,596 [0,406...0,876]

p-väärtus (kihitatud logaritmiline 0,0009 astaktest)b

CR või parem (sCR ja CR) 74,7% 64,1%

[95% usaldusvahemik]c [0,6904...0,7984] [0,5664...0,7107]

p-väärtus (kihitatud logaritmiline 0,0160 astaktest)b

Minimaalse residuaalhaiguse puudumise määrd ja CR 55,5% 40,9%

[95% usaldusvahemik]c [0,4927...0,6155] [0,3365...0,4842] p-väärtus (kihitatud Cochran- 0,0026 Mantel-Haenszel)b

Üldine ravivastuse määre 91,3% 92,3%

Ravivastusega patsiendid [0,8726...0,9442] [0,8736...0,9571] (sCR+CR+VGPR+PR)

[95% usaldusvahemik]c

Tulemusnäitaja Isatuksimab + bortesomiib Bortesomiib +

Range täielik ravivastus (sCR) 10,9% 5,5%

Täielik ravivastus (CR) 63,8% 58,6%

Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 14,3% 18,8%

Osaline ravivastus (PR) a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b kihitatud vanuse suhtes (< 70 aastat versus ≥ 70 aastat) ja modifitseeritud ISS (R-ISS) suhtes (I või II versus III versus määratlemata) IRT põhjal. c hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. d Põhineb tundlikkuse tasemel 10-5 NGS alusel ravikavatsuslikus populatsioonis. e sCR, CR, VGPR, ja PR hindas IRC, kasutades IMWG vastuse kriteeriumeid. Tulemusi tuleks tõlgendada kirjeldavalt. *Andmekogumise lõppkuupäev 26. september 2023. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 59,73 kuud. PFS paranemist Isa-VRd rühmas kinnitasid tundlikkuse analüüsid ja täheldati enamikus patsientide alarühmades, sealhulgas 1q21+ kromosoomianomaaliaga patsiendid (HR=0,407; 95% CI: 0,253 kuni 0,653), ≥ 70 aastat (HR=0,671). 95% CI: 0,463 kuni 0,972, eGFR lähteväärtus (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63; 95% CI: 0,371 kuni 1,068) ja ECOG PS > 1 (HR = 0,606; % CI: (0,246 kuni 1,493).

NGS MRD negatiivsus (tundlikkuslävi 10–5) saavutati 58,1% Isa-VRd rühma patsientidest, aja mediaan esimese NGS MRD negatiivsuseni oli 196,5 päeva (vahemik: 87...1834). VRd rühmas saavutati NGS MRD negatiivsus (tundlikkuslävi 10–5) 43,6%-l patsientidest, aja mediaan esimese NGS MRD negatiivsuseni oli 197,0 päeva (vahemik: 107...1512). Püsiv NGS MRD negatiivsuse määr vähemalt 12 kuud esines 46,8% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 24,3% patsientidest VRd rühmas. Aja mediaani progresseerumiseni ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja oli 59,70 kuud (95% CI: 48,164 kuni Ei saavutatud) VRd rühmas (HR = 0,414; 95% CI: 0,286 kuni 0,598). Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja see oli 58,25 kuud (95% CI: 44,583 kuni Ei saavutatud) VRd rühmas. Aja mediaan esimese vastuseni oli 1, 51 kuud Isa-VRd rühmas ja 1, 48 kuud VRd rühmas. Isa-VRd rühmas katkestas uuringuravi 52,1% patsientidest, 14,3% haiguse progresseerumise tõttu. VRd rühmas katkestas uuringuravi 75,7% patsientidest, 37% haiguse progresseerumise tõttu. Aja mediaani järgmise müeloomivastase ravini ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja see oli 63,57 kuud (HR = 0,376; 95% CI: 0,265 kuni 0,534) VRd rühmas. Keskmist üldist elulemust ei saavutatud kummaski ravirühmas. Üldise elulemuse andmete kirjeldava analüüsi põhjal suri Isa-VRd rühmas 26% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 32,6% patsientidest (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 kuni 1,48) VRd rühmas.

Joonis 5. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis uuringus IMROZ (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Mediaan(kuud) Eisaavutatud 54,34 Riskitihedustesuhe 0,596(0,406kuni0,876) (98,5% CI) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 72

Andmekogumise lõppkuupäev: 26. september 2023

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga hinnati uuringus GMMG-HD7, mis on prospektiivne randomiseeritud avatud kaheharuline III faasi uuring, mille viis läbi saksakeelne mitmekeskuseline müeloomirühm (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobib tüvirakkude siirdamine. ASCT sobivust patsiendile hinnati peamiselt, lähtudes patsiendi vanusest (< 70 aastat) või kaasuvatest haigustest, mis võisid olla takistuseks suureannuselisele ravile koos autoloogse siirdamisega. Uuring viidi läbi 2 osas; 1. osa hõlmas sissejuhatavat ja intensiivset ravi ning 2. osa säilitusravi (käimasolev faas). Kirjeldatud on 1. osa tulemusi. Kokku 662 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd, 331 patsienti) või bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni (VRd, 331 patsienti), mida manustati mõlemas rühmas sissejuhatava ravina kolme 42-päevase tsükli jooksul (1. kuni 3. tsükkel). Pärast 3. tsüklit said patsiendid standardset intensiivset ravi (sh ASCT). ASCT-d korrati 2…3 kuud pärast algset ASCT-d patsientidel, kellel puudus täielik ravivastus (CR), või suure riskiga patsientidel. 2. osas, enne säilitusravi algust, randomiseeriti patsiendid uuesti suhtega 1 : 1 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis lenalidomiidiga või ainult lenalidomiidi. Säilitusravi manustati 28-päevaste tsüklitena maksimaalselt 3 aasta jooksul kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni, ükskõik kumb saabus varem. Mõlemas raviharus manustati patsientidele deksametasooni ainult esimese säilitusravi tsükli ajal.

Sissejuhataval perioodil manustati isatuksimabi annus 10 mg/kg i.v. infusioonina 1. tsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval ning 2. ja 3. tsükli 1., 15. ja 29. päeval. Bortesomiibi manustati subkutaanselt annuses 1,3 mg/m2 iga tsükli 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Lenalidomiidi manustati suukaudselt annuses 25 mg ööpäevas iga tsükli 1. kuni 14. päeval ja 22. kuni 35. päeval. Deksametasooni manustati (i.v. isatuksimabi infusiooni päevadel ja suukaudselt teistel päevadel) annuses 20 mg ööpäevas iga tsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. ja 33. päeval.

Üldiselt olid ravieelsed demograafilised ja haiguse omadused ravirühmades (Isa-VRd versus VRd) sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 59,5 aastat (vahemik 26…70), 23,9% patsientidest olid ≥ 65-aastased. Neerukahjustusega (eGFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientide osakaal oli Isa-VRd rühmas 19,7%, võrreldes 17,7%-ga VRd rühmas. Uuringusse kaasamise ajal oli rahvusvahelise staadiumite

)susoäneõt(SFP 1.0 0.9 0.8 0.7 Isa-VRd 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 p =0,0005 Riskigapatsiendid Isa-VRd265 243 234 217 201 190 177 164 153 104 43 2 0 0 0 0 0 VRd181 155 141 121 104 96 89 81 70 51 20 2 0 0 0 0 0

süsteemi (International Staging System, ISS) järgi I staadium 41,4%-l, II staadium 36,9%-l ja III staadium 21,8%-l patsientidest. Modifitseeritud rahvusvahelise staadiumite süsteemi (Revised International Staging System, R-ISS) järgi oli I staadium 26,6%-l, II staadium 61%-l ja III staadium 8%-l patsientidest. Uuringusse kaasamisel esines suure riskiga kromosomaalseid kõrvalekaldeid kokku 18,7%-l patsientidest; del(17p), t(4;14) ja t(14;16) esinesid vastavalt 8,9%-l, 10,1%-l ja 2,6%-l patsientidest. Lisaks esines 32,9%-l patsientidest 1q21+. Sissejuhatava ravi kestuse mediaan Isa-VRd ja VRd rühmades oli 18 nädalat. 1. osa (sissejuhatav ravi ja intensiivne ravi) kestuse mediaan oli Isa-VRd rühmas 45,4 nädalat ja VRd rühmas 45,1 nädalat.

Minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) negatiivsuse määr pärast sissejuhatavat ravi (GMMG-HD7 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) oli Isa-VRd harus 50,5% (95% CI: 44,9%...56%) versus 35,6% (95% CI: 30,5%...41,1%) VRd harus (šansside suhe: 1,838, 95% CI: 1,346…2,511, p-väärtus: 0,0001). Tulemused näitasid MRD-negatiivsuse määra (NGF tundlikkuse tase 10…5) paranemist, mis esindab 14,8%-list paranemist Isa-VRd harus võrreldes VRd haruga pärast sissejuhatavat ravi.

PFS-i analüüs pärast 1. randomiseerimist jälgimisperioodi mediaaniga 49,31 kuud näitas statistiliselt olulist paranemist koos haiguse progressiooni või surma riski 35,7%-lise vähenemisega Isa-VRd raviskeemiga ravitud patsientidel võrreldes VRd raviskeemiga ravitud patsientidega sissejuhatava ravi ajal, millelel järgnesid ASCT ja säilitusravi lenalidomiidiga (HR = 0,643; 95% CI: 0,456…0,907).

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16 ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 6.

Tabel 16. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga versus bortesomiib, lenalidomiid ja deksametasoon esmaselt diagnoositud huglimüeloomi ravis patsientidel, kellele sobib siirdamine (ravikavatsuslik analüüs) Tulemusnäitaja PFS pärast 1. randomiseerimist, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga NR NR Mediaan (kuud) [95% CI] [NR…NR] [51,351…NR] Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,643 [0,456…0,907] p-väärtusa (stratifitseeritud logaritmiline 0,0111 astaktest) b a Kahepoolne olulisuse tase on 0,028 b Stratifitseeritud R-ISS järgi (I või II või III või klassifitseerimata) IRT põhjal.

Sissejuhatava perioodi lõpus saavutas täieliku ravivastuse (CR) 24,8% (95% CI: 20,2%...29,8%) patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 22,1%-ga (95% CI: 17,7%...26,9%) VRd rühmas. Pärast intensiivset ravi oli CR-i saavutanud 46,5% (95% CI: 41,1%...52,1%) patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 37,2%-ga (95% CI: 31,9%...42,6%) VRd rühmas. Isa-VRd rühmas saavutas sissejuhatava perioodi lõpuks nii NGF MRD-negatiivsuse (tundlikkuse lävend 10…5) kui ka CR-i 18,7% patsientidest, võrreldes 14,5%-ga VRd rühmas. Isa-VRd rühmas saavutas intensiivse ravi lõpuks nii NGF MRD-negatiivsuse (tundlikkuse lävend 10…5) kui ka CR-i 40,5% patsientidest, võrreldes 26,6%-ga VRd rühmas.

Sissejuhatava perioodi kestel katkestas uuringuravi 5,4% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 10,6% patsientidest VRd rühmas.

Jälgimisperioodi mediaaniga 49,31 kuud oli surnud 14,8% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 12,7% patsientidest VRd rühmas.

Joonis 6. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad uuringu GMMG-HD7 ravikavatsuslikus populatsioonis

Andmekogumise lõppkuupäev = 31. jaanuar 2024

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada intravenoosse isatuksimabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vereloome ja lümfoidkoe pahaloomuliste kasvajate ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). 67 lapsega viidi läbi II faasi üheharuline uuring 3 eraldi haiguskohordis. Efektiivsuse hindamiseks sobis viiskümmend üheksa patsienti, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne T-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (T-ALL, 11 patsienti), B-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (B-ALL, 25 patsienti) ja äge müeloidne leukeemia (AML, 23 patsienti). T-ALL-i ja B-ALL-iga patsientide ravi koosnes ühest sissejuhatavast tsüklist ja ühest konsolideerivast tsüklist. AML-iga patsientide ravi koosnes kuni kahest sissejuhatavast tsüklist. Vanuse mediaan oli 8 aastat (vahemik 17 kuud kuni 17 aastat). Patsiente raviti isatuksimabiga kombinatsioonis standardsete keemiaravi skeemidega (nt antimetaboliidid, antratsükliinid ja alküülivad ained). Vaheanalüüsi ajal ei vastanud täielik ravivastuse määr (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mida määratleti kui täielikku ravivastust (CR) või täielikku ravivastust koos mittetäieliku perifeerse taastumisega (CRi)) eelnevalt määratletud statistilisele läviväärtusele 3 kohordis: täieliku ravivastuse (CR+CRi) saavutas 52,0% B-ALL-iga patsientidest, 45,5% T-ALL-iga patsientidest ning 60,9% AML-iga patsientidest. Pärast eelnevalt määratletud vaheanalüüsi uuring peatati.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Isatuksimabi farmakokineetikat hulgimüeloomiga 476 patsiendil hinnati intravenoosselt manustatud isatuksimabiga annusvahemikus 1 kuni 20 mg/kg kas üks kord nädalas, iga 2 nädala järel, iga 2 nädala järel 8 nädala vältel ja seejärel iga 4 nädala järel või üks kord nädalas 4 nädala vältel ja see järel iga 2 nädala järel, ainuravimina või kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga.

Isatuksimabi farmakokineetika on mittelineaarne koos toimekoha vahendatud dispositsiooniga CD38 retseptoriga seondumise tõttu. Isatuksimabi süsteemne saadavus (kontsentratsioonikõvera alune pindala vereplasmas, AUC) suureneb rohkem kui annussõltuvalt manustamisel annusvahemikus 1 kuni 20 mg/kg, iga 2 nädala järel. Manustatuna annusvahemikus 5 kuni 20 mg/kg üks kord nädalas 4 nädala vältel ja seejärel iga

2 nädala järel ei täheldatud kõrvalekallet annussõltuvast suurenemisest. See on tingitud toimekohaga mittelineaarse seondumise suurest osakaalust kogukliirensis annuste korral kuni 5 mg/kg, mis muutub vähetähtsaks suuremate annuste korral. Pärast isatuksimabi manustamist 10 mg/kg üks kord nädalas 4 nädala jooksul ja seejärel iga 2 nädala järel oli tasakaalukontsentratsiooni saavutamise aja mediaan 18 nädalat koos 3,1-kordse akumulatsiooniga. ICARIA-MM uuringus isatuksimabiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitud ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel olid keskmine (CV%) ennustatav maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas C ja AUC tasakaalukontsentratsiooni korral vastavalt 351 μl/ml (36,0%) ja 72 600 μg.h/ml (51,7%). Ehkki üleminekuga isatuksimabi manustamiselt kehakaalul põhineva infusioonimahu meetodil manustamisele fikseeritud mahus kaasnes t muutus, oli sellel piiratud mõju farmakokineetilisele saadavusele. Mediaanile vastava kehakaaluga patsiendil (76 kg) oli simuleeritud C tasakaalukontsentratsioonil vastavalt manustamismeetodile 283 μl/ml ja 284 μl/ml ning C 4 nädala pärast vastavalt 119 μl/ml ja 119 μl/ml. Ka teistes patsiendirühmades through olid C ja C võrreldavad. max through IKEMA uuringus isatuksimabiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga ravitud ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel olid keskmine (CV%) ennustatav maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas C ja AUC tasakaalukontsentratsiooni korral vastavalt 637 μl/ml (30,9%) ja 152 000 μg.h/ml (37,8%). Pärast isatuksimabi manustamist koos bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga soovitatavates annustes ja raviskeemi alusel olid isatuksimabi keskmised (CV%) prognoositavad C ja AUC tasakaaluseisundis vastavalt 604 μg/ml (21,9%) ja 155 000 μg∙h/ml (23,9%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes täheldati ADA-positiivsetel patsientidel madalamat ekspositsiooni kumulatiivse AUC 23%...29%-lise vähenemisega esimese 4…6 ravinädala jooksul (1. tsükkel) ADA-positiivsetel patsientidel võrreldes ADA-negatiivsete patsientidega. Kuna aga ADA vastus oli pöörduv ja algas peamiselt isatuksimabi ravi alguses, jäid ADA-positiivsete ja ADA-negatiivsete patsientide ekspositsioonid tasakaaluseisundis võrreldavaks. Koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega Isatuksimabi ja pomalidomiidi või isatuksimabi ja karfilsomiibi või isatuksimabi ja bortesomiibi ja lenalidomiidi koosmanustamine ei mõjutanud nende farmakokineetikat. Jaotumine Isatuksimabi hinnanguline jaotusruumala on 8,75 l. Biotransformatsioon Isatuksimab, kui suur valgumolekul, metaboliseerub arvatavasti mitteküllastuva proteolüütilise katabolismi protsessis. Eritumine Isatuksimab eritub kahe paralleelse raja vahendusel: mittelineaarne märklaud-vahendatud rada madala kontsentratsiooni korral ja mittespetsiifiline lineaarne rada, mis domineerib kõrge kontsentratsiooni korral. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus domineerib lineaarne rada, mis väheneb ajaga 50% kuni tasakaalukontsentratsiooni väärtuseni 9,55 ml/h (0,229 l/ööpäev). See on seotud terminaalse poolväärtusajaga 28 ööpäeva. Laiema populatsiooni (N = 769), kes said kas intravenoosset või subkutaanset isatuksimabi kombinatsioonis Pd, Kd ja VRd-ga, farmakokineetilise analüüsi põhjal on terminaalne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni korral 40 päeva. Erirühmad Vanus Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 476 patsienti vanuses 36 kuni 85 aastat, oli isatuksimabi saadavus < 75-aastastel patsientidel (n = 406) ja ≥ 75-aastastel patsientidel (n = 70) võrreldav.

Sugu Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 207 naist (43,5%) ja 269 meest (56,5%), ei ilmnenud kliiniliselt olulisi soost tingitud erinevusi isatuksimabi farmakokineetikas. Rass Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 377 heledanahalist patsienti (79%), 25 asiaati (5%), 18 mustanahalist (4%) ja 33 teisest rassist patsienti (7%), ei ilmnenud kliiniliselt olulisi rassist tingitud erinevusi isatuksimabi farmakokineetikas.

Kehakaal Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 476 patsiendi andmeid, suurenes isatuksimabi kliirens kehakaalu tõustes, mis toetab kehakaalule vastavat annustamist.

Maksakahjustus Isatuksimabi ei ole maksakahjustusega patsientidel vormikohaselt uuritud. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi 476 patsiendist oli 65 patsiendil kerge maksakahjustus (üldbilirubiin > 1…1,5 korda üle normväärtuse ülempiiri või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) normist kõrgem) ja ühel patsiendil mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5…3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus). Kergel maksakahjustusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju isatuksimabi farmakokineetikale. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5…3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus) ning raske maksakahjustuse (üldbilirubiin > 3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus) mõju isatuksimabi farmakokineetikale ei ole teada. Isatuksimab on monoklonaalne antikeha, mistõttu ei ole selle eliminatsioon maksaensüümide vahendatud metabolismi teel siiski tõenäoline ja seetõttu maksatalitluse muutused ei mõjuta eeldatavasti isatuksimabi eliminatsiooni (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Isatuksimabi ei ole neerukahjustusega patsientidel vormikohaselt uuritud. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi 476 patsiendist oli 192 patsiendil kerge neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon (eGFR) vahemikus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 kuni < 90 mg/min/1,73 m2), 163 patsiendil mõõdukas neerukahjustus (eGFR vahemikus ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kuni < 60 mg/min/1,73 m2) ja 12 patsiendil raske neerukahjustus (eGFR < 30 mg/min/1,73 m2). Analüüsid viitasid, et kergel kuni raskel neerukahjustusel ei ole kliiniliselt olulist mõju isatuksimabi farmakokineetikale normaalse neerutalitlusega võrreldes. Farmakokineetika analüüs 22-l lõppstaadiumis neeruhaigusega (End-Stage Renal Disease, ESRD) patsiendil, sealhulgas dialüüsi saavatel patsientidel (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ei näidanud ESRD kliiniliselt olulist mõju isatuksimabi farmakokineetikale võrreldes normaalse neerufunktsiooniga, kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Lapsed Laste vanuserühmas (17 kuu kuni 17 aasta vanused) oli pärast isatuksimabi esmakordset manustamist 3 kohordi lõikes keskmine C vahemikus 322…433 µg/ml, keskmine AUC vahemikus 28 592…31 703 µg.h/ml; pärast isatuksimabi korduvaid manustamisi 3 nädala kestel oli kumulatiivne keskmine AUC vahemikus 130 862…148 397 µg.h/ml. AML-i ja ALL-iga laste populatsioonis teatatud farmakokineetilised andmed olid kooskõlas nendega, mida täheldati ALL-i ja MM-iga täiskasvanutel sama isatuksimabi annuse korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärased korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, ehkki valitud liikidel ei ole farmakoloogilist ravivastust ning seetõttu ei ole kliiniline olulisus inimestele teada. Genotoksilisust, kartsinogeensust, reproduktsioonitoksilisust ja arengutoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Histidiin Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Pärast lahjendamist Isatuksimabi infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ning seejärel 8 tunni jooksul (k.a infusiooniks kuluv aeg) toatemperatuuril (15 °C…25 °C). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Infusioonikotti ei pea hoidma valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml kontsentraati sisaldab 100 mg isatuksimabi värvitust läbipaistvast I tüüpi klaasist 6 ml viaalis, mis on suletud EFTE (etüleeni ja tetrafluoroetüleeni kopolümeer) kattega bromobutüülkummist punnkorgiga. Viaalid on kaetud alumiiniumümbrisega, millel on eemaldatav hall plastkate. Viaali täitemaht (5,4 ml) tagab 5 ml preparaadi kättesaamise. Pakendi suurus on 1 või 3 viaali.

25 ml kontsentraati sisaldab 500 mg isatuksimabi värvitust läbipaistvast I tüüpi klaasist 30 ml viaalis, mis on suletud EFTE (etüleeni ja tetrafluoroetüleeni kopolümeer) kattega bromobutüülkummist punnkorgiga. Viaalid on kaetud alumiiniumümbrisega, millel on eemaldatav sinine plastkate. Viaali täitemaht (26 ml) tagab 25 ml preparaadi kättesaamise. Pakendi suurus on 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Intravenoosseks manustamiseks ettevalmistamine Infusioonilahus tuleb valmistada, järgides aseptika nõudeid.

• Isatuksimabi kontsentraadi vajalik annus (mg) tuleb arvutada patsiendi kehakaalu alusel (mida tuleb mõõta enne igat ravitsüklit, et vastavalt kohandada manustatavat annust, vt lõik 4.2). Patsiendile vajaliku annuse jaoks võib olla vaja mitut viaali.
• Isatuksimabi kontsentraadi viaale peab visuaalselt kontrollima enne lahjendamist, et neis ei oleks nähtavaid osakesi ega värvimuutusi.
• Ärge loksutage viaale.
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 5% glükoosi lahuse 250 ml infusioonikotist tuleb võtta välja Sarclisa kontsentraadi kogusele vastav kogus lahjendit.
• Vajalik kogus Sarclisa kontsentraati tuleb Sarclisa viaalist välja tõmmata ja lahjendada 250 ml infusioonikotis olevas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi lahuses.
• Infusioonikott peab olema valmistatud polüolefiinidest (PO), polüetüleenist (PE), polüpropüleenist (PP), polüvinüülkloriidist (PVC) koos di-(2-etüülheksüül) ftalaadi (DEHP) või etüülvinüülatsetaadiga (EVA).
• Segage lahjendatud lahust õrnalt infusioonikotti ümber pöörates. Ärge loksutage.

Manustamine

• Infusioonilahust peab manustama intravenoosse infusioonina, kasutades 0,22-mikronilise sisefiltriga (polüeetersulfoon (PES), polüsulfoon või nailon) infusioonisüsteemi (PE, PVC koos DEHP-ga või ilma; polübutadieen (PBD) või polüuretaan (PU)).
• Infusioonilahuse manustamise aeg sõltub infusioonikiirusest (vt lõik 4.2).
• Infusioonikotti ei pea valguse eest kaitsma tavapärase kunstvalgusega keskkonnas.
• Ärge manustage isatuksimabi infusioonilahust samaaegselt teiste ravimitega sama infusioonitee kaudu.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. mai 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sarclisa 1400 mgl süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1400 mg isatuksimabi 10 ml lahuses (140 mg/ml).

Isatuksimab on immunoglobuliin G1 (IgG1) monoklonaalne antikeha (mAB), mis on toodetud imetaja rakukultuuris (hiina hamstri munasarja rakkudes, CHO).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge kuni kergelt veiklev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus (pH 6,2; osmolaalsus 280...380 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Isatuksimab on näidustatud

• kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga ägenenud ja ravile allumatu hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja proteasoomi inhibiitor, ning kelle haigus progresseerus viimase ravi ajal;
• kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe raviskeemiga (vt lõik 5.1);
• kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine.
• kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi sissejuhatavaks raviks täiskasvanutel, kellele sobib autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Isatuksimabiga ravi peab määrama pahaloomuliste kasvajate ravile spetsialiseerunud arst. Subkutaanset isatuksimabi peab manustama tervishoiutöötaja. Ainult esimese annuse korral peab olema kohene juurdepääs meditsiinilisele abile süsteemsete manustamisreaktsioonide (systemic administration reactions, SARs) korral, kui need tekivad (vt lõik 4.4). Kui 1. ravitsükkel on lõppenud, võib tervishoiutöötaja järgnevaid subkutaanseid süsteid manustada vajadusel patsiendi kodus, eeldusel, et eelmises ravitsüklis ei esinenud SAR-e.

Premedikatsioon Süsteemse manustamisreaktsiooni ennetamine

Enne subkutaanset manustamist on vajalik premedikatsioon järgmiste ravimitega, et vähendada süsteemsete manustamisreaktsioonide (SAR) riski ja raskusastet (vt lõik 4.4):

• deksametasoon 40 mg (või 20 mg patsientidele vanuses ≥ 75 aastat) manustamisel koos isatuksimabi ja pomalidomiidiga; deksametasoon 20 mg: manustamisel koos isatuksimabi ja karfilsomiibiga; deksametasoon 20 mg: manustamisel koos isatuksimabi, bortesomiibi ja lenalidomiidiga;

• montelukast 10 mg suu kaudu (või samaväärne ravim), ainult 1. ravitsükli kestel;
• paratsetamool 650 mg kuni 1000 mg suu kaudu (või samaväärne ravim);
• difenhüdramiin 25 mg kuni 50 mg intravenoosselt või suu kaudu (või samaväärne ravim, nt tsetirisiin, prometasiin, dekskloorfeniramiin). Isatuksimabi subkutaansel manustamisel on vähemalt esimesel 4 manustamisel eelistatud difenhüdramiini intravenoosne manustamine.

Deksametasooni eelnevalt soovitatud annus vastab koguannusele, mis tuleb manustada ainult üks kord enne infusiooni premedikatsiooniks ja toetava ravina, enne isatuksimabi ja pomalidomiidi, enne isatuksimabi ja karfilsomiibi ning enne isatuksimabi, bortesomiibi ja lenalidomiidi manustamist.

Soovitatavad premedikatsiooni ravimid tuleb manustada 15…60 minutit enne isatuksimabi subkutaanse manustamise algust. Kui patsiendil ei teki SAR-e pärast isatuksimabi esimest 4 subkutaanset manustamist, võib kaaluda edasise premedikatsiooni vajadust. Neutropeenia ravi Hematoloogilise toksilisuse korral võib vererakkude arvu taastumiseks olla vajalik isatuksimabi subkutaanse manustamise edasilükkamine või vahelejätmine ning kolooniaid stimuleerivate faktorite (nt G-CSF) kasutamine vastavalt kohalikele juhistele (vt lõik 4.4).

Infektsiooni ennetamine Ravi ajal peab kaaluma antibakteriaalset ja viirusevastast profülaktikat (nt herpes zoster’i profülaktika) (vt lõik 4.4).

Annustamine Isatuksimabi soovitatav subkutaanne annus on 1400 mg, manustatuna subkutaanse süstena CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemi (On-Body Delivery System, OBDS) abil või süstla ja infusioonikomplekti abil käsitsi manustamiseks. Subkutaanset isatuksimabi manustatakse kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-SC +Pd raviskeem) või kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (Isa-SC + Kd raviskeem) või kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-SC + VRd raviskeem).

Patsiendid võivad ravi alustada intravenoosse või subkutaanse isatuksimabiga. Patsiendid, kes saavad praegu intravenoosset isatuksimabi, võivad pärast 1. ravitsükli lõppu igal ajal ravi jooksul üle minna subkutaansele isatuksimabile.

Isatuksimabi subkutaansed (s.c.) manustamisskeemid on toodud tabelites 1, 2 ja 3.

Tabel 1. Manustamisskeem koos pomalidomiidi ja deksametasooniga või koos karfilsomiibi ja deksametasooniga

Ravitsüklid Manustamisskeem 1. ravitsükkel (28-päevane ravitsükkel) 1400 mg s.c. 1 kord nädalas; 1. päev, 8. päev, 15. päev Alates 2. ravitsüklist (28-päevased 1400 mg s.c. iga 2 nädala järel; 1. päev, 15. päev ravitsüklid) Iga ravitsükkel koosneb 28-päevasest perioodist. Ravi korratakse kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni.

Tabel 2. Manustamisskeem koos bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) patsientidel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine (autologous stem cell transplant, ASCT)

Ravitsüklid Manustamisskeem 1. ravitsükkel (42-päevane ravitsükkel) 1400 mg s.c.; 1. päev, 8. päev, 15. päev, 2. kuni 4. ravitsükkel (42-päevased ravitsüklid) 1400 mg s.c. iga 2 nädala järel; 1. päev, 15. päev

5. kuni 17. ravitsükkel (28-päevased ravitsüklid) 1400 mg s.c. iga 2 nädala järel; 1. päev ja Alates 18. ravitsüklist (28-päevased ravitsüklid) 1400 mg s.c. iga 4 nädala järel ; 1. päev Iga ravitsükkel koosneb 42-päevasest perioodist 1. kuni 4. ravitsüklis ning 28-päevasest perioodist alates 5. ravitsüklist. Ravi korratakse kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni.

Tabel 3. Manustamisskeem koos bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga NDMM-iga patsientidel, kellele sobib ASCT

Ravitsüklid Manustamisskeem Sissejuhatav ravi 1. ravitsükkel (42-päevane ravitsükkel) 1400 mg s.c.; 1. päev, 8. päev, 15. päev, 2. kuni 3. ravitsükkel (42-päevased ravitsüklid) 1400 mg s.c. iga 2 nädala järel; 1. päev, 15. päev Lõpetada intensiivseks raviks (suureannuseline kemoteraapia ja ASCT), millele järgneb standardne säilitusravi Iga ravitsükkel koosneb 42-päevasest perioodist.

Vahelejäänud annus Manustamisskeemi tuleb hoolikalt järgida. Kui isatuksimabi kavandatud annuse manustamine jääb vahele, manustada see esimesel võimalusel ja kohandada vastavalt raviskeemi, säilitades raviintervalli.

Annuse kohandamine Subkutaanse isatuksimabi annuse vähendamine ei ole lubatud. Vajalikuks võib osutuda annuse manustamise edasilükkamine või vahelejätmine. 3. või 4. raskusastme neutropeenia või febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni korral vt eespool lõiku „Neutropeenia ravi“. Kui patsientidel tekivad süsteemsed manustamisreaktsioonid või süstekoha reaktsioonid, vt annuse kohandamise kohta tabel 4 allpool (vt lõik 4.4).

Tabel 4. Subkutaanse isatuksimabi annuse kohandamine SAR-ide ja ISR-ide korral Kõrvaltoime Raskusaste Soovitused isatuksimabi subkutaanseks Süsteemsed 2. või 3. - Lõpetada praegune manustamine ja mitte viia manustamisreaktsioonid aste seda lõpule. (SAR-id） - Manustada täiendavaid ravimeid:

Süstekohareaktsioonid 2. aste - Manustamise ajal: (Injection site reactions, Katkestada manustamine ja jätkata seda alles ISR-id) pärast paranemist ≤ 1. astmeni, tehes

NCI-CTCAE v5.0

* Kui isatuksimabi subkutaanne manustamine CirCLIQ OBDS-i abil on vaja peatada, lugege palun OBDS-i kasutusjuhendit.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kerge, mõõduka, raske või lõppstaadiumi neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ning ei saa anda tõenduspõhiseid soovitusi annuse kohandamiseks neil patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed Isatuksimabi subkutaanse manustamise ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Isatuksimabi subkutaanse manustamise kohta andmed puuduvad. Praegu olemasolevaid andmeid intravenoosse ravimvormi kohta on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid isatuksimabi annustamise kohta ei saa soovitusi anda.

Manustamisviis Sarclisa 1400 mg subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tuleb manustada ainult subkutaanse süstina, kasutades ettenähtud annuseid. Oluline on kontrollida viaali etiketti, et veenduda, et patsiendile manustatakse õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne ravimvorm) ja annus manustatakse vastavalt ettekirjutusele.

Sarclisa 1400 mg on ette nähtud ainult nahaaluseks manustamiseks kõhupiirkonnas, kasutades CirCLIQ kehale paigaldatavat manustamissüsteemi (On-Body Delivery System, OBDS) või käsitsi manustamist süstla ja infusioonikomplekti abil. Subkutaanse isatuksimabi ettevalmistamine ja manustamine vt lõik 6.6.

• Sarclisa 1400 mg on ette nähtud ainult nahaaluseks manustamiseks kõhupiirkonnas. Andmed on saadaval ainult kõhupiirkonda tehtud süstimise kohta.
• Vahetage igal subkutaansel manustamisel süstekohta.
• Ärge süstige teisi ravimeid piirkonda, kuhu süstitakse subkutaanselt isatuksimabi.
• Ärge süstige piirkondadesse, kus nahk on vigastatud, hell, punane, kuum, armistunud või liigselt

karvane. Manustamine CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemiga

• Täieliku info ettevalmistamise ja manustamise kohta leiate seadmega kaasasolevast CirCLIQ OBDS-i kasutusjuhendist.

Manustamine käsitsi süstla ja infusioonikomplekti abil Valmistage ette süstekoht ja sisestage nõel

• Pühkige süstekoht alkoholiga immutatud vatitupsuga ja laske sellel kuivada.
• Vältige süstimist 5 cm raadiuses nabast. Eemaldage nõela kaitsekate.
• Pigistage kõhul süstekoha nahka. Oluline on haarata piisavalt nahka, et süstida naha alla, mitte lihasesse.
• Sisestage nõel 45-kraadise nurga all kiire, nooleviskelaadse liigutusega.

Märkus: Püüdke süstimise ajal nõela ja süstla liikumist piirata. Vajadusel kinnitage subkutaanne infusioonikomplekt sidemega. Süstige 10 ml Sarclisa 1400 mg süstelahust subkutaanselt kõhtu ligikaudu 6 minuti jooksul. Kui patsiendil tekib valu, peatage manustamine või aeglustage manustamiskiirust. Juhul kui valu ei leevene manustamise peatamise või manustamiskiiruse aeglustamisega, võib ülejäänud annuse manustamiseks valida teise süstekoha kõhu vastasküljel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Süsteemsed manustamisreaktsioonid (SAR-id) Subkutaanse isatuksimabi kliinilistes uuringutes (N = 522) esines SAR-e 16 patsiendil (3,1%); 14 patsiendil (2,7%) esines ainult üks episood. SAR tekkis esimesel manustamisel 10 patsiendil (1,9%). Need olid enamasti kerged (1. või 2. raskusaste) ja taandusid hiljemalt 3 päeva jooksul. SAR-ide teatatud sümptomiteks (kõik alla 1%) olid peamiselt palavik, düspnoe ja siinustahhükardia. Ühel patsiendil esines üks 3. raskusastme SAR-i episood, millega kaasnes hüpertensioon ja düspnoe. > 2. raskusastme SAR-ide korral tuleb kaaluda manustamise kohandamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

SAR-ide riski ja raskusastme vähendamiseks tuleb patsientidele enne isatuksimabi subkutaanset manustamist teha premedikatsiooni montelukastiga (ainult 1. ravitsükli ajal), paratsetamooliga, difenhüdramiiniga või samaväärse ravimiga; deksametasooni tuleb kasutada nii premedikatsiooniks kui ka müeloomivastaseks raviks (vt lõik 4.2). Neutropeenia Isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on teatatud neutropeeniast. Isatuksimabi subkutaanse kombinatsioonravi puhul täheldati < 50 kg kehakaaluga patsientidel laboratoorsete kõrvalekalletena teatatud 3...4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes suurema kehakaaluga patsientidega, kuid neutropeeniliste tüsistuste esinemissagedus oli sarnane (vt lõik 4.8).

Ravi ajal tuleb perioodiliselt jälgida täielikku vereanalüüsi. Ravi ajal võib kaaluda antibakteriaalset ja viirusevastast profülaktikat (nt herpes zoster’i profülaktika) (vt lõik 4.2). Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude suhtes. Isatuksimabi subkutaanse annuse vähendamist ei soovitata. Neutropeenia riski vähendamiseks tuleb kaaluda isatuksimabi subkutaanse annuse edasilükkamist ja kolooniaid stimuleerivate faktorite (nt G-CSF) kasutamist (vt lõik 4.2).

Infektsioonid Isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes teatati infektsioonidest, esinemissagedusega 66,4%-l patsientidest, sealhulgas 29,9%-l patsientidest teatati > 3. raskusastme infektsioonidest. Kõige sagedamini teatatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik ja bronhiit (vt lõik 4.8).

Isatuksimabi subkutaanset ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes ja alustada sobivat standardravi. Ravi ajal tuleb kaaluda antibakteriaalset ja viirusevastast profülaktikat (nt herpes zoster’i profülaktika) (vt lõik 4.2). Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad Isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes teatati teisestest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest (vt lõik 4.8). Teiseste primaarsete pahaloomuliste kasvajate üldine esinemissagedus isatuksimabi saanud patsientidel (subkutaansed ja intravenoossed ravimvormid) on 5,4%. Jälgige patsiente teisese primaarse pahaloomulise kasvaja tekke suhtes ja alustage ravi vastavalt näidustustele.

Tuumori lüüsi sündroom Isatuksimabi sisaldavaid raviskeeme intravenoosselt saanud patsientidel on teatatud tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) juhtudest. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Mõju seroloogilistele uuringutele (kaudne antiglobuliintest) Isatuksimab seondub erütrotsüütidel CD38 retseptoriga ja võib seetõttu põhjustada kaudse antiglobuliintesti (kaudne Coombs’i test) valepositiivse tulemuse. Mõju kaudsele Coombs’i testile võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Erütrotsüütide ülekandel võimalike probleemide vältimiseks tuleb isatuksimabiga ravi saavatel patsientidel määrata veregrupp ja teha veregrupi antikehade sõeluuring enne esimest manustamist. Vastavalt kohalikule standardile võib kaaluda fenotüpiseerimist enne isatuksimabiga ravi alustamist. Kui ravi isatuksimabiga on juba alustatud, peab sellest teavitama verekeskust. Patsiente peab jälgima võimaliku hemolüüsi riski suhtes. Erakorralise vereülekande vajadusel võib manustada ristsobitamata AB0/Rh(D)-ga kokkusobivaid erütrotsüüte vastavalt kohaliku verekeskuse praktikale (vt lõik 4.5).

Mõju täieliku ravivastuse hindamisele Isatuksimab on IgG kappa-tüüpi monoklonaalne antikeha, mida saab tuvastada nii seerumvalgu elektroforeesi (seerum protein electrophoresis, SPE) kui ka immunofiksatsiooni (immunofixation, IFE) uuringutega, mida kasutatakse endogeense M-valgu kliiniliseks jälgimiseks. See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Patsientidel, kellel püsib väga hea osaline ravivastus ja kahtlustatakse interferentsi, kaaluge valideeritud isatuksimabi-spetsiifilise IFE- testi (Sebia Hydrashift) kasutamist isatuksimabi interferentsi eemaldamiseks ja allesjäänud seerumi M- valgu visualiseerimiseks, et hõlbustada täieliku ravivastuse määramist (vt lõik 4.5).

Koolitusmaterjalid Kõik isatuksimabi määravad arstid ja verepankade/vereülekandekeskuste tervishoiutöötajad peavad tagama, et nad on saanud ja on tuttavad tervishoiutöötajatele mõeldud koolitusmaterjalidega seroloogiliste testidega seotud interferentsi riski haldamiseks. Ravimit määravad arstid peavad patsientidele selgitama, et isatuksimab võib mõjutada nende seroloogiliste testide tulemusi vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast annust. Seda on selgitatud ka patsiendikaardil, mille ravimit määravad arstid peavad patsientidele andma isatuksimabi esimese annuse manustamise ajal. Patsiente tuleb juhendada kandma kaarti kaasas ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu ning jagama seda oma ravimeeskonnaga. Eakad Andmed ≥ 85-aastaste eakate kohta on piiratud (vt lõik 4.8).

Kehakaal > 120 kg Isatuksimabi subkutaansel manustamisel võib patsientidel kehakaaluga > 120 kg efektiivsus olla vähenenud kehakaalu mõju tõttu ekspositsioonile (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Subkutaanse isatuksimabi ja samaaegselt manustatavate pomalidomiidi, karfilsomiibi, bortesomiibi ja lenalidomiidi farmakokineetikat ei tohiks nende koosmanustamine mõjutada, nagu näidati intravenoosse isatuksimabi puhul. Interferents seroloogiliste uuringutega CD38 valk avaldub erütrotsüütide pinnal, mistõttu võib CD38 vastane antikeha isatuksimab mõjutada verekeskuse seroloogilisi uuringuid, põhjustades ristsobitumise tõttu kaudse antiglobuliinuuringu (kaudne Coombs’i test), antikehade määramise (sõel)uuringu, antikehade määramise paneelide ja antihumaanglobuliini (AHG) valepositiivseid tulemusi patsientidel, keda on ravitud isatuksimabiga (vt lõik 4.4). See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Mõju vähendamise meetodid on muu hulgas erütrotsüütide reagendi töötlemine ditiotreitooliga (DTT), et katkestada isatuksimabiga seondumine või teised kohalikud valideeritud meetodid. Kelli veregrupisüsteem on samuti tundlik ditiotreitooli suhtes, seetõttu tuleb manustada Kell-negatiivsed vereühikud pärast alloantikehade välistamiseks või tuvastamiseks ditiotreitooliga töödeldud erütrotsüütide kasutamist.

Mõju seerumvalkude elektroforeesile ja immunofiksatsiooni uuringutele Isatuksimabi saab tuvastada seerumvalgu elektroforeesi ja immunofiksatsiooni uuringutega, mida kasutatakse haiguse monoklonaalsete immunoglobuliinide (M-valgu) jälgimiseks ning see võib häirida rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumitel põhineva ravivastuse korrektset klassifitseerimist (vt lõik 4.4). See interferents võib püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast manustamist. Selle interferentsi tõttu kasutati kliinilistes uuringutes IRAKLIA ja IZALCO rutiinselt Hydrashift testi efektiivsuse hindamiseks, et määrata IgG kappa müeloomi valguga patsientide täielikku ravivastust. Püsiva väga hea osalise ravivastusega patsientidel, kelle puhul kahtlustatakse interferentsi, kaaluda valideeritud isatuksimab-spetsiifilise IFE analüüsi kasutamist (Sebia Hydrashift), et kõrvaldada isatuksimabi interferents ja visualiseerida spetsiifiliselt allesjäänud seerumi M-valk ning hõlbustada täieliku ravivastuse määramist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, keda ravitakse isatuksimabiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 7 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus Isatuksimabi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Isatuksimabi reproduktsioontoksilisuse uuringuid loomadel ei ole läbi viidud. Teadaolevalt läbivad IgG1 monoklonaalsed antikehad platsentat pärast raseduse esimest trimestrit. Isatuksimabi kasutamine rasedatel ei ole soovitatav. Imetamine Ei ole teada, kas isatuksimab eritub inimese rinnapiima. Inimese IgG eritub rinnapiima esimestel päevadel pärast sünnitust, vähenedes varsti pärast seda madala tasemeni. Ohtu rinnapiimatoidul olevale imikule lühikese perioodi vältel pärast sündi ei saa siiski välistada. Selle konkreetse ajavahemiku osas peab otsustama, kas loobuda rinnapiimaga toitmisest või katkestada ravi isatuksimabiga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Hiljem võib kliinilise vajaduse korral isatuksimabi imetamise ajal manustada.

Fertiilsus Inimuuringute ja loomkatsete andmed isatuksimabi võimalikust toimest meeste ja naiste fertiilsusele puuduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isatuksimab mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Isatuksimabi saavatel patsientidel on teatatud väsimusest ja pearinglusest ning seda tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse manustamise korral kombineeritud ravis (N = 2656) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed infusiooniga seotud reaktsioonid (27,5%), kõhulahtisus (27,2%), neutropeenia (25,1%), ülemiste hingamisteede infektsioon (23%), kopsupõletik (22%) ja väsimus (20,7%). Kõige sagedam tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (16,5%). Uuringuravi lõplikku katkestamist kõrvaltoimete tõttu teatati 10,2%-l patsientidest (kopsupõletiku tõttu 1,1%-l patsientidest). Ravi ajal surmaga lõppenud kõrvaltoimeid teatati 5,9%-l patsientidest (kopsupõletiku tõttu 1,9%-l patsientidest).

Isatuksimabi 1400 mg subkutaanse annuse (N = 522) ohutusprofiil kombineeritud ravis oli üldiselt kooskõlas isatuksimabi 10 mg/kg intravenoosse annuse (N = 2134) teadaoleva ohutusprofiiliga monoteraapia või kombinatsioonravi korral. Erinevusi täheldati süsteemsete manustamisreaktsioonide osas, kusjuures isatuksimabi subkutaanse manustamise korral teatati nende väiksemast (3,1%) esinemissagedusest võrreldes isatuksimabi intravenoosse manustamisega (33,5%). Isatuksimabi subkutaanse manustamisega seotud süstekoha reaktsioone teatati 1,48%-l süstidest (11,9% patsientidest), kõik ≤ 2. raskusastme reaktsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimeid on kirjeldatud esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) ja turuletulekujärgselt.

Isatuksimab kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Pd) Tabelis 5 on esitatud ohutuse koondandmed 827 retsidiveerunud ja/või refraktaarse hulgimüeloomiga (RRMM) patsiendilt, keda raviti isatuksimabi subkutaanse annusega 1400 mg (307 patsienti) või isatuksimabi intravenoosse annusega 10 mg/kg (520 patsienti). Andmed hõlmavad patsiente uuringutest IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA-MM (EFC14335) ja TCD14079.

Tabel 5. Kõrvaltoimed, millest on teatatud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse ravimvormiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 827) Infektsioonid ja Kopsupõletik a Väga sage 28,4% 22,0% infestatsioonid Ülemiste hingamisteede Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 827) Hea-, pahaloomulised Soliidtuumor (mitte- Sage ja täpsustamata nahavähk) kasvajad (sh tsüstid Hematoloogiline Aeg-ajalt 0,5% 0,5% ja polüübid) b pahaloomuline kasvaja Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia c Väga sage 51% 50,7% häired Trombotsütopeenia Sage 8,5% 7,9% Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt 0,3% 0,3% häired reaktsioon d Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Sage 5,3% 0,5% toitumishäired Psühhiaatrilised Insomnia Väga sage häired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Väga sage Südame häired Kodade virvendus Sage 4,0% 1,9% Respiratoorsed, Düspnoe Väga sage 12,3% 2,3% rindkere ja Köha Väga sage 12,2% 0% mediastiinumi häired Seedetrakti häired Diarröa Väga sage 25,4% 1,5% Lihaste, luustiku ja Seljavalu Väga sage 14,5% 1,6% sidekoe kahjustused Artralgia Väga sage 10,8% 1,7% Üldised häired ja Väsimus Väga sage 24,2% 3,6% manustamiskoha Perifeerne ödeem Väga sage 13,9% 0,7% reaktsioonid Püreksia Väga sage 10,2% 1,2% Uuringud Kehakaalu vähenemine Sage 2,9% 0,1% Vigastus, mürgistus Süsteemne ja protseduuri manustamisreaktsioon e tüsistused intravenoose Väga sage 31,5% 1,5% a Kopsupõletik on koondtermin. b Põhineb teisestel primaarsetel pahaloomulistel kasvajatel, millest teatati uuringuravi perioodil ja ravijärgsel perioodil. c Hematoloogiliste laboratoorsete näitajate väärtused registreeriti TEAE-dena ainult juhul, kui need viisid ravi katkestamiseni ja/või annuse muutmiseni ja/või vastasid tõsise haiguse kriteeriumile. Mõiste neutropeenia on neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemise koond. d Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel intravenoosse isatuksimabiga. e Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

f Põhineb isatuksimabi s.c. ja i.v. manustamise kliiniliste uuringute isatuksimabi intravenoosse manustamise harude andmetel (N = 520). g Põhineb isatuksimabi s.c. manustamise kliiniliste uuringute isatuksimabi subkutaanse manustamise harude andmetel (N = 307). MedDRA 27.00 Isatuksimab kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (Isa-Kd)

Tabelis 6 on esitatud ohutuse koondandmed 251 patsiendilt, kellel oli RRMM ja keda raviti isatuksimabi subkutaanse annusega 1400 mg või isatuksimabi intravenoosse annusega 10 mg/kg. Andmed hõlmavad patsiente uuringutest IZALCO (ACT17453) ja IKEMA (EFC15246).

Tabel 6. Teatatud kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti isatuksimabi subkutaanse või intravenoosese ravimvormiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 251) Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Väga sage 39,4% 2,8% infestatsioonid infektsioon Hea-, pahaloomulised Nahavähk Sage 6,0% 1,6% ja täpsustamata Soliidtuumorid (mitte- Sage 2,8% 2,4% kasvajad (sh tsüstid nahavähid) ja polüübid) b Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia c Sage 8,0% 7,2% häired Aneemia Sage 6,0% 4,4% Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt 0,3% 0,3% häired reaktsioon d Psühhiaatrilised Insomnia Väga sage häired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Väga sage Silma kahjustused Katarakt Väga sage 13,1% 3,2% Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage 31,5% 17,9% Respiratoorsed, Düspnoe Väga sage 23,9% 4,4% rindkere ja Köha Väga sage 17,9% 0% mediastiinumi häired Seedetrakti häired Diarröa Väga sage 31,1% 2,0%

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus Eelistermin (N = 251) Lihaste, luustiku ja Seljavalu Väga sage 19,9% 1,6% sidekoe kahjustused Artralgia Väga sage 17,1% 1,6% Üldised häired ja Väsimus Väga sage 25,1% 4,4% manustamiskoha Asteenia Väga sage 14,3% 1,6% reaktsioonid Perifeerne ödeem Väga sage 13,5% 0,4% Vigastus, mürgistus Süsteemne ja protseduuri manustamisreaktsioone tüsistused intravenoose Väga sage 47,5% 0,6% a Kopsupõletik on koondtermin. b Põhineb teisestel primaarsetel pahaloomulistel kasvajatel, millest teatati uuringuravi perioodil ja ravijärgsel perioodil. c Hematoloogiliste laboratoorsete näitajate väärtused registreeriti TEAE-dena ainult juhul, kui need viisid ravi katkestamiseni ja/või annuse muutmiseni ja/või vastasid tõsise haiguse kriteeriumile. Mõiste neutropeenia on neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemise koond. d Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel intravenoosse isatuksimabiga. e Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. f Põhineb isatuksimabi intravenoosse manustamise kliinilisel uuringul (N = 177). g Põhineb isatuksimabi subkutaanse manustamise kliinilisel uuringul (N = 74). MedDRA 27.00 Isatuksimab kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd) Tabelis 7 on esitatud ohutuse koondandmed 904 patsiendilt, kellel on NDMM ja kes sobivad või ei sobi autoloogseks tüvirakkude siirdamiseks ning keda raviti Sarclisa subkutaanse annusega 1400 mg (141 patsienti) või Sarclisa intravenoosse annusega 10 mg/kg (763 patsienti). Andmed hõlmavad patsiente uuringutest IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 ja GMMG- HD7 (IIT15403).

Tabel 7. Teatatud kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti isatuksimabi subkutaanse või intravenoosse ravimvormiga kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga

Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus klass Eelistermin Infektsioonid ja Kopsupõletik a Väga sage 19,9% 14,7% infestatsioonid

Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus klass Eelistermin Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid Hematoloogilised Aeg-ajalt ja polüübid) b pahaloomulised 0,3% 0,1% Vere ja Neutropeenia c Väga sage 33,7% 28,8% lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Väga sage 13,2% 10,7% häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt häired reaktsioon d Psühhiaatrilised Insomnia Väga sage häired Närvisüsteemi Perifeerne sensoorne Väga sage häired neuropaatia Silma kahjustused Katarakt Väga sage 15,8% 6,1% Seedetrakti häired Diarröa 29,9% 5,0% Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Üldised häired ja Perifeerne ödeem Väga sage 17,1% 0,3% manustamiskoha Asteenia Väga sage 14,8% 2,0% reaktsioonid Uuringud Kehakaalu vähenemine Sage 6,1% 0,4%

Organsüsteemi Kõrvaltoime Sagedus Esinemissagedus klass Eelistermin Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused a Kopsupõletik on koondtermin. b Põhineb teisestel primaarsetel pahaloomulistel kasvajatel, millest teatati uuringuravi perioodil ja ravijärgsel perioodil. c Mõiste neutropeenia on neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemise koond. d Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel intravenoosse isatuksimabiga. e Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. f Põhineb isatuksimabi s.c. ja i.v. manustamise kliiniliste uuringute isatuksimabi intravenoosse manustamise harude andmetel (N = 763). g Põhineb isatuksimabi s.c. manustamise kliiniliste uuringute isatuksimabi subkutaanse manustamise harude andmetel (N = 141). MedDRA 27.00 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Süsteemsed manustamisreaktsioonid (SAR-id) Kliinilistes uuringutes (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 ja TCD15484, N = 522) teatati isatuksimabi subkutaanse manustamisega seotud SAR-idest 3,1%-l patsientidest. SAR-id tekkisid esimesel manustamisel 1,9%-l patsientidest ja järgnevatel manustamiskordadel 1,3%-l patsientidest. Patsientidel, kellel esines SAR-e, tekkisid SAR-id manustamispäeval (42,1% patsientidest) kuni 3 päeva pärast manustamist (15,8% patsientidest). 1. raskusastme SAR-idest teatati 1,9%-l patsientidest, 2. raskusastmest 1,0%-l ja 3. raskusastmest 0,2%-l patsientidest. 4. ega 5. raskusastme SAR-idest ei teatatud. Kõik SAR-id taandusid 1 päeva jooksul 42,1%-l patsientidest, 2 päeva jooksul 15,8%-l patsientidest ja vähemalt 3 päeva jooksul 42,1%-l patsientidest. Isatuksimabi subkutaanset manustamist ei katkestatud ega lõpetatud püsivalt kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.4). Hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes intravenoosse isatuksimabiga on infusioonireaktsioonidega seoses teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest 0,3%-l patsientidest. Turuletulekujärgselt on isatuksimabi intravenoosse manustamisega seoses teatatud surmaga lõppenud anafülaktiliste reaktsioonide juhtudest. Süstekoha reaktsioonid (ISR-id) Kliinilistes uuringutes (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 ja TCD15484, N = 522) teatati isatuksimabi subkutaanse manustamisega seotud süstekohaeaktsioonidest (ISR-id) 11,9%-l (10% 1. raskusaste ja 1,9% 2. raskusaste) patsientidest ja 1,48%-l süstidest (154 episoodi 10 422 süstist). 3., 4. ega 5. raskusastme ISR-idest ei teatatud. ISR-id tekkisid manustamispäeval 85,9%-l patsientidest. Kõik ISR-id taandusid, neist 74,3% taandusid samal päeval. Isa-SC + Pd ja Isa-SC + Kd puhul esines ISR-i sümptomeid 5%-l patsientidest (Isa-VRd uuringutes andmeid ei kogutud). Kõige sagedamad (> 1%) ISR-i sümptomid olid süstekoha erüteem (3,4%), süstekoha turse (1,8%) ja süstekoha valu (1,6%). Uuringus IZALCO oli ISR-i esinemissagedus (8,1% patsientidest) sarnane CirCLIQ OBDS-iga manustamise (0,86% CirCLIQ OBDS-iga süstidest) ja käsitsi manustamise (1,34% käsitsi tehtud süstidest) puhul. Uuringus IRAKLIA teatati 12 patsiendist (4,6% patsientidest, 55 manustamiskorda),

kellele manustati Sarclisa’t vähemalt üks kord kodus subkutaanselt, ühest ISR-ist. ISR oli üksik 1. raskusastme episood, mis lahenes sama päeva jooksul. Infektsioonid Isatuksimabi intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi kliinilistes uuringutes (N = 2656) olid kõige sagedamini teatatud infektsioonid ülemiste hingamisteede infektsioonid (23,0%), kopsupõletik (22,0%) ja bronhiit (11,0%). > 3. raskusastme infektsioone teatati 29,9%-l patsientidest, sealhulgas 16,6%-l ≥3. raskusastme kopsupõletikku. Tõsiseid infektsioone teatati 29,0%-l patsientidest. Kõige sagedam tõsine infektsioon oli kopsupõletik (16,5%). Ravi katkestamist infektsiooni tõttu teatati 4,0%-l patsientidest. Surmaga lõppenud infektsioonidest teatati 3,4%-l patsientidest. Neutropeenilisi tüsistusi on täheldatud 9,0%-l patsientidest, sealhulgas 2,5%-l febriilset neutropeeniat ja 7,2%-l neutropeenilisi infektsioone.

Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad Isatuksimabi intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi kliinilistes uuringutes (N = 2656) teatati teisestest primaarsest pahaloomulisest kasvajast (second primary malignancies, SPM) 144 patsiendil (5,4%), esinemissagedusega 3,0 juhtu 100 inimese-aasta kohta. Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad olid nahavähk 89 patsiendil (3,4%), muud soliidtuumorid peale nahavähi 52 patsiendil (2,0%) ja hematoloogiline pahaloomuline kasvaja 8 patsiendil (0,3%). Kõige sagedamini teatatud SPM-id olid basaalrakuline kartsinoom ja naha lamerakk-kartsinoom (vastavalt 1,5% ja 1,6% patsientidest). Uuringutes, kus seda teavet koguti (N = 2518), lõpetati SPM-i tõttu ravi püsivalt ja täielikult 26 patsiendil (1,0%).

Südamepuudulikkus Isatuksimabi intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi kliinilistes uuringutes (N = 2656) teatati südamepuudulikkusest 38 patsiendil (1,4%). Patsientidel, kes said isatuksimabi intravenoosselt või subkutaanselt kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (IZALCO ja IKEMA), teatati 10 südamepuudulikkuse juhtu (4,0%), millest 5 olid tõsised (2,0%). Uuringus IKEMA (Isa-IV +Kd vs Kd) intravenoosselt isatuksimabi saanud patsientidel teatati südamepuudulikkusest 7,3%-l Isa-IV + Kd haru patsientidest ja 6,6%-l Kd haru patsientidest. Tõsist südamepuudulikkust täheldati 4,0%-l Isa-IV + Kd haru patsientidest ja 3,3%-l Kd haru patsientidest (vt karfilsomiibi ravimi omaduste kokkuvõtet). Hematoloogilised laboratoorsed näitajad

Tabel 8. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded ravi ajal patsientidel, kes said Isa-SC + Pd või Isa-IV + Pd Laboratoorne näitaja Subkutaanne või intravenoosne isatuksimab + pomalidomiid +

Neutropeenia 96,1% 30,1% 50,9% Aneemia 96,8% 21,6% 0% Lümfopeenia 92,8% 41,5% 9,8% Trombotsütopeenia 85,0% 13,8% 13,8% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut. CTCAE versioon: 5

Tabel 9. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded ravi ajal patsientidel, kes said Isa-SC + Kd or Isa-IV+ Kd

Laboratoorne näitaja Subkutaanne või intravenoosne isatuksimab + karfilsomiib +

Aneemia 100% 23,2% 0% Lümfopeenia 93,6% 52,8% 15,2% Trombotsütopeenia 93,2% 16,4% 11,2% Neutropeenia 56,4% 17,2% 2,4% Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut. CTCAE versioon: 5

Tabel 10. Hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded ravi ajal patsientidel, kes said Isa-SC + VRd või Isa-IV + VRd

Laboratoorne näitaja Subkutaanne või intravenoosne isatuksimab + bortesomiib + Aneemia 90,5% 8,6% 0% Lümfopeenia 77,9% 30,7% 11,3% Trombotsütopeenia 58,3% 9,0% 7,8% Neutropeenia 59,2% 19,7% 9,5%

Protsendi arvutamisel kasutatud nimetaja on patsientide arv, kellel on vaatlusperioodi jooksul hinnatud vähemalt ühte laboratoorset uuringut. CTCAE versioon: 5. Eakad patsiendid Isatuksimabi subkutaanse ja intravenoosse manustamise kliinilistes uuringutes osalenud patsientide koguarvust (N = 2656) oli 43,8% (1165 patsienti) alla 65-aastased, 41,4% (1099 patsienti) 65...74-aastased ja 14,8% (392 patsienti) 75-aastased või vanemad. Ohutuse erinevusi täheldati vanemate ja nooremate vanuserühmade vahel. > 3. raskusastme TEAE-dest teatati 69,0%-l alla 65- aastastest patsientidest, 80,2%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 78,8%-l 75-aastastest ja vanematest patsientidest. > 3. raskusastme neutropeenia esines sagedamini vanematel patsientidel, esinemissagedus oli 19,4% alla 65-aastastel patsientidel, 24,8% 65...74-aastastel patsientidel ja 28,6% 75-aastastel ja vanematel patsientidel. > 3. raskusastme infektsioon esines sagedamini vanematel patsientidel, kusjuures esinemissagedus oli 24,2% alla 65-aastastel patsientidel, 34,2% 65...74-aastastel patsientidel ja 34,7% 75-aastastel ja vanematel patsientidel. 5. raskusastme TEAE-sid teatati 5,2%-l alla 65-aastastel patsientidel, 7,1%-l 65...74-aastastel patsientidel ja 10,5%-l 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Tõsiseid TEAE-sid teatati 45,5%-l alla 65-aastastel patsientidel, 56,6%-l 65...74-aastastel patsientidel ja 59,9%-l 75-aastastel ja vanematel patsientidel. TEAE-sid, mis viisid ravi lõpliku lõpetamiseni, teatati 6,0%-l alla 65-aastastel patsientidel, 12,3%-l 65...74-aastastel patsientidel ja 13,0%-l 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutes (N = 904) teatati 5. raskusastme TEAE-dest1,8%-l alla 65-aastastest patsientidest, 6,4%-l 65...74-aastastest patsientidest ja 11,8%-l 75-aastastest ja vanematest patsientidest.

Immunogeensus Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, on ka isatuksimabi suhtes võimalik immunogeensus.

Ravimivastastest antikehadest (anti-drug antibodies, ADA) teatati pärast isatuksimabi subkutaanset manustamist harva (4,9% RRMM-i uuringutes ja 15,9% NDMM-i uuringutes). Väikeses ADA- positiivsete patsientide alarühmas ei olnud ADA-l isatuksimabi farmakokineetikale, ohutusele ega efektiivsusele ilmset mõju. Lapsed Isatuksimabi ohutus lastel ei ole kindlaks tehtud. Isatuksimabi subkutaanse manustamise kohta andmed puuduvad.

II faasi üheharulises uuringus, mis viidi läbi intravenoosse isatuksimabiga retsidiveerunud või refraktaarse ägeda lümfoblastse leukeemiaga või ägeda müeloidse leukeemiaga 67 lapsel, kes kõik sobisid ohutushindamiseks, teatati ≥ 3. raskusastme TEAE-dest 79,1%-l patsientidest. Kõige sagedamad ≥ 3. raskusastme TEAE-d, mis esinesid > 10%-l patsientidest, olid febriilne neutropeenia (41,8%), septiline šokk (11,9%) ja stomatiit (10,4%). Intravenoosse isatuksimabi lisamine standardsetele keemiaravidele ei muutnud oodatavat ohutusprofiili, mida on täheldatud standardsete keemiaraviskeemide puhul laste vanuserühmas, ning see oli kooskõlas isatuksimabi ohutusprofiiliga hulgimüeloomiga täiskasvanutel uuringutes ICARIA-MM ja IKEMA (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid Isatuksimabi üleannustamise kogemusi kliinilistes uuringutes ei ole. Kliinilistes uuringutes manustati subkutaanset isatuksimabi annustes kuni 1400 mg.

Ravi Isatuksimabi üleannustamisel teadaolevat spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral jälgige patsienti kõrvaltoimete nähtude või sümptomite osas ja rakendage viivitamatult kõik vajalikud meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FC02. Toimemehhanism Isatuksimab on IgG1-põhine monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifilise ekstratsellulaarse epitoobiga CD38 retseptoril. CD38 on transmembraanne glükoproteiin, mille ekspressioonitase on kõrge hulgimüeloomi rakkudes.

Isatuksimab toimib in vitro IgG Fc-sõltuvate mehhanismide kaudu, sealhulgas antikehast sõltuv rakuline tsütotoksilisus (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), antikehast sõltuv rakuline fagotsütoos (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) ja komplemendist sõltuv tsütotoksilisus (complement dependent cytotoxicity, CDC). Isatuksimab võib ka esile kutsuda kasvajarakkude surma, indutseerides apoptoosi Fc-sõltumatu mehhanismi teel.

Isatuksimab blokeerib in vitro CD38 ensümaatilist aktiivsust, mis katalüüsib kaltsiumit mobiliseeriva aine, tsüklilise ADP-riboosi (cADPR) sünteesi ja hüdrolüüsi. Isatuksimab pärsib hulgimüeloomi rakkudes cADPR tootmist rakuvälisest nikotiinamiidadeniini dinukleotiidist (NAD).

Isatuksimab suudab CD38-positiivsete kasvaja märklaudrakkude puudumisel in vitro aktiveerida loomulikud tapjarakud (NK rakud). In vivo täheldati CD16+ ja CD56+ NK-rakkude, CD19+ B-rakkude, CD4+ T-rakkude ning T (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) rakkude koguarvu vähenemist isatuksimabi intravenoosse ravimvormiga monoravi saanud hulgimüeloomiga patsientide perifeerses veres. Lisaks kutsus isatuksimab esile T-rakkude retseptorite repertuaari klonaalse ekspansiooni, mis viitab omandatud immuunvastusele. Isatuksimabi monoteraapiaga võrreldes soodustab isatuksimabi ja pomalidomiidi kombinatsioon in vitro CD38 ekspresseerivate hulgimüeloomirakkude rakulüüsi efektorrakkude poolt (ADCC) ning kasvajarakkude otsest hävitamist. In vivo loomkatsetes, kus kasutati inimese hulgimüeloomirakkude ksenotransplantaadiga hiirte mudelit, oli isatuksimabi ja pomalidomiidi kombinatsiooni kasvajavastane aktiivsus suurem kui ainult isatuksimabil või pomalidomiidil. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline kogemus subkutaanse isatuksimabiga Ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs. Isa-IV + Pd)

IRAKLIA on mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, avatud, kahe haruga, mittehalvemuse III faasi uuring retsidiveerunud ja/või refraktaarse hulgimüeloomiga (relapsed and/or refractory multiple myeloma, RMMM) patsientidel. Selles uuringus võrreldi isatuksimabi 1400 mg subkutaanse manustamise efektiivsust, farmakokineetikat ja ohutust võrreldes isatuksimabi 10 mg/kg intravenoosse infusioonina manustamisega kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa- SC + Pd vs. Isa-IV + Pd). Patsiendid olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi, mis hõlmas lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitorit, ning haigus oli progresseerunud lenalidomiidiga ravi lõppemise ajal või 60 päeva jooksul pärast seda.

Kokku 531 patsienti randomiseeriti suhtega 1:1 saama kas isatuksimabi 1400 mg fikseeritud annust subkutaanselt CirCLIQ OBDS-iga (Isa-SC + Pd haru, 263 patsienti) või isatuksimabi 10 mg/kg intravenoosse infusioonina (Isa-IV + Pd haru, 268 patsienti) kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga. Alates 6. ravitsüklist pakuti Isa-SC haru patsientidele 15. päeval kodus manustamist tervishoiutöötaja poolt. Otsus pakkuda kodus manustamist 15. päeval põhines süsteemse manustamisreaktsiooni puudumisel 4. ja 5. ravitsüklil, iga vastava tsükli 1. päeval tehtud hematoloogilisel testil ja uurija hinnangul. Kaksteist (12) patsienti 202-st, kes registreeriti riikides, kus see oli lubatud, said vähemalt ühe kodus süstimise tervishoiutöötaja poolt ja CirCLIQ OBDS-i süstide koguarv kodus oli 55. Ravi manustati mõlemas rühmas 28-päevaste tsüklitena kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Mõlemas raviharus manustati isatuksimabi esimeses ravitsüklis igal nädalal ja seejärel iga kahe nädala tagant. 4 mg pomalidomiidi võeti suu kaudu üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. päevast kuni 21. päevani. Deksametasooni manustati suu kaudu 40 mg (20 mg patsientidele vanuses ≥ 75 aastat) iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Üldiselt olid uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad kahes raviharus sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik 31...86), 17,9% patsientidest olid ≥ 75-aastased; 69,4% patsientidest olid valgenahalised, 20,9% asiaadid ja 4,2% mustanahalised või afroameeriklased; neerukahjustusega patsientide (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) osakaal oli Isa-SC+ Pd harus 32% ja Isa- IV+ Pd harus 23%. Rahvusvahelise staadiumisüsteemi (International Staging System, ISS) staadium oli uuringusse kaasamisel I 59,3%-l, II 26,6%-l ja III 12,1%-l patsientidest. Kokku oli uuringusse kaasamisel 20,5%-l patsientidest kõrge riskiga kromosomaalsed kõrvalekalded; del(17p), t(4;14), t(14;16) ja kromosomaalne 1q21 kõrvalekalle esinesid vastavalt 10%-l, 9,6%-l, 2,1%-l ja 35,6%-l

patsientidest. Keskmine kehakaal oli 72 kg (vahemik: 36 kuni 161), kusjuures 32% patsientidest kaalus < 65 kg, 44,1% kaalus > 65 kg kuni < 85 kg ja 23,9% kaalus > 85 kg. Varasemate ravikuuride mediaanarv oli 2 (vahemik 1...8) ja 30% patsientidest oli saanud ühe eelneva ravikuuri. Kõik patsiendid peale ühe olid eelnevalt saanud proteasoomi inhibiitorit ja lenalidomiidi ning 56% patsientidest olid eelnevalt saanud tüvirakkude siirdamise. Patsientidest oli varem saanud daratumumabi 14,1% Isa-SC + Pd haru patsientidest võrreldes 10,8%-ga Isa-IV + Pd haru patsientidest. Enamik patsiente (83,6%) ei allunud ravile lenalidomiidiga, 50% proteasoomi inhibiitoriga ja 44% nii immunomodulaatori kui ka proteasoomi inhibiitoriga.

Isatuksimabiga ravi keskmine kestus oli mõlemas raviharus 34 nädalat. CirCLIQ OBDS-iga täisannuse manustamine saavutati 99,9% süstidest (5140 5145 süstist). CirCLIQ OBDS-iga süstimise keskmine kestus oli 13 minutit ja enamik (97,9%) viidi läbi ≤ 20 minutiga.

Uuringu IRAKLIA eesmärk oli näidata isatuksimabi 1400 mg subkutaanse annusega ravi samaväärsust intravenoosse isatuksimabiga, tuginedes esmastele efektiivsuse tulemusnäitajatele – üldisele ravivastuse määrale (Overall Response Rate, ORR) ja farmakokineetilisele tulemusnäitajale C tasakaalukontsentratsiooni korral (vastab annuse manustamiseelsele tasemele 6. ravitsükli 1. trough päeval) (vt lõik 5.2). ORR-i tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee, tuginedes kesklabori andmetele M-valgu kohta ja kesksele radioloogilisele pildistamisele, kasutades rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriume.

12-kuulise jälgimisperioodi mediaani jooksul näitavad tulemused, et 1400 mg isatuksimabi subkutaanne manustamine kombinatsioonis Pd-ga on ORR-i ja C tasakaalukontsentratsioonil osas samaväärne kui isatuksimabi 10 mg/kg intravenoosne manustamine kombinatsioonis Pd-ga (vt lõik 5.2). ORR-i puhul saavutati mittehalvemuse piir, kuna suhtelise riski 95% usaldusintervalli alumine piir 1,008 [95% usaldusintervall: 0,903 kuni 1,126] oli suurem kui mittehalvemuse piir 0,839. ORR oli isatuksimabi subkutaanse manustamise harus 71,1% ja isatuksimabi intravenoosse manustamise harus 70,5%.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 11.

Tabel 11*. Isatuksimabi subkutaanse vs. isatuksimabi intravenoosse manustamise efektiivsus kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomi ravis (IRAKLIA) Tulemusnäitajad + pomalidomiid + isatuksimab + Üldine ravivastuse määr (sCR, CR, VGPR või PR) n (%)a 187 (71,1%) 189 (70,5%)

[95% CI]b [65,22% kuni 76,5%] [64,67% kuni 75,91%]

Suhteline risk [95% CI]c vs. Isa-IV+Pd 1,008 [0,903 kuni 1,126]

VGPR või parem määr n (%) 122 (46,4%) 123 (45,9%) [95% CI] [40,24% kuni 52,62%] [39,82% kuni 52,07%]

* Andmete kogumise kuupäev: 6. november 2024. Jälgimisaja mediaan: 12 kuud a sCR, CR, VGPR ja PR hindas sõltumatu hindamiskomitee (IRC) IMWG ravivastuse kriteeriume alusel. b Hinnatud Clopper–Pearsoni meetodi abil. c Hinnatud Farrington–Manningi meetodi abil. Mittehalvemuse kriteerium loeti täidetuks, kui 95% usaldusvahemiku alumine piir oli ≥ 0,839. Patsientide rahulolu hinnati patsiendikogemuse ja rahulolu küsimustiku (Patient Experience and Satisfaction Questionnaire, PESQ) abil. ITT populatsioonis oli isatuksimabi manustamiseks kasutatud süstimismeetodiga (PESQ punkt 8) rahul või väga rahul patsientide osakaal Isa-SC + Pd harus 70% ja Isa-IV + Pd harus 53,4%, korrigeeritud suhtelise riskiga 1,304 (95% CI: 1,136 kuni 1,496). Uuringu avatud disaini tõttu ei saa välistada kallutatust.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Uuringus IZALCO uuriti patsientide eelistust (peamine teisene tulemusnäitaja) 1400 mg isatuksimabi subkutaansel manustamisel käsitsi süstlaga manustamise ja OBDS-manustamise vahel. Kokku 74 osalejat randomiseeriti suhtega 3 : 1 saama subkutaanset isatuksimabi 1400 mg käsitsi või OBDS-i kaudu. Pärast esimest 3 ravitsüklit vahetati iga osaleja manustamisviisi (OBDS-ist käsitsi ja vastupidi) veel 3 ravitsükli jooksul. 7. ravitsüklis valis iga osaleja oma eelistatud manustamisviisi ülejäänud uuringu ajaks. 47 patsiendi seas, kellel oli 6. ravitsüklis võimalik manustamisviisi eelistust hinnata, eelistas 74,5% (95% CI: 59,65...86,1%) CirCLIQ OBDS-iga manustamist (ühepoolne p-väärtus: 0,0004, statistiliselt oluline nullhüpoteesi, ≤ 50% eelistusmäär, vastu).

Kliiniline kogemus intravenoosse isatuksimabiga Ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga hinnati mitmekeskuselises rahvusvahelises juhuslikustatud avatud meetodil 2 ravirühmaga III faasi uuringus ICARIA-MM (EFC14335) ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel. Patsiente oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja proteasoomi inhibiitor, ning nende haigus progresseerus ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimast ravi. Esmaselt ravile allumatu haigusega patsiente uuringusse ei kaasatud.

Kokku 307 patsienti jagati juhuvalikuna 1 : 1 suhtes saama ravi kas isatuksimabiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Pd, 154 patsienti) või pomalidomiidi ja deksametasooniga (Pd, 153 patsienti). Mõlemas rühmas manustati ravi 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni. Isatuksimabi manustati 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga nädal esimeses ravitsüklis ja seejärel iga kahe nädala järel. Pomalidomiidi manustati suu kaudu 4 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati suu kaudu või intravenoosselt 40 mg (20 mg patsientidel vanuses ≥ 75 aastat) iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid sarnased, mõnede väikeste kõrvalekalletega. Patsientide vanuse mediaan oli 67 aastat (vahemik 36…86); 19,9% patsientidest olid vanuses ≥ 75 aastat. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 35,7% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 45,1% patsientidest võrdlusravi rühmas, 1 53,9% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 44,4% patsientidest võrdlusravi rühmas ning 2 10,4% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 10,5% patsientidest võrdlusravi rühmas; 10,4% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 10,5% patsientidest võrdlusravi rühmas oli uuringusse kaasamisel krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) või astma; 38,6% patsientidest isatuksimabi rühmas ja 33,3% patsientidest võrdlusravi rühmas oli uuringusse kaasamisel neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min/1,73 m2). Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium ISS määratluse alusel I 37,5% patsientidest (41,6% isatuksimabi rühmas ja 33,3% võrdlusravi rühmas), II 35,5% patsientidest (34,4% isatuksimabi rühmas ja 36,6% võrdlusravi rühmas) ning III 25,1% patsientidest (22,1% isatuksimabi rühmas ja 28,1% võrdlusravi rühmas). Kokku 19,5% patsientidest (15,6% isatuksimabi

rühmas ja 23,5% võrdlusravi rühmas) olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p) oli 12,1% patsientidest (9,1% isatuksimabi rühmas ja 15,0% võrdlusravi rühmas), t(4;14) oli 8,5% patsientidest (7,8% isatuksimabi rühmas ja 9,2% võrdlusravi rühmas) ja t(14;16) 1,6% patsientidest (0,6% isatuksimabi rühmas ja 2,6% võrdlusravi rühmas). Eelnevate raviskeemide mediaan oli 3 (vahemik 2…11). Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud ravi proteasoomi inhibiitoriga ja lenalidomiidiga; 56,4% patsientidest oli tehtud tüviraku siirdamine. Enamikul (92,5%) patsientidest ei allunud haigus ravile lenalidomiidiga, 75,9% ravile proteasoomi inhibiitoriga ning 72,6% kombinatsioonravile immunomodulaatori ja proteasoomi inhibiitoriga; 59% patsientidest ei allunud haigus ravile lenalidomiidiga viimases raviliinis.

Isa-Pd rühmas oli ravi kestuse mediaan 41,0 nädalat ja Pd rühmas 24,0 nädalat.

ICARIA-MM esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS paranemine seisnes haiguse progresseerumise või surma riski vähenemises 40,4% Isa-Pd rühma patsientidel.

Efektiivsuse tulemusnäitajad on tabelis 12 ning PFS ja üldise elulemuse (overall survival, OS) Kaplani-Meieri kõverad joonistel 1 ja 2.

Tabel 12. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes pomalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomi ravis (ravikavatsuslik analüüs).

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Pomalidomiid + Progressioonivaba elulemusa,b Mediaan (kuud) 11,53 6,47 [95% usaldusvahemik] [8,936…13,897] [4,468…8,279] Riskitiheduste suhec 0,596 [95% usaldusvahemik] [0,436…0,814] p-väärtus (kihitatud logaritmiline astaktest)c 0,0010 Üldine ravivastuse määrd Ravivastusega patsiendid (sCR+CR+VGPR+PR), n(%) 93 (60,4) 54 (35,3) [95% usaldusvahemik]e [0,5220…0,6817] [0,2775…0,4342] Šansside suhe võrdlusravimi suhtes 2,795 [95% usaldusvahemik] [1,715…4,562] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- < 0,0001 Haenszel)c Range täielik ravivastus (sCR)+ täielik ravivastus (CR) n(%) 7 (4,5) 3 (2,0) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) n(%) 42 (27,3) 10 (6,5) Osaline ravivastus (PR) n(%) 44 (28,6) 41 (26,8) VGPR või parem n(%) 49 (31,8) 13 (8,5) [95% usaldusvahemik]e [0,2455…0,3980] [0,0460…0,1409] Šansside suhe võrdlusravimi suhtes 5,026 [95% usaldusvahemik] [2,514…10,586] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- < 0,0001 Haenszel)c

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Pomalidomiid + Ravivastuse kestusf,* mediaan kuudes 13,27 11,07 [95% usaldusvahemik]g [10,612…ei saavutatud] [8,542…ei saavutatud] a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud või kes ei surnud andmete kogumise lõppkuupäevaks või edasise müeloomiravi alustamise kuupäevaks, tsenseeriti alates viimase kehtiva progressioonivaba haigushinnangu kuupäevast enne järgneva (võimaliku) müeloomivastase ravi alustamist või andmekogumise lõppkuupäevast, sõltuvalt sellest, kumb oli esimene. c kihitatud vanuse suhtes (< 75 aastat versus ≥ 75 aastat) ja eelnevate raviliinide suhtes (2,3 versus < 3) IRT põhjal. d sCR, CR, VGPR ja PR hindas sõltumatu hindamiskomitee IMWG kriteeriumite põhjal. e hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. f ravivastuse kestust hinnati patsientidel, kelle ravivastus oli ≥ PR (93 patsienti isatuksimabi rühmas ja 54 patsienti võrdlusravi rühmas). Ravivastust hinnati Kaplani-Meieri meetodil. g Kaplani-Meieri hinnangute usaldusvahemikud arvutati elulemusfunktsiooni logaritmilise teisenduse alusel ning Brookmeyeri ja Crowley meetodil. * andmekogumise lõppkuupäeval 11. oktoobril 2018. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 11,60 kuud. HR< 1 näitab Isa-Pd paremust. Kõrge tsütogeneetilise riskiga (kesklabori hinnangu põhjal) patsientidel oli PFS mediaan 7,49 kuud (95% CI: 2,628 kuni saavutamata) Isa-Pd rühmas ja 3,745 kuud (95% CI: 2,793 kuni 7,885) Pd rühmas (riskitiheduste suhe, HR = 0,655; 95% CI: 0,334 kuni 1,283). PFS paranes Isa-Pd rühmas ka patsientidel vanuses ≥ 75 aastat (HR = 0,479; 95% CI: 0,242 kuni 0,946), patsientidel, kellel oli uuringueelselt haiguse III staadium ISS määratluse alusel (HR = 0,635; 95% CI: 0,363 kuni 1,110), patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli uuringusse kaasamisel < 60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 kuni 0,847), patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud > 3 raviskeemiga (HR = 0,590; 95% CI: 0,356 kuni 0,977), patsientidel, kelle haigus ei olnud eelnevalt allunud ravile lenalidomiidiga (HR = 0,593; 95% CI: 0,431 kuni 0,816) või proteasoomi inhibiitoriga (HR = 0,578; 95% CI: 0,405 kuni 0,824) ning patsientidel, kelle haigus ei allunud ravile lenalidomiidiga viimases raviliinis enne uuringusse kaasamist (HR = 0,601; 95% CI: 0,436 kuni 0,828). Andmed on ebapiisavad, et otsustada Isa-Pd raviskeemi efektiivsuse üle eelnevalt daratumumabiga ravitud patsientidel (1 patsient isatuksimabi rühmas ja ei ühtki patsienti võrdlusravi rühmas). Ravivastusega patsientidel oli ravivastuse tekkimiseni kulunud aja mediaan 35 päeva Isa-Pd rühmas ja 58 päeva Pd rühmas. Jälgimisperioodil mediaaniga 52,44 kuud oli lõplik üldise elulemuse mediaan 24,57 kuud Isa-Pd rühmas ja 17,71 kuud Pd rühmas (HR = 0,776 (95% CI: 0,594…1,015).

Joonis 1. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis ICARIA-MM uuringus (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Joonis 2. OS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis ICARIA-MM uuringus

Andmekogumise lõppkuupäev: 07. veebruar 2023

ICARIA-MM (EFC14335) uuringus põhines isatuksimabi infusiooni maht kehakaalul. Uuringu TCD14079 B-osas hinnati fikseeritud mahu infusioonimeetodit, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, ning farmakokineetilised simulatsioonid kinnitasid minimaalseid erinevusi patsiendi kehakaalul põhineva infusioonimahu ja fikseeritud infusioonimahu, 250 ml, farmakokineetika vahel (vt lõik 5.2). Uuringu TCD14079 B-osas ei ilmnenud uusi ohusignaale või erinevusi efektiivsuses või ohutuses, võrreldes ICARIA-MM uuringuga.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd)

Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga hinnati mitmekeskuselises rahvusvahelises juhuslikustatud avatud meetodil 2 ravirühmaga III faasi uuringus IKEMA (EFC15246) ägenenud ja/või ravile allumatu hulgimüeloomiga patsientidel. Patsiente oli eelnevalt ravitud ühe kuni kolme raviskeemiga. Esmaselt ravile allumatu haigusega, eelnevalt karfilsomiibiga ravitud või eelnevalt anti-CD38 monoklonaalse antikehaga ravile refraktaarse haigusega patsiente uuringusse ei kaasatud. Kokku 302 patsienti jagati juhuvalikuna 3 : 2 suhtes saama ravi kas isatuksimabiga kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga (Isa-Kd, 179 patsienti) või karfilsomiibi ja deksametasooniga (Kd, 123 patsienti). Mõlemas rühmas manustati ravi 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumise või talumatu toksilisuse tekkeni. Isatuksimabi manustati 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga nädal esimeses ravitsüklis ja seejärel iga kahe nädala järel. Karfilsomiibi manustati i.v. infusioonina annuses 20 mg/m2 esimese 28-päevase ravitsükli 1. ja 2. päeval, annuses 56 mg/m2 esimese ravitsükli 8., 9., 15. ja 16. päeval ning annuses 56 mg/m2 järgnevate 28-päevaste ravitsüklite 1., 2., 8., 9., 15. ja 16. päeval. Deksametasooni manustati intravenoosselt (isatuksimabi ja/või karfilsomiibi infusioonipäevadel) ning suu kaudu teistel manustamispäevadel 20 mg iga 28-päevase ravitsükli 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. ja 23. päeval. Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid üldiselt sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik 33…90); 8,9% patsientidest oli vanuses ≥ 75 aastat. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 53,1% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 59,3% Kd rühmas patsientidest võrdlusravi rühmas, 1 40,8% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 36,6% patsientidest Kd rühmas, 2 5,6% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 4,1% patsientidest Kd rühmas ning 3 0,6% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 0% patsientidest Kd rühmas. Neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon, eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientide osakaal Isa-Kd rühmas oli 24,0% ja Kd rühmas 14,6%. Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium ISS (International Staging System) määratluse alusel I 53,0% patsientidest, II 31,1% patsientidest ja III 15,2% patsientidest ning modifitseeritud ISS määratluse (Revised ISS) alusel I 25,8% patsientidest, II 59,6% patsientidest ning III 7,9% patsientidest. Kokku 24,2% patsientidest olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p), t(4;14) ja t(14;16) oli vastavalt 11,3%, 13,9% ja 2,0% patsientidest. Lisaks oli uudikfunktsiooniga mutatsioon (1q21) 42,1% patsientidest.

Eelnevate raviskeemide mediaan oli 2 (vahemik 1…4); 44,4% patsientidest oli ravitud 1 eelneva raviskeemiga. Kokku oli 89,7% patsientidest saanud ravi proteasoomi inhibiitoriga, 78,1% immunomodulaatoriga (k.a 43,4%, keda oli eelnevalt ravitud lenalidomiidiga) ning 61,3% patsientidest oli tehtud tüviraku siirdamine. Kokku 33,1% patsientidest ei allunud haigus ravile proteasoomi inhibiitoriga, 45,0% ei allunud ravile immunomodulaatoriga (k.a 32,8%, kelle haigus ei allunud ravile lenalidomiidiga) ning 20,5% ei allunud haigus ravile nii proteasoomi inhibiitoriga kui ka immunomodulaatoriga. Isa-Kd rühmas oli ravi kestuse mediaan 80,0 nädalat ja Kd rühmas 61,4 nädalat.

IKEMA esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS-i esmane analüüs mediaanse jälgimisajaga 20,73 kuud näitas statistiliselt olulist PFS-i paranemist, mis seisnes haiguse progresseerumise või surma riski vähenemises 46,9% Isa-Kd rühma patsientidel, võrreldes Kd rühma patsientidega.

Efektiivsuse tulemusnäitajad on tabelis 13 ning PFS ja OS Kaplani-Meieri kõverad joonistel 3 ja 4.

Tabel 13. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis karfilsomiibi ja deksametasooniga, võrreldes karfilsomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi ravis (ravikavatsuslik analüüs).

Tulemusnäitaja Isatuksimab + Karfilsomiib + Progressioonivaba elulemusa Mediaan (kuud) Ei saavutatud 19,15 [95% usaldusvahemik] [Ei saavutatud…Ei saavutatud] [15,77…ei saavutatud] Riskitiheduste suheb 0,531 [99% usaldusvahemik] [0,318…0,889] p-väärtus (kihitatud logaritmiline astaktest)b Üldine ravivastuse määrc Ravivastusega patsiendid (sCR+CR+VGPR+PR), 86,6% 82,9% [95% usaldusvahemik]d [0,8071…0,9122] [0,7509…0,8911] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b Täielik ravivastus (CR) 39,7% 27,6% Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 33,0% 28,5% Osaline ravivastus (PR) 14,0% 26,8% VGPR või parem (sCR+CR+VGPR) 72,6% 56,1% [95% usaldusvahemik]d [0,6547…0,7901] [0,4687…0,6503] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b, e CRf 39,7% 27,6% [95% usaldusvahemik]d [0,3244…0,4723] [0,1996…0,3643] Minimaalse residuaalhaiguse puudumise määrg 29,6% 13,0% [95% usaldusvahemik]d [0,2303…0,3688] [0,0762…0,2026] p-väärtus (kihitatud Cochran-Mantel- Haenszel)b, e Ravivastuse kestush,* (PR või parem) mediaan kuudes Ei saavutatud Ei saavutatud [95% usaldusvahemik]i [Ei saavutatud…Ei saavutatud] [14,752…Ei saavutatud] Riskitiheduste suheb 0,425 [95% usaldusvahemik] [0,269…0,672] a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b kihitatud eelnevate raviskeemide suhtes (1 versus > 1) ja R-ISS suhtes (I või II versus III versus määratlemata) IRT põhjal. c sCR, CR, VGPR ja PR hindas sõltumatu hindamiskomitee IMWG kriteeriumite põhjal. d hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. e nominaalne p-väärtus f CR vajab kontrollimist lõppanalüüsis. g Põhineb tundlikkuse tasemel 10-5 NGS alusel ravikavatsuslikus populatsioonis. h Põhineb ravivastusega patsientidel ravikavatsuslikus populatsioonis. Ravivastus kestust hinnati Kaplani-Meieri meetodil. i Kaplani-Meieri hinnangute usaldusvahemikud arvutati elulemusfunktsiooni logaritmilise teisenduse alusel ning Brookmeyeri ja Crowley meetodil. * andmekogumise lõppkuupäeval 7. veebruaril 2020. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 20,73 kuud. HR < 1 näitab Isa-Kd paremust. Isa-Kd rühmas täheldati PFS paranemist patsientidel, kellel oli kõrge tsütogeneetiline risk (kesklabori hinnangul HR = 0,724; 95% CI: 0,361…1,451), uudikfunktsiooniga kromosoommutatsioon (1q21)

(HR = 0,569; 95% CI: 0,330…0,981), vanus ≥ 65 aastat (HR = 0,429; 95% CI: 0,248…0,742), eGFR (modification of diet renal disease study, MDRD valemi alusel arvutatud) lähteväärtus < 60 ml/min/1,73m2 (HR = 0,273; 95% CI: 0,113…0,660), keda oli eelnevalt ravitud > 1 raviskeemiga (HR = 0,479; 95% CI: 0,294…0,778), kellel oli uuringusse kaasamisel haiguse III staadium ISS määratluse alusel (HR = 0,650; 95% CI: 0,295 kuni 1,434) ning patsientidel, kelle haigus ei olnud eelnevalt allunud ravile lenalidomiidiga (HR = 0,598; 95% CI: 0,339 kuni 1,055). Järgneva hulgimüeloomi ravi suhtes tsenseerimata tundlikkusanalüüsis jäi PFS mediaan Isa-Kd rühmas saavutamata; Kd rühmas oli see 19,0 kuud (95% CI: 15,38…saavutamata; HR = 0,572; 99% CI: 0,354…0,925, p = 0,0025). Andmed on ebapiisavad, et otsustada Isa-Pd raviskeemi efektiivsuse üle eelnevalt daratumumabiga ravitud patsientidel (1 patsient isatuksimabi rühmas ja ei ühtki patsienti võrdlusravi rühmas). Esmase ravivastuse tekkimiseni kulunud aja mediaan oli 1,08 kuud Isa-Kd rühmas ja 1,12 kuud Kd rühmas. Aja mediaan järgmise müeloomivastase ravini oli 43,99 kuud Isa-Kd rühmas ja 25,00 kuud Kd rühmas (HR = 0,583; 95% CI: 0,429…0,792).

Joonis 3. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis IKEMA uuringus (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Andmekogumise lõppkuupäev: 7. veebruar 2020

Joonis 4. OS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis IKEMA uuringus

Andmekogumise lõppkuupäev: 7. veebruar 2023

Patsientide hulgas, kelle eGFR (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon, arvutatuna MDRD, modification of diet renal disease study, valemiga) lähteväärtus oli < 50 ml/min/1,73m2, täheldati täielikku renaalset ravivastust (≥ 60 ml/min/1,73m2 ≥ 1 järgneval kontrollvisiidil) 52,0% (13/25) patsientidest Isa-Kd rühmas ja 30,8% (4/13) patsientidest Kd rühmas. Püsiv renaalne ravivastus (≥ 60 päeva) tekkis 32,0% (8/25) patsientidest Isa-Kd rühmas ja 7,7% (1/13) patsientidest Kd rühmas. 4 patsiendil Isa-Kd rühmas ja 3 patsiendil Kd rühmas, kellel uuringusse kaasamisel oli raske neerukahjustus (eGFR (MDRD) > 15…< 30 ml/min/1,73m2), täheldati minimaalset renaalset ravivastust (≥ 30…< 60 ml/min/1,73m2 ≥ 1 järgneval kontrollvisiidil) 100% patsientidest Isa-Kd rühmas ja 33,3% patsientidest Kd rühmas.

PFS-i lõplik analüüs mediaanse jälgimisajaga 43,96 kuud näitas Isa-Kd rühma PFS-i mediaaniks 35,65 kuud, võrreldes Kd rühma 19,15 kuuga, riskitiheduste suhtega 0,576 (95,4% CI: 0,418 kuni 0,792). Lõplik täielik ravivastus, mis määrati valideeritud isatuksimab-spetsiifilise IFE uuringuga (Sebia Hydrashift) (vt lõik 4.5), oli Isa-Kd rühmas 44,1%, võrreldes 28,5%-ga Kd rühmas, šansside suhe 2,094 (95% CI: 1,259 kuni 3,482, kirjeldav p = 0,0021). Isa-Kd rühmas saavutati 26,3% patsientidel nii MRD negatiivsus kui ka täielik ravivastus, võrreldes 12,2%-ga Kd rühmas, šansside suhe oli 2,571 (95% CI: 1,354 kuni 4,882, kirjeldav p = 0,0015). Jälgimisperioodi mediaaniga 56,61 kuud ei saavutatud üldise elulemuse mediaani Isa-Kd rühmas (95% CI: 52,172…NR) ja see oli 50,60 kuud Kd rühmas (95% CI: 38,932…NR) (HR = 0,855; 95% CI: 0,608…1,202).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd) Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga hinnati uuringus IMROZ (EFC12522), mis on mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud kaheharuline III faasi uuring esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) patsientidel, kellele ei sobi tüvirakkude siirdamine. Uurija meditsiinilise hinnangu põhjal jäeti välja üle 80-aastased patsiendid, samuti patsiendid selliste kaasuvate haigustega (nt kopsuhaigus või südame isheemiatõbi), mis ei võimalda NDMM-iga patsientidel siirdamisprotseduure.

Kokku randomiseeriti 446 patsienti suhtega 3:2 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd, 265 patsienti) või bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni (VRd, 181 patsienti), mida manustati mõlemas rühmas induktsiooniperioodi jooksul

nelja 42-päevase ravitsüklina. Pärast 4. ravitsükli lõppu alustasid patsiendid pidevat raviperioodi, mis algas 5. ravitsüklist 28-päevaste ravitsüklitena kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni. Pideva raviperioodi jooksul said Isa-VRd rühma patsiendid isatuksimabi kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-Rd) ning VRd rühma patsiendid said lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd). Induktsiooniperioodil (1. kuni 4. ravitsükkel, 42-päevased ravitsüklid) manustati isatuksimabi 10 mg/kg i.v. infusioonina 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval esimeses ravitsüklis ning 1., 15. ja 29. päeval alates teisest kuni neljanda ravitsüklini. Bortesomiibi manustati subkutaanselt annuses 1,3 mg/m² iga tsükli 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Lenalidomiidi manustati suu kaudu annuses 25 mg ööpäevas iga tsükli 1. kuni 14. päeval ja 22. kuni 35. päeval. Deksametasooni (i.v. isatuksimabi infusioonipäevadel ja p.o. teistel päevadel) manustati 20 mg ööpäevas iga ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. ja 33. päeval ning ≥ 75-aastastele patsientidele iga ravitsükli 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29. ja 32. päeval.

Pideva raviperioodi jooksul (alates 5. ravitsüklist, 28-päevased ravitsüklid) manustati isatuksimabi 10 mg/kg i.v. infusioonina 5. kuni 17. ravitsükli 1. ja 15. päeval ning alates 18. ravitsüklist 1. päeval. Lenalidomiidi manustati suu kaudu annuses 25 mg ööpäevas iga ravitsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni (i.v. isatuksimabi infusioonipäevadel ja p.o. teistel päevadel) manustati 20 mg ööpäevas iga tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Kahe ravirühma uuringueelsed demograafilised ja haigusnäitajad olid üldiselt sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 72 aastat (vahemikus 60...80), 26% patsientidest olid ≥ 75-aastased. Patsientide sooritusvõime skoor ECOG määratluse alusel oli 0 46,4% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 43,6% VRd rühmas, 1 42,3% Isa-VRd rühmas ja 45,9% VRd rühmas ning 2 10,9% Isa-VRd rühmas ja 10,5% VRd rühmas ning 3 0,4% Isa-VRd rühmas ja 0% VRd grupp. Neerukahjustusega patsientide osakaal (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) oli 24,9% Isa-VRd rühmas ja 34,3%VRd rühmas. Uuringusse kaasamisel oli kasvaja arengustaadium modifitseeritud ISS määratluse (R-ISS) alusel I 24,9%, II 61,5% ja III 10,2% patsientidest. Kokku 15,1% patsientidest olid uuringusse kaasamisel kõrge riskiga kromosoomimuutused: del(17p), t(4;14), ja t(14;16) oli vastavalt 5.7%, 7.9% ja 1.9% patsientidest. Lisaks oli 1q21+ 35.8% patsientidest.

Ravi kestuse mediaan oli 53,2 kuud Isa-VRd rühmas võrreldes 31,3 kuuga VRd rühmas.

Uuringu IMROZ esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS). PFS-i eelnevalt planeeritud teine vaheanalüüs mediaanse jälgimisajaga 59,73 kuud näitas PFS-i statistiliselt olulist paranemist, mis tähendab 40,4% haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist Isa-VRd-ga ravitud patsientidel võrreldes VRd-ga ravitud patsientidega.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 14 ja PFS-i Kaplan-Meieri kõverad on toodud joonisel 5.

Tabel 14*. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga, võrreldes bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi ravis patsientidel, kellele ei sobi autoloogsete tüvirakkude siirdamine (ravikavatsuslik analüüs) Tulemusnäitaja Isatuksimab + bortesomiib Bortesomiib +

Progressioonivaba elulemus a

Mediaan (kuud) Ei saavutatud 54,34

[95% usaldusvahemik] [Ei saavutatud...Ei [45,21...Ei saavutatud] Riskitiheduste suhe b [98.5% usaldusvahemik] 0,596 [0,406...0,876] p-väärtus (kihitatud logaritmiline 0,0009 astaktest)b

CR või parem (sCR ja CR) 74,7% 64,1%

[95% usaldusvahemik]c [0,6904...0,7984] [0,5664...0,7107]

p-väärtus (kihitatud logaritmiline 0,0160 astaktest)b

Minimaalse residuaalhaiguse puudumise määrd ja CR 55,5% 40,9%

[95% usaldusvahemik]c [0,4927...0,6155] [0,3365...0,4842]

p-väärtus (kihitatud Cochran- 0,0026 Mantel-Haenszel)b

Üldine ravivastuse määre 91,3% 92,3% Ravivastusega patsiendid [0,8726...0,9442] [0,8736...0,9571] (sCR+CR+VGPR+PR)

[95% usaldusvahemik]c

Range täielik ravivastus (sCR) 10,9% 5,5%

Täielik ravivastus (CR) 63,8% 58,6%

Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 14,3% 18,8%

Osaline ravivastus (PR) a PFS tulemusi hindas sõltumatu hindamiskomitee kesklaboris määratud M-valgu tulemuste alusel ja radioloogilise piltdiagnostika põhjal, kasutades rahvusvahelise müeloomitöörühma (International Myeloma Working Group (IMWG) kriteeriume. b kihitatud vanuse suhtes (< 70 aastat versus ≥ 70 aastat) ja modifitseeritud ISS (R-ISS) suhtes (I või II versus III versus määratlemata) IRT põhjal.

c hinnanguline, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. d Põhineb tundlikkuse tasemel 10-5 NGS alusel ravikavatsuslikus populatsioonis. e sCR, CR, VGPR, ja PR hindas IRC, kasutades IMWG vastuse kriteeriumeid. Tulemusi tuleks tõlgendada kirjeldavalt. *Andmekogumise lõppkuupäev 26. september 2023. Jälgimisperioodi kestuse mediaan = 59,73 kuud.

PFS paranemist Isa-VRd rühmas kinnitasid tundlikkuse analüüsid ja täheldati enamikus patsientide alarühmades, sealhulgas 1q21+ kromosoomianomaaliaga patsiendid (HR=0,407; 95% CI: 0,253 kuni 0,653), ≥ 70 aastat (HR=0,671). 95% CI: 0,463 kuni 0,972, eGFR lähteväärtus (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63; 95% CI: 0,371 kuni 1,068) ja ECOG PS > 1 (HR = 0,606; % CI: (0,246 kuni 1,493).

NGS MRD negatiivsus (tundlikkuslävi 10–5) saavutati 58,1% Isa-VRd rühma patsientidest, aja mediaan esimese NGS MRD negatiivsuseni oli 196,5 päeva (vahemik: 87...1834). VRd rühmas saavutati NGS MRD negatiivsus (tundlikkuslävi 10–5) 43,6%-l patsientidest, aja mediaan esimese NGS MRD negatiivsuseni oli 197,0 päeva (vahemik: 107...1512). Püsiv NGS MRD negatiivsuse määr vähemalt 12 kuud esines 46,8% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 24,3% patsientidest VRd rühmas.

Aja mediaani progresseerumiseni ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja oli 59,70 kuud (95% CI: 48,164 kuni Ei saavutatud) VRd rühmas (HR = 0,414; 95% CI: 0,286 kuni 0,598). Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja see oli 58,25 kuud (95% CI: 44,583 kuni Ei saavutatud) VRd rühmas. Aja mediaan esimese vastuseni oli 1, 51 kuud Isa-VRd rühmas ja 1, 48 kuud VRd rühmas. Isa-VRd rühmas katkestas uuringuravi 52,1% patsientidest, 14,3% haiguse progresseerumise tõttu. VRd rühmas katkestas uuringuravi 75,7% patsientidest, 37% haiguse progresseerumise tõttu. Aja mediaani järgmise müeloomivastase ravini ei saavutatud Isa-VRd rühmas ja see oli 63,57 kuud (HR = 0,376; 95% CI: 0,265 kuni 0,534) VRd rühmas. Keskmist üldist elulemust ei saavutatud kummaski ravirühmas. Üldise elulemuse andmete kirjeldava analüüsi põhjal suri Isa-VRd rühmas 26% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 32,6% patsientidest (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 kuni 1,48) VRd rühmas. Joonis 5. PFS Kaplani-Meieri kõverad ravikavatsuslikus populatsioonis uuringus IMROZ (sõltumatu hindamiskomitee hinnangul)

Mediaan(kuud) Eisaavutatud 54,34 Riskitihedustesuhe 0,596(0,406kuni0,876) (98,5% CI) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 72

Andmekogumise lõppkuupäev: 26. september 2023

)susoäneõt(SFP 1.0 0.9 0.8 0.7 Isa-VRd 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 p =0,0005 Riskigapatsiendid Isa-VRd265 243 234 217 201 190 177 164 153 104 43 2 0 0 0 0 0 VRd181 155 141 121 104 96 89 81 70 51 20 2 0 0 0 0 0

GMMG-HD7 (IIT 15403) Isatuksimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga hinnati uuringus GMMG-HD7, mis on prospektiivne randomiseeritud avatud kaheharuline III faasi uuring, mille viis läbi saksakeelne mitmekeskuseline müeloomirühm (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobib tüvirakkude siirdamine. ASCT sobivust patsiendile hinnati peamiselt, lähtudes patsiendi vanusest (< 70 aastat) või kaasuvatest haigustest, mis võisid olla takistuseks suureannuselisele ravile koos autoloogse siirdamisega. Uuring viidi läbi 2 osas; 1. osa hõlmas sissejuhatavat ja intensiivset ravi ning 2. osa säilitusravi (käimasolev faas). Kirjeldatud on 1. osa tulemusi.

Kokku 662 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (Isa-VRd, 331 patsienti) või bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni (VRd, 331 patsienti), mida manustati mõlemas rühmas sissejuhatava ravina kolme 42-päevase tsükli jooksul (1. kuni 3. tsükkel). Pärast 3. tsüklit said patsiendid standardset intensiivset ravi (sh ASCT). ASCT-d korrati 2…3 kuud pärast algset ASCT-d patsientidel, kellel puudus täielik ravivastus (CR), või suure riskiga patsientidel. 2. osas, enne säilitusravi algust, randomiseeriti patsiendid uuesti suhtega 1 : 1 saama kas isatuksimabi kombinatsioonis lenalidomiidiga või ainult lenalidomiidi. Säilitusravi manustati 28-päevaste tsüklitena maksimaalselt 3 aasta jooksul kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni, ükskõik kumb saabus varem. Mõlemas raviharus manustati patsientidele deksametasooni ainult esimese säilitusravi tsükli ajal.

Sissejuhataval perioodil manustati isatuksimabi annus 10 mg/kg i.v. infusioonina 1. tsükli 1., 8., 15., 22. ja 29. päeval ning 2. ja 3. tsükli 1., 15. ja 29. päeval. Bortesomiibi manustati subkutaanselt annuses 1,3 mg/m2 iga tsükli 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Lenalidomiidi manustati suukaudselt annuses 25 mg ööpäevas iga tsükli 1. kuni 14. päeval ja 22. kuni 35. päeval. Deksametasooni manustati (i.v. isatuksimabi infusiooni päevadel ja suukaudselt teistel päevadel) annuses 20 mg ööpäevas iga tsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. ja 33. päeval.

Üldiselt olid ravieelsed demograafilised ja haiguse omadused ravirühmades (Isa-VRd versus VRd) sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 59,5 aastat (vahemik 26…70), 23,9% patsientidest olid ≥ 65-aastased. Neerukahjustusega (eGFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientide osakaal oli Isa-VRd rühmas 19,7%, võrreldes 17,7%-ga VRd rühmas. Uuringusse kaasamise ajal oli rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi I staadium 41,4%-l, II staadium 36,9%-l ja III staadium 21,8%-l patsientidest. Modifitseeritud rahvusvahelise staadiumite süsteemi (Revised International Staging System, R-ISS) järgi oli I staadium 26,6%-l, II staadium 61%-l ja III staadium 8%-l patsientidest. Uuringusse kaasamisel esines suure riskiga kromosomaalseid kõrvalekaldeid kokku 18,7%-l patsientidest; del(17p), t(4;14) ja t(14;16) esinesid vastavalt 8,9%-l, 10,1%-l ja 2,6%-l patsientidest. Lisaks esines 32,9%-l patsientidest 1q21+. Sissejuhatava ravi kestuse mediaan Isa-VRd ja VRd rühmades oli 18 nädalat. 1. osa (sissejuhatav ravi ja intensiivne ravi) kestuse mediaan oli Isa-VRd rühmas 45,4 nädalat ja VRd rühmas 45,1 nädalat.

Minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) negatiivsuse määr pärast sissejuhatavat ravi (GMMG-HD7 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) oli Isa-VRd harus 50,5% (95% CI: 44,9%...56%) versus 35,6% (95% CI: 30,5%...41,1%) VRd harus (šansside suhe: 1,838, 95% CI: 1,346…2,511, p-väärtus: 0,0001). Tulemused näitasid MRD-negatiivsuse määra (NGF tundlikkuse tase 10…5) paranemist, mis esindab 14,8%-list paranemist Isa-VRd harus võrreldes VRd haruga pärast sissejuhatavat ravi.

PFS-i analüüs pärast 1. randomiseerimist jälgimisperioodi mediaaniga 49,31 kuud näitas statistiliselt olulist paranemist koos haiguse progressiooni või surma riski 35,7%-lise vähenemisega Isa-VRd raviskeemiga ravitud patsientidel võrreldes VRd raviskeemiga ravitud patsientidega sissejuhatava ravi ajal, millelel järgnesid ASCT ja säilitusravi lenalidomiidiga (HR = 0,643; 95% CI: 0,456…0,907).

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 15 ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 6.

Tabel 15. Isatuksimabi efektiivsus kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga versus bortesomiib, lenalidomiid ja deksametasoon esmaselt diagnoositud huglimüeloomi ravis patsientidel, kellele sobib siirdamine (ravikavatsuslik analüüs) Tulemusnäitaja PFS pärast 1. randomiseerimist, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga NR NR Mediaan (kuud) [95% CI] [NR…NR] [51,351…NR] Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,643 [0,456…0,907] p-väärtusa (stratifitseeritud logaritmiline 0,0111 astaktest) b a Kahepoolne olulisuse tase on 0,028 b Stratifitseeritud R-ISS järgi (I või II või III või klassifitseerimata) IRT põhjal. Sissejuhatava perioodi lõpus saavutas täieliku ravivastuse (CR) 24,8% (95% CI: 20,2%...29,8%) patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 22,1%-ga (95% CI: 17,7%...26,9%) VRd rühmas. Pärast intensiivset ravi oli CR-i saavutanud 46,5% (95% CI: 41,1%...52,1%) patsientidest Isa-VRd rühmas, võrreldes 37,2%-ga (95% CI: 31,9%...42,6%) VRd rühmas.

Isa-VRd rühmas saavutas sissejuhatava perioodi lõpuks nii NGF MRD-negatiivsuse (tundlikkuse lävend 10…5) kui ka CR-i 18,7% patsientidest, võrreldes 14,5%-ga VRd rühmas. Isa-VRd rühmas saavutas intensiivse ravi lõpuks nii NGF MRD-negatiivsuse (tundlikkuse lävend 10…5) kui ka CR-i 40,5% patsientidest, võrreldes 26,6%-ga VRd rühmas.

Sissejuhatava perioodi kestel katkestas uuringuravi 5,4% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 10,6% patsientidest VRd rühmas.

Jälgimisperioodi mediaaniga 49,31 kuud oli surnud 14,8% patsientidest Isa-VRd rühmas ja 12,7% patsientidest VRd rühmas.

Joonis 6. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad uuringu GMMG-HD7 ravikavatsuslikus populatsioonis

Andmekogumise lõppkuupäev = 31. jaanuar 2024

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada intravenoosse isatuksimabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vereloome ja lümfoidkoe pahaloomuliste kasvajate ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Subkutaanne ravimvorm Lastel ei ole subkutaanse isatuksimabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.

Intravenoosne ravimvorm 67 lapsega viidi läbi II faasi üheharuline uuring 3 eraldi haiguskohordis. Efektiivsuse hindamiseks sobis viiskümmend üheksa patsienti, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne T-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (T-ALL, 11 patsienti), B-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (B-ALL, 25 patsienti) ja äge müeloidne leukeemia (AML, 23 patsienti). T-ALL-i ja B-ALL-iga patsientide ravi koosnes ühest sissejuhatavast tsüklist ja ühest konsolideerivast tsüklist. AML-iga patsientide ravi koosnes kuni kahest sissejuhatavast tsüklist. Vanuse mediaan oli 8 aastat (vahemik 17 kuud kuni 17 aastat). Patsiente raviti isatuksimabiga kombinatsioonis standardsete keemiaravi skeemidega (nt antimetaboliidid, antratsükliinid ja alküülivad ained). Vaheanalüüsi ajal ei vastanud täielik ravivastuse määr (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mida määratleti kui täielikku ravivastust (CR) või täielikku ravivastust koos mittetäieliku perifeerse taastumisega (CRi)) eelnevalt määratletud statistilisele läviväärtusele 3 kohordis: täieliku ravivastuse (CR+CRi) saavutas 52,0% B-ALL-iga patsientidest, 45,5% T-ALL-iga patsientidest ning 60,9% AML-iga patsientidest. Pärast eelnevalt määratletud vaheanalüüsi uuring peatati.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Keskses uuringus IRAKLIA manustati isatuksimabi subkutaanselt kindla annusena 1400 mg sama manustamisskeemi järgi nagu isatuksimabi 10 mg/kg intravenoosselt manustatuna igal nädalal 4 nädala jooksul, millele järgnes manustamine iga 2 nädala järel. Aja mediaan tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks oli 22 nädalat (6. ravitsükkel), kusjuures C akumuleerus 4,87-kordselt. Keskmine ennustatud C (CV%) ja AUC tasakaalukontsentratsiooni korral (6. ravitsükkel) olid vastavalt 594 µg/ml (45,7%) ja 188 000 µg.h/ml. 121 farmakokineetika hindamiseks sobival patsiendil isatuksimabi subkutaanse ravi rühmas näitasid esmase farmakokineetilise kaastulemusnäitaja, C tasakaalukontsentratsiooni korral (enne annuse manustamist 6. ravitsükli 1. päeval), isatuksimabi subkutaanse annuse 1400 mg mittehalvemust

võrreldes isatuksimabi intravenoosse annusega 10 mg/kg, kusjuures C geomeetrilise keskmise suhe (GMR) oli 1,53 (90% CI: 1,32...1,78). Samuti näitas C 4 nädala möödudes (enne annuse manustamist 2. ravitsükli 1. päeval) subkutaanse isatuksimabi mittehalvemust võrreldes intravenoosse isatuksimabiga, kusjuures GMR oli 1,30 (90% CI: 1,16...1,47). Koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega Subkutaanselt manustatav isatuksimab ja samaaegselt manustatavad pomalidomiid, karfilsomiib, bortesomiib ja lenalidomiid ei mõjuta eeldatavalt nende farmakokineetikat, nagu näidati intravenoosselt manustatava isatuksimabi puhul. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist on isatuksimabi absoluutne biosaadavus 75,9% ja maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja mediaan (T ) ligikaudu 4 päeva. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on jaotusruumala kogumaht 5,68 l. Biotransformatsioon Isatuksimab, kui suur valgumolekul, metaboliseerub arvatavasti mitteküllastuva proteolüütilise katabolismi protsessis.

Eritumine Isatuksimab eritub kahe paralleelse raja vahendusel: mittelineaarne märklaud-vahendatud rada madala kontsentratsiooni korral ja mittespetsiifiline lineaarne rada, mis domineerib kõrge kontsentratsiooni korral. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus domineerib lineaarne rada, mis väheneb ajaga 60% kuni tasakaalukontsentratsiooni väärtuseni 4,45 ml/h (0,107 l ööpäevas). See on seotud terminaalse poolväärtusajaga 40 ööpäeva.

Erirühmad

Vanus 769 patsiendil vanuses 31 kuni 86 aastat (17,8% patsientidest olid ≥ 75-aastased) läbi viidud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud vanus subkutaanse isatuksimabi farmakokineetikat.

Sugu Populatsioonifarmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 345 naist (44,0%) ja 424 meest (55,1%), ei ilmnenud kliiniliselt olulisi soost tingitud erinevusi isatuksimabi farmakokineetikas.

Rass Rassil (valgenahaline 66,4%, asiaat 15,2%, mustanahaline 2,6%, muud rassid 1,7%) ei olnud mõju isatuksimabi farmakokineetikale. Kehakaal Isatuksimabi 1400 mg subkutaanse ravimvormi kindla annuse manustamine saavutas piisava ekspositsiooni kõigis kehakaalu alarühmades (18 patsienti alla 50 kg, 91 patsienti alla 65 kg, 68 patsienti üle 85 kg ja 23 patsienti üle 100 kg). Uuringutesse kaasati piiratud arv patsiente kehakaaluga > 120 kg.

Tasakaalukontsentratsioonil olid keskmised ennustatud C ja AUC kehakaalurühmas > 100 kg 44% ja 41% madalamad (kuid kattusid siiski ekspositsioonidega pärast 10 mg/kg isatuksimabi intravenoosset manustamist patsientidele ≤ 50 kg), samas kui keskmised C ja AUC olid kehakaalurühmas ≤ 50 kg 24% ja 26% kõrgemad võrreldes subkutaanse manustamisega patsientidele kehakaaluga 51...100 kg. Farmakokineetilised erinevused ei olnud kehakaalukategooriate lõikes kliiniliselt olulised.

Maksakahjustus Isatuksimabi ei ole maksakahjustusega patsientidel vormikohaselt uuritud. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi 769 patsiendist oli 95 patsiendil kerge maksakahjustus (üldbilirubiin > 1…1,5 korda üle normväärtuse ülempiiri või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) normist kõrgem) ja 7 patsiendil mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5…3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus). Kergel maksakahjustusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju subkutaanse isatuksimabi farmakokineetikale. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5…3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus) ning raske maksakahjustuse (üldbilirubiin > 3 korda üle normväärtuse ülempiiri ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus) mõju subkutaanse isatuksimabi farmakokineetikale ei ole teada. Isatuksimab on monoklonaalne antikeha, mistõttu ei ole selle eliminatsioon maksaensüümide vahendatud metabolismi teel siiski tõenäoline ja seetõttu maksatalitluse muutused ei mõjuta eeldatavasti isatuksimabi eliminatsiooni (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Isatuksimabi ei ole neerukahjustusega patsientidel vormikohaselt uuritud. Populatsioonifarmakokineetika analüüsi 769 patsiendist oli 380 patsiendil kerge neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsioon (eGFR) vahemikus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 kuni < 90 mg/min/1,73 m2), 187 patsiendil mõõdukas neerukahjustus (eGFR vahemikus ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kuni < 60 mg/min/1,73 m2) ja 8 patsiendil raske neerukahjustus (eGFR < 30 mg/min/1,73 m2). Intravenoose ravimvormi korral farmakokineetika analüüs 22-l lõppstaadiumis neeruhaigusega (End- Stage Renal Disease, ESRD) patsiendil, sealhulgas dialüüsi saavatel patsientidel (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ei näidanud ESRD kliiniliselt olulist mõju intravenoosse isatuksimabi farmakokineetikale võrreldes normaalse neerufunktsiooniga, kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Kerge, mõõduka, raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel ei ole isatuksimabi annuse kohandamine vajalik. Analüüsid viitasid, et kergel kuni raskel neerukahjustusel, sh ESRD, ei ole kliiniliselt olulist mõju isatuksimabi farmakokineetikale normaalse neerutalitlusega võrreldes.

Lapsed

Subkutaanne ravimvorm Lastel ei ole subkutaanse isatuksimabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.

Intravenoosne ravimvorm Laste vanuserühmas (17 kuu kuni 17 aasta vanused) oli pärast isatuksimabi esmakordset intravenoosset manustamist 3 kohordi lõikes keskmine C vahemikus 322…433 µg/ml, keskmine AUC vahemikus 28 592…31 703 µg.h/ml; pärast isatuksimabi korduvaid intravenoosseid 1 nädal manustamisi 3 nädala kestel oli kumulatiivne keskmine AUC vahemikus 130 862…148 397 µg.h/ml. AML-i ja ALL-iga laste populatsioonis teatatud farmakokineetilised andmed olid kooskõlas nendega, mida täheldati ALL-i ja MM-iga täiskasvanutel sama isatuksimabi intravenoosse annuse korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärased korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, ehkki valitud liikidel ei ole farmakoloogilist ravivastust ning seetõttu ei ole kliiniline olulisus inimestele teada. Genotoksilisust, kartsinogeensust, reproduktsioonitoksilisust ja arengutoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Arginiinvesinikkloriid Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Poloksameer 188 Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimpreparaatidega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Pärast viaali avamist (kasutamiseks CirCLIQ OBDS-seadmega või käsitsi manustamiseks süstlaga)

Sarclisa subkutaanse süstelahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul (k.a süstimise aeg) toatemperatuuril (15 °C...25 °C) ja tavavalguse käes.

Pärast viaali sisestamist CirCLIQ OBDS-seadmesse Kui viaal on läbi torgatud, tuleb süstida CirCLIQ kehale paigaldatava süsteseadmega niipea kui võimalik. CirCLIQ kehale paigaldatavat süsteseadet tuleb kasutada temperatuuril 18 °C...28 °C ja tavavalguses. Kui süstimist ei tehta 4 tunni jooksul, tuleb viaal ja kehale paigaldatav manustamisseade ära visata.

Pärast lahuse ülekandmist süstlasse käsitsi manustamiseks Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Süstalt võib säilitada kuni 4 tundi temperatuuril 15 °C...25 °C ja tavavalguse käes, k.a manustamise aeg. Kui seda ei kasutata, tuleb see 4 tunni pärast ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Läbitorkamata viaale võib hoida toatemperatuuril (≤ 30 °C) ühekordselt kuni 24 tundi. Kui viaal on külmkapist välja võetud, ei tohi seda külmkappi tagasi panna (vt lõik 6.6). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast viaali CirCLIQ OBDS-i sisestamist või süstlas oleva käsitsi manustamiseks mõeldud lahuse kohta vt lõik 6.3. OBDS-i säilitamistingimuste kohta lugege palun CirCLIQ OBDS-i kasutusjuhendit.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml lahust subkutaanseks süstimiseks, mis sisaldab 1400 mg isatuksimabi 20 ml I tüüpi värvitus läbipaistvas klaasviaalis, mis on suletud ETFE-ga (etüleeni ja tetrafluoroetüleeni kopolümeer) kaetud bromobutüülkorgiga. Viaalid on kaetud alumiiniumtihendiga ja rohelise äratõmmatava korgiga. Täitemaht on kindlaks määratud nii, et oleks tagatud 10 ml (st 10,77 ml) eemaldamine.

Pakendi suurus: üks viaal.

CirCLIQ kehale paigaldatav süstevahend (OBDS) on pakendatud Sarclisa 1400 mg subkutaansest süstelahusest eraldi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevalmistamine subkutaanseks manustamiseks

Sarclisa’t peab manustama tervishoiutöötaja.

• Ravimivigade vältimiseks kontrollige subkutaanse Sarclisa viaali etiketti, et veenduda, kas tegemist

on õige subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimiga (viaal rohelise korgiga). Ärge manustage Sarclisa 1400 mg süstelahust intravenoosselt.

Subkutaanne Sarclisa on kasutusvalmis. Valmistage ette ja manustage Sarclisa 1400 mg subkutaanselt, kasutades puhast tehnikat.

• Enne kasutamist laske subkutaanse Sarclisa viaalil ligikaudu 20 minutit toatemperatuurini soojeneda,

et minimeerida süstimise ajal valu. Hoidke läbitorkamata viaali enne kasutamist originaalpakendis valguse eest kaitstult. Mitte kuumutada. Mitte loksutada.

Subkutaanse Sarclisa viaale tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahus võib sisaldada vähesel määral poolläbipaistvaid kuni valgeid osakesi. Subkutaanset Sarclisa’t ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või värvunud või kui selles on muid osakesi peale eespool kirjeldatute.

Subkutaanne Sarclisa on ette nähtud ainult subkutaanseks manustamiseks kõhupiirkonda, kasutades kas:

• CirCLIQ kehale paigaldatavat manustamissüsteemi (OBDS)

• 20 ml süstalt ja infusioonikomplekt käsitsi manustamiseks

Ettevalmistus CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemiga

• Täieliku info ettevalmistamise ja manustamise kohta leiate seadmega kaasasolevast CirCLIQ OBDS-

i kasutusjuhendist.

• Kui viaal on läbi torgatud, tuleb CirCLIQ kehale paigaldatava süsteseadmega süstida nii kiiresti kui

võimalik. CirCLIQ kehale paigaldatavat süsteseadet tuleb kasutada temperatuuril 18 °C...28 °C ja tavavalguses. Kui süstimist ei tehta 4 tunni jooksul, tuleb viaal ja kehale paigaldatav süstevahend ära visata. Ettevalmistus süstla ja infusioonikomplektiga käsitsi manustamiseks

1. Enne alustamist koguge kokku kõik vajalikud tarvikud:

• Süstal peab olema 20 ml polüpropüleenist süstal Luer-ühendusega. Ülekandenõel peab olema 18G, roostevabast terasest, 5-mikronilise filtri ja Luer- ühendusega. Subkutaanse infusiooni komplektil peab olema 23G roostevabast terasest nõel ning kuni 30 cm pikkune polüetüleenist või polüvinüülkloriidist toru, Luer-ühendusega.

Ülaltoodud materjalide sobivust Sarclisa subkutaanseks süstimiseks on näidatud sobivustestides ja kliinilistes uuringutes. 2. Kontrollige aegumiskuupäeva.

3. Eemaldage roheline viaali kork ja pühkige viaali kummist kork alkoholiga immutatud

salvrätikuga ning laske õhu käes kuivada. 4. Kinnitage ülekandenõel ja täitke süstal.

• Tõmmake subkutaanse Sarclisa viaali kogu sisu ülekandenõela abil 20 ml sobivasse süstlasse. Märkus: kui subkutaanset Sarclisa’t sisaldavat süstalt ei kasutata kohe: asendage ülekandenõel süstla sulgurkorgiga. Märgistage süstal nõuetekohaselt, o märkides ravimi nimetuse ja manustamisviisi vastavalt asutuse nõuetele. hoidke kuni 4 tundi toatemperatuuril (15 °C kuni 25 °C) ja tavavalguses, sh o manustamise aeg. Kui seda ei kasutata, visake ära 4 tunni möödumisel.

5. Ühendage subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga ja määrake annus.

• Täitke süstal ja subkutaanse infusiooni komplekt ning määrake annuseks 10 ml. Märkus: nõela ummistumise vältimiseks ühendage subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga vahetult enne süstimist.

Manustamine

• Sarclisa 1400 mg süstelahus on ette nähtud ainult nahaaluseks manustamiseks kõhupiirkonda. Andmed on saadaval ainult kõhupiirkonda tehtud süstimise kohta.

• Vahetage igal subkutaansel manustamisel asukohta.

• Ärge süstige subkutaanse isatuksimabi süstimispiirkonda teisi ravimeid.

• Ärge süstige piirkondadesse, kus nahk on vigastatud, hell, punane, kuum, armistunud või liigselt karvane.

Manustamine CirCLIQ kehale paigaldatava manustamissüsteemiga

• Täieliku info ettevalmistamise ja manustamise kohta leiate seadmega kaasasolevast CirCLIQ

OBDS-i kasutusjuhendist.

Manustamine süstla ja infusioonikomplektiga käsitsi manustamiseks

Valmistage ette süstekoht ja sisestage nõel

• Pühkige süstekoht alkoholiga immutatud vatitupsuga ja laske sellel kuivada.

• Vältige süstimist 5 cm raadiuses nabast. Eemaldage nõela kaitsekate. Pigistage kõhul süstekoha nahka. Oluline on haarata piisavalt nahka, et süstida naha alla, mitte lihasesse. Sisestage nõel 45-kraadise nurga all kiire, nooleviskelaadse liigutusega. Märkus: Püüdke süstimise ajal nõela ja süstla liikumist piirata. Vajadusel kinnitage subkutaanne infusioonikomplekt sidemega.

Süstige 10 ml Sarclisa 1400 mg süstelahust subkutaanselt kõhtu ligikaudu 6 minuti jooksul. Kui patsiendil tekib valu, peatage manustamine või aeglustage manustamiskiirust. Juhul kui valu ei leevene manustamise peatamise või manustamiskiiruse aeglustamisega, võib ülejäänud annuse manustamiseks valida teise süstekoha kõhu vastasküljel.

Hävitamine

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või isatuksimabi ettevalmistamisel ja manustamisel tekkinud jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1435/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. mai 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Sanofi Winthrop Industrie (SWI) 9, quai Jules Guesde, BP35 94403 Vitry-sur-Seine cedex Prantsusmaa

Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801, Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Sarclisa turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, k.a teabeedastusmeetodi ja –viisi ning programmi kõik teised aspektid.

Teavitusprogrammi eesmärk on

• teadlikkuse suurendamine interferentsi riskist veregrupi määramisel (väiksem antigeen; positiivne kaudne Coombs’i test) ja selle võimalikest kliinilistest tagajärgedest patsiendile;
• anda juhised selle riski haldamiseks ja
• tervishoiutöötajate ja patsientide vahelise suhtluse tugevdamine ning usaldusväärse teabe kiire jagamine.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Sarclisa’t turustatakse varustatakse kõik tervishoiutöötajad, kes võivad Sarclisa’t välja kirjutada/väljastada, ja verepangad/verekeskused järgmiste teavitusmaterjalidega levitamiseks kutseorganisatsioonide kaudu:

• õppematerjal tervishoiutöötajatele ja verekeskustele,
• patsiendikaart (tervishoiutöötajatele Sarclisa väljakirjutamiseks/väljastamiseks).

1. TERVISHOIUTÖÖTAJATE JA VEREKESKUSTE ÕPPEMATERJAL

Teabematerjal tervishoiutöötajatele ja verekeskustele sisaldab järgmisi elemente:

• ravimi omaduste kokkuvõte,
• brošüür tervishoiutöötajatele ja verekeskustele,
• patsiendikaart.

1.1 Brošüür tervishoiutöötajatele ja verekeskustele

Brošüür tervishoiutöötajatele ja verekeskustele peab sisaldama järgmist olulist teavet.

Asjakohane teave ohutusprobleemi kohta „Mõju veregrupi määramise uuringule (väiksem antigeen; positiivne kaudne Coombs’i test)“:

• erütrotsüütidega seondunud isatuksimab võib takistada väiksemate antigeenide vastaste antikehade tuvastamist patsiendi seerumis,
• puudub mõju patsientide AB0 ja Rh(D) veregrupi määramisele.

Asjakohased meetmed riski minimeerimise lisameetmetega hõlmatud ohutusprobleemide minimeerimiseks.

• Kõikidel patsientidel tuleb määrata veregrupp ja teha sõeluuringud enne ravi alustamist isatuksimabiga. Vastavalt kohalikule praktikale peab kaaluma fenotüpiseerimist enne ravi alustamist isatuksimabiga.
• Hetkel puudub teave selle kohta, kui kaua kestab mõju kaudsele Coombs’i testile pärast isatuksimabi viimast infusiooni. Isatuksimabi poolväärtusaja põhjal võib isatuksimabist tingitud positiivne kaudse Coombs’i testi tulemus püsida vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast infusiooni, mistõttu tervishoiutöötaja peab soovitama patsiendile patsiendikaardi kaasaskandmist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu.
• Mõju vähendamise meetod on muu hulgas erütrotsüütide reagendi töötlemine ditiotreitooliga (DTT), et takistada isatuksimabi seondumist, või teised kohapeal valideeritud meetodid. Kelli veregrupisüsteem on samuti tundlik DTT-ga töötlemise suhtes, mistõttu tohib Kell-negatiivseid punavereühikuid manustada pärast alloantikehade välistamiseks või kindlakstegemiseks DDT- ga töödeldud erütrotsüütide kasutamist.
• Erakorralise transfusioonivajaduse korral võib üle kanda ristsobitamata AB0/Rh(D) sobivaid punavere ühikuid vastavalt verekeskuse kohalikule praktikale.
• Plaanilise transfusiooni korral peab tervishoiutöötaja hoiatama verekeskust mõju eest kaudsele antiglobuliini uuringule.
• Ravimi omaduste kokkuvõttega tutvumise tähtsuse rõhutamine.
• Juhised tervishoiutöötajale kohustusest anda patsientidele patsiendikaart ning juhendada patsiente tutvuma pakendi infolehega.

1.2 Patsiendikaart

Patsiendikaart sisaldab lühidat kokkuvõtlikku teavet ohutusprobleemist „Mõju veregrupi määramise uuringule (väiksem antigeen; positiivne kaudne Coombsi test)“ nii patsientidele kui arstidele, kelle poole patsient pöördub.

• Hoiatussõnum tervishoiutöötajatele, kes patsienti millal iganes, k.a erakorraliste seisundite puhul ravivad, et patsient saab ravi Sarclisa’ga (isatuksimabiga) ning raviga seondub teadaolev oluline risk mõjust veregrupi määramisele (väiksem antigeen; positiivne kaudne Coombs’i test), mis võib kesta vähemalt 6 kuud pärast isatuksimabi viimast infusiooni.
• Selgesõnaline viide patsiendi kohustusele kanda patsiendikaarti endaga kaasas vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu.
• Raviarsti ja patsiendi kontaktandmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SARCLISA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat isatuximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg isatuksimabi 5 ml kontsentraadis. Üks viaal sisaldab 500 mg isatuksimabi 25 ml kontsentraadis.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal, 100 mg/5 ml 3 viaali, 100 mg/5 ml 1 viaal, 500 mg/25 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

SARCLISA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat isatuximabum intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/5 ml 500 mg/25 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SARCLISA 1400 mg/ml süstelahus isatuximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1400 mg isatuksimabi 10 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: arginiinvesinikkloriid, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, poloksameer 188, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal – 10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult subkutaanne kõhupiirkonda. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Säilitamistingimuste kohta väljaspool külmkappi lugege pakendi infolehte.

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1435/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

SARCLISA 1400 mg süstelahus isatuximabum ainult subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1400 mg/10 ml

6. MUU