RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa kapslikujuline kaksikkumer kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „M“ ja teisel küljel „SM5“. Mõõdud ligikaudu 20 mm × 10 mm.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Virsikuroosa kuni pruun kapslikujuline kaksikkumer kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „M“ ja teisel küljel „SM7“. Mõõdud ligikaudu 21 mm × 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele:

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga. Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan on näidustatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan on näidustatud kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPAR) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi annus tuleb hüperglükeemia raviks määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja taluvusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist

Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust. Patsiendid, kes viiakse üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena

Patsientidel, kes viiakse üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena, peab sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist

Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPAR agonisti, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist

Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist

Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg sitagliptiini ja 850 mg või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 60 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/ml Metformiin Sitagliptiin

60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Halveneva neerufunktsiooni korral võib on 100 mg. kaaluda annuse vähendamist. 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Algannus on kõige rohkem pool on 100 mg. maksimaalsest annusest. 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus Algannus on kõige rohkem pool on 50 mg. maksimaalsest annusest. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksimaalne ööpäevane annus Maksakahjustus Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lapsed Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada 10...17-aastastel lastel ja noorukitel ebapiisava efektiivsuse tõttu. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutamist uuritud.

Manustamisviis

Suukaudne. Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylanit manustatakse kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8);
• igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4);
• ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk, joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);
• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks: südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk;
• maksakahjustus;
• äge alkoholimürgistus, alkoholism;
• imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ja ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava ravi toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi sitagliptiini/metformiini kasutamist jätkata. Pankreatiiti põdenud patsientide korral tuleb olla ettevaatlik. Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti laktatsidoosi tekitada võivate teiste ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekke kahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorseteks tulemusteks on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid

Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine. Neerufunktsioon

Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3. Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi turuletulekujärgselt kirjeldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga lõpetada, hinnata muid võimalikke ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8). Bulloosne pemfigoid

Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga lõpetada. Kirurgia

Ravi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Eelnevalt hästi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi-, püruvaadi- ja metformiinisisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

B -vitamiini vaegus Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B -vitamiini vaegust soodustavate riskiteguritega patsientidel. Juhul kui kahtlustatakse B -vitamiini vaegust (nt aneemia või neuropaatia tõttu), tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientide puhul võib olla vajalik perioodiliselt B -vitamiini sisaldust jälgida. Ravi metformiiniga tuleb jätkata, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning patsient peab saama asjakohast korrigeerivat B -vitamiini vaeguse ravi vastavalt kehtivale ravijuhendile. Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised uuringud läbi viidud toimeainetega sitagliptiin ja metformiin. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral. Jodeeritud kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid.

Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Samaaegne kasutamine ravimpreparaatidega, mis häirivad metformiini renaalses eritumises osalevaid ühiseid tubulaartransportsüsteeme (nt orgaanilise katioontransporter 2 [OCT2] / hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada süsteemset ekspositsiooni metformiinile ja võib suurendada laktatsidoosi riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kasu ja riske. Selliste ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist, annuste kohandamist soovitatavates piirides ning diabeediravi muutmist. Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida glükoosisisaldust, eriti nende preparaatidega ravi alustades. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.

AKE inhibiitorite toimel võib glükoosisisaldus langeda. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile Allpool kirjeldatud in vitro ja kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Sellel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud. In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (organic anion transporter, OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin: Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Sitagliptiini toime teistele ravimitele Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel, suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamist ei soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise

katioon-transportersüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient üle viia insuliinravile niipea kui võimalik.

Imetamine

Selle ravimi koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid teostatud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3). Fertiilsus

Loomkatsete andmed ei viita, et ravi sitagliptiiniga avaldab toimet meeste ja naiste fertiilsusele. Andmed inimestel puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellele vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi tablettidega ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi bioekvivalentsust samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (13,8%) ja insuliiniga (10,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Sitagliptiin ja metformiin Kõrvaltoimed on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia Harv

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid*,† Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† Sage B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus† Sage Närvisüsteemi häired somnolentsus Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired interstitsiaalne kopsuhaigus* Esinemissagedus teadmata

Seedetrakti häired kõhulahtisus Aeg-ajalt iiveldus Sage kõhupuhitus Sage kõhukinnisus Aeg-ajalt ülakõhuvalu Aeg-ajalt oksendamine Sage äge pankreatiit*,†,‡ Esinemissagedus teadmata surmaga lõppev ja mitte surmaga lõppev hemorraagiline ja nekrootiline pankreatiit*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused kihelus* Aeg-ajalt angiödeem*,† Esinemissagedus teadmata lööve*,† Esinemissagedus teadmata urtikaaria*,† Esinemissagedus teadmata kutaanne vaskuliit*,† Esinemissagedus teadmata eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom*,† põiendpemfigoid* Esinemissagedus teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused artralgia* Esinemissagedus teadmata müalgia* Esinemissagedus teadmata valu jäsemes* Esinemissagedus teadmata seljavalu* Esinemissagedus teadmata artropaatia* Esinemissagedus teadmata Neerude ja kuseteede häired neerufunktsiooni häire* Esinemissagedus teadmata äge neerupuudulikkus* Esinemissagedus teadmata * Kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus. † Vt lõik 4.4.

‡ Vt allpool Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini ja metformiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega kui uuringutes, kus kasutati ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni. Nendeks kõrvaltoimeteks olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea või insuliiniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluureaga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga) ning peavalu ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga). Sitagliptiin Monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas võrreldi platseeboga, on kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pearinglust.

Nende patsientide seas (vähemalt 5%) olid kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit, kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga. Täiendavad kõrvaltoimed, mida kirjeldati aeg-ajalt, (esinemissagedus oli > 0,5% suurem sitagliptiini kasutajate seas kui kontrollgrupis), olid osteoartriit ja valu jäsemetes.

Metformiin Metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati väga sageli seedetrakti sümptomitest. Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, tekivad kõige sagedamini ravi alguses ning taanduvad enamikul juhtudel spontaanselt. Lisaks on metformiiniga seotud kõrvaltoimed metallimaitse suus (sage), laktatsidoos, maksafunktsiooni häired, hepatiit, urtikaaria, erüteem ja sügelus (väga harv). Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel. Lapsed

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kliinilistes uuringutes 2. tüüpi diabeediga 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel seostati sitagliptiini suurenenud hüpoglükeemia riskiga, sõltumata sellest, kas baasravisse kuulus insuliin või mitte. Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutega läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul. Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan ühendab endas kaks antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiin ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid. Sitagliptiin

Toimemehhanism Sitagliptiin on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor 2. tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimite rühm, mis suurendavad inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1 analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja amüliini analoogidel. Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime

aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel.

Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni koos hemoglobiin A (HbA ) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise 1c 1c vähenemisega. Tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Ravi korral sitagliptiiniga kehakaal (ravieelsega võrreldes) ei suurenenud. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate paranemist. Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud 24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati käimasolevale metformiinravile sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin glükoosi näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel. 24-nädalases platseebokontrollitud faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükoosi näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini kombinatsioonile). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis glükoosi näitajate olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine (+1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPAR agonistiga

26-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini lisamisega pioglitasoonile ja metformiinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga

24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilses annuses vähemalt 10 nädalaks) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata (keskmise toimeajaga või pikatoimelist) insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut. Tabelis 2 on toodud andmed 73% patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati glükoosi näitajate oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

Tabel 2: HbA tulemused platseebokontrollitud sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi 1c uuringutes* Uuring keskmine muutus Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna -0,7 †, ‡ käimasolevale (-0,8, -0,5) metformiinravile II (N = 453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale ravile 8,3 -0,6† glimepiriidi + metformiiniga II (N = 115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale ravile 8,8 -1,2† † pioglitasooni + metformiiniga ¶ (N = 152) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna -0,5§,‡ käimasolevale ravile insuliini (-0,7, -0,4) + metformiiniga II (N = 223) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) II sitagliptiin -1,6†,‡ 50 mg + metformiin 500 mg (-1,8, -1,3) (N = 183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) II: sitagliptiin -2,1†,‡ 50 mg + metformiin 1000 mg (-2,3, -1,8) (N = 178) * Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs). † Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi. ‡ p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga. II HbA (%) 24. nädalal. 1c ¶ HbA (%) 26. nädalal. 1c § Vähimruutude keskmine, kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. 52-nädalases uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel (-0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA algväärtus ligikaudu 7,5% mõlemas grupis). Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlusgrupis kasutati, oli 10 mg ööpäevas, ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses  5 mg ööpäevas. Kuid sitagliptiini grupis ei jätkanud raviga vähese efektiivsuse tõttu rohkem patsiente kui glipisiidi grupis. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest (–1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (+1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise tõhususe näitaja) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32%).

24-nädalase 660 patsiendi osalusega platseebokontrolliga uuringu eesmärk oli hinnata insuliinglargiinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), mida kasutati koos metformiiniga (vähemalt 1500 mg) või ilma, insuliini säästvat toimet ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,70% ja insuliini algannus 37 RÜ/ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust sõrmeotsa verest mõõdetud tühja kõhu glükoosiväärtuste põhjal. Metformiini saanud patsientide seas oli 24. nädalal ööpäevase insuliiniannuse tõus 19 RÜ/ööpäevas sitagliptiinirühmas ja 24 RÜ/ööpäevas platseeborühmas. HbA vähenemine oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel −1,35% võrreldes −0,90%-ga platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,62; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli 24,9% sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel ning 37,8% platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide protsendist platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,1 vs. 19,8%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduse osas erinevust ei olnud. Metformiin Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat. Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi lihaskoes;
• suurendab mõõdukalt insuliinitundlikkust, parandades glükoosi perifeerset omastamist ja

utiliseerimist;

• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoositransporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Sõltumatult glükoosisisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset. Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse glükoosisisalduse kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse

uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Kogu uuringu kestel oli keskmine HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase koondnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; suremuse kõik põhjused; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud. Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks võrreldes tavaravi saanud II tüübi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3: Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste sekundaarsete tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane 839 4,1 851 4,2 0,98 < 0,001 koondtulemusnäitaja (11,4) (11,6) (0,89…1, (Kardiovaskulaarne 08) surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu) Teisene 745 3,6 746 3,6 0,99 < 0,001 koondtulemusnäitaja (10,2) (10,2) (0,89…1, (Kardiovaskulaarne 10) surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) Sekundaarne tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne (5,2) (5,0) (0,89...1,1 surm 9) Kõik 300 1,4 316 1,5 0,95 0,487 müokardiinfarktid (4,1) (4,3) (0,81…1, (fataalsed ja 11) mittefataalsed) Kõik insuldid 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760 (fataalsed ja (2,4) (2,5) (0,79…1, mittefataalsed) 19) Hospitaliseerimine 116 0,5 129 0,6 0,90 0,419 ebastabiilse (1,6) (1,8) (0,70…1, stenokardia tõttu 16)

Surm mis tahes (7,5) (7,3) (0,90…1, põhjusel 14) Hospitaliseerimine 228 1,1 229 1,1 1,00 0,983 südamepuudulikkuse (3,1) (3,1) (0,83…1, tõttu‡ 20) * Esinemissagedus 100 patsient-aasta kohta arvestati järgnevalt: 100 × (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsient-aastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhete erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab sitagliptiin/metformiinvesinikloriidi kombinatsiooni, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta II tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Sitagliptiini raviskeemile lisamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel 2. tüüpi diabeediga lastel, kellel metformiiniga (koos insuliiniga või ilma) ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli, hinnati kahes uuringus 54 nädala jooksul. Sitagliptiini lisamist (manustati kas sitagliptiini + metformiini või sitagliptiini + toimeainet aeglaselt vabastavat metformiini (XR)) võrreldi platseebo lisamisega metformiinile või metformiin XR’le.

Ehkki nende kahe uuringu koondanalüüsis näidati 20. nädalal sitagliptiini + metformiini/sitagliptiini + metformiin XR’i paremust HbA vähendamisel võrreldes metformiiniga, olid üksikuuringute tulemused ebaühtlased. Veelgi enam, 54. nädalal ei täheldatud sitagliptiini + metformiini/sitagliptiini + metformiin XR’i rühmades metformiiniga võrreldes tugevamat toimet. Seega ei tohi sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi 10...17-aastastel lastel kasutada ebapiisava efektiivsuse tõttu (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sitagliptiin/metformiin

Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatud metformiinvesinikkloriidi ja sitagliptiinfosfaadi eraldi tablettidega. Järgnevalt on toodud sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin

Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (mediaanne T ) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 M•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne

biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma.

Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli proportsionaalne annusega. C ja C suurenemine ei olnud proportsionaalne annusega (C suurenemine ületas ja C suurenemine oli väiksem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist. Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalne sisaldus, mis ei osale sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimib peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel. In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 M) või p-glükoproteiini (kuni 250 M) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor. Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja II tüüpi diabeediga patsientidel. Neerukahjustus Viidi läbi ühekordse annusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigus) patsientidel.

Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda.

Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh skoor > 9). Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske maksakahjustus mõjutada sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel. Lapsed Sitagliptiini (ühekordsed annused 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti II tüüpi diabeediga lastel (10...17-aastased). Selles patsiendirühmas oli sitagliptiini annuse järgi kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% väiksem kui 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erirühmad Annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale. Metformiin

Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub T 2,5 tunni jooksul. Tervetel isikutel on metformiini 500 mg tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 g/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 5 g/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud. Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidiga ei ole loomkatseid teostatud.

16-nädalastes uuringutes, kus koeri raviti ainult metformiini või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes uuringutes oli ebasoodsa toimeta annus selline, mille puhul saavutatud sitagliptiini ekspositsioon oli ligikaudu 6 korda suurem ning metformiini ekspositsioon ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbiviidud uuringutest.

Sitagliptiin

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbiviidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul. Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate tekkega, oli rottidel täheldatud maksakasvajate suurenenud esinemissagedus tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele selle suure annuse kasutamisel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks. Raviga seotud toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiinil kõrvaltoimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas: 4 : 1).

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid naatriumkroskarmelloos naatriumlaurüülsulfaat povidoon naatriumstearüülfumaraat Õhuke polümeerikate

Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid polüvinüülalkohol makrogool talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) Sitagliptiin/metformiinvesinikkloriidi 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid polüvinüülalkohol makrogool talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC – Al blisterpakendid

Blisterpakendis on 14, 56, 98 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakend sisaldab 196 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks 98 tabletiga pakki).

Üheannuseliste blistrite pakendid sisaldavad 14 × 1, 56 × 1 või 60 ×1 õhukese polümeerikattega tabletti. Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid

HDPE pudelid valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratava korgiga, millel on alumiiniumiga kaetud isoleertihend.

Pudelites on 90 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1619/001 EU/1/21/1619/002 EU/1/21/1619/003 EU/1/21/1619/004 EU/1/21/1619/005 EU/1/21/1619/006 EU/1/21/1619/007 EU/1/21/1619/008 EU/1/21/1619/017 EU/1/21/1619/018 Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1619/009 EU/1/21/1619/010 EU/1/21/1619/011 EU/1/21/1619/012 EU/1/21/1619/013 EU/1/21/1619/014 EU/1/21/1619/015

EU/1/21/1619/016 EU/1/21/1619/019 EU/1/21/1619/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Medis International as Prumyslova 961/16, Bolatice, 747 23, Tšehhi Vabariik Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, 2900 Komárom Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blistrite ja pudeli karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Blister: 14 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti 14 × 1 polümeerikattega tabletti 56 × 1 polümeerikattega tabletti 60 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 196 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks 98 tabletiga pakki) Pudel: 90 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/001 EU/1/21/1619/002 EU/1/21/1619/003 EU/1/21/1619/004 EU/1/21/1619/005 EU/1/21/1619/006 EU/1/21/1619/017 EU/1/21/1619/018 EU/1/21/1619/007 EU/1/21/1619/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Vahepakend blistritega mitmikpakendile (2 pakki) – riigikohase teabeta

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Osa mitmikpakendist, mida ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/018

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

90 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/007 EU/1/21/1619/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

Blister ja üksikannuseline perforeeritud blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Mylan Pharmaceuticals Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blistrite ja pudeli väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Blister: 14 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti 14 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 56 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 60 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 196 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks 98 tabletiga pakki) Pudel: 90 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/009 EU/1/21/1619/010 EU/1/21/1619/011 EU/1/21/1619/012 EU/1/21/1619/013 EU/1/21/1619/014 EU/1/21/1619/019 EU/1/21/1619/020 EU/1/21/1619/015 EU/1/21/1619/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Vahepakend blistritega mitmikpakendile (2 pakki) – riigikohase teabeta

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Osa mitmikpakendist, mida ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/020

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

90 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1619/015 EU/1/21/1619/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

Blister ja üksikannuseline perforeeritud blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Mylan Pharmaceuticals Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU