Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: * monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu; * kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sealhulgas insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

õhukese polümeerikattega tablett (5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tingapla ja milleks seda kasutatakse

Tingapla toimeaineks on linagliptiin, mis kuulub suukaudseteks suhkurtõvevastasteks ravimiteks nimetatavate ravimite rühma. Suukaudseid suhkurtõvevastaseid ravimeid kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks. Nad aitavad organismil vähendada suhkrusisaldust teie veres.

Tingaplad kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanuil, kui haigus ei ole piisavalt hästi ohjatav ühe suukaudse suhkurtõvevastase ravimi (metformiini või sulfonüüluureadi) või ainult dieedi ja füüsilise koormusega. Tingaplad võib kasutada koos teiste suhkurtõvevastaste ravimitega nagu metformiin, sulfonüüluuread (sh glimepiriid, glipisiid) või insuliin.

Tähtis on, et te järgite nõuandeid toitumise ja füüsilise aktiivsuse kohta, mida te saite oma arstilt või meditsiiniõelt.

2. Mida on vaja teada enne Tingapla võtmist

Tingaplad ei tohi võtta

• kui olete linagliptiini või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tingapla võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil esineb 1. tüüpi suhkurtõbi (teie organism ei tooda insuliini) või diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus kõrge veresuhkru sisalduse, kiire kaalulanguse, iivelduse või oksendamisega), sest Tingaplad ei tohi nende seisundite raviks kasutada;
• kui te kasutate sulfonüüluurea rühma kuuluvat suhkurtõvevastast ravimit (nt glimepiriid, glipisiid), võib arst vajalikuks pidada teil sulfonüüluurea annuse vähendamist, kui kasutate samaaegselt Tingaplad, et vältida liigset langust teie vere suhkrusisalduses;
• kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone teistele ravimitele, mida kasutate vere suhkrusisalduse reguleerimiseks;
• kui teil on või on varem olnud kõhunäärmehaigus.

Pidage nõu oma arstiga kui teil on ägeda kõhunäärmepõletiku sümptomid, nagu püsiv, tugev kõhuvalu.

Kui teie nahale ilmuvad villid, siis võib see viidata seisundile nimega villiline pemfigoid Arst võib paluda teil lõpetada Tingapla võtmine.

Diabeetilised nahakahjustused on diabeedi sagedased tüsistused. Soovitav on järgida teile arsti või meditsiiniõe poolt antud soovitusi naha ja jalgade eest hoolitsemiseks.

Lapsed ja noorukid Tingapla ei ole lastele ja alla 18-aastastele noorukitele soovitatav. See ei ole efektiivne lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat. Ei ole teada, kas selle ravimi kasutamine alla 10-aastastel lastel on ohutu ja efektiivne.

Muud ravimid ja Tingapla Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teavitage kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

• Karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin. Neid võidakse kasutada krambihoogude või kroonilise valu raviks.
• Rifampitsiin. See on antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ei ole teada, kas Tingapla on lootele kahjulik. Seetõttu on raseduse ajal soovitatav Tingapla kasutamist vältida.

Ei ole teada, kas Tingapla eritub rinnapiima. Teie arst peab otsustama, kas katkestada imetamine või katkestada/hoiduda ravist Tingaplaga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tingaplal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Tingapla kasutamine kombinatsioonis sulfonüüluurea rühma ravimitega ja/või insuliiniga võib põhjustada liiga madalat vere suhkrusisaldust (hüpoglükeemiat), mis võib mõjutada teie autojuhtimise, masinate käsitsemise või ebakindlal pinnal töötamise võimet. Siiski on soovitatav hüpoglükeemia tekkeriski vähendamiseks teostada sagedamini vere suhkrusisalduse analüüse, eriti juhul, kui Tingaplad kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

3. Kuidas Tingaplad võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tingapla soovitatav annus on üks 5 mg tablett üks kord ööpäevas. Ravimit Tingapla võib võtta koos toiduga või ilma. Arst võib Tingaplad määrata koos teise suukaudse suhkurtõvevastase ravimiga. Pidage meeles, et peate teist ravimit võtma nii, nagu arst on teile määranud, et saavutada parim tulemus oma tervise heaks.

Kui te võtate Tingaplad rohkem kui ette nähtud Kui olete võtnud Tingaplad rohkem, kui teile oli määratud, võtke kiiresti ühendust arstiga.

Kui te unustate Tingaplad võtta

• Kui olete unustanud Tingapla annuse võtta, siis võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui juba on kätte jõudmas järgmise annuse aeg, siis jätke vahelejäänud annus võtmata.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Ärge kunagi võtke kaht annust samal päeval.

Kui te lõpetate Tingapla võtmise Ärge lõpetage Tingapla kasutamist ilma oma arstiga eelnevalt konsulteerimata. Teie veresuhkru sisaldus võib tõusta, kui lõpetate Tingapla kasutamise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnede sümptomite korral on vajalik kohene meditsiiniabi Te peate lõpetama Tingapla kasutamise ning pöörduma otsekohe arsti poole, kui teil esinevad järgmised madala veresuhkru taseme sümptomid: värisemine, higistamine, ärevus, hägune nägemine, huulte kihelus, kahvatus, meeleolu muutus või segasus (hüpoglükeemia). Hüpoglükeemia (esinemissagedus: väga sage, esineb rohkem kui 1 kasutajal 10-st) on kindlaks tehtud kõrvaltoime, mis esineb Tingapla koosmanustamisel metformiini ja sulfonüüluureaga.

Mõnel patsiendil on esinenud allergilisi reaktsioone (ülitundlikkus; esinemissagedus harv, võib esineda kuni 1 inimsel 100-st), mis võivad olla rasked, sealhulgas vilistav hingamine ja õhupuudus (bronhide hüperreaktiivsus, esinemissagedus teadmata, ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Mõnel patsiendil on esinenud löövet (esinemissagedus aeg-ajalt), nõgestõbe (urtikaaria, esinemissagedus harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) ning näo, huulte, keele ja kõripiirkonna turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (angioödeem, esinemissagedus harv). Kui teil esineb mistahes eelmainitud haigusnähe, siis katkestage Tingapla võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga. Arst võib määrata teile ravimi allergilise reaktsiooni raviks ja teise ravimi suhkurtõve jaoks.

Mõnel patsiendil on esinenud kõhunäärmepõletikku (pankreatiit; esinemissagedus harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) Tingapla eraldi võtmisel või kombinatsioonis teiste diabeediravimitega.

KATKESTAGE Tingapla võtmine ja võtke kohe ühendust arstiga, kui märkate mistahes alljärgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid:

• Tugev ja püsiv kõhuvalu (mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, kuid ka iiveldus ja oksendamine, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) tunnused.

Mõnedel patsientidel on Tingapla kasutamisel üksi või kombinatsioonis teiste diabeediravimitega esinenud järgmised kõrvaltoimed:

• Sage: lipaasi taseme tõus veres.
• Aeg-ajalt: nina- või kurgupõletik (nasofarüngiit), köha, kõhukinnisus (kombinatsioonis insuliiniga), amülaasi taseme tõus veres.
• Harv: villid nahal (bulloosne pemfigoid).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiinõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tingaplad säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil ja pudelil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tingapla sisaldab

• Toimeaine on linagliptiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 5 mg linagliptiini.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: mannitool (E421), krospovidoon (E1202), hüpromelloos (E464), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) ja magneesiumstearaat (E470b). Tabelti kate: hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), talk (E553b), makrogool (E1521) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Tingapla välja näeb ja pakendi sisu Tingapla 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on heleroosad, ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga ligikaudu 8 mm ja mille ühel küljel on pimetrükis "5".

Tingapla on saadaval alumiiniumfooliumist blisterpakendites. Pakendi suurused on 10, 14, 28, 30, 60, 90, 100 ja 120 tabletti.

Tingapla on saadaval alumiiniumfooliumist perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Pakendi suurused on 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1 tabletti.

Tingapla on saadaval ka lastekindla plastkorgiga plastpudelis, mis sisaldab silikageeli kuivatusaine kotikest. Pakendi suurus on 120 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad PharOS MT Ltd HF62X, Qasam Industrijali Hal Far Hal Far, Birzebbuga BBG 3000 Malta

Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova 57 Ljubljana, 1526 Sloveenia

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd. Lesvou Street End Thesi Loggos Industrial Zone 144 52 Metamorfossi Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tingapla 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. INN: Linagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Heleroosa, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 8 mm ja ühel küljel on pimetrükis "5".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sealhulgas insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (erinevate kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samasuguseks ning samaaegselt manustama linagliptiini. Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluureaga või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja muuta.

Maksakahjustus Farmakokineetika uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Kliinilises uuringus 10...17-aastastel lastel ei ole efektiivsust tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Seetõttu ei ole linagliptiini kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav. Alla 10-aastastel lastel ei ole linagliptiini kasutamist uuritud.

Manustamisviis Tingaplad võib võtta ööpäeva jooksul, olenemata söögi- ja kellaajast. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui meenub. Samal päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga patsientidel.

Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus kõrgem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

On teada, et insuliin ja sulfonüüluuread põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga ja/või insuliiniga. Võib kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõik 4.2). Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini kasutavatel patsientidel on täheldatud ägedat pankreatiiti. Kardiovaskulaarse ja neerude ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 2,2 aastat, teatati ägedast pankreatiidist 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseebot saanud patsientidest.

Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Tingapla kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos kinnitub, ei tohi ravi linagliptiiniga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Põiendpemfigoid Linagliptiini kasutavatel patsientidel on täheldatud põiendpemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidi juhtudest 0,2% linagliptiinravi saanud patsientidest, kuid mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Põiendpemfigoidi kahtluse korral tuleb ravi linagliptiiniga katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro Linagliptiin on CYP isoensüüm CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk või mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. Ta ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini transpordi

nõrk inhibiitor. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega.

Koostoimete hinnang in vivo Teiste ravimite toimed linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt manustatud ravimitega on madal.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini ja rifampitsiini mitmekordse koosmanustamise, tugeva P-glükoproteiini ja CYP3A4 indutseerijaga, tulemuseks oli linagliptiini tasakaaluseisundi AUC vähenemine 39,6% võrra ja Cmax vähenemine 43,8% võrra ning umbes 30% vähenenud DPP-4 inhibeerimine minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega võib kombinatsioonis tugevate P-gp indutseerijatega linagliptiini täielik efektiivsus mitte saabuda, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt. Samaaegset manustamist teiste tugevate P-glükoproteiini ja CYP3A4 indutseerijatega – nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin – ei ole uuritud.

Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja ritonaviiri, tugeva P-glükoproteiini ja CYP3A4 inhibiitori korduvate annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja Cmax ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis on linagliptiini terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1%, tõusid 4...5-kordselt pärast koos ritonaviiriga manustamist. Linagliptiini plasma püsikontsentratsiooni modelleerimised koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et tsirkuleeriva ravimihulga suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega.

Metformiin: kombinatsiooni metformiin 850 mg kolm korda ööpäevas ja linagliptiin 10 mg üks kord ööpäevas mitmekordne manustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluuread: samaaegne 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse annuse manustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikat.

Linagliptiini toimed teistele ravimitele Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes, ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale, millel on in vivo tõestatud vähene kalduvus põhjustada ravimkoostoimeid CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaanilise katioontransportija (OCT) substraatidega. Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevaste annuste korduv manustamine koos 850 mg metformiiniga, mis on OCT substraat, ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega linagliptiin ei inhibeeri OCT-vahendatud transporti.

Sulfonüüluuread: linagliptiini 5 mg ööpäevaste suukaudsete annuste korduval manustamisel koos 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse suukaudse annusega kaasnes nii glibenklamiidi AUC kui C 14% kliiniliselt mitteoluline vähenemine. Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt CYP2C9 max abil, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis – samuti nagu glibenklamiid – elimineeritakse eeskätt CYP2C9 abil. Digoksiin: korduv 5 mg linagliptiini manustamine koos korduvate digoksiini 0,25 mg annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin P- glükoproteiini poolt vahendatud transpordi inhibiitor in vivo.

Varfariin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused 5 mg ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini, tundliku CYP3A4 substraadi püsiseisundi farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini supraterapeutiliste annuste 10 mg manustamist samaaegselt 40 mg simvastatiiniga ööpäevas 6 päeva vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34 % võrra ja plasma C 10 % võrra. Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli püsiseisundi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linagliptiini kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on eelistatav raseduse ajal Tingapla kasutamist vältida. Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliitide erituvad rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine linagliptiiniga, tuleb otsustada arvestades rinnapiima kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus Tingaplaga ei ole läbi viidud uuringuid, mis kajastaksid selle toimet inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiini ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4% versus 59,1%). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3% versus 3,4%).

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeks on olnud hüpoglükeemia, mida täheldati kolmekordse kombinatsiooni – linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea – korral 14,8% patsientidest, võrreldes 7,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrollitud uuringutes esines 4,9%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0% olid kerged ja 0,9% mõõdukad ja 0,1% loeti tõsisteks. Pankreatiiti tuvastati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (7 juhtumit 6580 patsiendi kohta versus 2 juhtumit 4383 patsiendi kohta platseeborühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti ja esitati kõrvaltoimed vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks metformiini ja sulfonüüluurea ravimi kombinatsioonile ning lisaks insuliinile).

Platseebokontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

• lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat

• monoteraapiana kestusega ≥ 12 nädalat
• lisaks metformiinile
• lisaks metformiinile + sulfonüüluureale
• lisaks metformiinile + empagliflosiinile
• lisaks insuliinile koos metformiiniga või ilma.

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelistatavate terminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapiana või lisaravina, on esitatud allpool toodud tabelis (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said 5 mg linagliptiini ööpäevas kas monoteraapiana või täiendava ravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse käigus.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõrvaltoimete esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (nt bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 väga sage

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Köha aeg-ajalt Seedetrakti häired

Pankreatiit harv # Kõhukinnisus 2 aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* harv

Urtikaaria* harv Lööve* aeg-ajalt

Bulloosne pemfigoid harv #

Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt

Lipaasi aktiivsuse suurenemine** sage * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal

** Põhineb kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemisel >3 × ULN # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool

1 Kõrvaltoimed, mida täheldati kombinatsioonis metformiini + sulfonüüluureaga 2 Kõrvaltoimed, mida täheldati kombinatsioonis insuliiniga

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) ) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või renaalse haiguse anamnees) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseebot saanud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Linagliptiiniga ravitud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel olid kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga. Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mille korral vajati abi) 3,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1% platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7% platseebot saanud patsientidest. Enne uuringu algust insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9% platseebot saanud patsientidest. Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseebot saanud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidist 0,2% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil.

Lapsed Kokkuvõttes oli 2. tüüpi suhkurtõvega 10…17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tervetel uuritavatel tehtud kontrolliga kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovituslikule annusele) üldiselt hästi. Inimestel kogemus üle 600 mg annustega puudub.

Ravi Üleannustamise korral on õigustatud tavaliste toetusmeetmete rakendamine, näiteks imendumata ravimi seedetraktist eemaldamine, kliinilise jälgimise rakendamine ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05.

Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüüm DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid 1, glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinid eritumine baastasemel on madal ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui kõrgenenud vere glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega aktiivsete inkretiinide tasemete aeglast tõusu ja toime kestuse pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on üldine glükoosi homeostaasi paranemine. In vitro seondub linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab >10 000-kordset selektiivsust võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrolliga uuringut, millesse oli kaasatud 5239 patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kellest 3319 raviti linagliptiiniga. Nendesse uuringutesse oli lülitatud 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka 1238 kerge neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega patsienti. Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalu muutuseta. Glükosüleeritud hemoglobiini A (HbA ) taseme langused olid sarnased erinevates alagruppides, sh soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassi indeksi (KMI) alusel jagatud gruppides. Algtaseme suurema HbA väärtusega kaasnes suurem HbA langus. Koonduuringutes täheldati olulist HbA languse erinevust aasia pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidsete patsientide (0,5%) vahel. Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellel metformiini ei saa kasutada Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Patsientidel, kel esines ravieelne HbA väärtus ligikaudu 8 %, kaasnes linagliptiinraviga 5 mg üks kord ööpäevas oluline HbA taseme paranemine (-0,69 % muutus võrreldes platseeboga). Linagliptiini puhul esines ka märkimisväärne tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) ning, 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG) paranemine võrreldes platseeboga. 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati linagliptiini monoteraapia efektiivsust ka patsientidel, kellele metformiinravi ei sobi kas talumatuse või vastunäidustuse korral neerupuudulikkuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA väärtuste paranemine (– 0,57 % muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algtasemelt 8,09 %. Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) paranemine platseeboga võrreldes. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiinile 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust. Linagliptiiniga kaasnes HbA näitaja oluline paranemine (-0,64 % muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algväärtuselt 8 %. Linagliptiini puhul esines ka märkimisväärne tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) ning, 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduse (PPG) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi kombineeritud ravile Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes patsientidel, kes ei saanud piisavat ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiini puhul esines märkimisväärne HbA näitaja paranemine

(-0,62 % muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algväärtuselt 8,14 %. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes oluliselt patsientide tühja kõhu plasma glükoosisisaldust (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks insuliinile Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saadi HbA oluline paranemine (–0,65% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise algtasemega 8,3%. Linagliptiiniga saadi platseeboga võrreldes ka oluline paranemine 1c tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) tasemes ning suurem osa patsientidest saavutas HbA sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliiniannusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei 1c esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Toimed plasmalipiididele olid tühised. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2% linagliptiin; 21,2% platseebo). 24 kuu andmed linagliptiini kohta kasutamisel lisatuna metformiinile, võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi linagliptiini 5 mg või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidele, kel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, täheldati keskmisi HbA taseme vähenemisi linagliptiini korral –0,16% (keskmine HbA algtase 7,69%) ja glimepiriidi korral –0,36% (keskmine HbA algtase 7,69%), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt madalam (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus algtasemega võrreldes, kusjuures glimepiriidi saanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (-1,39 vs +1,29 kg). Linagliptiin täiendava ravimina raske neerupuudulikkusega patsientidel, 12-nädalased platseebokontrolliga andmed (stabiilne foon) ja 40-nädalane platseebokontrolliga jätku-uuring (kohandatav foon) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega patsientidel platseeboga võrreldes 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille kestel hoiti glükeemilised foonravid stabiilsetena. Enamus patsiente (80,5%) said foonravina insuliini, kas ainsa ravimina või kombinatsioonis suukaudsete suhkurtõvevastaste ravimitega nagu sulfonüüluurea, gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud suhkurtõvevastaste foonravimite annuste kohandamised. Linagliptiiniga kaasnesid olulised HbA taseme paranemised (–0,59% muutus 12 nädala pärast, võrreldes platseeboga) keskmise HbA algtaseme 8,2% suhtes. HbA tasemes täheldati 52 nädala pärast –0,72%-list erinevust platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebot saanud patsientidel, mille võis omistada asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arvu sagenemisele linagliptiini korral. Raskete hüpoglükeemiajuhtude osas rühmade vahel erinevused puudusid. Linagliptiin täiendava ravina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati 24-nädalases topeltpimedas uuringus. Foonravina said patsiendid metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Diabeedifoonravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid korrigeerida. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (–0,64% muutus, võrreldes platseeboga, 24 nädala pärast) keskmise 7,8% HbA algtasemega võrreldes. Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) taseme paranemine platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud KV risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees, ning keda

raviti 5 mg linagliptiiniga (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA , KV riskitegurite ja neeruhaiguse piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%) patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19%-l populatsioonist oli eGFR ≥ 45…< 60 ml / min / 1,73 m2 , 28%-l populatsioonist oli eGFR ≥ 30…< 45 ml / min / 1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 30 ml / min / 1,73 m2. Uuringueelne keskmine HbA oli 8,0%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud renaalse surma või püsiva lõppstaadiumis neeruhaiguse või eGFR-i püsiva vähenemisega 40% või rohkem. Pärast 2,2-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud standardravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete ega neerudega seotud tüsistuste riski. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei täheldatud täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski suurenemist võrreldes standardraviga ilma linagliptiinita (vt tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Esmane KV koond- 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, tulemusnäitaja 1,17)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, koondtulemusnäitaja 1,22) (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv 40% vähenemine) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, südame- 1,08) puudulikkuse tõttu * PA=patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3 Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA)

Topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus CAROLINA hinnati linagliptiini kardiovaskulaarset ohutust võrreldes glimepiriidiga, mis lisati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riskiga patsientide standardravile. Kokku raviti 6033 patsienti (3023 neist said 5 mg linagliptiini ja 3010 said 1…4 mg glimepiriidi) ja nende järelkontrolli mediaanne kestus oli 6,25 aastat. Keskmine vanus oli 64 aastat, kekmine HbA oli 7,15% ja 60% olid meessoost. Ligikaudu 19% populatsioonist oli eGFR < 60 1c ml/min/1,73 m2. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja [3P-MACE]) mittehalvemust. Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud standardravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (tabel 5) võrreldes glimepiriidiga. Tulemused olid nii metformiiniga foonravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased.

Tabel 3. Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused ja suremus rahvirühmade kaupa uuringus CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84, koondtulemusnäitaja 1,14)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78, 1,06) KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81, 1,24) Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3 Kogu raviperioodi ajal (ravi mediaankestus 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5% versus 30,9% glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2% glimepiriidiga ravitud patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon (keskmine t ) saabus 1,5 tundi annustamisjärgselt. max Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas langevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumise efektiivne poolväärtusaeg pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist on ligikaudu 12 tundi. Pärast linagliptiini 5 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Tasakaaluseisundis suurenes linagliptiini

plasma AUC ligikaudu 33% pärast 5 mg annuse manustamist, võrreldes esimese annusega. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Vastavalt linagliptiini kontsentratsioonist sõltuvale seondumisele DPP-4-ga on farmakokineetika, põhinedes kogu tsirkuleeriva linagliptiini kogusel, mittelineaarne. Küll aga suurenes linagliptiini plasma kogu-AUC vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata aine AUC suureneb suhkurtõvega patsientidel umbes proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel inimestel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane.

Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15% võrra, kuid mingit mõju max max AUC -le ei täheldatud. Seoses C ja t muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist mõju, 0-72h max max mistõttu linagliptiini võib manustada söögiajast olenematult. Jaotumine Kudede seonduvuse tulemusena on pärast 5 mg linagliptiini veenisisest ühekordset annust tervetel inimestel tasakaaluseisundis keskmine näiline jaotusruumala ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99%-lt kuni 75…89%-ni ≥30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide tõustes. Kõrgete kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80% linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga – järelikult 30…20% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast 14C-märgistusega 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eliminatsioonis teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon tasakaaluseisundis on 13,3% linagliptiini kontsentratsioonist, mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas.

Eritumine Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele inimestele elimineerus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens tasakaaluseisundis oli ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Linagliptiini (5 mg annuse) farmakokineetika hindamiseks erinevate astmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel viidi läbi korduvannuste avatud uuring. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergekujuliseks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad neeruhaiguse lõppstaadiumis (ESRD) patsiendid. Lisaks võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve (T2DM) ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM tüüpi patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti ööpäevase uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi kreatiniinist Cockroft- Gaulti valemi alusel: CrCl = (140 – vanus) x kehakaal/72 x seerumi kreatiniin [x 0,85 naistel], kus vanus on aastates, kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniin mg/dl. Tasakaalukontsentratsiooni juures oli kerge neerupuudulikkusega patsientidel linagliptiini kontsentratsioon võrreldav tervetel inimestel täheldatuga. Mõõduka neerupuudulikkuse korral täheldati kontsentratsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset tõusu, võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusea T2DM patsientidel oli kontsentratsioon suurenenud umbes 1,4 korda, võrreldes tüüpinormaalse neerufunktsiooniga T2DM tüüpi patsientidega. Linagliptiini AUC prognoosid tasakaalukontsentratsiooni korral ESRD patsientidel näitasid mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidega võrreldavat kontsentratsiooni. Lisaks ei ole linagliptiin arvatavasti elimineeritav terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi raskusastmega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (vastavalt Childi-Pugh’ klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel oli linagliptiini keskmine AUC ja C pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnane tervetel sobivatel kontrollisikutel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega suhkurtõvega patsientidel ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik. Kehamassi indeks (KMI) KMI põhiselt ei ole vaja annust kohandada. 1. faasi ja 2. faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on teostatud kehamassi indeksitega ≤ 40 kg/m2.

Sugu Soost tulenevalt ei ole vaja annust kohandada. 1. ja 2. faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet.

Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna 1. ja 2. faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel patsientidel (65...80, vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate inimestega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas.

Lapsed Laste 2. faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi suhkurtõvega ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel. DPP-4 inhibeerimisel minimaalse kontsentratsiooni tingimustes toimis linagliptiin 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA arvuliselt suurema kohandatud keskmise vähenemise võrreldes uuringueelsete näitajatega (-0,63% vs. -0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Laste 3. faasi uuringus uuriti 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA muutus võrreldes uuringu algusega) 2. tüüpi suhkurtõvega 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Ekspositsiooni ja ravivastuse täheldatud suhe oli lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt võrreldav, kuid lastel oli ravimi toime siiski hinnanguliselt väiksem. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi täiskasvanud patsientidel täheldatud vahemikku. Poolteist tundi pärast manustamist täheldatud minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine ja kontsentratsioonide geomeetriline keskmine (kontsentratsioon ligikaudu t -i ajal) püsikontsentratsiooni tingimustes olid vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Täiskasvanud patsientidel olid vastavad kontsentratsioonid plasmas 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Rass ei omanud olulist toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas, tuginedes olemasolevate farmakokineetika andmete analüüsile, millesse kaasati europiidset, Ladina-Ameerika, Aafrika ja Aasia päritolu patsientide andmed. Lisaks sellele leiti linagliptiini farmakokineetilised omadused olevat sarnased vastavates 1. faasi uuringutes Jaapani, Hiina ja europiidset päritolu tervetel uuritavatel ja afroameerika päritolu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste korral, mis ületasid rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud kontsentratsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele kontsentratsioonidel, mis ületasid rohkem kui 1500-kordselt terapeutilise kontsentratsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt

kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Rohkem kui 450-kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul olid Cynomolgus ahvidel toksilisuse sihtmärgiks maks, neerud, magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Rohkem kui 100-kordse terapeutilise annuse puhul oli neil ahvidel peamiseks leiuks mao ärritus.

Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensusuuring rottidel ja hiirtel ei andnud kartsinogeensuse tõendeid rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt kõrgemat esinemissagedust ainult emashiirtel kõige suuremate annuste (>200-kordne terapeutiline kontsentratsioon) korral ei peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust taustafaktorite esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Rottide fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse mittesedastatava kahjuliku efekti (NOAEL) tasemeks rottidel tuvastati > 900-kordne terapeutiline annus. Rottidel tuvastati ema-, embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-na 49-kordne terapeutiline kontsentratsioon. Küülikutel ei täheldatud >1 000-kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul mingeid teratogeenseid toimeid. Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-na 78-kordne terapeutiline kontsentratsioon ning ematoksilisuse NOAEL oli 2,1-kordne terapeutilne annus. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiin võiks terapeutiliste annuste puhul inimestel reproduktsiooni kahjustada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool (E421) Krospovidoon (E1202) Hüpromelloos (E464) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool (E1521) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-OPA/Alu/PVC blistrid: 10, 14, 28, 30, 60, 90, 100 ja 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alu-OPA/Alu/PVC perforeeritud üksikannuselised blistrid: 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga HDPE pudelid, mis sisaldavad silikageeli kuivatusaine kotikest: 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1180324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024