RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tivdak 40 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal sisaldab 40 mg tisotumabvedotiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml infusioonilahust 10 mg tisotumabvedotiini.

Tisotumabvedotiin koosneb täielikult inimese immunoglobuliini (Ig) G1 kappa antikehast, mis on konjugeeritud monometüülauristatiin E-ga (MMAE) proteaasiga lõhustatava valiinist ja tsitrulliinist linkeri vahendusel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud paakunud pulber või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tivdak on näidustatud monoteraapiana korduva või metastaatilise emakakaelavähiga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on progresseerunud süsteemse ravi ajal või pärast seda (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tivdakiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst. Enne esimest infusiooni ja kliinilise näidustuse korral peab silmaarst tegema oftalmoloogilise läbivaatuse, sh kontrollima nägemisteravust ja tegema uuringu pilulambiga (vt selle lõigu lõpus alalõik „Hoolitsemine silmade tervise eest“ ja lõik 4.4).

Annustamine

Tivdaki soovitatav annus on 2 mg/kg (patsientidel kehakaaluga ≥ 100 kg kuni 200 mg) iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Annuse muutmine Tabelis 1 on esitatud Tivdaki annuse soovitatav vähendamisskeem. Patsientidel, kes ei talu annust 0,9 mg/kg, tuleb ravi Tivdakiga alatiseks lõpetada.

Tabel 1. Annuse vähendamisskeem Algannus 2 mg/kg (kuni 200 mg) Annuse esimene vähendamine 1,3 mg/kg (kuni 130 mg) Annuse teine vähendamine 0,9 mg/kg (kuni 90 mg)

Tabelis 2 on esitatud soovitatavad muudetud annused kõrvaltoimete esinemise korral. Silmadega seotud uute sümptomite tekkimisel või sümptomite süvenemisel tuleb patsiendid esimesel võimalusel suunata silmaarsti vastuvõtule (vt lõik 4.4).

Tabel 2. Annuse muutmine Kõrvaltoime Raskusaste* Kõrvaltoime Annuse muutmine Keratiit 1. aste Iga kord Lükata annuse manustamine edasi Konjunktiivi 1. või 2. aste Esimene kord Lükata annuse manustamine edasi haavand kuni kliinilise seisundi Konjunktiivi või Kõik Iga kord Ravi tuleb alatiseks lõpetada. sarvkesta raskusastmed armistumine või sümblefaron

Kõrvaltoime Raskusaste* Kõrvaltoime Annuse muutmine Konjunktiviit ja 1. aste Iga kord Lükata annuse manustamine edasi teised silmadega kuni kliinilise seisundi seotud stabiliseerumiseni, seejärel jätkata kõrvaltoimed ravi sama annusega. Perifeerne 2. või 3. aste Iga kord (kõrvaltoime Lükata annuse manustamine edasi neuropaatia esmakordne teke või kuni kõrvaltoime taandumiseni Nahaga seotud Kahtlus (kõik Iga kord Kohe katkestada manustamine ja rasked raskusastmed) konsulteerida diagnoosi kõrvaltoimed (sh kinnitamiseks spetsialistiga. Stevensi-Johnsoni Kinnitatud 3. Iga kord Ravi tuleb alatiseks lõpetada. sündroom (SJS)) või 4. aste * Toksilisust hinnati Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite versiooni 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0) järgi, mille kohaselt 1. aste on kerge, 2. aste on mõõdukas, 3. aste on raske ja 4. aste on eluohtlik. Vahelejäänud annused

Kui Tivdaki annuse kavandatud manustamine jäi vahele, tuleb ravim manustada niipea kui võimalik. Nõuetekohase manustamisintervalli tagamiseks tuleb manustamiste ajakava kohandada.

Hoolitsemine silmade tervise eest

Silmadega seotud kõrvaltoimete riski vähendamiseks peavad patsiendid järgima järgmisi soovitusi (vt lõik 4.4).

Silmade tervise hindamine raviarsti juures Enne iga infusiooni peab raviarst kontrollima patsiendi silmi, sh kontrollima silmade normaalset liikumist, ja küsima patsiendilt silmadega seotud nähtude või sümptomite esinemise kohta. Silmadega seotud mis tahes nähtude või sümptomite esinemise korral tuleb patsient suunata silmaarsti vastuvõtule (vt lõik 4.4). Kortikosteroidi sisaldavad säilitusainevabad toopilised silmatilgad (nt deksametasooni 0,1% lahus 3 korda ööpäevas või sellega samaväärne ravim, nagu on määratud) Patsiente tuleb juhendada, et nad peavad tilgutama 1 tilga mõlemasse silma 3 korda ööpäevas, alustades 1 päev enne iga infusiooni ja jätkates manustamist määratud viisil 3 päeva jooksul pärast iga infusiooni.

Vasokonstriktiivse toimega säilitusainevabad toopilised silmatilgad (nt brimonidiintartraadi 0,2% lahus, 3 tilka mõlemasse silma, või sellega samaväärne ravim, nagu on määratud) Tilgad tuleb mõlemasse silma tilgutada vahetult enne iga infusiooni. Külmakotid Pärast silmatilkade manustamist ja enne infusiooni tuleb silmad katta jahutavate silmapadjakestega, mida tuleb peal hoida infusiooni ajal ja 30 minuti jooksul pärast infusiooni.

Säilitusainevabad libestavad silmatilgad Patsiente tuleb juhendada, et nad peavad ravi ajal Tivdakiga ja 30 päeva jooksul pärast viimase annuse manustamist iga päev mitu korda tilgutama silma libestavaid silmatilku.

Kontaktläätsed Patsientidele tuleb soovitada kogu ravi jooksul vältida kontaktläätsede kandmist, välja arvatud juhul, kui seda soovitab silmaarst.

Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge [kreatiniini kliirens (creatinine clearance, CrCL) > 60...90 ml/min] ja mõõduka (CrCL 30...60 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Tisotumabvedotiini ei ole uuritud raske neerukahjustusega (CrCL 15...< 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega (CrCL < 15 ml/min) patsientidel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1...1,5 × normi ülempiir (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) mis tahes väärtus või üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN, määratletuna Riikliku Vähiinstituudi maksakahjustuse kriteeriumite järgi) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna kerge maksakahjustusega patsientidel ekspositsioon eeldatavasti suureneb, tuleb kerge maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega. Tisotumabvedotiini ei ole uuritud mõõduka ega raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed Tivdaki ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Tivdak on intravenoosseks kasutamiseks. Soovitatav annus tuleb manustada 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni teel. Tisotumabvedotiini ei tohi manustada intravenoosse kiire süstena ega boolussüstena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Silmadega seotud kõrvaltoimed Emakaelavähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes esines tisotumabvedotiiniga ravitud patsientidel silmadega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Kõige sagedamini esinenud silmadega seotud kõrvaltoimed olid konjunktiviit, kuivsilmsus, keratiit ja blefariit.

Enne esimest infusiooni ja kliinilise näidustuse kohaselt tuleb patsiendid silmade põhjalikuks kontrollimiseks (sh nägemisteravuse kontrollimine ja uuring pilulambiga) suunata silmaarsti vastuvõtule. Enne iga infusiooni peab raviarst kontrollima patsiendi silmi, sh kontrollima silmade normaalset liikumist, ja küsima patsiendilt silmadega seotud nähtude või sümptomite esinemise kohta. Patsiente tuleb jälgida silmadega seotud nähtude ja sümptomite tekkimise või halvenemise suhtes ja vajaduse korral suunata nad esimesel võimalusel silmaarsti vastuvõtule. Patsiente tuleb juhendada teatama kohe kõigist silmadega seotud uutest nähtudest või sümptomitest või nende halvenemisest. Olenevalt kõrvaltoime raskusastmest tuleb ravi Tivdakiga katkestada, ravimi annust vähendada või ravi alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Silmadega seotud kõrvaltoimete riski vähendamiseks peavad patsiendid järgima lõigu 4.2 alalõigus „Hoolitsemine silmade tervise eest“ antud soovitusi (vt lõik 4.2).

Perifeerne neuropaatia

Tisotumabvedotiiniga ravi ajal on esinenud perifeerset neuropaatiat, sh 3. astme juhte (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida neuropaatia üldiste sümptomite, nt paresteesia, torkimis- või põletustunde, neuropaatilise valu, lihasenõrkuse või düsesteesia suhtes. Patsientidel, kellel tekib perifeerne neuropaatia või see süveneb, võib olla vaja manustamine katkestada, annust vähendada või Tivdakiga ravi alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2).

Nahaga seotud rasked kõrvaltoimed

Tisotumabvedotiiniga ravitavatel patsientidel võivad tekkida nahaga seotud rasked kõrvaltoimed, sh letaalse lõppega või eluohtlik SJS. Patsiente tuleb jälgida nahaga seotud raskete kõrvaltoimete suhtes, mis võivad muu hulgas olla märklauasarnased lööbeelemendid, süvenevad nahareaktsioonid, villid või naha koorumine, valulikud haavandid suus, ninas, kurgus või suguelundite piirkonnas, palavik või gripitaolised sümptomid ja paistes lümfisõlmed. Nahaga seotud raskete kõrvaltoimete nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb ravi Tivdakiga kohe katkestada, kuni reaktsiooni etioloogia on kindlaks tehtud. Diagnoosimise täpsuse parandamiseks ja asjakohase ravi määramiseks on soovitatav varakult konsulteerida spetsialistiga. Nahaga seotud 3. ja 4. astme kinnitatud kõrvaltoimete, sh SJS korral tuleb ravi Tivdakiga alatiseks lõpetada (vt lõik 4.2). Embrüofetaalne toksilisus

Toimemehhanismi ja loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib tisotumabvedotiin rasedale manustamise korral kahjustada loodet, sh põhjustada embrüofetaalset toksilisust ja strukturaalseid väärarendeid (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Enne Tivdakiga ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi raseduse suhtes kontrollida. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada ravi ajal Tivdakiga ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt lõik 4.6).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud järgmiste seisunditega patsiente: silma pindmise kihi kliiniliselt oluline aktiivne haigus, anamneesis kas armistav konjunktiviit või silma SJS, ≥ 2. astme perifeerne neuropaatia, kliiniliselt olulised veritsushäired või -riskid või kardiovaskulaarsed riskid (vt lõik 5.1). Andmete puudumise tõttu tuleb nendes patsientide rühmades kasutada tisotumabvedotiini ettevaatusega pärast võimalike riskide/ kasu individuaalset kaalumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tisotumabvedotiiniga ei ole ametlikke ravimi koostoimeuuringuid tehtud. CYP3A4 inhibiitorid, substraadid ja indutseerijad

Ravimi koostoimeuuringud Kliinilised uuringud CYP3A4 tugevad inhibiitorid: ketokonasool (CYP3A4 tugev inhibiitor) koosmanustatuna mõne teise MMAE-d sisaldava antikeha-ravimi konjugaadiga (antibody-drug conjugate, ADC) suurendas MMAE ekspositsiooni, aga ei muutnud ADC ekspositsiooni. CYP3A4 tugevate inhibiitorite ja tisotumabvedotiini koosmanustamine avaldab tõenäoliselt sarnast toimet konjugeerimata MMAE-le ja ADC-le. Kui on vajalik ravi CYP3A4 tugevate inhibiitoritega, on soovitatav olla ettevaatlik. Tisotumabvedotiini ja CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt botsepreviiri, klaritromütsiini, kobitsistaadi, indinaviiri, itrakonasooli, nefasodooni, nelfinaviiri, posakonasooli, ritonaviiri, sakvinaviiri, telapreviiri, telitromütsiini, vorikonasooli) samaaegsel manustamisel tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete suhtes.

CYP3A4 tugevad indutseerijad: rifampitsiin (CYP3A4 tugev indutseerija) koosmanustatuna mõne teise MMAE-d sisaldava ADC-ga vähendas MMAE ekspositsiooni, aga ei muutnud ADC ekspositsiooni. CYP3A4 tugevate indutseerijate ja tisotumabvedotiini koosmanustamine avaldab tõenäoliselt sarnast toimet konjugeerimata MMAE-le ja ADC-le.

CYP3A4-tundlikud substraadid: ühe teise MMAE-d sisaldava ADC koosmanustamine midasolaamiga (CYP3A4-tundlik substraat) ei mõjutanud midasolaami ekspositsiooni. Samamoodi ei eeldata, et tisotumabvedotiin muudaks CYP3A4 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite ekspositsiooni.

In vitro uuringud Transporterisüsteemid: MMAE on P-glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte P-gp inhibiitor.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel ja meestel

Enne Tivdakiga ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi raseduse suhtes kontrollida. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada ravi ajal ja vähemalt 2 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasestumisvõimeliste naispartneritega meestele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist Tivdakiga ravi ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Rasedus

Tisotumabvedotiini kasutamise kohta rasedatel teadaolevad andmed puuduvad.

Toimemehhanismi ja loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib tisotumabvedotiin rasedale manustamise korral kahjustada embrüot ja loodet, sh põhjustada embrüofetaalset toksilisust ja strukturaalseid väärarendeid (vt lõik 5.3).

Tivdaki ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisund vajab ravi tisotumabvedotiiniga.

Imetamine

Ei ole teada, kas tisotumabvedotiin eritub rinnapiima. Riski rinnaga toidetavatele lastele ei saa

välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Tivdakiga ravi ajal ja vähemalt 3 nädalaks pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib tisotumabvedotiin kahjustada isas- ja emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tisotumabvedotiin mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalike kõrvaltoimete, nt silmadega seotud kõrvaltoimete ja perifeerse neuropaatia (vt lõigud 4.4 ja 4.8) tõttu tuleb patsientidele soovitada autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et Tivdak ei põhjusta neil kõrvaltoimeid. Kui hinnatakse patsiendi võimet täita otsustamist ja motoorseid või kognitiivseid oskusi vajavaid ülesandeid, tuleb arvesse võtta tema kliinilist seisundit.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kui ei ole nimetatud teisiti, põhinevad kõrvaltoimete esinemissagedused 3,7-kuulise mediaankestusega kliinilistes uuringutes vähemalt ühe tisotumabvedotiini 2 mg/kg intravenoosse annuse saanud 425 patsiendil täheldatud mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedustel.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 25%) olid perifeerne neuropaatia (39%), iiveldus (37%), ninaverejooks (33%), konjunktiviit (32%), alopeetsia (31%), aneemia (27%) ja diarröa (25%).

Raskeid (≥ 3. aste) kõrvaltoimeid esines 56%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinenud rasked kõrvaltoimed (≥ 2%) olid aneemia (10%), perifeerne neuropaatia (6%), väsimus (5%), kõhuvalu (3%), neutropeenia (3%), oksendamine (2%), asteenia (2%) ja diarröa (2%).

Tõsiseid kõrvaltoimeid esines 37%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid kõhuvalu (2%), kõhukinnisus (2%), palavik (2%), perifeerne neuropaatia (2%) ja oksendamine (2%). Surmaga lõppenud kõrvaltoimeid esines 2%-l patsientidest.

Ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines 15%-l tisotumabvedotiiniga ravitud patsientidest; kõige sagedamini esinenud ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 2%) olid perifeerne neuropaatia (7%), konjunktiviit (2%) ja keratiit (2%).

Ravi ajutist katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines 37%-l patsientidest; kõige sagedamini esinenud ravi ajutist katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 2%) olid konjunktiviit (6%), perifeerne neuropaatia (6%) ja keratiit (3%). Annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines 25%-l patsientidest; kõige sagedamini esinenud annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 2%) olid perifeerne neuropaatia (6%), konjunktiviit (5%) ja keratiit (3%).

Kõrvaltoimete tabel

Tisotumabvedotiiniga tehtud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelisterminite järgi (vt tabel 3). Kõrvaltoimed on igas organsüsteemi klassis loetletud järgmistes esinemissageduse kategooriates: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage aneemia Ainevahetus- ja väga sage söögiisu vähenemine toitumishäired Närvisüsteemi häired väga sage perifeerne neuropaatia1 Silma kahjustused väga sage konjunktiviit, kuivsilmsus2, keratiit Respiratoorsed, rindkere ja väga sage ninaverejooks mediastiinumi häired Seedetrakti häired väga sage iiveldus4, diarröa5, kõhukinnisus, Naha ja nahaaluskoe väga sage alopeetsia, lööve7, sügelus kahjustused aeg-ajalt multiformne erüteem, bulloosne dermatiit, Üldised häired ja väga sage väsimus, palavik, asteenia manustamiskoha reaktsioonid 1 Perifeerne neuropaatia hõlmab perifeerset sensoorset neuropaatiat, perifeerset neuropaatiat, paresteesiat, perifeerset sensomotoorset neuropaatiat, lihasenõrkust, perifeerset motoorset neuropaatiat, hüpesteesiat, kõnnakuhäireid, neuralgiat, põletustunnet, demüeliniseerivat polüneuropaatiat, neurotoksilisust, polüneuropaatiat, tundlikkuse kadu ja põletustunnet nahal. 2 Kuivsilmsus hõlmab kuivsilmsust ja pisaravoolu suurenemist. 3 Silma ärritus hõlmab eritist silmast, silmavalu, silma ärritust ja silma turset. 4 Iiveldus hõlmab iiveldust ja öökimist. 5 Diarröa hõlmab diarröat ja gastroenteriiti. 6 Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, valu ülakõhus, ebamugavustunnet kõhus, valu alakõhus ja hellust kõhupiirkonnas. 7 Lööve hõlmab nahalöövet, makulopapuloosset löövet, erüteemi, ekseemi, makuloosset löövet, akneformset dermatiiti, pustuloosset löövet, urtikaariat, dermatiiti, allergilist dermatiiti, erütematoosset löövet, nahaärritust ja nahatoksilisust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Silmadega seotud kõrvaltoimed Silmadega seotud kõrvaltoimeid esines 55%-l kõigis kliinilistes uuringutes tisotumabvedotiiniga ravitud 425-st emakakaelavähiga patsiendist. Kõige sagedamini esinenud silmadega seotud kõrvaltoimed olid konjunktiviit (32%), kuivsilmsus (17%), keratiit (12%) ja blefariit (5%). Silmadega seotud 3. astme kõrvaltoimeid esines 3%-l patsientidest. Haavanduva keratiidi 3. astme juhtudest

teatati 1,2%-l patsientidest. Silmadega seotud 4. astme kõrvaltoimeid, sh haavanduvat keratiiti esines 0,2%-l patsientidest. Silmadega seotud mis tahes raskusastmega kõrvaltoime esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 1,2 kuud (vahemik 0...17,1). Silmadega seotud kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 6%-l, katkestati ravi ajutiselt 13%-l ja vähendati annust 12%-l patsientidest. Silmadega seotud kõrvaltoimetega patsientidest 59%-l olid kõrvaltoimed viimase järelkontrolli ajal täielikult taandunud ja 31%-l osaliselt paranenud. Neist patsientidest, kelle silmadega seotud kõrvaltoimed ei olnud viimase järelkontrolli ajaks taandunud, olid 28%-l maksimaalselt 1. astme, 10%-l maksimaalselt 2. astme ja 3%-l maksimaalselt 3. astme kõrvaltoimed. Neil patsientidel, kellel kõrvaltoimed taandusid, oli taandumiseni kulunud aja mediaan 0,59 kuud (vahemik 0...12,6) (vt lõik 4.4).

Perifeerne neuropaatia Perifeerset neuropaatiat esines 39%-l kõigis kliinilistes uuringutes tisotumabvedotiiniga ravitud 425-st emakakaelavähiga patsiendist; neist 6%-l täheldati 3. astme kõrvaltoimet. Perifeerse neuropaatia kõige sagedamini esinenud mis tahes raskusastmega juhud olid perifeerne sensoorne neuropaatia (23%), perifeerne neuropaatia (5%), paresteesia (4%), perifeerne sensomotoorne neuropaatia (3%) ja lihasenõrkus (3%).

Mis tahes raskusastmega perifeerse neuropaatia esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 2,4 kuud (vahemik 0...11,3). Perifeerse neuropaatiaga patsientidest 18%-l oli kõrvaltoime viimase järelkontrolli ajal täielikult taandunud ja 21%-l osaliselt paranenud. Neist patsientidest, kellel ei olnud perifeerne neuropaatia viimase järelkontrolli ajal taandunud, oli 45%-l maksimaalselt 1. astme, 27%-l maksimaalselt 2. astme ja 10%-l maksimaalselt 3. astme kõrvaltoime. Neil patsientidel, kellel kõrvaltoimed taandusid, oli taandumiseni kulunud aja mediaan 0,72 kuud (vahemik 0...20,7) (vt lõik 4.4).

Nahaga seotud rasked kõrvaltoimed Nahaga seotud raskeid kõrvaltoimeid, sh multiformset erüteemi (0,7%-l), bulloosset dermatiiti (0,5%-l) ja SJS-i (0,5%-l), esines 1,6%-l kõigis kliinilistes uuringutes tisotumabvedotiiniga ravitud 425-st emakakaelavähiga patsiendist. Nahaga seotud ≥ 3. astme raskeid kõrvaltoimeid esines 0,5%-l patsientidest, sh letaalse lõppega juht 1 patsiendil.

Nahaga seotud raske kõrvaltoime esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,2 kuud (vahemik 0,1...0,9). Nahaga seotud raskete kõrvaltoimetega patsientidest 43%-l oli kõrvaltoime viimase järelkontrolli ajal täielikult taandunud. Neil patsientidel, kellel kõrvaltoimed taandusid, oli taandumiseni kulunud aja mediaan 0,79 kuud (vahemik 0,5...2,3).

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed Tisotumabvedotiiniga ravitud 425 emakakaelavähiga patsiendil olid kõige sagedamini teatatud seedetraktiga seotud kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed iiveldus, diarröa, kõhukinnisus, kõhuvalu ja oksendamine. Iiveldust esines 37%-l patsientidest ja selle raskusaste oli 1%-l patsientidest ≥ 3. Diarröad esines 25%-l patsientidest ja selle raskusaste oli 2%-l patsientidest ≥ 3. Kõhukinnisust esines 24%-l patsientidest ja selle raskusaste oli 1%-l patsientidest ≥ 3. Kõhuvalu esines 22%-l patsientidest ja selle raskusaste oli 3%-l patsientidest ≥ 3. Oksendamist esines 20%-l patsientidest ja selle raskusaste oli 2%-l patsientidest ≥ 3. Patsientide erirühmad

Eakad Kõigis kliinilistes uuringutes tisotumabvedotiiniga ravitud 425-st emakakaelavähiga patsiendist olid 60 (14%) vanuses ≥ 65 aastat. ≥ 3 astme kõrvaltoimeid esines 60%-l patsientidest vanuses ≥ 65 aastat ja 55%-l patsientidest vanuses < 65 aastat. Raskeid kõrvaltoimeid esines 35%-l patsientidest vanuses ≥ 65 aastat ja 38%-l patsientidest vanuses < 65 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tisotumabvedotiiniga üleannustamise vastu antidoot teadolevalt puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete suhtes ja manustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha- ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX23

Toimemehhanism

Tisotumabvedotiin on antikeha-ravimi konjugaat (ADC), mis on suunatud koefaktorile – rakupinna valgule, mille ekspressioon on erinevates soliidtuumorites suurem kui normaalses koes. Madalmolekulaarne MMAE on mikrotuubuleid häiriv aine, mis on kinnitatud antikehale proteaasiga lõhustatava linkeri vahendusel. Tisotumabvedotiin seondub koefaktorit ekspresseerivate kasvajarakkudega, misjärel ADC-koefaktori kompleks siseneb rakkudesse, kus proteolüütilise lõhustamise tulemusena toimub MMAE lokaalne vabanemine. MMAE häirib aktiivselt jagunevate rakkude mikrotuubulite võrgustikku, põhjustades rakutsükli seiskumise ja rakkude apoptootilise surma.

In vitro katsetes on tisotumabi ja/või tisotumabvedotiiniga näidatud otsest tsütotoksilisust koefaktorit ekspresseerivates rakkudes, juhuslikku (bystander) tsütotoksilisust, antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust, antikehast sõltuvat tsellulaarset fagotsütoosi ja immunogeenset rakusurma.

Immunogeensus

Sageli (kõigis uuringutes 5%-l uuritavatest) tuvastati ravimivastaseid antikehi. Tõendeid ravimivastaste antikehade mõju kohta farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele ei leitud, kuid andmeid on veel piiratud hulgal. Südame elektrofüsioloogia

Tisotumabvedotiini (2 mg/kg iga 3 nädala järel) toimet QTc-intervallile hinnati 153 patsiendil. Tisotumabvedotiini annuse 2 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet QTc pikenemisele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Emakakaelavähk SGNTV-003 Tisotumabvedotiini efektiivsust hinnati avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus (SGNTV-003) 502-l korduva või metastaatilise emakakaelavähiga patsiendil, kes olid varem saanud ühe või kaks süsteemset raviskeemi, mis hõlmas keemiaravi kahe raviskeemi kombinatsiooniga (uuringusse võis kaasata varem plaatinapõhist ravi mittesaanud patsiente) koos bevatsizumabi ja ühe programmeeritud rakusurma valgu 1 / programmeeritud rakusurma ligandi 1 (programmed cell death protein 1 / programmed cell death ligand 1, PD-1/PD-L1) vastase ravimiga või ilma nendeta, kui need olid näidustatud ja kättesaadavad. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas tisotumabvedotiini

2 mg/kg intravenoosselt iga 3 nädala järel või uuringuarsti valitud keemiaravi (topotekaani, vinorelbiini, gemtsitabiini, irinotekaani või pemetrekseediga) kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Randomiseerimine stratifitseeriti ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoori (0 vs. 1), bevatsizumabi varasema manustamise (jah vs. ei), piirkonna (USA, EL, muu) ja PD-1- või PD-L1-vastase ravimi varasema manustamise (jah vs. ei) alusel. Kasvaja ravivastust hinnati esimesel 30 nädalal iga 6 nädala järel ja seejärel iga 12 nädala tagant.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel näitas histoloogiline leid primaarset neuroendokriinset, lümfoidset või sarkomatoidset kasvajat, kes põdesid kliiniliselt olulist aktiivset silma pindmise kihi haigust, kellel oli anamneesis kas armistav konjunktiviit või silma SJS, ≥ 2. astme perifeerne neuropaatia, kliiniliselt olulised veritsushäired või -riskid, sh teadaolevad koagulatsioonihäired, vaskuliidi põhjustatud difuusne alveolaarne hemorraagia ja teadaolev soodumus veritsuste tekkeks või olulised kardiovaskulaarsed probleemid või riskid.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Olulised teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ja kinnitatud objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida hindas uuringuarst soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite versiooni 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) põhjal.

Randomiseeritud 502 patsiendi mediaanvanus oli 50 aastat (vahemik 26...80 aastat); 49% olid valgenahalised, 36% olid asiaadid ja 2% olid mustanahalised. 17% patsientidest olid vanuses ≥ 65 aastat. 20% patsientidest oli hispaaniakeelsetest riikidest või Ladina-Ameerika päritolu. 63% patsientidest oli lamerakuline kartsinoom, 32%-l oli adenokartsinoom ja 5%-l oli adenoskvamoosse histoloogiaga kasvaja. Sooritusvõime skoor ECOG-i järgi oli 0 (54%) või 1 (46%). 61% patsientidest olid varem saanud süsteemset ravi 1 raviskeemiga ja 38% olid varem saanud süsteemset ravi 2 raviskeemiga. Korduva või metastaatilise haigusega patsientidest kuus (1,2%) ei olnud saanud ja 496 patsienti (99%) olid saanud varem keemiaravi plaatina sisaldava raviskeemiga. 64% patsientidest oli saanud bevatsizumabi ja 27% patsientidest oli saanud varasema süsteemse ravi osana ühte PD-1-vastast või PD-L1-vastast ravimit.

Uuringus SGNTV-003 täheldati jälgimise kestuse mediaanpunktis 10,8. kuul (95% CI: 10,3...11,6) tisotumabvedotiiniga ravitud patsientidel OS-i, PFS-i ja ORR-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes keemiaravi saanud patsientidel täheldatuga. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 4 ning joonistel 1 ja 2.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringus SGNTV-003 Tulemusnäitaja N = 253 N = 249 Üldine elulemus Sündmustega patsientide arv (%) 123 (48,6) 140 (56,2) Mediaan kuudes (95% CI) 11,5 (9,8; 14,9) 9,5 (7,9; 10,7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,70 (0,54; 0,89) Kahepoolne p-väärtus 0,00381 Progressioonivaba elulemus2 Sündmustega patsientide arv (%) 198 (78,3) 194 (77,9) Mediaan kuudes (95% CI) 4,2 (4,0; 4,4) 2,9 (2,6; 3,1) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,67 (0,54; 0,82) Kahepoolne p-väärtus < 0,00013 Kinnitatud objektiivne ravivastuse määr (CR + PR)2 ORR (%) (95% CI) 17,8 (13,3; 23,1) 5,2 (2,8; 8,8) Ravivastuse kestus4 Mediaan kuudes (95% CI) 5,3 (4,2; 8,3) 5,7 (2,8; NR)

CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; NR = ei saavutatud; ORR = objektiivne ravivastuse määr; PR = osaline ravivastus. 1 Statistilise olulisuse lävend on 0,0226 (kahepoolne). 2 Uuringuarsti hinnang RECIST v1.1 põhjal. 3 Statistilise olulisuse lävend on 0,0453 (kahepoolne). 4 Põhineb parima objektiivse ravivastuse (kinnitatud täieliku või osalise ravivastuse) saanud patsientide andmetel (n = 45 tisotumabvedotiini kasutamisel, n = 13 keemiaravi kasutamisel). Joonis 1. Üldine elulemus Kaplani-Meieri kõveral

susoäneõt esumelule esidlÜ 1,0 0,9 Tisotumabvedotiin 123/253 11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0,89) 0,8 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest P-väärtus: 0,0038 + tsenseeritud 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tisotumabvedotiin 253 234 191 109 52 29 14 4 1 0 Keemiaravi 249 212 150 87 37 19 11 1 0 0

Joonis 2. Progressioonivaba elulemus Kaplani-Meieri kõveral

susoäneõt esumelule abavinooissergorP 1,0 0,9 Tisotumabvedotiin 198/253 4,2 (4,0; 4,4) 0,67 (0,54; 0,82) 0,8 Stratifitseeritud logaritmiline astaktest P-väärtus: < 0,0001 + tsenseeritud 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tisotumabvedotiin 253 148 62 25 5 2 1 0 0 Keemiaravi 249 96 34 11 4 1 1 0 0 Efektiivsuse tulemused OS-i ja PFS-i põhjal olid üldiselt kõigis eelmääratletud patsiendirühmades ühesugused. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tivdakiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta emakakaelavähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemuste põhjal oli tisotumabvedotiini tsentraalne jaotusruumala hinnanguliselt 3,10 liitrit. In vitro seondus MMAE inimese plasmavalkudega 68...82% ulatuses. Biotransformatsioon Tisotumabvedotiini katabolismi ei ole inimestel uuritud; siiski eeldatakse, et toimub katabolism väikesteks peptiidideks, aminohapeteks, konjugeerimata MMAE-ks ja konjugeerimata MMAE-ga seotud metaboliitideks. MMAE vabaneb tisotumabvedotiinist proteolüütilise lõhustamise teel ja MMAE metaboliseerub in vitro peamiselt CYP3A4 vahendusel. Loomadelt ja inimestelt saadud in vivo andmed viitavad sellele, et ainult väike osa tisotumabvedotiinist vabanenud MMAE-st metaboliseeritakse. MMAE metaboliitide sisaldust inimese vereplasmas ei ole mõõdetud. Eritumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on tisotumabvedotiini lõpliku poolväärtusaja mediaan ligikaudu 4,04 päeva ja MMAE lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 2,56 päeva. Tisotumabvedotiini lineaarne kliirens oli hinnanguliselt 1,42 l ööpäevas ja pärast annuse 2 mg/kg manustamist eritus

ligikaudu 60% annusest hinnanguliselt lineaarselt. Konjugeerimata MMAE kliirens oli hinnanguliselt 42,8 l ööpäevas. MMAE eritumist näis piiravat selle tisotumabvedotiinist vabanemise kiirus. Ekskretsioon

Tisotumabvedotiini eritumist ei ole täielikult iseloomustatud. Pärast ühe teise MMAE-d sisaldava ADC ühe annuse manustamist eritus ühenädalase perioodi jooksul muutumatul kujul kogu manustatud MMAE-st 17% roojaga ja 6% uriiniga. Sarnast eritumisprofiili eeldatakse ka pärast tisotumabvedotiini manustamist.

Patsientide erirühmad

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei avalda vanus (21...81 aastat) kliiniliselt tähenduslikku toimet tisotumabvedotiini farmakokineetikale.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei avalda sugu kliiniliselt tähenduslikku toimet tisotumabvedotiini farmakokineetikale.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud kerge (kreatiniini kliirens; CrCL > 60...90 ml/min, n = 142) või mõõduka (CrCL 30...60 ml/min, n = 42) neerukahjustusega patsientidel tisotumabvedotiini ja MMAE ekspositsiooni kliiniliselt tähenduslikku erinevust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse (dialüüsraviga või ilma selleta) toime tisotumabvedotiini ja konjugeerimata MMAE farmakokineetikale ei ole teada.

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1...1,5 × ULN ja ASAT-i mis tahes väärtus või üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN, n = 58) ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel tisotumabvedotiini ekspositsiooni kliiniliselt tähenduslikku erinevust, samas kui MMAE ekspositsioon oli kerge maksakahjustuse korral 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooni korral. Mõõduka või raske maksakahjustuse või maksasiirdamise toime tisotumabvedotiini või konjugeerimata MMAE farmakokineetikale ei ole teada.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Annuse 2 mg/kg iga 3 nädala järel manustamise ekspositsiooni ja ravivastuse seose analüüsi tulemuste kohaselt seostati tisotumabvedotiini suuremat ekspositsiooni teatud kõrvaltoimete (nt silmadega seotud ≥ 2. astme kõrvaltoimed) suurema esinemissagedusega ja väiksemat ekspositsiooni seostati väiksema efektiivsusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Korduvtoksilisuse uuringuid tehti tisotumabvedotiini annustega, mille korral oli kõveraalune pindala (AUC) ligikaudu 2,3...4,3 korda suurem kui inimestele soovitatava kliinilise annuse kasutamisel. Ahvidel tehtud korduvtoksilisuse uuringutes (kestusega 13 nädalat) annuse ≥ 3 mg/kg manustamisel täheldati nahakahjustusi. Kuuenädalase taastumisperioodi lõpuks olid nahamuutused täielikult pöördunud. MMAE manustamine nii rottidele kui ka jaava makaakidele ja tisotumabvedotiini annuse ≥ 3 mg/kg manustamine ainult ahvidele põhjustas luuüdi pöörduvat toksilisust ja sellega kaasnevaid toimeid perifeerse vere rakkudele. Pärast (13 nädalat kestnud) tisotumabvedotiiniga ravi annusega 5 mg/kg täheldati ahvidel silmade ja konjunktiivi punetust või turset (kas koos eritisega või ilma selleta) ja/või konjunktiviiti. Need leiud taandusid 6-nädalase taastumisperioodi ajal.

Kartsinogeensus

Loomadel ei ole tisotumabvedotiini ega MMAE-ga kartsinogeensusuuringuid tehtud. Genotoksilisus

Rottidel tehtud luuüdi mikrotuumade in vivo uuringus põhjustas MMAE aneugeenilise mehhanismi teel genotoksilisust.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Tisotumabvedotiini ega MMAE-ga ei ole loomadel spetsiaalseid fertiilsusuuringuid tehtud. Siiski näitavad korduvtoksilisuse uuringute tulemused, et tisotumabvedotiin võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust.

Jaava makaakidel tehtud 13-nädalases korduvtoksilisuse uuringus, kus loomadele manustati tisotumabvedotiini, täheldati munandite seemnetorukeste atroofiat ja sperma puudumist, spermide arvu vähenemist ja munandimanuste epiteeli vakuolisatsiooni. Muutusi seostati munandite suuruse vähenemisega; spermide arvu ning liikuvuse vähenemist või täielikku puudumist täheldati annuste 1, 3 ja 5 mg/kg manustamisel, mille korral tekkinud ekspositsioon (kõveraaluse pindala [area under the curve, AUC] põhjal) oli ligikaudu 0,5...4-kordne süsteemne ekspositsioon inimestel soovitatava kliinilise annuse manustamisel. Munandite ja munandimanustega seotud leiud taandusid pärast 6-nädalast manustamisjärgset perioodi annuste 3 ja 5 mg/kg korral osaliselt ja annuse 1 mg/kg korral täielikult.

Munasarjadega seotud toimeid täheldati MMAE-d sisaldavate teiste ADC-dega tehtud korduvtoksilisuse uuringutes. Noortel emastel jaava makaakidel täheldati annuse ≥3 mg/kg manustamisel üks kord nädalas 4 nädala jooksul sekundaarsete ja tertsiaarsete munasarjafolliikulite arvu kerget kuni mõõdukat vähenemist või nende puudumist. Nende toimete taandumise märgid ilmnesid 6 nädalat pärast manustamise lõpetamist ja primordiaalsetes folliikulites mingeid muutusi ei täheldatud.

Tisotumabvedotiini toime hindamiseks reproduktsioonile ja loote arengule ei ole loomadel reproduktsiooniuuringuid tehtud. Toimemehhanismi ja loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib tisotumabvedotiin rasedatele manustamisel põhjustada embrüofetaalset kahju. MMAE intravenoossel manustamisel tiinetele rottidele organogeneesi ajal (6. kuni 13. gestatsioonipäeval) suurenesid üldine resorptsioon, embrüote implantatsioonijärgne hukkumine, enneaegne sünnitus, elujõuliste loodete hukkumine ja teratogeenne embrüofetaalne toksilisus annuse 0,2 mg/kg manustamisel (ligikaudu 0,5-kordne AUC inimestel soovitatava annuse manustamisel).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Mannitool

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 5 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C või kuni 8 tunni jooksul temperatuuril 9 °C...25 °C.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Lahjendatud lahus infusioonikotis

Lahjendatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud tabelis 5 loetletud ajaperioodide jooksul.

Kui preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Tabel 5. Tivdaki lahjendatud lahuse külmkapis hoidmise tingimused Infusioonilahuse ettevalmistamiseks kasutatud Tivdaki lahuse säilitamistingimused Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus Kuni 18 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C Dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus Kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C Ringeri laktaadilahus süstimiseks Kuni 12 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasist viaal, millel on hall butüülkummist punnkork, kaas ja kate, 20 mm kaitsekate hõbedavärvi alumiiniumkorgi ja tumepunase kettaga. Ühes karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine üheannuselises viaalis 1. Järgida tuleb tsütotoksiliste ravimpreparaatide käsitsemise ja hävitamise korda. 2. Manustamiseks mõeldud lahuse manustamiskõlblikuks muutmisel ja ettevalmistamisel tuleb kasutada nõuetekohast aseptilist tehnikat. 3. Soovitatav annus ja vajaminevate viaalide arv tuleb välja arvutada patsiendi tegeliku kehakaalu põhjal. 4. Iga 40 mg viaal tuleb muuta manustamiskõlblikuks 4 ml steriilse süsteveega, mille tulemusena saadakse Tivdaki 10 mg/ml lahus. 5. Viaali tuleb aeglaselt keerutada, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Manustamiskõlblikuks muudetud viaali(de)l tuleb lasta seista. Viaali ei tohi loksutada. Vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega.

6. Kui see on lahuse ja konteineri puhul võimalik, tuleb parenteraalseid ravimpreparaate enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni kergelt pärlendav, värvitu kuni pruunikaskollane ja ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Nähtavaid osakesi sisaldavad või värvi muutnud sisuga viaalid tuleb hävitada. 7. Väljaarvutatud annuse põhjal tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaali(de)st kohe infusioonikotti lisada. Ravim ei sisalda säilitusainet. Kui manustamiskõlblikuks muudetud viaale ei kasutata kohe, võib neid hoida kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2 °C...8 °C või enne lahjendamist toatemperatuuril (9 °C...25 °C) kuni 8 tundi. Mitte lasta külmuda. Pärast soovitatava säilitusaja lõppemist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahusega viaalid hävitada. Lahjendamine infusioonikotis

8. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse väljaarvutatud annus tuleb viaali(de)st välja tõmmata ja lisada infusioonikotti. 9. Tivdaki lahjendamiseks tuleb kasutada ühe järgmistest lahustest: dekstroosi 50 mg/ml (5%) süstelahus, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus või Ringeri laktaadi süstelahus. Infusioonikott peab olema nii suur, et sinna mahuks piisavalt lahustit Tivdaki lõpliku kontsentratsiooni 0,7...2,4 mg/ml saavutamiseks. 10. Lahjendatud lahuse segamiseks tuleb kott ettevaatlikult ümber pöörata. Kotti ei tohi loksutada. Vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega. 11. Enne kasutamist tuleb infusioonikotti kontrollida visuaalselt tahkete osakeste ja värvimuutuse suhtes. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni kergelt pärlendav, värvitu kuni pruunikaskollane ja ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Infusioonikotti ei tohi kasutada, kui selles täheldatakse tahkeid osakesi või värvimuutust. 12. Üheannuselisse viaali jäänud ravimpreparaadi kasutamata osa tuleb ära visata.

Manustamine

13. Kontrollige, et manustatud oleksid steroide sisaldavad ja vasokonstriktiivse toimega silmatilgad (vt lõik 4.2). 14. Pärast vasokonstriktiivse toimega silmatilkade manustamist katke silmad täielikult külmakottidega. Jätke need peale kogu infusiooni ajaks ja 30 minutiks pärast infusiooni lõppu. Kogu infusiooni jooksul silmade piirkonna jahutamise tagamiseks tuleb vajaduse korral külmakotte vahetada (vt lõik 4.2). 15. Infusioon tuleb manustada kohe 30 minuti jooksul, kasutades 0,2 µm avadega voolikusisese filtriga veeniteed. 16. Kui infusiooni ei manustata kohe, tuleb Tivdaki lahjendatud lahust hoida külmkapis, nagu on esitatud tabelis 5 (vt lõik 6.3). Kui lahust on hoitud esitatud piirmääradest kauem, tuleb see hävitada. Mitte lasta külmuda. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Tivdaki lahjendatud infusioonilahuse manustamine lõpetada 4 tunni jooksul (see hõlmab infusiooniaega). Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genmab A/S Carl Jacobsens Vej 30 2500 Valby Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1911/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. märts 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Genmab A/S Carl Jacobsens Vej 30 2500 Valby Taani

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tivdak 40 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tisotumabvedotiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaal sisaldab 40 mg tisotumabvedotiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg tisotumabvedotiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka järgmist: mannitool, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks infusiooniks pärast manustamiskõlblikuks muutmist Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Genmab A/S Carl Jacobsens Vej 30 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1911/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tivdak 40 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tisotumabvedotiin Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40 mg

6. MUU

Tsütotoksiline