RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM 3 mg/1 mg/ml silmatilgad, suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 3 mg tobramütsiini ja 1 mg deksametasooni.

INN. Tobramycinum, dexamethasonum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml suspensiooni sisaldab 0,10 mg bensalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, suspensioon (silmatilgad).

Valge homogeenne suspensioon.

Osmolaalsus: 280…325 mOsmol/kg

pH: 5,0…6,0

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Katarakti operatsiooniga seotud põletiku ennetamine ja ravi ning kaasnevate infektsioonide profülaktika täiskasvanutel ja 2-aastastel ning vanematel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Üks tilk manustatakse konjunktivaalkotti(desse) iga 4...6 tunni järel ärkveloleku ajal. Esimese 24 kuni 48 tunni jooksul võib annust manustada sagedamini - üks tilk iga 2 tunni järel ärkveloleku ajal. Annustamist tuleb jätkata 14 päeva, mitte ületades maksimaalset kestust 24 päeva. Manustamise sagedust tuleb järk-järgult vähendada vastavalt kliiniliste nähtude paranemisele. Tuleb hoolitseda selle eest, et ravi ei lõpetata enneaegselt.

Eakad Kliinilised uuringud on näidanud, et eakatel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’it võib kasutada 2-aastastel ja vanematel lastel samades annustes nagu täiskasvanutel. Hetkel olemasolevad andmed on esitatud lõigus 5.1. Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud, andmed puuduvad.

Patsientide erirühmad Maksa- ja neerukahjustusega patsiendid Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’it ei ole nendel patsiendirühmadel uuritud.

Manustamisviis Okulaarne.

Enne kasutamist tuleb pudelit hoolikalt loksutada. Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, tuleb jälgida, et tilgutiga ei puudutata silmalauge, sellega piirnevaid alasid või teisi pindu. Kasutamise vaheajal hoida pudel tihedalt suletuna. Kui kork on eemaldatud, tuleb lahtine võltsimiskindel rõngas enne ravimi kasutamist eemaldada.

Pärast ravimi silma tilgutamist on soovitatav ettevaatlikult silm(ad) sulgeda ja suruda õrnalt nasolakrimaalsele nurgale vähemalt 1 minuti jooksul. See võib vähendada manustatud ravimi süsteemset imendumist silma kaudu ja vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid.

Juhul kui samaaegselt kasutatakse teisi paikseid silmaravimeid, tuleb järjestikuste ravimite manustamisel jätta vähemalt 5-minutine vaheaeg. Silmasalvid tuleb manustada viimasena.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus tobramütsiini, deksametasooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Herpes simplex’i keratiit.
• Vaccinia, Varicella poolt põhjustatud ja teised sarvkesta ja konjunktiivi viirusinfektsioonid.
• Silma mükobakteriaalsed infektsioonid, mis on põhjustatud näiteks happekindlate bakterite, nagu Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae või Mycobacterium avium poolt.
• Silmastruktuuride seenhaigused või ravimata silma parasitaarsed infektsioonid.
• Ravimata silma purulentne infektsioon.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM on ainult paikselt silma manustamiseks, mitte süstimiseks ega suukaudseks manustamiseks.

Oftalmoloogiliste paiksete kortikosteroidide pikaajaline kasutamine (st kauem kui maksimaalne kestus, mida kasutati kliinilistes uuringutes (24 päeva)) võib põhjustada silma siserõhu tõusu / glaukoomi koos sellest tuleneva nägemisnärvi kahjustusega ning nägemisteravuse languse ja nägemisvälja defektidega ning tagumise subkapsulaarse katarakti tekkega. Nägemishäired Kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muud nägemishäired, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla näiteks kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), mida on täheldatud pärast kortikosteroidide süsteemset ja toopilist kasutamist. Soovitatav on tihti kontrollida silma siserõhku. See on eriti tähtis deksametasooni sisaldavaid preparaate saavate laste puhul, sest alla 6-aastastel lastel on suurem risk steroidide poolt põhjustatud silma hüpertensiooni tekkeks, mis võib ilmneda kiiremini kui steroidvastus täiskasvanutel. Ravimi manustamise sagedust ja kestust tuleb hoolikalt kaaluda ning silma siserõhku tuleb jälgida alates ravi alustamisest, pidades silmas, et lastel on suurenenud risk varasemaks ja tugevamaks steroidindutseeritud silma siserõhu suurenemiseks.

Silma manustatava deksametasooni süsteemse imendumisega seotud Cushingi sündroom ja/või neerupealiste supressioon võib pärast intensiivset või pikaajalist ravi tekkida eelsoodumusega patsientidel, sealhulgas lastel ja CYP3A4 inhibiitoritega (sealhulgas ritonaviir ja kobitsistaat) ravitud patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi järk-järgult lõpetada.

Risk kortikosteroidide poolt põhjustatud silma siserõhu tõusuks ja/või katarakti tekkeks on suurem eelsoodumusega patsientidel (nt diabeedi korral).

Pikaajaline kasutamine võib põhjustada ka sekundaarseid silmainfektsioone organismi vastusreaktsiooni vähenemise tagajärjel. Kortikosteroidid võivad vähendada organismi vastupanuvõimet ja soodustada bakteriaalsete, viiruslike ja seen- või parasitaarsete infektsioonide teket ning varjata infektsiooni kliinilisi tunnuseid.

Mõnel patsiendil võib esineda tundlikkust paikselt manustatavate aminoglükosiidide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonide raskusaste võib olla erinev, alates paiksetest nähtudest kuni generaliseerunud reaktsioonideni, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria, nahalööve, anafülaksia, anafülaktoidsed reaktsioonid või bulloossed reaktsioonid. Kui ravimi kasutamise ajal tekib ülitundlikkus, tuleb ravi katkestada.

Võib esineda ristuv ülitundlikkus teiste aminoglükosiidide suhtes, seetõttu tuleb meeles pidada, et patsientidel, kellel on tekkinud ülitundlikkus tobramütsiini paikse ravimvormi suhtes, võib esineda ülitundlikkus ka teiste paikselt ja/või süsteemselt manustatavate aminoglükosiidide suhtes.

Süsteemsete aminoglükosiididega ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh neurotoksilisus, ototoksilisus ja nefrotoksilisus. Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’i silmatilkade samaaegsel kasutamisel süsteemsete aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus.

Ettevaatlik tuleb olla Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’i silmatilkade määramisel patsientidele, kellel on diagnoositud või kellel kahtlustatakse neuromuskulaarseid häired, nagu raske müasteenia või Parkinsoni tõbi. Aminoglükosiidid võivad süvendada lihasnõrkust nende võimaliku toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile.

Püsiva sarvkesta haavandiga patsientidel tuleb arvestada seeninfektsiooni võimalusega. Seeninfektsiooni esinemisel tuleb kortikosteroidravi ära jätta.

Antibiootikumide, sh tobramütsiini pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide, sh seente vohamist. Superinfektsiooni esinemisel tuleb rakendada sobivat ravi.

Silma paikselt manustatavad kortikosteroidid võivad aeglustada sarvkesta vigastuste paranemist. On teada, et ka paikselt manustatavad MSPVA-d aeglustavad või takistavad paranemist. Paikselt manustatavate MSPVA-de kasutamine koos paikselt manustatavate steroididega võib suurendada võimalust probleemide tekkeks paranemisel (vt lõik 4.5). Teadaolevalt on kortikosteroidide paiksel kasutamisel esinenud perforatsioone patsientidel, kellel on sarvkesta või skleera õhenemist põhjustavad haigused.

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM sisaldab säilitusainet bensalkooniumkloriidi. On teatatud bensalkooniumkloriidi poolt põhjustatud silmaärritusest, kuivsilmsuse sümptomitest ning et see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida. On teada, et ravim võib muuta pehmete kontaktläätsede värvust. Tuleb hoiduda ravimi kokkupuutumisest pehmete kontaktläätsedega. Patsiente tuleb juhendada, et kontaktläätsed tuleb enne Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’i manustamist eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minutit pärast manustamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paiksel silma manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid kirjeldatud.

Paikselt manustatavate MSPVA-de kasutamine koos paikselt manustatavate steroididega võib suurendada võimalust probleemide tekkeks sarvkesta paranemisel.

Deksametasooni metabolism toimub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel. CYP3A4 inhibiitorid (sh ritonaviir ja kobitsistaat) võivad vähendada deksametasooni kliirensit, mis põhjustab tugevamat toimet ja neerupealiste supressiooni / Cushingi sündroomi. Kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul kui kasu ületab süsteemse kortikosteroidi kõrvaltoimete suurenenud riski; sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemse kortikosteroidi toime suhtes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Paikselt silma manustatava tobramütsiini ja deksametasooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Rasedatele intravenoosselt manustatud tobramütsiin läbib platsentaarbarjääri ning jõuab looteni. Tobramütsiini in utero ekspositsioon ei põhjusta eeldatavasti ototoksilisi toimeid. Kortikosteroidide pikaajalist või korduvat manustamist raseduse ajal on seostatud üsasisese kasvupeetuse suurenenud riskiga. Lapsi, kelle emad kasutasid raseduse ajal kortikosteroide märkimisväärsetes annustes, tuleb hoolikalt jälgida hüpoadrenalismi nähtude suhtes.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast tobramütsiini ja deksametasooni süsteemset manustamist. Neid toimeid täheldati ekspositsioonide juures, mis hinnanguliselt ületasid piisaval määral maksimaalset inimese okulaarset annust, mis manustatakse emale ravimi kasutamisel (vt lõik 5.3).

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’it ei ole soovitatav raseduse ajal kasutada.

Imetamine Tobramütsiin eritub inimese rinnapiima pärast süsteemset manustamist. Puuduvad andmed deksametasooni eritumise kohta inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas tobramütsiin ja deksametasoon erituvad inimese rinnapiima pärast paikset silma manustamist. Ei ole tõenäoline, et pärast ravimi paikset kasutamist võiksid tobramütsiini või deksametasooni kogused inimese rinnapiimas olla määratavad või võimelised esile kutsuma kliinilisi toimeid imikul.

Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Tobramütsiini ja deksametasooni mõju inimeste või loomade fertiilsusele ravimi paiksel manustamisel ei ole uuritud. Deksametasooni toime hindamiseks meeste või naiste fertiilsusele on piiratud kliinilised andmed (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Mis tahes silmatilkade kasutamisel võivad ajutiselt tekkinud udune nägemine või muud nägemishäired mõjutada autojuhtimist või masinatega töötamist. Hägusa nägemise tekkimisel peab patsient ootama, kuni nägemine on selge, enne kui ta võib juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes, milles osales üle 1600 patsiendi, manustati tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni kuni kuus korda ööpäevas. Kliinilistes uuringutes ei teatatud tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni või kombinatsiooni komponentidega seotud tõsistest silma või süsteemsetest kõrvaltoimetest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni kasutamisel olid silmavalu, silma siserõhu tõus, silmaärritus (põletustunne manustamisel) ja silma kihelus, mis esinesid vähem kui 1%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis. Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni kasutamisel kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel kasutamisel ja need on liigitatud vastavalt järgmisele konventsioonile: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Teadmata anafülaktiline reaktsioon, ülitundlikkus Endokriinsüsteemi häired Teadmata Cushingi sündroom, neerupealiste Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt silma siserõhu suurenemine, silma valu, Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt rinorröa, larüngospasm mediastiinumi häired Seedetrakti häired Harv düsgeusia Naha ja nahaaluskoe Teadmata multiformne erüteem, lööve, näo turse, kahjustused kihelus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgmiseid kõrvaltoimeid täheldati pärast deksametasooni silmatilkade, suspensiooni kasutamist:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Sage peavalu Silma kahjustused Sage silmaärritus*, silma hüpereemia*, silmalau Respiratoorsed, rindkere ja Sage voolus ninaneelus mediastiinumi häired

Järgmiseid kõrvaltoimeid täheldati pärast tobramütsiini silmatilkade, suspensiooni kasutamist:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Silma kahjustused Sage silma hüpereemia*, silmavalu* * Neid kõrvaltoimeid täheldati ka tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade, suspensiooni turuletulekujärgsel kasutamisel.

Paiksete oftalmoloogiliste kortikosteroidide pikaajaline kasutamine võib põhjustada silma siserõhu suurenemist koos nägemisnärvi kahjustuse, nägemisteravuse languse ja nägemisvälja defektide ning tagumise subkapsulaarse katarakti tekkega ning vigastuste aeglasemat paranemist.

Ravimis sisalduva kortikosteroidi tõttu on sarvkesta või skleera õhenemist põhjustavate haiguste korral suurem risk perforatsiooni tekkeks, eriti pärast pikaajalist ravi (vt lõik 4.4).

Pärast kortikosteroidide ja antibakteriaalsete ravimite kombineeritud kasutamist on tekkinud sekundaarseid infektsioone. Pikaajalise steroidide manustamisega kaasneb eeskätt kalduvus sarvkesta seeninfektsioonide tekkeks.

Tobramütsiiniga süsteemset ravi saanud patsientidel on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh neurotoksilisus, ototoksilisus ja nefrotoksilisus (vt lõik 4.4).

Mõnedel patsientidel võib esineda ülitundlikkus paikselt manustatud aminoglükosiidide suhtes (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Selle ravimpreparaadi omaduste tõttu ei ole oodata mingeid toksilisi toimeid ravimi okulaarsel üleannustamisel ega ühe pudeli või tuubi sisu kogemata allaneelamisel.

Tobramycin/Dexamethasone ELVIM’i paiksel üleannustamisel võib silma/silmi loputada leige kraaniveega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, kortikosteroidide ja infektsioonivastaste ainete kombinatsioonid, deksametasoon + infektsioonivastane aine, ATC-kood: S01CA01

Deksametasoon Kortikosteroidide efektiivsus silma põletikuliste seisundite ravis on hästi tõestatud. Kortikosteroidide põletikuvastased toimed avalduvad veresoonte endoteelirakkude adhesioonimolekulide tsüklooksügenaas I ja II pärssimise ja tsütokiinide ekspressiooni kaudu. Toime tulemuseks on põletikueelsete mediaatorite tootmise vähenemine ja tsirkuleerivate leukotsüütide vähenenud adhesioon veresoonte endoteelile, mis omakorda väldib nende tungimist põletikulistesse silmakudedesse. Deksametasoonil on teiste steroididega võrreldes märkimisväärne põletikuvastane toime ja vähenenud mineralokortikoidne aktiivsus, mistõttu deksametasoon on üks tõhusamaid põletikuvastaseid aineid. Tobramütsiin Tobramütsiin on tugev laia toimespektriga kiire toimega bakteritsiidne aminoglükosiidantibiootikum. Selle peamiseks ründepunktiks bakterirakkudel on polüpeptiidahelate elongatsiooni ja sünteesi pidurdamine ribosoomil. Selles kombinatsioonis pakub tobramütsiin antibakteriaalset kaitset tundlike bakterite eest.

Tundlikke ja keskmiselt tundlikke organisme ning keskmiselt tundlikke ja resistentseid organisme eristavad soovitatavad minimaalsete inhibeerivate kontsentratsioonide (MIK) murdepunktid on järgmised: S (≤ 4 μg/ml), R (≥ 8 μg/ml). Resistentsuse levimus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas erineda ning soovitatav on kohalik teave resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb küsida ekspertarvamust, kui resistentsuse kohalik levimus on

selline, et toimeaine kasulikkus vähemalt mõnede infektsioonitüüpide puhul on küsitav. Järgnev teave annab ainult ligikaudse juhise tõenäosuse kohta, kas bakterid on tundlikud tobramütsiini suhtes tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensioonis.

Süsteemselt manustatavate antibiootikumide kliinilise efektiivsuse prognoosimisel on abiks murdepunkti määratlused, mis liigitavad isolaate tundlikuks või resistentseks. Kui antibiootikumi manustatakse väga suurtes kontsentratsioonides paikselt otse nakkuskohale, ei pruugi need murdepunktide määratlused olla kohaldatavad. Enamikku isolaate, mida süsteemsete murdepunktide alusel liigitatakse resistentseks, saab tegelikult edukalt ravida paikselt.

In vitro uuringud on näidanud, et tobramütsiin on aktiivne enamiku tavaliste silmapatogeenide ja tavaliste nahafloora bakterite tüvede suhtes, mis on loetletud alljärgnevas tabelis:

Kategooriad Omandatud resistentsuse TUNDLIKUD LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Corynebacterium liigid Staphylococcus aureus metitsilliinile tundlika Staphylococcus epidermidis metitsilliinile tundlika Teised koagulaasnegatiivsed Staphylococci Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter liigid 0% Citrobacter liigid 0% Escherichia coli 0% Enterobacter liigid 0% Haemophilus influenzae 0% Klebsiella liigid 0% Moraxella liigid 0% Proteus liigid 0% Pseudomonas aeruginosa 0% MÕÕDUKALT TUNDLIKUD LIIGID (in vitro, piiripealne tundlikkus) Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Serratia marcescens LOOMUPÄRASELT RESISTENTSED LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus liigid Staphylococcus aureus metitsilliinile resistentnea 50…70% Staphylococcus epidermidis metitsilliinile resistentnea 30…40% Streptococcus pneumoniae Streptococcus liigid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Anaeroobsed mikroorganismid Rangelt anaeroobsed bakterid Muud Chlamydia liigid Mycoplasma liigid Rickettsia liigid a Metitsilliinile tundlikud (S), metitsilliinile resistentsed (R). Beetalaktaamiresistentsuse (st metitsilliin, penitsilliin) fenotüüp ei ole seotud aminoglükosiidiresistentsuse fenotüübiga ja kumbki neist ei ole seotud virulentsuse fenotüüpidega. Mõned metitsilliiniresistentsed (R) S. aureus’e tüved (MRSA) on tobramütsiinile tundlikud (MIK: S ≤ 4) ning vastupidi, mõned

metitsilliinile tundlikud (S) S. aureus’e tüved (MSSA) on tobramütsiinile resistentsed (MIC: S ≥8)

Metitsilliiniresistentsuse (R) esinemissagedus võib mõnes Euroopa riigis olla kuni 50% kõigist stafülokokkidest.

Lapsed Tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni ohutus ja efektiivsus lastel on leidnud tõestust laiaulatusliku kliinilise kogemuse põhjal, kuid andmed on siiski piiratud. Bakteriaalse konjunktiviidi raviks kasutatava tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni kliinilises uuringus said 29 last vanuses 1…17 aastat raviks 1 või 2 tilka tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni iga 4 või 6 tunni järel 5 või 7 päeva jooksul. Selles uuringus ei täheldatud mingeid erinevusi täiskasvanute ja laste ohutusprofiilide vahel.

Muu teave Aminoglükosiidide (nt gentamütsiin ja tobramütsiin) vaheline ristresistentsus on tingitud ensüümide modifikatsioonide, adenüültransferaasi (ANT) ja atsetüültransferaasi (ACC) spetsiifilisusest. Ristresistentsus on aminoglükosiidantibiootikumide puhul siiski varieeruv, mis on tingitud erinevate modifitseerivate ensüümide erinevast spetsiifilisusest. Kõige tavalisem aminoglükosiidide suhtes omandatud resistentsuse mehhanism on antibiootikumide inaktiveerimine plasmiidide ja transposoonide kodeeritud modifitseerivate ensüümide poolt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tobramütsiin Loomkatsed on näidanud, et pärast silma manustamist imendub tobramütsiin sarvkesta. Pärast süsteemset manustamist normaalse neerufunktsiooniga patsientidele on täheldatud plasma poolväärtusaega ligikaudu 2 tundi. Tobramütsiin elimineerub peaaegu eranditult glomerulaarfiltratsiooni teel, kusjuures biotransformatsioon on vähene või puudub. Tobramütsiini plasmakontsentratsioonid pärast tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni 2-päevast paikset silma manustamist olid enamikel isikutel alla määramispiiri või väiksed (≤ 0,25 mikrogrammi/ml).

Deksametasoon Pärast silma manustamist imendub deksametasoon silma ning maksimaalne kontsentratsioon sarvkestas ja vesivedelikus saavutatakse 1…2 tunni jooksul. Deksametasooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 3 tundi. Deksametasoon elimineerub ulatuslikult metaboliitidena. Süsteemne deksametasooni ekspositsioon on pärast tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni paikset silma manustamist väike. Deksametasooni maksimaalne sisaldus plasmas pärast viimast paikset annust oli vahemikus 220…888 pg/ml (keskmiselt 555 ± 217 pg/ml) pärast ühe tilga tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooni manustamist mõlemasse silma neli korda ööpäevas kahe järjestikuse päeva jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusandmed Kahe toimeaine süsteemse toksilisuse profiil on hästi teada. Tobramütsiini toksiliste annuste, mis ületavad tunduvalt paikselt silma manustatavaid annuseid, süsteemne ekspositsioon võib põhjustada nefro- ja ototoksilisust. Deksametasooni süsteemne ekspositsioon põhjustab glükokortikoidide tasakaalu häireid. Küülikutel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes tobramütsiin/deksametasooni silmatilkade suspensiooniga tuvastati süsteemsete kortikosteroidsete toimete olemasolu, ent seda vaid annuste juures, mis ületavad piisaval määral inimesel kasutatavaid annuseid ning mis seetõttu ei oma märkimisväärset kliinilist tähendust. Tobramütsiin/deksametasooni kasutamisel vastavalt juhistele on selliste toimete ilmnemine ebatõenäoline.

Mutageensus Mõlema toimeaine in vitro ja in vivo uuringutes ei leitud mutageenset potentsiaali.

Teratogeensus Tobramütsiin läbib platsentaarbarjääri ja satub loote vereringesse ja amnionivedelikku. Loomkatsetes, kus emasloomadele manustati loote organogeneesi perioodil süsteemselt suurtes annustes tobramütsiini, täheldati loodetel nefro- ja ototoksilisust. Teistes uuringutes, kus rottidele ja küülikutele manustati tobramütsiini parenteraalselt annustes kuni 100 mg/kg/ööpäevas (> 400-kordne maksimaalne kliiniline annus), ei täheldatud katseloomadel viljakuse häireid ega lootekahjustusi.

Loomkatsetes on näidatud, et kortikosteroididel on teratogeenne toime. 0,1% deksametasooni okulaarsel manustamisel tiinetele küülikutele täheldati looteanomaaliate ja üsasiseste kasvuhäirete esinemissageduse suurenemist. Küülikutel on pikaajalise süsteemse deksametasoonravi käigus täheldatud loote kasvuhäirete ja suremuse suurenemist.

Paikse okulaarse korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele tobramütsiini või deksametasooni paiksel okulaarsel kasutamisel. Mittekliinilistes reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes tobramütsiini ja deksametasooniga täheldati kahjulikke toimeid vaid ekspositsioonide juures, mis hinnanguliselt ületasid piisaval määral inimeste maksimaalseid okulaarseid annuseid, mis näitab, et selle leiu tähendus väikseannuseliste lühiajaliste ravikuuride kliinilisel kasutamisel on väheoluline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüetüültselluloos Bensalkooniumkloriid Dinaatriumedetaat Tüloksapool Naatriumkloriid Veevaba naatriumsulfaat Väävelhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne esmast avamist: 2 aastat. Pärast esmast avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml väikese tihedusega polüetüleenist valge pudel, mis on varustatud väikese tihedusega polüetüleenist tilgutiga ja suure tihedusega polüetüleenist/väikese tihedusega polüetüleenist korgiga, millel on võltsimiskindel rõngas. Igas pudelis on 5 ml suspensiooni.

Pakendi suurus: üks pudel 5 ml suspensiooniga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM Kurzemes pr. 3G Riga, LV-1067 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1091022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2023