RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tramadol Basi, 50 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeaine: tramadoolvesinikkloriid 2 ml ampull sisaldab 100 mg tramadoolvesinikkloriidi. INN. Tramadolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Naatrium – 0,7 mg/ml (naatriumatsetaattrihüdraadina) (vt lõik 4.4)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge värvitu süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni tugeva valu ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 1-aastastel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annust tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ning iga üksiku patsiendi tundlikkusele. Üldjuhul tuleb analgeesiaks valida väikseim toimiv annus. Ööpäevane koguannus ei tohi ületada 400 mg tramadoolvesinikkloriidi, v.a kliinilistel erijuhtudel. Annused 800 mg ööpäevas operatsioonijärgselt või isegi suuremad vähivalu korral on hästi talutavad. Kui ei ole teisiti määratud, tuleb Tramadol Basi süstelahus manustada järgmiselt. Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid Tavaline ühekordne annus on 50...100 mg tramadoolvesinikkloriidi iga 6...8 tunni järel ja seda tuleb kohandada vastavalt ravivastusele (vt lõik 5.1). Tramadooli ei tohi mingil juhul manustada kauem kui hädavajalik. Kui haiguse olemust ja raskust arvestades on vajalik pikaajaline valuravi tramadooliga, on vajalik hoolikas ja regulaarne jälgimine (vajadusel koos ravipausidega), et teha kindlaks, kas ja mil määral on edasine ravi vajalik.

Lapsed Üle 1-aastased lapsed: Ühekordne annus: 1...2 mg/kg kehakaalu kohta. Üldjuhul tuleb analgeesiaks valida väikseim toimiv annus. Ööpäevane koguannus ei tohi ületada järgmistest annustest väikseimat: 8 mg/kg kehakaalu kohta või 400 mg tramadooli (vt lõik 5.1).

Eakad

Kuni 75-aastastel patsientidel ei ole tavaliselt vaja annust kohandada, kui puudub kliiniliselt väljendunud maksa- või neerupuudulikkus. Üle 75-aastastel eakatel võib eritumine olla aeglustunud. Seetõttu tuleb vajadusel pikendada manustamisintervalli vastavalt patsiendi vajadustele.

Neerupuudulikkusega/dialüüsi ja maksapuudulikkusega patsiendid Neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleb hoolega kaaluda manustamisintervalli pikendamist vastavalt patsiendi vajadustele. Raske neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidele ei ole Tramadol Basi süstelahus soovitatav.

Manustamisviis Tramadol Basit võib manustada aeglaselt subkutaanse, intramuskulaarse või intravenoosse süstena. Seda võib lahjendada ka infusioonilahusega (nt 0,9% naatriumkloriidi, 5% glükoosilahusega, Ringeri või Ringeri laktaadilahusega) ja manustada intravenoosse infusioonina.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne Tramadol Basiga ravi alustamist tuleb leppida patsiendiga kokku ravistrateegia, sh ravi kestus ja ravi eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, lähtudes valuravi reeglitest. Ravi ajal peaks arsti ja patsiendi vahel olema sagedane kontakt, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja muuta vajaduse korral annust. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, võib olla võõrutusnähtude vältimiseks soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valuravi puudumisel tuleb kaaluda hüperalgeesia, taluvuse ja põhihaiguse progressiooni võimalust (vt lõiku 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Tramadol Basi on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• äge mürgistus alkoholi, uinutite, analgeetikumide, opioidide või psühhotroopsete ravimitega;
• patsientidel, kes saavad monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoreid või on neid võtnud eelneva 14

päeva jooksul (vt lõik 4.5);

• patsientidel, kellel on epilepsia, mis ei ole piisavalt ravile alluv;
• narkootilistest ainetest tingitud ärajätunähtude raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tramadooli peab eriti ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel on opioidisõltuvus, peatrauma, šokk, teadmata põhjusel tekkinud teadvuse hägunemine, hingamiskeskuse või hingamisfunktsiooni häired või koljusisese rõhu suurenemine. Opiaatide suhtes tundlikel patsientidel peab tramadooli kasutama ettevaatusega.

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või nendega sarnased ravimid, samaaegse kasutamise risk. Tramadol Basi ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinide või sarnaste ravimite, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kui Tramadol Basit otsustatakse määrata samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ja ravi kestus peab olema võimalikult lühike.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Seoses sellega on rangelt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomites teadlikud (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik hingamisdepressiooniga patsientide ravimisel, või juhul kui patsient kasutab teisi KNS-i depressante (vt lõik 4.5), või kui soovitatud annust oluliselt ületatakse (vt lõik 4.9), sest nendes olukordades ei saa välistada hingamisdepressiooni teket.

Tramadooli soovitatavas annuses võtnud patsientidel on teatatud krambijuhtudest. Suurenenud risk võib olla seotud soovitatavast ööpäevasest annusest (400 mg) suurema annuse manustamisega. Tramadooli

manustamine võib suurendada krambiriski patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt langetavad krambiläve (vt lõik 4.5). Patsiente, kellel on anamneesis epilepsia või kellel on soodumus krampide tekkeks, tohib tramadooliga ravida ainult mõjuvatel asjaoludel.

Taluvus ja opioidide tarvitamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide (nagu ravimi Tramadol Basi) korduval tarvitamisel võib kujuneda välja taluvus, füüsiline ja füsioloogiline sõltuvus ning opioidide tarvitamise häire (OUD). Ravimi Tramadol Basi korduval tarvitamisel võib tekkida opioidide tarvitamise häire (OUD). Suurem annus ja opioidiravi pikem kestus võib OUD tekke riski suurendada. Ravimi Tramadol Basi kuritarvitamise või tahtliku väärkasutuse tagajärg võib olla üleannustamine ja/või surm. OUD tekke risk on suurem patsientide puhul, kellel endal või kelle pereliikmetel (vanematel või õdedel-vendadel) on esinenud ainete tarvitamise häireid (sh alkoholi tarvitamise häire), tubakatarbijate puhul või patsientide puhul, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt kliiniline depressioon, ärevus ja isiksusehäired).

Enne ravimiga Tramadol Basi ravi alustamist ja ravi ajal tuleks leppida patsiendiga kokku ravieesmärgid ning ravi lõpetamise plaan (vt lõiku 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti ka riskidest ja OUD märkidest teavitada. Kui need märgid ilmnevad, tuleb soovitada patsiendil oma arsti poole pöörduda.

Patsiente tuleb jälgida ravimitungi suhtes (nt liiga varajane uue annuse nõudmine). See hõlmab samaaegsete opioidide ja psühhoaktiivsete ainete (nagu bensodiasepiinide) ülevaatamist. Opioidide väärkasutamise nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda konsulteerimist sõltuvusspetsialistiga.

Tramadool ei sobi asendusraviks opioidisõltuvusega patsientidele. Kuigi tramadool on opioidide agonist, ei leevenda see morfiini ärajätusümptomeid.

Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitav vähendada annust järk-järgult, et vältida ärajätusümptomite teket.

Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed (central sleep apnoea, CSA) ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab CSA tekkeriski annusest sõltuvalt. CSA-ga patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Neerupealise puudulikkus Opioidsed valuvaigistid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealise puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidide asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla nt tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmuslik väsimus, söögiisu vähenemine ning kehakaalu langus. CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugita saada piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7%-l europiidset päritolu rahvastikust. Samas kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidi mürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidi mürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalsed. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri populatsioonides on järgmine.

Populatsioon Levimus (%) Aafriklased/Etiooplased 29% Afroameeriklased 3,4%...6,5% Asiaadid 1,2%...2% Europiidid 3,6%...6,5%

Kreeklased 6,0% Ungarlased 1,9% Põhjaeurooplased 1%...2%

Operatsioonijärgne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidi mürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes.

Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla kahjustatud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidi mürgistuse sümptomeid.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tramadooli ei tohi manustada samaaegselt MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Kui opioid petidiiniga ravile eelneva 14 päeva jooksul manustati MAO inhibiitorit, täheldati patsientidel eluohtlikke koostoimeid kesknärvisüsteemis, respiratoorses ja kardiovaskulaarses funktsioonis. Neid koostoimeid MAO inhibiitoritega ei saa välistada ka Tramadol Basi ravi ajal.

Tramadooli samaaegne kasutamine gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma.

Sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid. Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma tekkeohtu täiendava KNS-i pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peavad Tramadol Basi annus ja ravi olema piiratud (vt lõik 4.4). Farmakokineetiliste uuringute tulemused on näidanud, et samaaegse või eelneva tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) manustamise korral on kliiniliselt olulised koostoimed ebatõenäolised. Karbamasepiini (ensüümi indutseerija) eelnev või samaaegne manustamine võib vähendada tramadooli analgeetilist toimet ja toime kestust.

Tramadool võib põhjustada krampe ja tugevdada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve alandavate ravimite (nt bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) toimet ja põhjustada krampe.

Samaaegne tramadooli ja serotonergiliste ravimite kasutamine, näiteks selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressandide ja mirtasapiiniga võib põhjustada serotoniinisündroomi. Serotoniinisündroom on tõenäoline, kui täheldatakse mõnda järgmistest ilmingutest:

• spontaanne kloonus;
• indutseeritav või okulaarne kloonus koos agitatsiooni või liigse higistamisega;
• treemor ja hüperrefleksia;
• hüpertoonia ja kehatemperatuur > 38 ºC ning indutseeritav või okulaarne kloonus.

Serotonergiliste ravimite ärajätmine toob tavaliselt kaasa nende sümptomite kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite tüübist ja raskusastmest.

Ettevaatlik tuleb olla tramadooli samaaegsel kasutamisel kumariini derivaatidega (nt varfariin) kuna mõnel patsiendil on teatatud rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (International Normalized Ratio, INR) suurenemisest koos tugeva veritsusega ja ekhümoosiga.

Teised teadaolevalt CYP3A4 inhibeerivad ravimid nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad inhibeerida tramadooli metabolismi (N-desmetüleerumist) ja ilmselt ka aktiivse O-demetüleeritud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 4.8).

Väheste läbiviidud uuringute tulemused on näidanud enne ja pärast operatsiooni antiemeetilise toimega 5-HT3 antagonisti ondansetrooni manustamisel operatsioonijärgse valuga patsientidel suurenenud tramadooli vajadust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes leiti väga suurtel tramadooli annustel toime organite arengule, luustumisele ja neonataalsele suremusele. Teratogeenset toimet ei täheldatud. Tramadool läbib platsentaarbarjääri. Tramadooli ohutuse kohta rasedatel puuduvad täpsed andmed. Seega ei tohi tramadooli rasedatel naistel kasutada. Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktiilsust. Vastsündinul võib ravim kutsuda esile hingamissageduse muutusi, mis ei ole enamasti kliiniliselt olulised. Krooniline kasutamine raseduse ajal võib põhjustada vastsündinul ärajätusümptomeid.

Imetamine Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab vahetul sünnitusjärgsel perioodil tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine tramadooliga ravi ajaks katkestada. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole üldiselt imetamist vaja katkestada.

Fertiilsus Turuletulekujärgne seire ei näita tramadooli toimet fertiilsusele. Loomkatsed ei ole näidanud tramadooli toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ka vastavalt juhistele kasutamisel võib tramadool põhjustada selliseid toimeid nagu uimasus ja pearinglus ning seetõttu võib see vähendada autojuhtide ja masinate kasutajate reaktsioonivõimet. See kehtib eriti kasutamisel koos alkoholi ja teiste psühhotroopsete ainetega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mida on esinenud rohkem kui 10% patsientidel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt. Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000 Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergilised reaktsioonid (nt düspnoe, bronhospasm, vilisev hingamine, angioneurootiline turse) ja anafülaksia.

Südame häired Aeg-ajalt: kardiovaskulaarse regulatsiooni häired (palpitatsioonid, tahhükardia). Need kõrvaltoimed võivad esineda eelkõige intravenoossel manustamisel ja füüsilise stressi all kannatavatel patsientidel. Harv: bradükardia.

Uuringud Harv: vererõhu tõus.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: kardiovaskulaarse regulatsiooni häired (posturaalne hüpotensioon või kardiovaskulaarne kollaps). Need kõrvaltoimed võivad esineda eelkõige intravenoossel manustamisel ja füüsilise stressi all kannatavatel patsientidel.

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus. Sage: peavalu, unisus. Harv: paresteesia, treemor, krambid, tahtmatud lihaste tõmblused, koordinatsiooni häired, sünkoop, kõnehäired.

Krambid ilmnevad peamiselt pärast tramadooli suurte annuste manustamist või pärast samaaegset ravi krambiläve alandavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv: söögiisu muutus. Teadmata: hüpoglükeemia.

Psühhiaatrilised häired Harv: hallutsinatsioonid, segasus, unehäired, ärevus ja hirmuunenäod.

Psüühilised kõrvaltoimed võivad ilmneda pärast tramadooli manustamist ning varieeruvad individuaalselt intensiivsuse ja olemuse poolest (sõltuvalt isiksusest ja ravi kestvusest). Need võivad olla meeleolu muutused (tavaliselt eufooria, vahetevahel düsfooria), aktiivsuse muutused (tavaliselt supressioon, harva aktiivsuse suurenemine) ning kognitiivse ja sensoorse võimekuse muutused (nt otsustusvõime ja taju häired). Võib ilmneda ravimisõltuvus. Ravimi ärajätusümptomid on sarnased opiaatide ärajätusümptomitele: agitatsioon, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid. Teisteks väga harva esinenud tramadooli ravi katkestamise sümptomiteks on paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesia, tinnitus ja ebaharilikud KNS-i sümptomid (nt segasusseisund, illusioon, depersonalisatsiooni/derealisatsiooni häire, paranoia). Silma kahjustused Harv: mioos, ähmane nägemine, müdriaas.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv: respiratoorne depressioon, düspnoe. Teadmata: luksumine.

Kui soovitatud annuseid oluliselt ületatakse ja kui kasutatakse teisi kesknärvisüsteemi pärssivaid ravimeid (vt lõik 4.5), võib tekkida respiratoorne depressioon. Teatatud on astma ägenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus.

Sage: oksendamine, kõhukinnisus, suukuivus. Aeg-ajalt: öökimine, seedetrakti ärritus (nt raskustunne kõhus, kõhu puhitumine), kõhulahtisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: hüperhidroos. Aeg-ajalt: nahareaktsioonid (nt sügelus, lööve, urtikaaria).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv: lihasnõrkus.

Maksa ja sapiteede häired Üksikutel juhtudel on tramadooli terapeutiliste annuste manustamisel teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest.

Neerude ja kuseteede häired Harv: urineerimishäired (düsuuria ja uriinipeetus).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus.

Uimastisõltuvus; Ravimi Tramadol Basi kasutamine (isegi raviannustes) võib põhjustada uimastisõltuvust. Uimastisõltuvuse risk oleneb patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidiravi kestusest (vt lõiku 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tramadooli mürgistuse sümptomid on enamjaolt sarnased teiste tsentraalse toimega analgeetikumidele (opioididele). Eelkõige esinevad mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvuse hägunemine kuni koomani, krambid ja hingamisdepressioon kuni hingamisseiskuseni. Ravi Rakendada tuleb üldiseid erakorralise abi meetmeid. Hoida hingamisteed avatud (aspiratsioon!), toetada hingamist ja vereringet vastavalt sümptomitele. Hingamisdepressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes puudus naloksoonil krampide vastane toime. Sel juhul tuleb manustada intravenooselt diasepaami. Tramadool eemaldatakse vereseerumist hemodialüüsil või hemofiltratsioonil ainult vähesel määral. Seega ei piisa Tramadol Basi ägeda mürgituse korral detoksikatsiooni saavutamiseks ainult hemodialüüsist või hemofiltratsioonist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid. Teised opioidid, ATC-kood: N02AX02.

Tramadool on tsentraalselt toimiv opioidanalgeetikum. Tramadool on mitteselektiivne tõeline müü- (µ), sigma- (σ) ja kapa- (κ) opioidretseptorite agonist, millel on suurem afiinsus µ-retseptorite suhtes. Teised mehhanismid, mis aitavad tugevdada valuvaigistavat toimet, on neuronite noradrenaliini tagasihaarde inhibeerimine ja serotoniini vabanemise suurendamine.

Tramadoolil on köha pärssiv toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadoolil analgeetilistes annustes hingamist pärssivat toimet. Ka seedetrakti motoorika on vähem mõjutatud. Toime südameveresoonkonnale on vähene. Tramadooli toime on 1/10 (üks kümnendik) kuni 1/6 (üks kuuendik) morfiini toimest.

Lapsed Tramadooli enteraalse ja parenteraalse manustamise toimeid on uuritud kliinilistes uuringutes, millesse oli kaasatud üle 2000 lapse vanuses vastsündinust kuni 17 aastani. Nendes uuringutes vaadeldud valuravi näidustused hõlmasid valu pärast kirurgilist (peamiselt kõhukoopa) operatsiooni, ja pärast kirurgilisi hambaekstraktsioone, luumurdudest, põletustest ja traumadest tingitud valu ning ka teisi valuseisundeid, mis nõuavad analgeetilist ravi tõenäoliselt vähemalt 7 päeva kestel.

Leiti, et tramadooli ühekordsete annuste kuni 2 mg/kg või korduvannuste kuni 8 mg/kg ööpäevas (maksimaalselt kuni 400 mg ööpäevas) efektiivsus oli parem kui platseebol ning parem või võrdväärne paratsetamooli, nalbufiini, petidiini või morfiini väikeste annuste puhul täheldatuga. Läbiviidud uuringud kinnitasid tramadooli efektiivsust. Tramadooli ohutusprofiil oli täiskasvanutel ja üle 1- aastastel lastel sarnane (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intramuskulaarse manustamise järgselt inimesele imendub tramadool kiiresti ja täielikult: keskmine maksimaalne seerumi kontsentratsioon (C ) saabub 45 minuti pärast ja biosaadavus on peaaegu 100%. Tramadoolil on kõrge koeafiinsus (V ) = 203 ±40 l). Seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 20%. Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Aktiivset ravimit ja tema O-desmetüleeritud derivaati on rinnapiimas leitud väga väikeses koguses (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest).

Tramadooli biotransformatsioonis osalevate tsütokroom P450 isoensüümide CYP3A4 ja CYP2D6 (ühe või mõlema tüübi) inhibeerimine võib mõjutada tramadooli ja selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni.

Tramadool ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eritumine uriiniga on 90% manustatud annusest. Manustamisviisist sõltumata on eritumise poolväärtusaeg t ligikaudu 6 tundi. Üle 75-aastastel patsientidel võib poolväärtusaeg pikeneda keskmiselt 1,4 korda. Maksatsirroosiga patsientidel on määratud tramadooli eritumise poolväärtusajaks 13,3 ± 4,9 tundi ja O-desmetüültramadooli poolväärtusajaks 18,5 ± 9,4 tundi, äärmuslikel juhtudel vastavalt 22,3 tundi ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 5 ml/min) olid eritumise poolväärtusajad 11 ±3,2 tundi ja 16,9 ±3 tundi, äärmuslikel juhtudel vastavalt 19,5 tundi ja 43,2 tundi. Tramadool metaboliseeritakse inimesel peamiselt N- ja O-demetüleerimise teel ja samuti O- demetüleerimise saaduste konjugeerimisel glükuroonhappega. Ainult O-desmetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide vahel esinevad suured kvantitatiivsed erinevused. Senini on uriinis tuvastatud 11 metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-desmetüültramadool on 2 kuni 4 korda aktiivsem kui lähteaine. Selle poolväärtusaeg t (määrati 6 tervel vabatahtlikul) on 7,9 tundi (vahemikus 5,4 kuni 9,6 tundi), mis on peaaegu sama kui tramadoolil. Tramadooli farmakokineetiline profiil terapeutilise annuse vahemikus on lineaarne. Seerumikontsentratsioonide ja analgeetilise aktiivsuse suhe sõltub annusest, kuid üksikutel juhtudel esinevad siiski suured erinevused. Üldiselt on efektiivne seerumikontsentratsioon 100…300 ng/ml. Lapsed Leiti, et tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetika pärast ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist 1...16-aastastele lastele oli üldiselt sarnane täiskasvanuil täheldatud

farmakokineetikaga, kui annus kohandada kehakaalule, kuid suurem indiviididevaheline varieeruvus esines 8-aastastel ja noorematel lastel.

Alla 1-aastastel lastel on tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetikat uuritud, kuid ei ole täielikult iseloomustatud. Seda vanusegruppi hõlmanud uuringutest saadud teave osutab asjaolule, et vastsündinuil suureneb pidevalt CYP2D6 kaudu O-desmetüültramadooli moodustumise määr ning täiskasvanu CYP2D6 aktiivsuse tase saavutatakse oletatavasti umbes 1 aasta vanuselt. Lisaks sellele võivad ebaküpsed glükuronisatsiooni süsteemid ja ebaküps neerufunktsioon põhjustada alla 1-aastastel lastel O-desmetüültramadooli aeglast eritumist ja akumuleerumist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel 6...26 nädala rottidele ja koertele ning suukaudsel manustamisel 12 kuu vältel koertele ei täheldatud hematoloogilistes, biokeemilistes ja histoloogilistes uuringutes toimeainega seotud muutusi. Kesknärvisüsteemi nähud (rahutus, süljeerituse suurenemine, krambid ja vähenenud kaaluiive) esinesid ainult suurte annuste korral, mis ületasid oluliselt terapeutilisi annuseid. Rotid ja koerad talusid suukaudseid annuseid vastavalt 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehakaalu kohta ja koerad rektaalselt manustatud annuseid 20 mg/kg kehakaalu kohta ilma mingite kõrvalnähtudeta.

Tramadooli annused alates 50 mg/kg ööpäevas põhjustasid emastele rottidele toksilist toimet ja suurendasid sünnijärgset suremust. Järglastel ilmnesid arenguhäired luustumishäiretena ning hilinenud vaginaalse ja silmade avanemisena. Ravim ei mõjutanud isaste ja emaste rottide viljakust. Emastel küülikutel ilmnesid toksilised toimed alates annusest 125 mg/kg ja järglastel esinesid skeletianomaaliad.

Mõnedes in vitro analüüsisüsteemides esines tõendeid mutageensest toimest. In vivo uuringutes neid toimeid ei täheldatud. Seniseks kogutud andmete põhjal ei kuulu tramadool mutageensete ainete hulka.

Tramadoolvesinikkloriidi tumorigeenset potentsiaali tõestavad uuringud on läbi viidud rottide ja hiirtega. Rottidel läbi viidud uuring ei näidanud ravimiga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist. Hiirtel läbi viidud uuring näitas isasloomadel suuremat maksarakkude adenoomide esinemissagedust (annusest sõltuv, mitteoluline järk-järguline tõus alates annusest 15 mg/kg) ja emasloomadel kõigis annuserühmades kopsukasvajate sageduse suurenemist (oluline, kuid annusest mittesõltuv).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Tramadooli süstelahus on osutunud kokkusobimatuks (segunematuks) diklofenaki, indometatsiini, fenüülbutasooni, diasepaami, flunitrasepaami, midasolaami ja glütserüültrinitraadi lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast esmast avamist/manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tramadol Basi süstelahus on saadaval I tüüpi värvitust klaasist 2 ml ampullides (pakendis 10 ja 50 ampulli). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Parenteraalseks manustamiseks mõeldud ravimeid tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Seda ravimit tohib manustada ainult siis, kui lahus on selge ja ilma nähtavate osakesteta ning kui pakend ei ole kahjustatud.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb kohe ära visata.

Murdekohaga (One-Point-Cut, OPC) ampulli avamise juhised 1. Hoidke ampulli pöidla ja nimetissõrme vahel nii, et märgistatud punkt jääb ülespoole. 2. Toetage teise käe nimetissõrmega altpoolt ampulli ülemist osa. Katke pöidlaga märgistatud punkt. 3. Hoidke nimetissõrmi lähestikku ning murdke ampulli avamiseks märgistatud punkti juurest läbi ampulli kael.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratórios Basi - Indústria Farmacêutica, S.A. Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, Lote 15 3450-232 Mortágua, Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1146124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.03.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024