Näidustus: Haavandiline koliit Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi. Crohni tõbi Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus või kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Infoleht on kirjutatud ravimit kasutavale isikule. Kui te olete lapsevanem või hooldaja, kes hakkab Tremfya’t lapsele süstima, lugege seda teavettähelepanelikult.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeerib valgu IL-23 aktiivsust;selle valgu tase on psoriaasiga inimestel suurenenud.

Naastuline psoriaaslastel Tremfya’t kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi (naha põletikuline haigus) raviks vähemalt 6-aastastel lastel.

Tremfyavõib parandada naha seisundit javähendada selliseid nähtusid ningsümptomeid, nagu naha ketendusja punetus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’t ei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon,kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;  kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajal Tremfya’ga. Lastele tuleb eakohased vaktsineerimised teha enne Tremfya’ga ravi alustamist.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsioonidenähtudeks või sümptomiteks võivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, mis erinevad teie psoriaasikolletest.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus või nõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile.

Lapsed Ärge manustage seda ravimitalla 6-aastastelelastele, sest seda ei ole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid).

Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 0,3mg polüsorbaat80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Naastuline psoriaasvähemalt 6-aastastel lastel Lapsed kehakaaluga vähem kui 40kg:  Tremfya soovitatav annus lastele kehakaaluga vähem kui 40kg sõltub nende kehakaalust. Arst ütleb teile õige annuse, mida kasutada.

 45mg/0,45mlTremfya’t sisaldava pen-süstli abil manustatakse teile annus nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel. Lapsedkehakaaluga 40kg võienam:  Lastele kehakaaluga 40kg või enam on saadaval 100mg süstel.

Alguses süstib Tremfya’t teile arst või meditsiiniõde. Teiearstvõibotsustada, etpärast arstilt õigeks süstimiseks asjakohase väljaõppe saamist on hooldaja võimeline teile ise Tremfya’t süstima. Rääkige oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi süstimisega.

Et saada täpsemaid juhiseid Tremfyakasutamiseks, lugege enne ravimi kasutamist hoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mis on ravimi karbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem, kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata.Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esinedakuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;

• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pen-süstli etiketil ja väliskarbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karp külmkapist välja ja hoides pen-süstlit karbis,oodake 30minutit, lastes sellel soojeneda toatemperatuurini. See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks pen-süstel sisaldab 45mg guselkumabi 0,45ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80 (E433), sahharoos ja süstevesi (vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfyavälja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane süstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel.: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 /+49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

SEADE ÜHEKORDSEKS KASUTAMISEKS

See kasutusjuhend sisaldab teavet selle kohta, kuidas Tremfya’t süstida.

Tähtis teave, mida peate teadma enne Tremfya süstimist

Tremfya on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis, mille saab käsitsi seadistada arsti poolt määratudkindla annuse manustamiseks. Kui te ei tea õiget annust, pöörduge enne süstimist ravimi määranud arsti poole.

Kui teie arst otsustab, et hooldaja on võimeline teile kodus ise Tremfya’t süstima, peab hooldaja enne pen-süstli kasutamist saama vajaliku koolituseTremfya õigeks ettevalmistamiseks ja süstimiseks. Kui teie hooldaja ei ole koolitustsaanud või kui tal on mis tahes küsimusi, helistage oma arstile.

Lugege see kasutusjuhend läbi enne Tremfya pen-süstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue pen-süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhendei asenda arstiga oma haigusest või ravist rääkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi süstimist, ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida.

Iga pen-süstlit saab kasutada ainult ühe korra. Visake kasutatud pen-süstel pärast ühe annuse manustamist minema, isegi juhul kui sellesse on jäänud ravimit. Ärge kasutage pen-süstlit korduvalt.

Teave säilitamise kohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni 8°C. Mitte lasta pen-süstlilkülmuda. Ärgeloksutage pen-süstlit. Hoidke pen-süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. HoidkeTremfya pen-süstlit ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas.

Kas vajate abi? Helistage oma arstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Te vajate järgmisi vahendeid:  1pen-süstel Ei ole pen-süstli karbis kaasas:  Alkoholiga immutatud lapike  Vati-või marlitampoon  Plaaster  Teravate esemete konteiner

1. Süste ettevalmistamine

Laske Tremfya’l soojeneda toatemperatuurini ja kontrollige karpi Võtke karp külmkapist välja ja enne kasutamist laske karbil seista tasasel aluspinnal toatemperatuuril ligikaudu 30minutit. Ärgesoojendage pen-süstlit mingil muul viisil. Kontrollige karbilt kõlblikkusaega(„EXP“). Ärgekasutage pen-süstlit, kui kõlblikkusaeg on möödunud või kui karbi kinnitus on katki. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

2. Valmistuge Tremfya süstimiseks

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:

 reie esikülg;  alakõht;vältige süstimist naba ümbrusse lähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarre tagakülg. Ärgesüstige kohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav, kõva, paksenenud või kus on armid või psoriaasi lööve.

Peske käed ja puhastage süstekoht Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastage valitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske õhu käes kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta ega puhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku Võtke pen-süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema selge ja värvitu kuni helekollane ningvõib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Samuti võite näha õhumullikesi. See on normaalne. Ärgesüstige ravimit, kui vedelik on:  hägune või  selle värv on muutunud või  selles on suuri nähtavaid osakesi Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

3. Väljutage õhumullid

Koputage pen-süstlile, et õhumullid tõuseksid pinnale, isegi kui te ei näe ühtegi õhumulli Hoidke pen-süstlit käes nii, et sinakasroheline kork on suunatud üles. Koputage õrnalt vaateava lähedale. See põhjustab kõigi õhumullide pinnaletõusmise. Ärgepangepen-süstlit maha enne, kui õhumullid on väljutatud.

Võtke kork ära Hoides pen-süstlit käes nii, et sinakasroheline kork on suunatud üles,tõmmakekork ära.

Ärge puudutage oranži nõelapiirajat, kui kork on eemaldatud. Nõelapiirajaleliiga vara vajutades võib pen-süstel lukustuda ja te ei saa sellest enam annust süstida.

Ärgepange korki pen-süstlile tagasi, sest see võib nõela rikkuda. Ärgekasutage pen-süstlit, kui see on pärast korgi eemaldamist maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

Vajutage kolvile, kuni see peatub, etõhumullid saaksid väljuda

Hoidke pen-süstlit jätkuvalt käes nii, et oranž nõelapiirajaon suunatud üles.

Veenduge, et õhumullid on eemaldatud, kontrollides, et annuse valiku sälgu all ei oleks enam näha oranži seadistusriba. Vedelikku võib välja pritsida. See on normaalne.

4. Seadistage annus

Keerake kolbi, etseadistada annus Keerake kolbi, kuni teile määratud annusele (vt alljärgnevat tabelit) vastav kriips ja annuse number on joonduannuse valiku sälguga, nagu näidatud ülalolevaljoonisel.

Määratud annus Keerake kolb näiduni:

20mg= 20mg 25mg= 25 30mg= 30 35mg= 35 40mg= 40

45mg= 45

5. Süstige Tremfya

Enne süstimist lugege läbi kõik sammud punktides A kuni D

Asetage pen-süstel otse süstekohale Asetage pen-süstel otse süstekohale, nii et oranž nõelapiirajaon vastu nahka ja vaateava on teie poole. Hoidke pen-süstlit jätkuvalt naha vastas paigal.

Vajutage pen-süstel alla, et sisestada nõel nahasse, ja hoidke seda paigal

Ärgevajutage veel kolvile. Ärgetõstke pen-süstlit nahalt üles.

Surugepen-süstlit naha sisse, kuni oranž nõelapiirajapeatabnõela nahassesisestamise. Osa oranži on veel nähtaval.

Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, kuni Tremfya süstimine on lõppenud

Ärgetõstke süstimise ajal pen-süstlit nahalt üles. Vastasel juhullukustub oranž nõelapiirajaja te ei saa süstida kogu annust.

Kolvile vajutades võite tunda veidi vastupanu. See on normaalne. Kui seadistatud annus on väike, liigub kolb vaid natuke.

Hoidke pen-süstlit paigal ja veenduge, et süstimine on lõppenud Hoidke pen-süstlit paigal ja suruge seda jätkuvalt naha vastu 5sekundi jooksul. Veenduge, et süstimine on lõppenud. Selleks kontrollige:  et kolbi ei saa enam allapoole vajutada  et valitud annuse sinine kriips ei ole enam nähtaval  et annuse valiku sälgu kõrval on nähtaval ainult valitud annuse number Kui olete süstimise lõppemises veendunud, tõstke pen-süstel nahalt üles. Oranž nõelapiirajapikeneb ja lukustub. Vaateavas võib näha veidi vedelikku, see on normaalne.

6. Pärast süstimist

Kontrollige süstekohta

Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldage vati-või marlipadjakesega süstekohale kerget survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga.

Visake pen-süstel minema Visake kasutatud pen-süstel kohe pärast kasutamist teravate esemete konteinerisse. Ärgevisake pen-süstlit olmejäätmete hulka. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest. Ärgekasutage oma kasutatud teravate esemete konteinerit korduvalt.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamistlugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeeribvalgu IL-23aktiivsust, selletase on psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Naastuline psoriaas Täiskasvanud Tremfya’tkasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi (naha ja küünte põletikuline haigus) raviks täiskasvanutel.

Tremfyavõib parandada naha seisunditja küünte välimust ning vähendada sümptomeid,nagu naha ketendus, kõõm, helbed, sügelus, valu ja põletustunne. Lapsed Tremfya’t kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi (naha põletikuline haigus) raviks 6-aastastel ja vanematel lastel.

Tremfyavõib parandada naha seisundit ja vähendada selliseid nähtusid ning sümptomeid, nagu naha ketendusja punetus.

Psoriaatiline artriit Tremfya’t kasutatakse psoriaatilise artriidi (liigeste põletikuline haigus, millega tihti kaasneb naastuline psoriaas) raviks.Kui teil on psoriaatiline artriit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu nendele ravimitele piisavalt hästivõi talumatuse korral, manustatakse teile Tremfya’t, et vähendada haiguse nähtusid ja sümptomeid.Tremfya’t saab kasutada eraldi või koos teise ravimiga, mida nimetatakse metotreksaadiks.

Tremfya kasutamine psoriaatilise artriidi korral on teilekasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, aeglustab liigeskõhre ja liigest ümbritseva luu kahjustust ja parandab teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästiravilevõi kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teilemanustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ningroojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust.

Crohni tõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagukõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbiparanebteie võimekus tehatavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähenebväsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfyakasutamist

Tremfya’tei tohi kasutada  kui olete guselkumabivõi selle ravimi mis taheskoostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon, kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;  kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloosvõi teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga. Lastele tuleb kõik eakohased vaktsineerimised teha enne Tremfya’ga ravi alustamist.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Enne kui alustate Tremfya kasutamist jaTremfyakasutamise ajalvõib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgatanendele seisunditele viitavaidnähtusid.

Infektsiooni nähtudeksvõisümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, mis erinevad teie psoriaasikolletest.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile.

Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 6-aastastele naastulise psoriaasiga lastele ega alla 18-aastastele psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi või Crohni tõveganoorukitele, sest seda ei ole neis vanuserühmades uuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate,olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;  kui teid onhiljuti vaktsineeritudvõi teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfyakasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid).

Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutadaraseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfyatõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 ühes süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstivõi apteekriga.

Kui paljuTremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Naastuline psoriaas Täiskasvanud:  Annus on100mg (1süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena(subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel.

Lapsed:  Lastel kehakaaluga 40kg või enam on annus 100mg (1süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Lastele kehakaaluga alla 40kg on saadaval 45mg/0,45ml pen-süstel.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel.

Psoriaatiline artriit

 Annus on 100mg (1süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel. Mõnedele patsientidele võidakse pärast esimest annust manustadaTremfya’t iga 4nädala järel. Teie arst otsustab, kui tihti te võite Tremfya’t saada. Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarreveeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Te võite koos arstiga otsustada, et süstiteTremfya’t endale ise. Sel juhul saate Tremfya süstimiseks asjakohaseväljaõppe. Rääkige oma arstivõi meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi iseendale süstimisega. On tähtis, ette ei prooviks ravimit endale ise süstida enne,kui olete saanud väljaõppe oma arsti või meditsiiniõe juhendamisel.

Alla 18-aastased lapsedei tohi Tremfya’t ise endale süstida. Arst võib otsustada, et Tremfya’t võib teile süstida teie hooldajapärastTremfya süstimiseks sobiva väljaõppesaamist.

Et saada täpsemaidjuhiseidTremfyakasutamiseks, lugegeenne ravimi kasutamisthoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mison ravimikarbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem,kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annusevarem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfyaannuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfyakasutamise Ärge lõpetageTremfyakasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata.Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni1inimesel10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1inimesel100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud süstli etiketilja väliskarbil pärast „EXP“.Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoidasüstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karpkülmkapist välja jahoidessüstlit karbis oodake 30minutit,lastes sellel soojeneda toatemperatuurini.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitadaravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfyasisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfyavälja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollanesüstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2karpi, kummaski1süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +3214 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 /+49 2137 9556955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Tähtis Kui arst otsustab, et teie ise või teie hooldaja saate iseseisvalt kodus Tremfyasüstimisega hakkama, peate enne, kui proovitesüstida,saama vajaliku koolituse Tremfya õigesti ettevalmistamiseks ja süstimiseks.Ärge proovigeennast ise süstida enne, kui arst on teile näidanud, kuidas õigesti süstida. Lastele peab Tremfya’t manustama arst või meditsiiniõde või hooldaja, kellele arst on näidanud, kuidas õigesti süstida. Palun lugege käesolev kasutusjuhendläbi enne Tremfyasüstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhend ei asenda arstiga oma haigusest või ravist rääkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi manustamist ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida. Tremfyasüstel on mõeldud ravimi süstimiseksnaha alla, mitte lihasesse või veeni. Pärast süstet tõmbub nõel tagasi seadme korpusesse ja lukustub.

Teave säilitamisekohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni 8°C. Mittelasta külmuda.

Hoidke oma süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. HoidkeTremfya’t ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas. Süstlit ei tohikunagi loksutada.

Kas vajate abi? Helistage oma arstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks või tagasiside andmiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Süstli ülevaatlik joonis

Enne süstimist

Pärast süstimist

Te vajate järgmisi vahendeid:

• 1 alkoholiga immutatud lapike 1 vati-või marlitampoon 1plaaster 1 teravate esemete konteiner(vt 3.samm)

1. Süste ettevalmistamine

Kontrollige karpi Võtke süstli karp külmkapist välja. Jätke süstel karpi ja enne kasutamist laske sellel seista toatemperatuuril tasaselaluspinnal vähemalt 30 minutit. Ärgesoojendage süstlit mingil muul viisil. Kontrollige karbi tagaküljeltkõlblikkusaega(„Kõlblik kuni“). Ärgekasutage ravimit, kui kõlblikkusaeg on möödunud. Ärgesüstige ravimit, kui karbil olevad perforatsioonijooned on lahti rebenenud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus süstel.

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:  reie esikülg (soovitatav);  alakõht;süstida ei tohinaba ümbrusesselähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarre tagakülg (kui süste teeb hooldaja). Ärgesüstigekohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav või kõva. Ärgesüstige kohtadesse, kus on haava-või venitusarmid.

Puhastage süstekoht Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastagevalitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta egapuhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

Kontrollige vedelikku Võtke süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema värvitu kuni helekollaneja võib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Samuti võite näha ühte või mitut õhumullikest. See on normaalne. Ärgesüstige ravimit, kui vedelik on hägune või selle värv on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Kui te ei ole kindel, helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus süstel.

2. Süstige Tremfya süstliga

Eemaldage nõelakate Hoidke süstlit korpusest ja tõmmake nõelakate otse nõelalt ära. Nõela tipus võib olla vedelikutilk. Süstigeravim 5minuti jooksul alates nõelakatte eemaldamisest. Ärgepange nõelakatet tagasi, sest see võib nõelakahjustada. Ärgepuudutage nõela egalaske nõelal puutuda millegi vastu. Ärge kasutageTremfyasüstlit, kui see on maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uussüstel.

Võtke süstel sõrmede vahele ja lükake nõel naha sisse Hoidke süstlit pöidla, nimetis-ja keskmise sõrmegatäpselt sõrmetoe alt, naguonnäidatud joonisel. Ärgepuudutage kolbi ega sõrmetoest ülevalpool olevat osa, sest sedasi võite aktiveerida nõela turvaseadme. Teise käega pigistage süstekohas nahk volti. Seadke süstel naha suhtes ligikaudu45-kraadisenurga alla. On tähtis, et haaraksite nahavoldi pigistamiselpiisavalt palju nahka, etsüstida ravimit naha alla, mitte lihasesse. Sisestage nõel kiire viskesarnase liigutusega.

Vabastage nahavolt ja võtke kinni süstli korpusest Vaba käega haarake süstli korpusest.

Lükake kolbi edasi Pange teise käe pöial kolvi otsale ja lükake kolbkogu pikkuses süstlisse, kuni see peatub.

Laskekolb lahti Turvaseade tõmbab nõela nahast välja ning katab nõela ja lukustab selle süstli korpusesse.

3. Pärast süstimist

Visake kasutatud süstel minema Visake kasutatud süstel kohe pärast kasutamist teravate esemete konteinerisse. Ärgevisake oma süstlit olmeprügi hulka. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest.

Kontrollige süstekohta Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldagenahale vati-või marlipadjakesega survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga. Teie süste on nüüd tehtud!

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeeribvalgu IL-23aktiivsust, selletase on psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Naastuline psoriaas Tremfya’t kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi (naha ja küünte põletikuline haigus) raviks täiskasvanutel.

Tremfyavõib parandada naha seisundit ja küünte välimust ning vähendada sümptomeid, nagu naha ketendus, kõõm, helbed, sügelus, valu ja põletustunne.

Psoriaatiline artriit Tremfya’t kasutatakse psoriaatilise artriidi (liigeste põletikuline haigus, millega tihti kaasneb naastuline psoriaas) raviks. Kui teil on psoriaatiline artriit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu nendele ravimitele piisavalt hästivõi talumatuse korral, manustatakseteile Tremfya’t, et vähendada haiguse nähtusid ja sümptomeid.Tremfya’t saab kasutada eraldi või koos teise ravimiga, mida nimetatakse metotreksaadiks. Tremfya kasutamine psoriaatilise artriidi korral on teile kasulik, sest vähendabhaiguse nähtusid ja sümptomeid, aeglustabliigeskõhre ja liigest ümbritseva luu kahjustust ja parandabteie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästiravilevõi kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ningroojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust.

Crohnitõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbiparanebteie võimekus tehatavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähenebväsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’tei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon, kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;  kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Enne kui alustate Tremfya kasutamistjaTremfyakasutamise ajalvõib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsiooni nähtudeksvõi sümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, mis erinevad teie psoriaasikolletest.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile. Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest seda ei ole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;

 kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid). Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatseterasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinategatöötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Naastuline psoriaas  Annus on 100mg (1pen-süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel.

Psoriaatiline artriit  Annus on 100mg (1pen-süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel. Mõnedele patsientidele võidakse pärast esimest annust manustadaTremfya’t iga 4nädala järel. Teie arst otsustab, kui tihti te võite Tremfya’t saada.

Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võib alustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimeneTremfya annus on200mg jaselle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina(tilkinfusioon teie käsivarreveeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.

Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste),annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravialustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Te võite koos arstiga otsustada, et süstite Tremfya’t endale ise. Sel juhul saate Tremfya süstimiseks asjakohaseväljaõppe. Rääkige oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi iseendale süstimisega. On tähtis, et te ei prooviks ravimit endale ise süstida enne, kui olete saanud väljaõppe oma arsti või meditsiiniõe juhendamisel.

Et saada täpsemaid juhiseid Tremfya kasutamiseks, lugege enne ravimi kasutamist hoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mis on ravimi karbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem,kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’tkasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata. Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pen-süstli etiketilja väliskarbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune võiselle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karpkülmkapist välja ja hoidespen-süstlit karbis,oodake 30minutit, lastes sellel soojeneda toatemperatuurini.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitadaravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfya välja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane süstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2karpi, kummaski1pen-süstel.Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel:0800 086 9247 /+49 2137 9556955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Tähtis Kui arst otsustab, et teie ise või teie hooldaja saate iseseisvalt kodus Tremfya süstimisega hakkama, peateenne, kui proovite süstida,saama vajaliku koolituse Tremfya õigesti ettevalmistamiseks ja pen-süstliga süstimiseks. Palun lugege käesolev kasutusjuhend läbi enne Tremfya pen-süstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue pen-süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhend ei asenda arstiga oma haigusest või ravisträäkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi manustamist ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida.

Süstimise ajal suruge käepide kogu pikkuses alla, kuni roheline korpus ei ole enam nähtav, et süstida kogu annus. Süstimise ajal ÄRGE TÕSTKE PEN-SÜSTLIT NAHALT ÜLES. Seda tehes pen-süstel lukustub ja te ei saa kogu annust.

Teave säilitamise kohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni8°C. Mittelasta külmuda. Pen-süstlit ei tohi kunagi loksutada. Hoidke oma pen-süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. HoidkeTremfya’t ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas.

Kas vajate abi? Helistage oma arstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks või tagasiside andmiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Pen-süstli ülevaatlik joonis

Käepide

Roheline korpus Vaateava Nõelapiiraja Pärast ülestõstmist Põhjakork Eemaldage kork, kui olete valmis süstima (vt 2.samm). Te vajate järgmisi vahendeid:

• 1 alkoholiga immutatud lapike
• 1 vati-või marlitampoon
• 1 plaaster
• 1 teravate esemete konteiner(vt 3.samm)

1. Süste ettevalmistamine

Kontrollige karpija laske Tremfya’lsoojeneda toatemperatuurini Võtke pen-süstli karp külmkapist välja. Jätke pen-süstel karpi ja enne kasutamist laske sellel seista toatemperatuuril tasaselaluspinnal ligikaudu30minutit. Ärgesoojendage pen-süstlit mingil muul viisil.

Kontrollige karbiltkõlblikkusaega(„EXP“). Ärgekasutage ravimit, kui kõlblikkusaeg onmöödunud. Ärgesüstige ravimit, kui karbikinnituson lahti rebenenud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:  reie esikülg(soovitatav);  alakõht;süstida ei tohinaba ümbrusesse lähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarretagakülg(kui süste teeb hooldaja). Ärgesüstige kohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav või kõva või kus on haava-või venitusarmid.

Peske käed Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastage süstekoht Puhastage valitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta ega puhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku Võtke pen-süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema värvitu kuni helekollane ja võib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Samuti võite näha ühte või mitut õhumullikest. See on normaalne. Ärgesüstige ravimit, kui vedelik on:  hägune või  selle värv on muutunud või  selles on suuri nähtavaid osakesi. Kui te ei ole kindel, helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

2. Süstige Tremfya pen-süstliga

Kui olete valmis süstima, tõmmake ära põhjakork Pärast korgi eemaldamist hoiduge kätega nõelapiirajapuutumisest.Mõne tilga vedeliku ilmumine on normaalne. Süstige ravim 5minuti jooksul pärast korgi eemaldamist. Ärgepange korki tagasi.See võib nõela rikkuda. Ärgekasutage pen-süstlit, kui see on pärast korgi eemaldamist maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

Asetage pen-süstel otse nahale

Suruge käepide kogu pikkusesalla, kuni roheline korpus ei ole enam nähtav

SÜSTIMISE AJAL ÄRGE TÕSTKE PEN-SÜSTLIT NAHALT ÜLES! Seda tehes nõelapiirajalukustub, nähtavale ilmub kollane triipja te ei saa kogu annust.

Kui süstimine algab,võite te kuulda klõpsu. Jätkake surumist. Kui tunnete vastupanu, jätkake surumist. See on normaalne.

Surumise ajal toimub ravimi süstimine. Tehke seda kiirusel, mis on teie jaoks mugav.

Veenduge, et süstimine on lõppenud Süstimine on lõppenud, kui:  roheline korpus ei ole enam nähtav  te ei saa käepidet enam rohkem alla vajutada  te võite kuulda klõpsu

Tõstke pen-süstel otse üles Kollane triip näitab, et nõelapiirajaon lukustunud.

3. Pärast süstimist

Visake kasutatud pen-süstel minema Visake kasutatud pen-süstel teravate esemete konteinerisse kohe pärast kasutamist. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest. Ärgevisake oma pen-süstlit olmejäätmete hulka. Ärgekasutage oma kasutatud teravate esemete konteineritkorduvalt.

Kontrollige süstekohta Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldage nahale vati-või marlipadjakesega survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga. Teie süste on nüüd tehtud!

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeeribvalgu IL-23aktiivsust, selletase on psoriaasi,psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Naastuline psoriaas Tremfya’t kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi (naha ja küünte põletikuline haigus) raviks täiskasvanutel.

Tremfyavõib parandada naha seisundit ja küünte välimust ning vähendada sümptomeid, nagu naha ketendus, kõõm, helbed, sügelus, valu ja põletustunne.

Psoriaatiline artriit Tremfya’t kasutatakse psoriaatilise artriidi (liigeste põletikuline haigus, millega tihti kaasneb naastuline psoriaas) raviks. Kui teil on psoriaatiline artriit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu nendele ravimitele piisavalt hästivõi talumatuse korral, manustatakseteile Tremfya’t, et vähendada haiguse nähtusid ja sümptomeid. Tremfya’t saab kasutada eraldi või koos teise ravimiga, mida nimetatakse metotreksaadiks. Tremfya kasutamine psoriaatilise artriidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, aeglustab liigeskõhre ja liigest ümbritseva luu kahjustust ja parandab teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral onteile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ning roojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust.

Crohni tõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbi paraneb teie võimekus teha tavalisiigapäevaseid toiminguid ja väheneb väsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’t ei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon, kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;  kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid(vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Enne kui alustate Tremfya kasutamistja Tremfya kasutamise ajal võib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsiooni nähtudeksvõi sümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus võikõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal, mis erinevad teie psoriaasikolletest.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile. Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest seda ei ole selles vanuserühmasuuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;

 kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid). Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Naastuline psoriaas  Annus on 100mg (1pen-süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel.

Psoriaatiline artriit  Annus on 100mg (1pen-süstli sisu), mis manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste). Selle süstib teile arst või meditsiiniõde.  Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4nädalat hiljem ning edaspidi iga 8nädala järel. Mõnedele patsientidele võidakse pärast esimest annust manustadaTremfya’t iga 4nädala järel. Teie arst otsustab, kui tihti te võite Tremfya’t saada.

Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võib alustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimeneTremfya annus on200mg jaselle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina(tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.

Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina(tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Te võite koos arstiga otsustada, et süstite Tremfya’t endale ise. Sel juhul saate Tremfya süstimiseks asjakohaseväljaõppe. Rääkige oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi iseendale süstimisega. On tähtis, et te ei prooviks ravimit endale ise süstida enne, kui olete saanud väljaõppe oma arsti või meditsiiniõe juhendamisel.

Et saada täpsemaid juhiseid Tremfya kasutamiseks, lugege enne ravimi kasutamist hoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mis on ravimi karbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem,kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata. Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka seeravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pen-süstli etiketilja väliskarbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karpkülmkapist välja ja hoidespen-süstlit karbis,oodake 30minutit, lastes sellel soojeneda toatemperatuurini.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitadaravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfya välja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane süstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2karpi, kummaski1pen-süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohtapöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel:0800 086 9247 /+49 2137 9556955 Tel:+31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Tähtis Tremfya on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis, mis sisaldab ühte 100mg annust. Kui arst otsustab, et teie ise või teie hooldaja saate iseseisvalt kodus Tremfya süstimisega hakkama, peateenne, kui proovite süstida,saama vajaliku koolituse Tremfya õigesti ettevalmistamiseks ja pen-süstliga süstimiseks.

Palun lugege käesolev kasutusjuhend läbi enne Tremfya pen-süstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue pen-süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhend ei asenda arstiga oma haigusest või ravisträäkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi süstimist, ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida.

Iga Tremfya pen-süstlit saab kasutada ainult ühe korra. Visake kasutatudpen-süstel pärast ühe annuse manustamist minema (vt 4.samm), isegi juhul kui sellesse on jäänud ravimit. Ärge kasutage Tremfya pen-süstlitkorduvalt.

Teave säilitamise kohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni 8°C. Mitte lasta külmuda. Ärgeloksutage pen-süstlit. Hoidkeoma pen-süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. Hoidke Tremfya’t ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas.

Kas vajate abi? Helistage oma arstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks või tagasiside andmiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Pen-süstli ülevaatlik joonis

Enne kasutamist

Te vajate järgmisi vahendeid:

• 1 pen-süstel Ei ole karbis kaasas: Alkoholiga immutatud lapikesed Vati-võimarlitampoonid Plaastrid Teravate esemete konteiner (vt 4.samm)

1. Valmistumine

OODAKE MIN

Laske Tremfya’l soojeneda toatemperatuurini Võtke karp külmkapist välja ja laske karbil enne kasutamist seista toatemperatuuril tasasel aluspinnal ligikaudu 30minutit. Ärgesoojendage pen-süstlit mingil muul viisil. Kontrollige karbilt kõlblikkusaega („EXP“). Ärge kasutage pen-süstlit, kui kõlblikkusaeg on möödunud või kui karbi kinnitus on katki. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

2. Süste ettevalmistamine

Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku.See peab olema värvitu kuni helekollane Võtke pen-süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema värvitu kuni helekollane ja võib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Võite näha ka õhumulle. See on normaalne.

Ärge süstige ravimit, kui vedelik on:  hägune või  selle värv on muutunud või  selles on suuri nähtavaid osakesi Kui te ei ole kindel, helistage oma arstile või apteekrile, et saadauus pen-süstel.

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:  reie esikülg;  alakõht; süstida ei tohinaba ümbrusesse lähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarre tagakülg (kui süste teeb hooldaja). Ärgesüstige kohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav, paksenenudvõi kõva. Vältige piirkondi, kus on haava-või venitusarmid.

Peske käed ja puhastage süstekoht Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastage valitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta ega puhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

3. Süstige Tremfya pen-süstliga

Eemaldage kork, kui olete valmis süstima

Ärge puudutage rohelistnõelapiirajat! Seda tehes võib alata süstimine ja te ei saa oma annust.

Tõmmake kork otsesuunas ära. Mõne tilga vedeliku nägemine on normaalne. SüstigeTremfya 5minuti jooksul pärast korgi eemaldamist. Ärgepange korki tagasi.See võib nõela rikkuda. Ärgekasutage pen-süstlit, kui see on pärast korgi eemaldamist maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

1. KLÕPS!

Asetage pen-süstel otse süstekohale, seejärel vajutage alla ja hoidke pen-süstlit paigal

Süstimise ajal ärge tõstke pen-süstlit nahalt üles! Seda tehes rohelinenõelapiirajalukustubja te ei saa kogu annust.

Asetage pen-süstel otse süstekohale,nii et roheline nõelapiirajaon vastu nahka ja vaateava on teie poole. Vajutage pen-süstel alla ja hoidke sedanaha vastas paigal.

Kuulete esimest klõpsu.

2. KLÕPS!

Hoidke jätkuvalt pen-süstlit kindlalt naha vastas ligikaudu 10sekundit, kuni kuulete teist klõpsu Olete peaaegu lõpetanud.

Hoidke jätkuvalt pen-süstlit kindlalt naha vastas ja veenduge, et süstimine on lõppenud Süstimine on lõppenud, kui kollane kolvivarras enam ei liigu ja täidab kogu vaateava.

Tõstke pen-süstel otse üles

4. Pärast süstimist

Kontrollige süstekohta Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldage nahale vati-või marlipadjakesega kerget survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga. Teie süste on nüüd tehtud!

Visake kasutatud pen-süstel jakork minema Visake kasutatud pen-süstelja korkkohe pärast kasutamist teravate esemete konteinerisse. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest. Ärgevisake oma pen-süstlit olmejäätmete hulka. Ärgekasutage oma kasutatud teravate esemete konteinerit korduvalt.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeerib valguIL-23aktiivsust, selletase on haavandilise koliidija Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästiravilevõi kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teilemanustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ningroojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust. Crohni tõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbiparanebteie võimekus tehatavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähenebväsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’t ei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon, kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;

 kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Enne kui alustate Tremfya kasutamist ja Tremfya kasutamise ajal võib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsiooni nähtudeksvõisümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile võiotsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile.

Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest seda ei ole selles vanuserühmasuuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid).

Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 1mg polüsorbaat80 ühes süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võib alustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon:esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarreveeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mgja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Te võite koos arstiga otsustada, et süstite Tremfya’t endale ise. Sel juhul saate Tremfya süstimiseks asjakohaseväljaõppe. Rääkige oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi iseendale süstimisega. On tähtis, et te ei prooviks ravimit endale ise süstida enne, kui olete saanud väljaõppe oma arsti või meditsiiniõe juhendamisel.

Et saada täpsemaid juhiseid Tremfya kasutamiseks, lugege enne ravimi kasutamist hoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mis on ravimi karbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem, kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtudvõi kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamistilma eelnevalt oma arstiga rääkimata. Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud süstli etiketilja väliskarbil pärast „EXP“.Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karpkülmkapist välja ja hoidessüstlit karbis oodake 30minutit, lastes sellel soojeneda toatemperatuurini.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitadaravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfya välja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane süstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2karpi, kummaski1süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 9411 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 /+49 2137 9556955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Tähtis Tremfya on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis, mis sisaldab ühte 200mg annust.

Arst ütleb teile, kas peate kasutama 1või2süstlit.

Kui arst otsustab, et teie ise või teie hooldaja saate iseseisvalt kodus Tremfya süstimisega hakkama, peate enne, kui proovite süstida, saama vajaliku koolituse Tremfya õigesti ettevalmistamiseks ja süstliga süstimiseks. Palun lugege käesolev kasutusjuhendläbi enne Tremfya süstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhend ei asenda arstiga oma haigusest või ravist rääkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi süstimist,ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida.

Iga Tremfya süstlit saab kasutada ainult ühe korra. Visake kasutatud süstel pärast ühe annuse manustamist minema (vt punkt4), isegi juhul kui süstlisse on jäänud ravimit. Ärge kasutage Tremfya süstlitkorduvalt. Tremfya süstel on mõeldud ravimi süstimiseks naha alla, mitte lihasesse või veeni. Pärast süstet tõmbub nõel tagasi seadme korpusesse ja lukustub.

Teave säilitamise kohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni 8°C. Mittelasta külmuda. Süstlit ei tohi loksutada. Hoidke oma süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. Hoidke Tremfya’t ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas.

Kas vajate abi? Helistage omaarstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks või tagasiside andmiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Süstli ülevaatlik joonis

Enne kasutamist

Te vajate järgmisi vahendeid:

• 1või 2süstlit sõltuvalt

annusest, mille arst teile määras Ei ole karbis kaasas:

• Alkoholiga immutatud

lapikesed

• Vati-või marlitampoonid
• Plaastrid
• Teravate esemete konteiner

(vt 4.samm)

1. Valmistumine

200mg 1süstel

400mg 2süstlit

Kontrollige oma annust, et teada, kas te peate kasutama 1või 2süstlit, ning kontrollige karpi (karpe) Võtke süstlitega karp (karbid) külmkapist välja. Kontrollige kõlblikkusaega(„EXP“). Ärgekasutage süstlit, kui kõlblikkusaeg on möödunud või kui karbi kinnitus on katki. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus süstel.

OODAKE MIN

Laske Tremfya’l soojeneda toatemperatuurini Laske karbil (karpidel)enne kasutamist seista toatemperatuuril tasaselaluspinnal ligikaudu 30minutit. Ärgesoojendage süstlit (süstleid) mingil muul viisil.

2. Süste ettevalmistamine

Kontrollige, kas vedelik on värvitu kuni helekollane Võtke süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema värvitu kuni helekollane ja võib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Võite näha ka õhumulle. See on normaalne.

Ärgesüstige ravimit, kui vedelik on:  hägunevõi  sellevärvus on muutunudvõi  sisaldab suuri osakesi Ärgekasutage süstlit, kui see on maha kukkunud. Kui te ei ole kindel, helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus süstel.

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:  reie esikülg;  alakõht;süstida ei tohinaba ümbrusesse lähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarre tagakülg(kui süste teeb hooldaja). Kui peate kogu annuse saamiseks tegema 2süstet, valige süstimiseks erinevad piirkonnad või jätke süstekohtade vahele vähemalt 5sentimeetrit. Ärgesüstige kohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav, paksenenudvõi kõva. Vältige piirkondi, kus on haava-või venitusarmid.

Peske käed ja puhastage süstekoht Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastage valitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta ega puhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

3. Süstige Tremfya süstliga

Eemaldage nõelakate, kui olete valmis süstima Hoidke süstlit korpusest ja tõmmake nõelakate otse nõelalt ära. Mõne vedelikutilga nägemine on normaalne. SüstigeTremfya 5minuti jooksul alates nõelakatte eemaldamisest. Ärgepange nõelakatet tagasi, sest see võib kahjustadanõela või põhjustada nõelatorkevigastuse. Ärge puudutage nõela ega laske nõelal puutuda millegi vastu. Ärge kasutagesüstlit, kui see on maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus süstel. Ärgehoidke ega tõmmake süstlit kunagi kolvist.

Pigistage süstekohas nahk volti ja lükake nõel naha sisse ligikaudu 45-kraadise nurga all On tähtis, et haaraksite nahavoldi pigistamiselpiisavalt palju nahka, et süstida ravimit naha alla, mitte lihasesse. Sisestage nõel kiire viskesarnase liigutusega.

AEGLASELT

Kogu vedeliku süstimiseks surugekolb aeglaselt kogu pikkuses süstlisse, kuni see peatub Kolvile surudes võite tunda kerget vastupanu, see on normaalne.

Laskepöial kolviküljestlahti, et tõmmata nõel nahast välja Nõel tõmbub seadmesse tagasi ja lukustub korpusesse. Kui teile määratud annuse saamiseks tuleb teha kaks süstet, korrake teise süstligasamme 2kuni4.

4. Pärast süstimist

Kontrollige süstekohta Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldage nahale vati-või marlipadjakesega kerget survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga. Teie süste on nüüd tehtud!

Visake kasutatud süstel minema Visake kasutatud süstel kohe pärast kasutamist teravate esemete konteinerisse. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest. Ärgevisake oma süstlit olmejäätmete hulka. Ärgekasutage oma kasutatud teravate esemete konteinerit korduvalt.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeerib valguIL-23aktiivsust, selletase on haavandilise koliidija Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästiravilevõi kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ningroojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust. Crohni tõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbiparanebteie võimekus tehatavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähenebväsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’t ei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon, kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;

 kui teil oninfektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Enne kui alustate Tremfya kasutamistja Tremfya kasutamise ajal võib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsiooninähtudeksvõi sümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile.

Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest seda ei ole selles vanuserühmasuuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid).

Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui teolete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõikasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 1mg polüsorbaat80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidagenõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua te peate Tremfya’t kasutama.

Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võib alustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarreveeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annustmanustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Te võite koos arstiga otsustada, et süstite Tremfya’t endale ise. Sel juhul saate Tremfya süstimiseks asjakohaseväljaõppe. Rääkige oma arsti või meditsiiniõega, kui teil on mis tahes küsimusi seoses ravimi iseendale süstimisega. On tähtis, et te ei prooviks ravimit endale ise süstida enne, kui olete saanud väljaõppe oma arsti või meditsiiniõe juhendamisel.

Et saada täpsemaid juhiseid Tremfya kasutamiseks, lugege enne ravimi kasutamist hoolikalt infolehte „Kasutusjuhend“, mis on ravimi karbis kaasas.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem,kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatage sellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata. Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatudtüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pen-süstli etiketilja väliskarbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi. Enne kasutamist võtke karpkülmkapist välja ja hoidespen-süstlit karbis,oodake 30minutit, lastes sellel soojeneda toatemperatuurini.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitadaravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks pen-süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.
• Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfya välja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane süstelahus(süstevedelik). See on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2karpi, kummaski1pen-süstel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel:0800 086 9247 /+49 2137 9556955 Tel:+31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Tähtis Tremfya on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis, mis sisaldab ühte 200mg annust.

Arst ütleb teile, kas peate kasutama 1või2pen-süstlit.

Kui arst otsustab, et teie ise või teie hooldaja saate iseseisvalt kodus Tremfya süstimisega hakkama, peate enne, kui proovite süstida, saama vajaliku koolituse Tremfya õigesti ettevalmistamiseks ja pen-süstliga süstimiseks. Palun lugege käesolev kasutusjuhend läbi enne Tremfya pen-süstli kasutamist ja iga kord, kui saate uue pen-süstli, sest selles võib olla uut teavet. Käesolev juhend ei asenda arstiga oma haigusest või ravisträäkimist. Palun lugege hoolikalt läbi ka „Pakendi infoleht“, enne kui alustate ravimi süstimist, ning rääkige oma arsti või meditsiiniõega kõigist küsimustest, mis teil võivad tekkida. Iga Tremfya pen-süstlit saab kasutada ainult ühe korra. Visake kasutatudpen-süstel pärast ühe annuse manustamist minema (vt 4.samm), isegi juhul kui sellesse on jäänud ravimit. Ärge kasutage Tremfya pen-süstlitkorduvalt.

Teave säilitamise kohta Hoida külmkapis temperatuuril 2° kuni 8°C. Mitte lasta külmuda. Ärgeloksutage pen-süstlit. Hoidkeoma pen-süstlit originaalkarbis, valguse ja füüsiliste kahjustuste eest kaitstult. Hoidke Tremfya’t ja kõiki teisi ravimeid laste eest kättesaamatus kohas.

Kas vajate abi? Helistage oma arstile ja rääkige temaga kõigist küsimustest, mis teil on tekkinud. Lisateabe saamiseks või tagasiside andmiseks võite pöörduda müügiloa hoidja kohaliku esindaja (kontaktandmed on pakendi infolehel)poole.

Pen-süstli ülevaatlik joonis

Enne kasutamist

Pärast kasutamist

1. Valmistumine

200mg

1pen-süstel

400mg 2pen-süstlit

Kontrollige teile määratud annust, et teada, kas te peate kasutama 1või 2pen-süstlit, ning kontrollige karpi (karpe) Võtke pen-süstligakarp (karbid)külmkapist välja. Kontrollige karbilt kõlblikkusaega(„EXP“). Ärgekasutage pen-süstlit, kui kõlblikkusaeg on möödunud või kui karbi kinnitus on katki. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

OODAKE MIN

Laske Tremfya’l soojeneda toatemperatuurini Laske karbil (karpidel)enne kasutamist seista toatemperatuuril tasaselaluspinnal ligikaudu 30minutit. Ärgesoojendage pen-süstlit (pen-süstleid) mingil muul viisil.

2. Süste ettevalmistamine

Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku.See peab olema värvitu kuni helekollane Võtke pen-süstel karbist välja. Kontrollige vaateavas nähtavat vedelikku. See peab olema värvitu kuni helekollane ja võib sisaldada väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Võite näha ka õhumulle. See on normaalne.

Ärge süstige ravimit, kui vedelik on:  hägune või  selle värv on muutunud või  selles on suurinähtavaid osakesi Kui te ei ole kindel, helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

Valige süstekoht Valige süstimiseks üks järgmistest piirkondadest:  reie esikülg;  alakõht;süstida ei tohinaba ümbrusesse lähemale kui 5sentimeetrit nabast.  õlavarre tagakülg (kui süste teeb hooldaja). Kui peate kogu annuse saamiseks tegema 2süstet, valige süstimiseks erinevad piirkonnad või jätke süstekohtade vahele vähemalt 5sentimeetrit. Ärgesüstige kohtadesse, kus nahk on valulik, verevalumitega, punetav, ketendav, paksenenudvõi kõva. Vältige piirkondi, kus on haava-või venitusarmid.

Peske käed ja puhastage süstekoht Peske käed hoolikalt seebi ja sooja veega. Puhastage valitud süstekoht alkoholiga immutatud lapikesega ja laske kuivada. Ärgepuudutage ega soojendage süstekohta ega puhuge sellele pärast seda, kui olete süstekoha puhastanud.

3. Süstige Tremfya pen-süstliga

Eemaldage kork, kui olete valmis süstima

Ärge puudutage kollast nõelapiirajat! Seda tehes võib alata süstimine ja te ei saa oma annust.

Tõmmake kork otsesuunas ära. Mõne tilga vedeliku nägemine on normaalne. SüstigeTremfya 5minuti jooksul pärast korgi eemaldamist. Ärgepange korki tagasi.See võib nõela rikkuda. Ärgekasutage pen-süstlit, kui see on pärast korgi eemaldamist maha kukkunud. Helistage oma arstile või apteekrile, et saada uus pen-süstel.

1. KLÕPS!

Asetage pen-süstel otse süstekohale, seejärel vajutage alla ja hoidke pen-süstlit paigal

Süstimise ajal ärge tõstke pen-süstlit nahalt üles! Seda tehes kollane nõelapiirajalukustubja te ei saa kogu annust.

Asetage pen-süstel otse süstekohale,nii et kollane nõelapiirajaon vastu nahka ja vaateava on teie poole. Vajutage pen-süstel alla ja hoidke sedanaha vastas paigal.

Kuulete esimest klõpsu.

2. KLÕPS!

Hoidke jätkuvalt pen-süstlit kindlalt naha vastas ligikaudu 10sekundit, kuni kuulete teist klõpsu Olete peaaegu lõpetanud.

Hoidke jätkuvalt pen-süstlit kindlalt naha vastas ja veenduge, et süstimine on lõppenud Süstimine on lõppenud, kui kolvivarras enam ei liigu ja täidab kogu vaateava.

Tõstke pen-süstel otse üles Kui teile määratud annuse saamiseks tuleb teha kaks süstet, korrake teise pen-süstligasamme 2kuni4.

4. Pärast süstimist

Kontrollige süstekohta Süstekohal võib olla veidi verd või vedelikku. Avaldage nahale vati-või marlipadjakesega kerget survet, kuni veritsus on lõppenud. Ärgehõõruge süstekohta. Vajadusel katke süstekoht plaastriga. Teie süste on nüüd tehtud!

Visake kasutatud pen-süstel ja kork minema Visake kasutatud pen-süstelja korkkohe pärast kasutamist teravate esemete konteinerisse. Täis saanud konteineri äraviskamisel juhinduge kindlasti oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhistest. Ärgevisake oma pen-süstlit olmejäätmete hulka. Ärgekasutage oma kasutatud teravate esemete konteinerit korduvalt.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida sellesinfolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tremfyaja milleks seda kasutatakse

Tremfyasisaldab toimeainena guselkumabi, mis on teatud tüüpi valk –monoklonaalne antikeha.

See ravim blokeerib valguIL-23aktiivsust, selletase on haavandilise koliidivõi Crohni tõvega inimestel suurenenud.

Haavandiline koliit Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske haavandilise koliidi (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on haavandiline koliit, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästiravilevõi kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine haavandilise koliidi korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, sh verist väljaheidet, roojamispakitsust ningroojamiste arvu, kõhuvalu ja soole limaskesta põletikku. Need toimed parandavad teie võimekust läbi viia tavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähendavad väsimust. Crohni tõbi Tremfya’t kasutataksemõõduka kuni raske Crohni tõve (põletikuline soolehaigus) raviks täiskasvanutel. Kui teil on Crohni tõbi, antakse teile esmalt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt hästi ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile manustada Tremfya’t.

Tremfya kasutamine Crohni tõve korral on teile kasulik, sest vähendab haiguse nähtusid ja sümptomeid, nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja soole limaskesta põletik. Seeläbiparanebteie võimekus tehatavalisi igapäevaseid toiminguid ja vähenebväsimus.

2. Mida on vaja teada enne Tremfya kasutamist

Tremfya’t ei tohi kasutada  kui olete guselkumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et te võite olla allergiline, pidage enne Tremfyakasutamist nõu oma arstiga;  kui teil on aktiivne infektsioon,kaasa arvatud aktiivne tuberkuloos.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tremfyakasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui te saate infektsioonivastast ravi;

 kui teil on infektsioon, mis ei taandu või kipub korduma;  kui teil on tuberkuloos või teil on olnud lähedane kontakt kellegagi, kellel on tuberkuloos;  kui te arvate, et teil võib olla infektsioon või teil on infektsiooni sümptomid (vt allpool lõik „Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes“);  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on vaja teha vaktsineerimine ravi ajalTremfya’ga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eelnevast kehtib teie kohta, pidage enne Tremfya kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Enne kui alustate Tremfya kasutamistja Tremfya kasutamise ajal võib teil olla vaja anda vereproove, nii nagu arsti poolt ette nähtud, et kontrollida, kas teil on suurenenud maksaensüümide aktiivsus. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võib esineda sagedamini patsientidel, kes saavad Tremfya’t iga 4nädala järel, võrreldes patsientidega, kes saavad Tremfya’t iga 8nädala järel (vt „Kuidas Tremfya’t kasutada“ lõigus3).

Olge valvel infektsiooninähtude ja allergiliste reaktsioonide suhtes Tremfya võib potentsiaalselt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud allergilised reaktsioonid ja infektsioonid. Tremfya kasutamise ajal peate te olema tähelepanelik, et märgata nendele seisunditele viitavaid nähtusid.

Infektsiooni nähtudeksvõi sümptomiteksvõivad olla palavik või gripilaadsed sümptomid; lihasevalud; köha; hingeldus; põletustunne urineerimisel või tavalisest sagedam urineerimine; veri rögas (limas); kaalulangus; kõhulahtisus või kõhuvalu; kuum, punetav või valulik nahk või haavandid kehal.

Tremfya kasutamisel on esinenud tõsiseid allergilisi reaktsioone. Sümptomite hulka võivad kuuluda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, joobnud tunne või pearinglus võinõgestõbi (vt „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigus4).

Lõpetage Tremfya kasutamine ja teatage oma arstile või otsige kohearstiabi, kui te märkate mis tahes nähtusid, mis viitavad võimalikule tõsisele allergilisele reaktsioonile või infektsioonile.

Lapsed ja noorukid Ärge manustage seda ravimitalla 18-aastastele lastele ja noorukitele, sest seda ei ole selles vanuserühmasuuritud.

Muud ravimid ja Tremfya Rääkige oma arstile või apteekrile:  kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid;  kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teil on kavas teha vaktsineerimine. Tremfya kasutamise ajal ei tohi teile manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid).

Rasedus ja imetamine  Tremfya’t ei tohikasutada raseduse ajal, sest selle ravimi mõju rasedatele naistele ei oleteada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis on teil soovitav vältida rasestumist ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit Tremfyakasutamise ajal ja vähemalt 12nädalat pärast Tremfyaviimase annuse manustamist. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.  Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te peate koos arstiga otsustama, kas te imetatevõi kasutate Tremfya’t.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tremfya tõenäoliselt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Tremfya sisaldab polüsorbaat80 Ravim sisaldab 10mg polüsorbaat80 ühes viaalis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

Tremfya sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Siiski tuleb märkida, et enne Tremfya manustamist segatakse see lahusega, mis sisaldab naatriumi. Kui olete väikese soolasisaldusega dieedil, pidage nõu oma arstiga.

3. Kuidas Tremfya’t kasutada

Tremfya on ette nähtud kasutamiseks haavandilise koliidija Crohni tõvediagnoosimise ja ravi kogemusega arsti juhendamise ja järelevalve all.

Kui palju Tremfya’t teile manustatakse ja kui kaua Teie arst otsustab, kui kaua tepeateTremfya’t kasutama.

Haavandiline koliit Ravi alustamine: Ravi võib alustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarreveeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teineannus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Crohni tõbi Ravi alustamine: Ravi võibalustada kas intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstega:  Intravenoosne infusioon: esimene Tremfya annus on 200mg ja selle manustab teile arst või meditsiiniõde intravenoosse infusioonina (tilkinfusioon teie käsivarre veeni). Pärast esimest annust manustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus.  Subkutaanne süste: esimene Tremfya annus on 400mg ja see manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste) teie keha erinevates kohtades. Pärast esimest annustmanustatakse teile 4nädala pärast teine annus ning seejärel veel 4nädala pärast kolmas annus. Säilitusravi: Tremfya säilitusannus manustatakse süstena naha alla (subkutaanne süste), annus on kas 100mg või 200mg. Arst otsustab, millist säilitusannust te hakkate saama:  100mg annus manustatakse 8nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 8nädala järel.  200mg annus manustatakse 4nädalat pärast kolmandat ravi alustamise annust ning seejärel iga 4nädala järel.

Kui te kasutate Tremfya’t rohkem,kui ette nähtud Kui teile on manustatud Tremfya’t rohkem kui ette nähtud või kui te saite annuse varem kui määratud, teatage sellest oma arstile.

Kui te unustate Tremfya’t kasutada Kui te olete unustanud Tremfya annuse süstimata, teatagesellest oma arstile.

Kui te lõpetate Tremfya kasutamise Ärge lõpetage Tremfya kasutamist ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata. Kui te lõpetate ravi, võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Tremfya kasutamine jateatage oma arstile või otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistestkõrvaltoimetest.

Võimalik tõsine allergiline reaktsioon(võib esineda kuni 1inimesel 1000-st) –nähtudeks või sümptomiteks võivad olla:

• hingamis-või neelamisraskus;
• näo, huulte, keele või kurgu paistetus;
• tugev nahasügelus punetava lööbe või kõrgenenud kühmudega;
• joobnud tunne, madal vererõhk või pearinglus.

Muud kõrvaltoimed Järgmised kõrvaltoimed võivad olla kerged kuni mõõdukad. Kui ükskõik milline neist kõrvaltoimetest muutub raskeks, rääkige sellest kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)

• hingamisteede infektsioonid.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)

• peavalu;
• liigesevalu (artralgia);
• kõhulahtisus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres;
• nahalööve;
• punetus, ärritus või valu süstekohal.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)

• teatud tüüpi vere valgeliblede, mida nimetatakse neutrofiilideks, arvu vähenemine;
• herpes simplexinfektsioonid;
• naha seeninfektsioon, näiteks varvaste vahel (nt „sportlase jalg“ ehk jalaseen);
• kõhugripp (gastroenteriit);
• nõgestõbi.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)

• allergiline reaktsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tremfya’t säilitada

Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraati manustatakse haiglas või kliinikus ja patsiendid ei pea seda säilitama ega käsitsema.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali etiketilja väliskarbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida viaalvälispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Mitte loksutada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et ravim on hägune või selle värvus on muutunud või selles on suuri nähtavaid osakesi.

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tremfya sisaldab

• Toimeaine on guselkumab. Üks viaalsisaldab 200mg guselkumabi 20ml lahuses.
• Teised koostisosad on dinaatrium-EDTA dihüdraat, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat80(E433), sahharoos ja süstevesi(vt lõik2 „Tremfya sisaldab polüsorbaat80“).

Kuidas Tremfya välja näeb ja pakendi sisu Tremfyaon selge värvitu kuni helekollane infusioonilahus.

Igas pakendis on 1viaal.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 /+49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-CilagΦαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 /+33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777/+39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Tremfya200mg/20ml(10mg/ml) intravenoosse infusiooni viaal Tremfyaintravenoosse infusiooni lahuse peab lahjendama, ette valmistama ja infundeerima tervishoiutöötaja, järgides aseptika reegleid.Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne manustamist kontrollige Tremfya’t visuaalselt, veendumaks, et see ei sisalda tahkeidosakesi ja selle värv ei ole muutunud. Tremfyaon selge ja värvitu kuni helekollane lahus, mis võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid osakesi. Mitte kasutada, kui vedelik sisaldab suuremaid osakesi, on hägune või selle värv on muutunud.

Lahjendamise ja manustamise juhend LisageTremfya250ml infusioonikotti, mis sisaldab0,9% naatriumkloriidi süstelahust, järgmisel viisil:

1. Tõmmake 250ml infusioonikotist välja ja visake ära 20ml (võrdub lisatava Tremfya mahuga) 0,9% naatriumkloriidi süstelahust. 2. Tõmmake viaalist 20ml Tremfya’t ja lisage see250ml infusioonikotti, mis sisaldab 0,9% naatriumkloriidi süstelahust, saades lõplikuks kontsentratsiooniks 0,8mg/ml. Segage lahjendatud lahustettevaatlikult. Visake viaal koos sellesse jäänud lahusega minema.

3. Enne infundeerimist kontrollige lahjendatud lahustvisuaalselt, veendumaks, et see ei sisalda tahkeidosakesi jaselle värv ei ole muutunud. Infundeerige lahjendatud lahus vähemalt ühetunnise ajavahemiku jooksul. 4. Kasutage ainult infusioonikomplekti, millel on sisseehitatud steriilne mittepürogeenne valkudega väheseonduv filter(poori suurus0,2mikromeetrit). 5. Ärge infundeerigeTremfya’t samaaegselt teiste ravimpreparaatidega sama intravenoosse liini kaudu. 6. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 45mg/0,45mlsüstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 45mg guselkumabi (guselkumabum) 0,45ml lahuses.1ml lahust sisaldab 100mg guselkumabi.

Ühest pen-süstlist saab manustada 0,1ml kuni 0,45ml lahust (vastab 10mg kuni 45mg guselkumabile) 0,05ml intervallidega.

Guselkumab on hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud täielikult humaniseeritud immunoglobuliin G1 lambda (IgG1λ) monoklonaalne antikeha (mAb).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Ravim sisaldab 0,3mg polüsorbaat80 (E433) ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)pen-süstlis (VarioJect)

Lahus on selge ja värvitu kuni helekollaneningvõib sisaldada väikses koguses väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi;lahuse pH sihtväärtus5,8 ja ligikaudne osmolaarsus 367,5mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaaslastel Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviksvähemalt 6aasta vanustel lastel ja noorukitel, kes on süsteemse ravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

See ravimpreparaaton ette nähtud kasutamiseks arsti juhtimise ja järelevalve all, kes on kogenud naastulise psoriaasi diagnoosimises ja ravis.

Annustamine

45mg/0,45ml pen-süstel on mõeldud 6-aastasteleja vanematele lastelekehakaaluga alla 40kg. Üks pen-süstel on ühekordseks kasutamiseks ühel patsiendil ja tuleb kohe pärast kasutamist ära visata.

Naastuline psoriaaslastelja noorukitel(6…17-aastased) Lapsed alates6aasta vanusestkehakaaluga alla40kg Alljärgnevas tabelis1 on esitatud soovitatav annusmaksimaalse annuseni45mg, mis manustatakse subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel.

Tabel1. Guselkumabi subkutaansetesüstetesoovitatav annus lastel kehakaaluga alla 40kg Kehakaal (kg) Annus (mg) (annustamise ajal) 12…15kg 20 16…19kg 25 20…23kg 30 24…26kg 35

27…30kg 40 31…39kg 45 Lapsed alates6aasta vanusestkehakaaluga 40kgvõi enam Lastele kehakaaluga vähemalt40kg on saadaval 100mg süstel. Annustamise ja manustamisviisi kohta vt Tremfya 100mg süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2.

Lastel, kellel pärast 24-nädalast ravi ei täheldata mingit ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb jätkata annustamist tavapärasel raviskeemis ette nähtud ajal.

Patsientide erirühmad

Neeru-või maksakahjustus Tremfya’t ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Üldiselt ei ole nende seisundite puhul oodata erilist mõju monoklonaalsete antikehade farmakokineetikale ning annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Lisateavet guselkumabi eliminatsiooni kohta vt lõik5.2.

Lapsed Tremfya ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastelpatsientidelei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanne.Võimalusel tuleb vältida süstimist kohtadesse, kus nahal on psoriaatiline lööve.

Tremfya ei ole mõeldud isemanustamisekslastele. Pärast õige subkutaanse süste tehnika omandamist võibhooldajaTremfya’t ise süstida, kui arst leiab, et see on asjakohane. Siiski peab arst tagama patsientide sobiva meditsiinilise jälgimise. Hooldajaidtuleb juhendada, et nad süstiksid määratud koguse lahustvastavalt ravimi karpi lisatud infolehele „Kasutusjuhend“. Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised aktiivsed infektsioonid (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Guselkumabvõib suurendada infektsiooniriski. Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil on mis tahes kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon,seni kuni infektsioon on taandunud või adekvaatselt ravitud.

Guselkumabiga ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma abi saamiseks arsti poole, kui neil tekivad kliiniliselt olulise kroonilise või ägeda infektsiooni nähud või sümptomid. Kui patsiendil areneb kliiniliselt oluline või tõsine infektsioon või ta ei allu standardsele ravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ravikatkestada, kuni infektsioon on taandunud.

Ravieelne tuberkuloosiuuring

Enne ravi alustamist peab patsiente uurima tuberkuloosi (Tb) infektsiooni suhtes. Patsiente, kes saavad raviguselkumabiga, tuleb jälgida aktiivse Tb nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi. Patsientidel, kellel on eelnevas anamneesis latentne või aktiivne Tb ning ei ole võimalik kinnitada adekvaatse ravikuuri läbimist, tuleb enne ravi alustamist kaaluda Tb-vastast ravi.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksiast(vt lõik4.8). Mõned tõsised ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid mitu päeva pärast guselkumabiga ravi saamist, sh urtikaaria ja düspnoe juhud. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni esinemisel tuleb otsekohe katkestada guselkumabimanustamine ja rakendada sobivat ravi.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemised

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldati guselkumabiga iga 4nädala järel ravitud patsientidel maksaensüümide aktiivsuse suurenemist sagedamini kui guselkumabiga iga 8nädala järel ravitud või platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.8).

Immuniseerimised

Enne ravi alustamist peab kaaluma kõigi vajalike eakohaste immuniseerimiste teostamist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Patsientidele, keda ravitakse guselkumabiga, ei tohi samaaegselt manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed immuunvastuse kohta elus-või inaktiveeritud vaktsiinidele. Enne elusviirus-või elusbaktervaktsiiniga immuniseerimist tuleb ravi katkestada vähemalt 12nädalaks pärast viimase annuse manustamist ning ravi võib jätkata vähemalt 2nädala möödumisel vaktsineerimisest. Ravi määravadarstidpeavadtutvuma konkreetse vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ja juhiseid immunosupressantide samaaegse kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat80 sisaldus Ravim sisaldab 0,3mg polüsorbaat80 (E433) ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed CYP450 substraatidega

Ühes Ifaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel ei olnud muutused midasolaami, S-varfariini, omeprasooli, dekstrometorfaani jakofeiini süsteemsetes ekspositsioonides (C ja AUC ) pärast guselkumabi ühekordset annustamistkliiniliselt olulised, mis viitab sellele, et max inf koostoimed guselkumabi ja erinevate CYP ensüümide substraatide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 ja CYP1A2) vahel on ebatõenäolised. Puudub vajadus annuse kohandamiseks guselkumabi manustamisel koos CYP450 substraatidega.

Samaaegne immunosupressiivne ravi või valgusravi

Psoriaasi uuringutes ei ole uuritudguselkumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või valgusraviga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 12nädalat pärast ravi.

Rasedus

Guselkumabi kasutamise kohta raseduse ajalon andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tremfya kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

On teadmata, kas guselkumab eritub inimese rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimese paari sünnitusjärgse päeva jooksul ning seejärel väheneb nende hulk kiiresti väikeste kontsentratsioonideni; seega ei saa sel perioodil välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada imetaminevõi loobuda ravist Tremfya’ga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Teave guselkumabi eritumise kohta loomade (makaagid) piima: vt lõik5.3.

Fertiilsus

Guselkumabi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tremfya ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatikõrvaltoimenahingamisteede infektsioonidest (ligikaudu 8%-l patsientidest haavandilise koliidi uuringutes, 11%-l patsientidest Crohni tõve uuringutes ja 15%-l patsientidest psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes).

Tremfya’ga ravitud patsientide üldised ohutusprofiilid on psoriaasi, psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis2on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid psoriaasi,psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvekliinilistes uuringutes,samutituruletulekujärgse kogemuse jooksulteatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist kokkuleppelist jaotust: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel2. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenasuurenenud transaminaaside aktiivsusest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine,ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hüpertransaminaseemia) guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (8,6% iga 4nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas ja 8,3% iga 8nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas) kui platseeborühmas (4,6%).Esimese aasta jooksul teatatikõrvaltoimena transaminaaside suurenenud aktiivsusest (vt eespool) 12,9% patsientidest iga 4nädala järel ravi saanud rühmas ja 11,7% patsientidest iga 8nädala järel ravi saanud rühmas.

Laboratoorsete hinnangute põhjal jäi enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemistest (ALAT ja ASAT) ≤3xnormi ülempiiri (ULN, upper limit of normal) piiridesse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemised vahemikus >3 kuni ≤5xULN ja >5xULN olid väikse esinemissagedusega, esinedes palju tihedamini guselkumabiiga 4nädala järel saanud rühmas kui guselkumabiiga 8nädala järel saanud rühmas (tabel3).Sarnast esinemissageduste mustrit raskuse ja ravirühmade järgi täheldati 2-aastase IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilise uuringu lõpuni.

Tabel3. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide esinemissagedus algtaseme järgselt kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus ALAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN

>5x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% ASAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a platseebokontrolliga periood. b siia ei kuulu patsiendid, kes olid randomiseeritud saama algselt platseebot ja viidi üle guselkumabile. c patsientide arv, kellel oli ajavahemiku jooksul vähemalt ühel korral tehtud uuringu alustamisele järgnev spetsiifiliste laboriuuringute hindamine. Psoriaasi kliinilistes uuringutes oli transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ühe aasta jooksul patsientidel, kes said guselkumabiannuse iga 8nädala järel, sarnane sellega, mida täheldati iga 8nädala järel guselkumabiannuse saanud patsientidel psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes. 5aasta jooksul transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ei suurenenud pärast üheaastast ravi guselkumabiga. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi olid ≤3xULN. Enamikul juhtudel oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv ega viinud ravi katkestamiseni. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati platseebokontrolliga sissejuhatava perioodi (nädalad0…12) jooksul kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) sagedamini guselkumabiga ravi saanute rühmas (1,7%-l patsientidest) kui platseeborühmas (0,6%-l patsientidest). Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati ligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni kõrvalekalle ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) 3,4%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 4,1%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 2,4%-ga platseeborühmas.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsis olitehtud laboratoorsete hindamiste alusel ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus väiksem võrreldes sellega, mida täheldati psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilistes uuringutes. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati guselkumabiga ravi saanud patsientidel platseebokontrolliga perioodil (12.nädal) ALAT-i (<1%-l patsientidest) ja ASAT-i (<1%-l patsientidest) aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatatiligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN2,7%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 2,6%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas. Enamikul juhtudest oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni. Neutrofiilide arvu vähenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodijooksul kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (0,9%) kui platseeborühmas (0%). Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimena neutrofiilide arvu vähenemisest 0,9% guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Enamikel juhtudel oli neutrofiilide arvu vähenemine veres kerge ja mööduv, sellega ei kaasnenud infektsiooni ja see ei põhjustanud ravi katkestamist.

Gastroenteriit Kahes IIIfaasi psoriaasi kliinilises uuringus esines platseebokontrolliga perioodi jooksul gastroenteriiti sagedamini guselkumabiravirühmas (1,1%) võrreldes platseeboga (0,7%). 264.nädalaks teatati gastroenteriidist 5,8% kõigist guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Gastroenteriit oli kõrvaltoimena vähetõsine ega põhjustanud guselkumabiga ravi katkestamist kuni 264.nädalani. Gastroenteriidi esinemise määrad, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul olid sarnased neile, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid Kahes psoriaasi IIIfaasi kliinilises uuringus seostati 48nädala jooksul 0,7% guselkumabi süstetest ja 0,3% platseebo süstetest süstekoha reaktsioonidega. 264.nädalaks seostati 0,4% guselkumabi süstetest süstekoha reaktsioonidega. Süstekoha reaktsioonid olid raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad; ükski neist ei olnud tõsineja üks viisguselkumabigaravi katkestamiseni.

Kahes psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilises uuringus oli patsientidearv, kellel oli 24.nädalaks teatatud ühest või enamast süstekoha reaktsioonist, väike ja vaid veidi suurem guselkumabirühmades kui platseeborühmas; 5 (1,3%) patsientiiga 8nädala järel guselkumabisaanud rühmas, 4 (1,1%) patsientiiga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmas ja 1 (0,3%) patsientplatseeborühmas. Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes lõpetas üks patsientravi guselkumabiga süstekoha reaktsiooni tõttu platseebokontrolliga perioodi jooksul. Esimese aasta jooksul olid ühest või enamast süstekoha reaktsioonist teatanud patsientide osakaalud iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel guselkumabi saanud rühmades vastavalt 1,6% ja 2,4%. Kokkuvõtteks olisüstekoha reaktsioonidega seotud infektsioonide, mida täheldati psoriaatilise artriidikliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul, esinemise määr sarnane sellega, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Haavandilise koliidi säilitusravi IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 44.nädalaks teatanud patsientide osakaal 7,9% (2,5% süstetest) subkutaanset guselkumabi 200mg iga 4nädala järel manustanute rühmas (200mg guselkumabi manustati kahe 100mg süstena haavandilise koliidi IIIfaasi säilitusravi kliinilises uuringus), aga subkutaanset guselkumabi 100mg iga 8nädala järel manustanute rühmas süstekoha reaktsioonidest ei teatatud. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliinilistes uuringutes oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal4,1% (0,8% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 1,4% (0,6% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged, ükski ei olnud tõsine. Crohni tõve IIIfaasikliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal7% (1,3% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 4,3% (0,7% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged; ükski ei olnud tõsine.

Immunogeensus Guselkumabiimmunogeensust hinnati tundliku ja ravimtolerantse immuunuuringuga.

Psoriaasiga ja psoriaatilise artriidiga patsientide IIja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 52-nädalase ravi jooksul 5%-l (n=145) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 8%-l (n=12) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,4%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Psoriaasiga patsientide IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 264-nädalase ravi jooksul ligikaudu 15%-l guselkumabiga ravitud

patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 5%-l esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,76%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksemaefektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

IIIfaasi laste uuringus tekkisid ravimivastased antikehad kuni 44.-nädalase ravi jooksul 18%-l (n=21) guselkumabiga ravitud psoriaasiga lastest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ei esinenud ühelgi antikehasid, mida sai liigitada neutraliseerivateks. Guselkumabivastaseid antikehiei seostatud muutustega farmakokineetikas või kliinilises efektiivsuses ega süstekoha reaktsioonide arenemisega, kuid guselkumabivastaste antikehade suhtes positiivsete patsientide arv on liiga väike, et teha kindlaid järeldusi selle mõju kohta guselkumabi efektiivsusele ja ohutusele.

Intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientide IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisidravimivastased antikehadkuni 56-nädalase ravi jooksulligikaudu 12%-l (n=58) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 16%-l (n=9) esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks; see võrdub 2%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Crohni tõvega patsientide, kes said intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 5%-l (n=30) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 7%-l (n=2) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,3%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Crohni tõvega patsientide, kes said subkutaanset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIIfaasi uuringu analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest 13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Lapsed

Naastuline psoriaas Guselkumabi ohutust hinnati IIIfaasi platseebo-ja aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Selles kliinilises uuringus hinnati ohutust kuni 52-nädalase ravi jooksul 120patsiendil vanuses 6kuni 17aastat. Guselkumabi subkutaanse süste ohutusprofiil 6kuni 17aasta vanustel lastel ja noorukitel, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit,oli kooskõlas täiskasvanute naastulise psoriaasi uuringutes teatatud ohutusprofiiliga(vt lõik4.2). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ühe annustamisvisiidi käigusmanustatud guselkumabi intravenoosseid kuni 1200mg annuseid ja subkutaanseid kuni 400mgannuseid, ilma et oleks esinenud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe manustadasobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC16.

Toimemehhanism

Guselkumab on inimese IgG1λ monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub antigeeni seondumiskohtade kauduselektiivselt interleukiin23 (IL-23) valgugakõrge spetsiifilisuse ja afiinsusega. IL-23 on tsütokiin, mis osaleb põletiku-ja immuunvastustes. Blokeerides IL-23 seondumise vastavate retseptoritega, inhibeerib guselkumab IL-23-vahendatud rakusignaale ja proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemist.

Naastulise psoriaasiga patsientide nahas on IL-23 tase tõusnud.Invitromudelites on näidatud, et guselkumab inhibeerib IL-23 bioaktiivsust, blokeerides selle kontakti raku pinnal asuva IL-23 retseptoriga, peatades IL-23 poolt vahendatud signaliseerimist, aktiveerimist ja tsütokiini kaskaade. Guselkumab avaldab kliinilist toimet naastulisele psoriaasilejapsoriaatilisele artriidile tänu IL-23 tsütokiini radade blokeerimisele.

On tõestatud, et Fc-gamma retseptor1 (CD64) ekspresseerivad müeloidrakud on psoriaasi korral IL-23 peamine allikas põletikulises koes. Invitroon näidatud, et guselkumab blokeerib IL-23 ja seondub CD64-ga. Need tulemused näitavad, et guselkumab suudabpõletiku korral neutraliseerida IL-23 rakutasandil.

Farmakodünaamilised toimed

Ühes Ifaasi uuringus andis guselkumabiga ravi tulemuseks IL-23/Th17 raja geenide ekspressiooni ja psoriaasiga seotud geeni ekspressiooni profiilide vähenemise, nagu on tõestatud naastulise psoriaasiga patsientidelt 12.nädalal saadud kahjustatud naha biopsiate mRNA analüüsil võrreldes ravieelsega. Sellessamas Ifaasi uuringus paranesid 12.nädalaks guselkumabiga ravi tulemusel psoriaasi histoloogilised mõõdikud, mis hõlmasidepidermise paksuse vähenemist ja T-rakkude esinemistihedust.Lisaks täheldati naastulise psoriaasi IIja IIIfaasi uuringutes guselkumabiga ravitud patsientidel seerumis IL-17A, IL-17F ja IL-22 tasemete langust võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlas kliinilise kasuga, mida täheldati naastulise psoriaasi ravimisel guselkumabiga.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel olid IIIfaasi uuringutes akuutse faasi C-reaktiivse valgu tasemed seerumis, seerumi amüloid A ja IL-6 ning Th17 efektor-tsütokiinide IL-17A, IL-17F ja IL-22 algtasemed suurenenud. Guselkumab vähendas nende valkude taset 4nädala jooksul alates ravi algusest. Võrreldes algtaseme ja ka platseeboga vähendas guselkumab nende valkude taset 24.nädalaks veelgi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaastäiskasvanutel Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes olidvalgusravi või süsteemse ravikandidaadid.

VOYAGE1 ja VOYAGE2 Kahes uuringus (VOYAGE1 ja VOYAGE2) hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo ja adalimumabiga 1829täiskasvanud patsiendil. Patsiendid, kes randomiseeriti saama guselkumabi (n=825), said 100mg 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel kuni 48.nädalani (VOYAGE1) või 20.nädalani(VOYAGE2). Patsiendid, kes randomiseeriti saama adalimumabi (n=582), said 80mg 0-nädalal ja 40mg 1.nädalal ning seejärel 40mg iga kahe nädala järel kuni 48.nädalani (VOYAGE1) või 23.nädalani (VOYAGE2). Mõlemas uuringus said platseeborühma randomiseeritud patsiendid (n=422) 100mg guselkumabi 16.ja 20.nädalal ning

seejärel iga 8nädala järel. Kõik uuringus VOYAGE1 osalenud patsiendid, kaasa arvatud need, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma, hakkasid 52.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel. Uuringus VOYAGE2 osalenud patsiendid, kes randomiseeriti 0-nädalal guselkumabi rühma ja kes saavutasid psoriaasi ulatuse ja raskuse indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) PASI90 ravivastuse 28.nädalaks, randomiseeriti uuesti jätkama ravi kas guselkumabiga iga 8nädala järel (säilitusravi) või saama platseebot (ravi ärajätmine). Ravi ärajätnud patsientidel alustati taas ravi guselkumabiga (annustati ravi taasalustamisel, 4nädala pärast ja edasi iga 8nädala järel), kui neil esines 28.nädalal PASI ravivastuse vähenemine vähemalt 50% võrra. 0-nädalal adalimumabi rühma randomiseeritud patsiendid, kellel puudus PASI90ravivastus, said guselkumabi 28.ja 32.nädalal ning edasi iga 8nädala järel. Uuringus VOYAGE2 hakkasid kõik patsiendid 76.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel.

Ravieelsed haiguse tunnused olid ühtlased nii VOYAGE1 kui ka2 uuringupopulatsioonides: vastavalt haaratud kehapindala (body surface area, BSA) mediaanid 22% ja 24%, ravieelse PASI skoori mediaanid19 mõlemas uuringus, ravieelse dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (dermatology quality of life index, DLQI) skoori mediaanid14 ja14,5, ravieelne uurija üldhinnangu (investigator global assessment, IGA) skoor „raske“ 25% ja 23% patsientidest ja anamneesis psoriaatiline artriit vastavalt 19% ja 18% patsientidest.

Kõigist uuringutes VOYAGE1 ja2 osalenud patsientidest ei olnud eelnevalt saanud konventsionaalset süsteemset ravi ega ka bioloogilist ravi vastavalt 32% ja 29%; valgusravi oli eelnevalt saanud vastavalt 54% ja 57% ning konventsionaalset süsteemset ravi vastavalt62% ja 64% patsientidest. Mõlemas uuringus oli 21% eelnevalt saanud bioloogilist ravi, sh 11% oli saanud vähemalt ühte tuumori nekroosi faktor alfa (TNF-alfa) vastast toimeainet ja ligikaudu 10% oli saanud ühte IL-12/IL-23 vastast toimeainet.

Guselkumabi efektiivsuse hindamisel lähtuti hinnangutest naha üldseisundile, paiksetele nähtudele (peanahk, labakäed ja -jalad ning küüned) ja elukvaliteedile ning patsiendi hinnangust tulemustele. Kaastulemusnäitajad uuringutes VOYAGE1 ja2 olid patsientideosakaal, kes saavutasid 16.nädalaks IGA skoori „puhas“ või „minimaalne“ (IGA0/1) ja PASI90 ravivastuse võrreldes platseeboga (vt tabel4).

Naha üldseisund Guselkumabiga ravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseebo ja adalimumabiga ningvõrreldes adalimumabiga 24.ja 48.nädalal. Efektiivsuse võtmetulemused esmaste ja sekundaarsete uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud tabelis4allpool. Tabel4. Kokkuvõte kliinilistest ravivastustest uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab (n=174) (n=329) (n=334) (n=248) (n=496) (n=248) 16.nädal PASI75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24.nädal PASI75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b 48.nädal PASI75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - -

PASI90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses. b p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul. c p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses esmaste kaastulemusnäitajate puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses.

Ravivastus ajateljel Guselkumabi puhul esines kiire toime algus koos märkimisväärselt suurema PASI paranemisprotsendiga võrreldes platseeboga juba 2.nädalal (p<0,001). PASI90 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oli arvuliselt suurem guselkumabi rühmas võrreldes adalimumabi rühmaga alates 8.nädalast ning erinevus saavutas maksimumi 20.nädala paiku (VOYAGE1 ja2) ning püsis 48.nädalani (VOYAGE1) (vt joonis1).

Joonis1. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48nädala jooksul visiitide järgi (patsiendidrandomiseeriti 0-nädalal) uuringus VOYAGE1

Uuringus VOYAGE1 püsis guselkumabiga pidevat ravi saavatel patsientidel PASI90 ravivastuse määr alates 52.nädalast kuni 252.nädalani. Patsientidel, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma ja läksid 52.nädalal üle guselkumabile, suurenes PASI90 ravivastuse määr alates 52.nädalast kuni 76.nädalani ja jäi seejärel püsima kuni 252.nädalani (vt joonis2).

Joonis2. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse, visiitide järgi uuringu VOYAGE1 avatud faasis

Guselkumabi efektiivsust ja ohutust tõestati sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust, psoriaatiliste kahjustuste asukohast, ravieelsest PASI raskusastmest, kaasnevast psoriaatilisest artriidist ning eelnevast bioloogilisest ravist. Guselkumab oli efektiivne patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud konventsionaalset süsteemset ravi ning patsientidel, kes ei olnud varem saanud bioloogilist ravi või olid varem saanud bioloogilist ravi.

Uuringus VOYAGE2 esines 88,6% guselkumabi säilitusravi saanud patsientidest 48.nädalal PASI90 ravivastus võrreldes 36,8%-gapatsientidest, kes olid ravilt eemaldatud 28.nädalal (p<0,001). PASI90 ravivastuse kadumist täheldati juba 4nädalat pärast guselkumabiga ravi ärajätmist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oli ligikaudu 15nädalat. 20nädalat pärast ravi taasalustamist toimunud hindamisel leiti, et PASI90 ravivastuse oli uuesti saavutanud 80% ravi ärajätnud ja hiljem ravi guselkumabiga taasalustanud patsientidest.

Uuringus VOYAGE2 saavutas 112-st adalimumabi rühma randomiseeritud patsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 66% ja 76% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt 20-nädalast ja 44-nädalast ravi guselkumabiga. Lisaks saavutas uuringus VOYAGE2 95-st guselkumabi rühma randomiseeritud patsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 36% ja 41% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt täiendavat 20-nädalast ja 44-nädalast pidevat ravi guselkumabiga. Uusi ohutusalaseid leide adalimumabilt guselkumabile üleviidud patsientidel ei täheldatud. Paiksed nähud Uuringutes VOYAGE1 ja2 täheldati märkimisväärset paranemist peanaha, labakäte ja -jalgade ning küünte psoriaasi nähtudes (mõõdikuna kasutativastavalt uurija üldhinnangut peanaha seisundile (Scalp-specific Investigator Global Assessment[ss-IGA]), arsti üldhinnangut labakäte/-jalgade seisundile (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet[hf-PGA]), arsti üldhinnangut sõrmeküünte seisundile (Fingernail Physician’s Global Assessment[f-PGA]) ja küünte psoriaasi raskusindeksit (Nail Psoriasis Severity Index[NAPSI]) guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboravi saanud patsientidega 16.nädalal (p<0,001, tabel5). Guselkumabipuhul tõestati paremus võrreldes adalimumabiga peanaha ja labakäte/-jalgade psoriaasi paranemises 24.nädalal (VOYAGE1 ja2) ning 48.nädalal (VOYAGE1) (p≤0,001, välja arvatud labakäte/-jalgade psoriaas 24.nädalal [VOYAGE2] ja 48. nädalal [VOYAGE1], p<0,05).

Tabel5. Kokkuvõte paiksete nähtude paranemisest uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%) 16.nädal 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) 16.nädal 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) 16.nädal 14(15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Protsentuaalne paranemine, keskmine (SD) 16.nädal -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Hõlmab ainult patsiente, kellel oli ravieelne ss-IGA, f-PGA, hf-PGA skoor ≥2 või ravieelne NAPSI skoor >0. b Hõlmab ainultpatsiente, kes saavutasid ss-IGA ja/või hf-PGA skoori ≥2-astmelise paranemise ravieelsega võrreldes. c p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses peamisesekundaarse tulemusnäitaja puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses.

Tervisega seotud elukvaliteet/patsiendi hinnang tulemustele Uuringutes VOYAGE1 ja2 esines guselkumabiga ravitudpatsientidel võrreldes platseeborühma patsientidega 16.nädalal märkimisväärselt ulatuslikum paranemine tervisega seotud elukvaliteedis, mõõdetuna dermatoloogilise elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index[DLQI]) ja patsiendi hinnangus psoriaasi sümptomitele (sügelus, valu, põletustunne, torkimistunne ja naha pingsus) ja nähtudele (naha kuivus, lõhenemine, ketendus, kõõm või helbed, punetus ja veritsused) mõõdetuna psoriaasi sümptomite ja nähtude päevikus (Psoriasis Symptoms and Signs Diary[PSSD]) (tabel6). Patsiendi hinnang tulemustele oli jätkuvalt paranenud 24.nädalal(VOYAGE1 ja2) ning 48.nädalal (VOYAGE1). Uuringus VOYAGE1 püsisid guselkumabiga pidevat ravi saanud patsientidel need paranemised avatud faasis kuni 252.nädalani (tabel7).

Tabel6. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemustele 16.nädalal uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 DLQI, patsiendid ravieelse skooriga Muutus võrreldes ravieelsega, keskmine (standardhälve) 16.nädal -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD sümptomite skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) 16.nädal 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) 16.nädal 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p<0.001 guselkumabi japlatseebo võrdluses. b guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. c p<0.001 guselkumabi ja platseebo võrdlusespeamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul.

Tabel7. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemustele avatud faasis uuringus VOYAGE1

Ravieelne DLQI skoor >1, n PatsiendidDLQI skooriga 0/1 PSSD sümptomite skoor, patsiendid 347 327 297 227 218 200 ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) Uuringus VOYAGE2 esines guselkumabi rühma patsientidel 16.nädalal platseeborühmast märkimisväärselt ulatuslikum paranemine ravieelsega võrreldes tervisega seotud elukvaliteedis, ärevuse ja depressiooni ja töötamise piirangute osas, mõõdetuna 36-osalise terviseuuringu lühiankeediga (36-item Short Form [SF-36] health survey questionnaire), haigla ärevuse ja depressiooni skaalaga (Hospital Anxiety andDepression Scale[HADS]) ning töötamise piirangute ankeediga (Work Limitations Questionnaire[WLQ]). Patsientidel, kes randomiseeriti 28.nädalal säilitusravi rühma, püsis nii SF-36, HADS kui ka WLQ tulemuste paranemine 48.nädalani ja avatud faasis kuni 252.nädalani. NAVIGATE Uuringus NAVIGATE hinnati guselkumabi efektiivsust patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust (st kes ei olnud saavutanud IGA järgi ravivastust „puhas“ või „minimaalne“, mis defineeriti kui IGA ≥2) ustekinumabile 16.nädalaks. Kõik patsiendid (n=871) said teadlikult ustekinumabi (45mg ≤100kg ja 90mg >100kg) 0-nädalal ja 4.nädalal. 16.nädalal randomiseeriti 268patsienti, kellel oli IGA skoor ≥2, kas jätkama ravi ustekinumabiga (n=133) iga 12nädala järel võialustama ravi guselkumabiga (n=135), manustades ravimit 16.ja 20.nädalal ja seejärel iga 8nädala järel. Randomiseeritud patsientide ravieelsed tunnused olid sarnased nendega, mida täheldati uuringutes VOYAGE1 ja2. Pärast randomiseerimist oli esmaseks tulemusnäitajaks randomiseerimisjärgsete visiitide arv 12. kuni 24.nädalal, mil patsiendid olid saavutanud IGA skoori0/1 ja ≥2-astmelise paranemise. Patsiente uuriti neljanädalaste intervallidega kokku neljal visiidil. Nende patsientide seas, kes ei olnud randomiseerimise hetkeks saavutanud piisavat ravivastust ustekinumabile, täheldati märkimisväärselt ulatuslikumat paranemist ravi efektiivsuse osas neil patsientidel, kes viidi üle guselkumabile, võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi ustekinumabiga. Ajavahemikul 12…24nädalat pärast randomiseerimist saavutasid guselkumabi rühma patsiendid IGA skoori0/1 koos ≥2-astmelise paranemisega kaks korda sagedamini, võrreldes ustekinumabiga ravitud patsientidega (vastavalt keskmiselt1,5 vs. 0,7visiiti, p<0,001). Lisaks sellele oli 12nädalat pärast randomiseerimist suurem osakaal guselkumabi rühma patsiente, võrreldes ustekinumabi rühma patsientidega, saavutanud IGA skoori0/1 koos ≥2-astmelise paranemisega (vastavalt 31,1% vs. 14,3%, p=0,001) ja PASI90 ravivastuse (vastavalt 48% vs. 23%, p<0,001). Erinevused ravivastuse määrades guselkumabiga ja ustekinumabiga ravitud patsientidel olid märgatavad juba 4nädalat pärast randomiseerimist (vastavalt 11,1% ja 9,0%) ja saavutasid maksimumi 24nädalat pärast randomiseerimist (vt joonis3). Ustekinumabilt guselkumabile üleviidud patsientidel uusi ohutusalaseid leidusid ei täheldatud.

Joonis3. Patsientideprotsent, kes saavutasid IGA skoori „puhas“ (0) või „minimaalne“ (1) ja IGA paranemise vähemalt 2astme võrra perioodil alates 0-nädalast kuni 24.nädalani vastavalt randomiseerimisjärgsele visiidile uuringus NAVIGATE

ECLIPSE Guselkumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka topeltpimedas uuringus võrdluses sekukinumabiga. Patsiendid randomiseeriti saama guselkumabi (n=534; 100mg 0-nädalal, 4.nädalal ja edasi iga 8nädala järel) või sekukinumabi (n=514; 300mg 0-nädalal, 1., 2., 3., 4.nädalal ja edasi iga 4nädala järel). Mõlemas ravirühmas manustati viimane annus 44.nädalal. Ravieelsed haigustunnused vastasid mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi populatsioonile: BSA mediaan oli 20%, PASI skoori mediaan oli 18 ja 24%-l patsientidest oli raske IGA skoor.

Guselkumab osutus paremaks võrreldes sekukinumabiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja PASI90 ravivastusega 48.nädalal (84,5% versus70,0%, p<0,001). PASI ravivastuse määrade võrdlus on esitatud tabelis8.

Tabel8. PASI ravivastuse määrad uuringus ECLIPSE Esmane tulemusnäitaja PASI90 ravivastus 48.nädalal 451 (84,5%)a 360 (70,0%) Peamised teisesed tulemusnäitajad PASI75 ravivastus nii 12.kui ka 48.nädalal 452 (84,6%)b 412 (80,2%) PASI75 ravivastus 12.nädalal 477 (89,3%)c 471 (91,6%) PASI90 ravivastus 12.nädalal 369 (69,1%)c 391 (76,1%) PASI100 ravivastus 48.nädalal 311 (58,2%)c 249 (48,4%) a p<0,001 paremuse järgi b p<0,001 mittehalvemuse järgi, p=0,062 paremuse järgi c ametlikku statistilist uuringut ei ole läbi viidud

Guselkumabi ja sekukinumabi PASI90 ravivastuse määrad kuni 48.nädalani on esitatud joonisel4.

Joonis4. Patsientide protsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48.nädalani visiitide järgi (0-nädalal randomiseeritud patsiendid) uuringus ECLIPSE

Lapsed

Naastuline psoriaas lastel Guselkumabi ohutust ja efektiivsust hinnati ühes mitmekeskuselises randomiseeritud platseebo-ja aktiivse bioloogilise võrdlusravimi kontrolliga uuringus(PROTOSTAR) 120lapsel ja noorukil vanuses 6kuni 17aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kes olid valgusravivõi süsteemse ravi kandidaadid ning kelle haigus ei olnud piisavalt kontrollitud valgusravija/või paiksete teraapiate abil. PROTOSTAR toimus kahes osas. 1.osa hõlmas 16-nädalast randomiseeritud, platseebo-ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga perioodi, millele järgnes ravi ärajätmise ja guselkumabi korduva ravi või ravi alustamise kontrollita periood kuni 52.nädalani. 2.osa hõlmas avatud guselkumabi haru kuni 52.nädalani.

Kaasatud patsientide IGA skoor 5-punktilisel üldise haiguse raskuse skaalaloli ≥3, PASI ≥12 ja minimaalne haaratud kehapindala (BSA) ≥10% ning neil oli vähemalt üks järgmistest: 1)väga paksud kolded, 2)kliiniliselt oluline näo, suguelundite või käte/jalgade haaratus, 3)PASI ≥20, 4)BSA >20% või 5)IGA=4. Uuringusse ei kaasatud tilgakujulise, erütrodermilise ega pustuloosse psoriaasiga patsiente.

1.osas randomiseeriti 92patsienti vanuses 6kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena kas guselkumabi (n=41) või platseebot (n=25) 0-nädalal, 4.ja 12.nädalal või aktiivset bioloogilist võrdlusravimit (n=26) üks kord nädalas. 2.osas kaasati veel 28noorukit vanuses 12kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena guselkumabi 0-nädalal, 4.nädalal ja edaspidi iga 8nädala järel. Guselkumabi rühmas said patsiendid, kelle kehakaal oli alla 70kg, annuse 1,3mg/kg, mis manustati 45mg/0,45ml pen-süstli abil, ja patsiendid, kelle kehakaal oli vähemalt 70kg, said 100mg, mis manustati süstli abil. Esmased kaastulemusnäitajad olid 16.nädalaks PASI75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal ja IGA skoori0 („puhas“) või1 („minimaalne“) saavutanud patsientide osakaal. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid muu hulgas 16.nädalaks PASI90 ravivastuse, IGA skoori0 („puhas“) või PASI100 ravivastuse saavutanud patsientide osakaalud.

)%( tnestorp editneistaP

Uuringu kontrolliga osa 92patsiendi ravieelsed demograafilised omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad. Kokkuvõtteks olid 55% meessoost, 85% europiidsest rassist, keskmine kehakaal oli ligikaudu 57,3kg ja keskmine vanus oli 12,9aastat, kusjuures 33% patsientidest olid nooremad kui 12-aastased.

Ravieelsed haiguse omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad, kusjuures ravieelne BSA mediaan oli 20%, ravieelne PASI skoori mediaan ligikaudu17 ja ravieelne IGA skoor „raske“ 20%-l (platseebo) ja 24%-l (guselkumab) patsientidest ning psoriaatriline artriit oli anamneesis 3,3%-l patsientidest.

Naha üldseisund Guselkumabi ravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboga. Efektiivsuse võtmetulemused uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud alljärgnevas tabelis9.

Tabel9. Kokkuvõte tulemusnäitajatest 16.nädalal uuringus PROTOSTAR

IGA skoorid „puhas“ (0) või „minimaalne“(1), n (%) IGA skoor „puhas“(0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 PASI75 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI90 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI100 ravivastusega patsiendid, n (%) CDLQI muutus võrreldes ravieelsega, LS keskmine (95% -1,88 (-3,81; 0,05) -7,28 (-8,87; -5,68) <0,001 CI)a CDLQI=laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeks (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS keskmine=vähimruutude keskmine Pärast uuringu PROTOSTAR 1.osa 16-nädalast platseebokontrolliga perioodi lõpetati ravi guselkumabiga ravitud patsientidel, kes olid 16.nädalaks saavutanud PASI90 ravivastuse. PASI90 ravivastuse kadumist täheldati juba12nädalat pärast guselkumabiga ravi lõpetamist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oli ligikaudu 24nädalat. Neist guselkumabiga ravitud patsientidest, kellel ei õnnestunud 16.nädalaks PASI90 ravivastustsaavutada, saavutasid72,2% patsientidest, kes jätkasidravi guselkumabiga veel 32nädala jooksul,52.nädalaks PASI75 ravivastuse ning 61,1% saavutasid 52.nädalaks PASI90 ravivastuse. 0-nädalal platseeborühma randomiseeritud patsientidest, kellel ei saavutatud 16.nädalaksPASI90 ravivastust ja viidi üle saama guselkumabi, saavutasid 52.nädalaks PASI75 ja PASI90 ravivastuse vastavalt 95,0% ja 65,0%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lapsed Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6…17-aastastel lastel ja noorukitel, keda raviti guselkumabi subkutaanse süstega, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit (vt lõik4.2), saabusid guselkumabi minimaalsedtasakaalukontsentratsioonid seerumis 20.nädalaks ja need olid samas vahemikus nagu täheldatud täiskasvanutel.

Soovitatava annustamisskeemiga saavutatakse naastulise psoriaasiga lasteltäiskasvanutega sarnased eeldatavad guselkumabi kontsentratsioonidseerumiskogu kehakaaluvahemikus.

Täiskasvanud

Imendumine

Pärast 100mg annuse ühekordsetsubkutaanset süstimist tervetele isikutele saabus guselkumabi keskmine (±SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 8,09±3,68mikrogrammi/ml ligikaudu 5,5päeva pärast annustamist.Guselkumabi absoluutne biosaadavus pärast 100mg annuse ühekordset subkutaanset süstimist oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 49%. Naastulise psoriaasiga patsientidel saabus guselkumabitasakaalukontsentratsioon seerumis 20.nädalaks pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel.Kahes IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga patsientidel olid guselkumabi minimaalsedtasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt (±SD) 1,15±0,73mikrogrammi/ml ja 1,23±0,84mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala terminaalse faasi kestel (V ) pärast ravimi ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi kõigi uuringute lõikes vahemikku ligikaudu 7kuni 10l. Biotransformatsioon

Guselkumabi täpset metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Kuna guselkumab on inimese IgG mAb, degradeeritakse see eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu pidi samal viisil nagu endogeenne IgG.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi vahemikku 0,288kuni 0,479l ööpäevas kõigi uuringute lõikes. Guselkumabi keskmine poolväärtusaeg (T ) oli kõigi uuringute lõikes ligikaudu 17ööpäeva tervetel isikutel ja ligikaudu 15kuni 18ööpäeva 1/2 naastulise psoriaasiga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et samaaegne MSPVAde, suukaudsete korikosteroidide ja csDMARDide nagu MTXkasutamine ei mõjutanud guselkumabi kliirensit. Lineaarsus/mittelineaarsus

Guselkumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes ligikaudu annusega proportsionaalselt pärast ühekordsete annuste 10mg kuni 300mg subkutaanset süstimist tervetele vabatahtlikele või naastulise psoriaasiga patsientidele. Neeru-või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiifilisi uuringuid neeru-või maksakahjustuse mõju hindamiseks guselkumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Muutumatu guselkumabi (IgG mAb) renaalne eliminatsioon on eeldatavasti vähene ega oma suurt tähtsust; samamoodi ei oma maksakahjustus eeldatavasti mõju guselkumabi kliirensile, sest IgG mAb-d elimineeritakse peamiselt intratsellulaarse katabolismi käigus.Täiskasvanute populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei olnud kreatiniini kliirensil ega maksafunktsioonil olulist mõju guselkumabi kliirensile.

Kehakaal

Guselkumabi kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaalu suurenemiseganingkehakaaluga kuni 40kgkasutatakse kohandatud annuseid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja pre-/postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega oli guselkumab hästi talutav intravenoosse ja subkutaanse manustamistee kasutamisel. Iganädalane subkutaanne manustamine makaakidele annuses 50mg/kg andis tulemuseks ekspositsiooni (AUC) väärtuse, mis oli vähemalt 23-kordne võrreldes maksimaalsete kliiniliste ekspositsioonidega pärast intravenoosselt manustatud 200mg annust. Lisaks sellele ei märgatud korduvtoksilisuse uuringute ning kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogiliste sihtuuringute jooksul makaakidel mingeid immunotoksilisi ega kardiovaskulaarset ohutust mõjutavaid farmakoloogilisi toimeid.

Histopatoloogilistel hindamistel ei esinenud preneoplastilisi muutusi loomadel, kes olid saanud ravi kuni 24nädala jooksul,ega ka pärast 12-nädalast taastumisperioodi, mille käigus oli toimeaine seerumis tuvastatav.

Guselkumabi mutageensust egakartsinogeensust ei ole uuritud.

Guselkumabi ei leitud makaakide rinnapiimas mõõdetuna 28.sünnijärgsel päeval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,45ml lahust klaasist süstlis, mison paigutatud ühekordselt kasutatavasse pen-süstlisse, millel on automaatne nõelapiirajaja kohandatava annuse valimist võimaldav kolb.

Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui olete pen-süstli külmkapist välja võtnud, jätke pen-süstel karpi ja laske sellel soojeneda toatemperatuurini, oodates 30minutit enne Tremfyasüstimist. Pen-süstlitei tohi loksutada.

Enne kasutamist on soovitatav pen-süstlit visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge, värvitu kuni helekollane ja selles võib olla veidi väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Tremfya’t ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või selle värvus on muutunud või kui selles on suuri nähtavaid osakesi.

Igasse pakendisse on lisatud infoleht „Kasutusjuhend“, milles on täpselt kirjeldatud pen-süstli ettevalmistamist ja süstimist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/0121pen-süstel

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya100mg süstelahussüstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 100mg guselkumabi(guselkumabum)1ml lahuses.

Guselkumab on hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud täielikult humaniseeritudimmunoglobuliinG1 lambda (IgG1λ) monoklonaalne antikeha(mAb).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 (E433) ühes süstlis, mis vastab 0,5mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus(süstevedelik)

Lahus on selge ja värvitu kuni helekollaneningvõib sisaldada väikses koguses väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi;lahuse pH sihtväärtus5,8 ja ligikaudne osmolaarsus 367,5mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaastäiskasvanutel

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kes on süsteemse ravi kandidaadid. Naastuline psoriaaslastel

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviksvähemalt 6aasta vanustel lastel ja noorukitel, kes on süsteemse ravi kandidaadid.

Psoriaatiline artriit

Tremfya üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga onnäidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud ebapiisav ravivastuseelnevale ravilehaigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või ei ole seda talunud (vt lõik5.1).

Haavandiline koliit

Tremfya on näidustatudmõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõi kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

Crohni tõbi

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõikelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

See ravimpreparaaton ette nähtud kasutamiseks arsti juhtimise ja järelevalve all, kes on kogenud nende seisunditediagnoosimises ja ravis, mille puhul seeon näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaastäiskasvanutel Soovitatav annus on100mg subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel.

Patsientidel, kellel pärast 16-nädalast ravi ei täheldata ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Naastuline psoriaaslastelja noorukitel(6…17-aastased) Lapsedalates 6aasta vanusestkehakaaluga 40kg või enam Soovitatav annus on 100mg subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel.

Lapsed alates 6aasta vanusestkehakaaluga alla 40kg Lastele kehakaaluga alla 40kg on saadaval 45mg/0,45ml pen-süstel. Annustamise ja manustamisviisi kohta vt Tremfya 45mg/0,45ml pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2.

Lastel, kellel pärast 24-nädalast ravi ei täheldata mingit ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Psoriaatiline artriit Soovitatav annus on 100mg subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel. Patsientide puhul, kellel on kliinilisel hinnangul suur risk liigesekahjustuse tekkeks, võib kaaluda annust 100mg iga 4nädala järel(vt lõik5.1).

Patsientidel, kellel pärast 24-nädalast ravi ei täheldata mingit ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Haavandiline koliit Soovitatavon üks järgmisest kahestsissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. Vt Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena (manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientidepuhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu,kaaludaalates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 200mg annuse kohta vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadudkasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõbi Soovitatav on üks järgmisest kahest sissejuhatavastannustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina0-nädalal,4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena(manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 200mg annuse kohta vt Tremfya 200mg süstelahuseravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadud kasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tulebjätkata annustamist tavapärasel raviskeemis ette nähtudajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik(vt lõik5.2). ≥65-aastaste patsientidekohta on andmed piiratudja ≥75-aastaste patsientidekohta on andmed väga piiratud(vt lõik5.2).

Neeru-või maksakahjustus Tremfya’t ei ole nendes patsiendirühmadesuuritud. Üldiselt ei ole nende seisundite puhul oodata erilist mõju monoklonaalsete antikehade farmakokineetikale ning annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Lisateavetguselkumabi eliminatsiooni kohta vt lõik5.2. Lapsed Tremfyaohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidi, Crohni tõve ningpsoriaatilise artriidiga patsientidel jaalla 6-aastastel psoriaasiga patsientidelei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanne.Süstekohad on kõht, reis ja õlavarre tagakülg. Tremfya’t ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk on hell, verevalumitega, punetav, kõva, paksenenud või ketendav. Võimalusel tuleb vältida süstimist kohtadesse, kus nahalon psoriaatiline lööve.

Pärast õige subkutaanse süste tehnika omandamist võivad täiskasvanud patsiendidvõi hooldajad Tremfya’t ise süstida, kui arst leiab, et see on asjakohane. Siiskipeab arst tagama patsientide sobiva meditsiinilise jälgimise. Täiskasvanud patsientevõi hooldajaidtuleb juhendada, et nad süstiksid kogu lahuse kogusevastavalt ravimikarpi lisatud infolehele „Kasutusjuhend“.Tremfya ei ole mõeldud isemanustamiseks lastele.

Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised aktiivsedinfektsioonid (nt aktiivnetuberkuloos, vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Guselkumabvõib suurendada infektsiooniriski. Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil onmis tahes kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon,senikuni infektsioon on taandunud või adekvaatselt ravitud.

Guselkumabiga ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma abi saamiseks arsti poole, kui neil tekivad kliiniliselt olulise kroonilise või ägeda infektsiooni nähud või sümptomid. Kui patsiendil areneb kliiniliselt oluline või tõsine infektsioon või ta ei allu standardsele ravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ravikatkestada, kuni infektsioon on taandunud.

Ravieelne tuberkuloosiuuring

Enne ravi alustamistpeab patsiente uurima tuberkuloosi (Tb) infektsiooni suhtes. Patsiente, kes saavad raviguselkumabiga, tuleb jälgida aktiivse Tb nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi. Patsientidel, kellel on eelnevasanamneesis latentne või aktiivne Tb ning ei ole võimalik kinnitada adekvaatse ravikuuri läbimist, tuleb enne ravi alustamist kaaluda Tb-vastast ravi.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, shanafülaksiast(vtlõik4.8). Mõned tõsised ülitundlikkusreaktsioonidtekkisidmitu päeva pärast guselkumabiga ravi saamist, sh urtikaaria ja düspnoe juhud. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni esinemisel tuleb otsekohe katkestada guselkumabimanustamine ja rakendada sobivat ravi. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemised

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldati guselkumabiga iga 4nädala järel ravitud patsientidel maksaensüümide aktiivsuse suurenemist sagedamini kui guselkumabiga iga 8nädala järel ravitud või platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.8).

Kui psoriaatilise artriidi korral määratakse ravi guselkumabigaiga 4nädala järel,on soovitatav maksaensüüme kontrollida enne ravi alustamist ja edaspidivastavalt patsiendi tavapärasele ravile. Kui täheldatakse alaniini aminotransferaasi (ALAT)või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT)aktiivsuse suurenemist jakahtlustatakse ravimist tingitud maksakahjustust, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni selle diagnoosi välistamiseni.

Immuniseerimised

Enne ravi alustamistpeab kaaluma kõigi vajalike immuniseerimiste teostamist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Patsientidele, keda ravitakseguselkumabiga, ei tohi samaaegselt manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed immuunvastuse kohta elus-või inaktiveeritud vaktsiinidele.

Enne elusviirus-või elusbaktervaktsiiniga immuniseerimist tuleb ravi katkestadavähemalt 12nädalaks pärast viimase annuse manustamistning ravi võib jätkata vähemalt 2nädala möödumisel vaktsineerimisest. Ravi määravadarstidpeavadtutvuma konkreetse vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ja juhiseid immunosupressantide samaaegse kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat80sisaldus Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 (E433) ühes süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed CYP450 substraatidega

Ühes Ifaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel ei olnudmuutused pärast guselkumabi ühekordset annustamist midasolaami, S-varfariini, omeprasooli, dekstrometorfaani ja kofeiini süsteemsetesekspositsioonides(C ja AUC )kliiniliselt olulised, mis viitab sellele, et koostoimed guselkumabi ja erinevateCYP ensüümide substraatide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP1A2) vahel on ebatõenäolised. Puudub vajadus annuse kohandamiseks guselkumabi manustamisel koos CYP450 substraatidega. Samaaegne immunosupressiivne ravivõi valgusravi

Psoriaasi uuringutes ei ole uuritudguselkumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või valgusraviga.Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTXilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

Haavandilise koliidi ja Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud immunomodulaatorite (nt asatiopriin [AZA], 6-merkaptopuriin [6-MP]) ega kortikosteroidide samaaegne kasutamine ilmselt guselkumabi ohutust egaefektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 12nädalat pärast ravi.

Rasedus

Guselkumabi kasutamise kohta raseduse ajalon andmeidpiiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseidkahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimiselevõi postnataalsele arengule(vt lõik5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tremfyakasutamist raseduse ajal.

Imetamine

On teadmata, kas guselkumab eritub inimese rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimese paari sünnitusjärgse päevajooksul ning seejärel väheneb nende hulkkiiresti väikeste kontsentratsioonideni; seega ei saa sel perioodil välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada imetaminevõi loobuda ravist Tremfya’ga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Teave guselkumabi eritumise kohta loomade (makaagid) piima:vt lõik5.3.

Fertiilsus

Guselkumabi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid fertiilsusele(vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tremfyaei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatikõrvaltoimenahingamisteede infektsioonidest(ligikaudu 8%-lpatsientidest haavandilise koliidi uuringutes, 11%-lpatsientidest Crohni tõve uuringutes ja15%-lpatsientidest psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes).

Tremfya’ga ravitud patsientide üldised ohutusprofiilid on psoriaasi, psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvekliinilistes uuringutes,samutituruletulekujärgse kogemuse jooksulteatatudkõrvaltoimed. Kõrvaltoimedon liigitatudMedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist kokkuleppelist jaotust: väga sage(≥1/10), sage(≥1/100 kuni<1/10), aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100), harv(≥1/10000 kuni<1/1000), väga harv(<1/10000), teadmata(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenasuurenenud transaminaaside aktiivsusest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine,ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse

suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hüpertransaminaseemia) guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (8,6% iga 4nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas ja 8,3% iga 8nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas) kui platseeborühmas (4,6%).Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimenatransaminaaside suurenenud aktiivsusest (vt eespool) 12,9% patsientidest iga 4nädala järel ravi saanud rühmas ja 11,7% patsientidest iga 8nädala järel ravi saanud rühmas.

Laboratoorsete hinnangute põhjal jäi enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemistest (ALAT ja ASAT) ≤3xnormi ülempiiri (ULN, upper limit of normal)piiridesse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemised vahemikus >3 kuni ≤5xULN ja >5xULN olid väikse esinemissagedusega, esinedes paljutihedamini guselkumabiiga 4nädala järel saanud rühmas kui guselkumabiiga 8nädala järel saanud rühmas (tabel2).Sarnast esinemissageduste mustrit raskuse ja ravirühmade järgi täheldati 2-aastase IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilise uuringu lõpuni.

Tabel2. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide esinemissagedus algtaseme järgselt kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus ALAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% ASAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a platseebokontrolliga periood. b siia ei kuulu patsiendid, kes olid randomiseeritud saama algselt platseebot ja viidi üle guselkumabile. c patsientide arv, kellel oli ajavahemiku jooksul vähemalt ühel korral tehtud uuringu alustamisele järgnev spetsiifiliste laboriuuringute hindamine. Psoriaasi kliinilistesuuringutesoli transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ühe aasta jooksul patsientidel, kes said guselkumabiannuse iga 8nädala järel, sarnane sellega, mida täheldati iga 8nädala järel guselkumabiannuse saanud patsientidel psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes. 5aasta jooksul transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ei suurenenud pärast üheaastast ravi guselkumabiga. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi olid ≤3xULN. Enamikul juhtudeloli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringutekoondanalüüsi põhjalteatati platseebokontrolliga sissejuhatava perioodi (nädalad0…12) jooksul kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-iaktiivsuse suurenemine, ASAT-iaktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) sagedamini guselkumabiga ravi saanuterühmas (1,7%-l patsientidest) kui platseeborühmas (0,6%-lpatsientidest). Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjalteatati ligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-iaktiivsuse suurenemine, ASAT-iaktiivsuse

suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni kõrvalekalle ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) 3,4%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 4,1%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 2,4%-ga platseeborühmas.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringutekoondanalüüsis olitehtud laboratoorsete hindamiste alusel ALAT-ivõi ASAT-iaktiivsuse suurenemise esinemissagedus väiksem võrreldes sellega, mida täheldati psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilistes uuringutes. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringutekoondanalüüsipõhjal teatati guselkumabiga ravi saanud patsientidel platseebokontrolliga perioodil (12.nädal) ALAT-i(<1%-l patsientidest) ja ASAT-i(<1%-l patsientidest) aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjalteatatiligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel ALAT-ija/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN2,7%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 2,6%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas. Enamikul juhtudest oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni.

Neutrofiilide arvu vähenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenaneutrofiilide arvuvähenemisest guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (0,9%) kui platseeborühmas (0%). Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest 0,9% guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Enamikel juhtudel oli neutrofiilide arvu vähenemineveres kergejamööduv, sellega ei kaasnenudinfektsiooni ja see eipõhjustanud ravi katkestamist.

Gastroenteriit Kahes IIIfaasi psoriaasi kliinilises uuringus esines platseebokontrolliga perioodi jooksul gastroenteriiti sagedamini guselkumabiravirühmas(1,1%) võrreldes platseeboga (0,7%). 264.nädalaks teatati gastroenteriidist 5,8% kõigist guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Gastroenteriit oli kõrvaltoimena vähetõsine egapõhjustanud guselkumabiga ravi katkestamist kuni 264.nädalani.Gastroenteriidi esinemise määrad, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul olid sarnased neile, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid Kahes psoriaasi IIIfaasi kliinilises uuringus seostati 48nädala jooksul 0,7% guselkumabi süstetest ja 0,3% platseebo süstetestsüstekoha reaktsioonidega. 264.nädalaks seostati 0,4% guselkumabi süstetest süstekoha reaktsioonidega. Süstekoha reaktsioonid olid raskusastmelt üldiseltkerged kuni mõõdukad; ükski neistei olnud tõsineja üks viisguselkumabigaravi katkestamiseni. Kahes psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilises uuringus oli patsientidearv, kellel oli 24.nädalaks teatatud ühest või enamast süstekoha reaktsioonist, väike ja vaid veidi suurem guselkumabirühmades kui platseeborühmas; 5 (1,3%) patsientiiga 8nädala järel guselkumabisaanud rühmas, 4 (1,1%) patsientiiga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmas ja 1 (0,3%) patsientplatseeborühmas. Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes lõpetas üks patsientravi guselkumabiga süstekoha reaktsiooni tõttu platseebokontrolliga perioodi jooksul. Esimese aasta jooksul olid ühest või enamast süstekoha reaktsioonist teatanud patsientideosakaalud iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmades vastavalt 1,6% ja 2,4%. Kokkuvõtteks olisüstekoha reaktsioonidega seotud infektsioonide, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul, esinemise määr sarnane sellega, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Haavandilise koliidi säilitusravi IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 44.nädalaks teatanud patsientide osakaal 7,9% (2,5% süstetest) subkutaanset guselkumabi 200mg iga 4nädala järelmanustanute rühmas (200mg guselkumabi manustati kahe 100mg süstena haavandilise koliidi IIIfaasi säilitusravi kliinilises uuringus), aga subkutaanset

guselkumabi 100mg iga 8nädala järelmanustanute rühmas süstekoha reaktsioonidest ei teatatud. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliinilistes uuringutes oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal4,1% (0,8% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 1,4% (0,6% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged, ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIIfaasikliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabisüstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal7% (1,3% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 4,3% (0,7% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged; ükski ei olnud tõsine.

Immunogeensus Guselkumabiimmunogeensust hinnati tundliku ja ravimtolerantse immuunuuringuga.

Psoriaasiga ja psoriaatilise artriidiga patsientide IIja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisid ravimivastased antikehad kuni 52-nädalase ravi jooksul 5%-l(n=145)guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu8%-l(n=12) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub0,4%-gakõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Psoriaasiga patsientide IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 264-nädalase ravi jooksul ligikaudu 15%-lguselkumabigaravitud patsientidest.Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 5%-l esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks;see võrdub0,76%-gakõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega egasüstekoha reaktsioonide tekkega.

IIIfaasi laste uuringus tekkisid ravimivastased antikehad kuni 44-nädalase ravi jooksul 18%-l (n=21) guselkumabiga ravitud psoriaasiga lastest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ei esinenud ühelgiantikehasid, mida sai liigitada neutraliseerivateks. Guselkumabivastaseid antikehi ei seostatud muutustega farmakokineetikas või kliinilises efektiivsuses ega süstekoha reaktsioonide arenemisega, kuid guselkumabivastaste antikehade suhtes positiivsete patsientide arv on liiga väike, et teha kindlaid järeldusi sellemõju kohta guselkumabi efektiivsusele ja ohutusele. Intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientide IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisidravimivastased antikehadkuni 56-nädalase ravi jooksulligikaudu 12%-l (n=58) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 16%-l (n=9) esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks; see võrdub 2%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Subkutaansetsissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientideIIIfaasi analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 24-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad,13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastasteantikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Crohni tõvega patsientide, kes said intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 5%-l (n=30) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 7%-l (n=2) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,3%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Crohni tõvega patsientide, kes said subkutaanset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset

säilitusravi annustamisskeemi, IIIfaasi uuringu analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest 13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Lapsed

Naastuline psoriaas Guselkumabi ohutust hinnati IIIfaasi platseebo-ja aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Selles kliinilises uuringus hinnati ohutust kuni 52-nädalase ravi jooksul 120patsiendil vanuses 6kuni 17aastat. Guselkumabi subkutaanse süste ohutusprofiil 6kuni 17aasta vanustel lastel ja noorukitel, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit,oli kooskõlas täiskasvanute naastulise psoriaasi uuringutes teatatud ohutusprofiiliga(vt lõik4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ühe annustamisvisiidi käigusmanustatud guselkumabiintravenoosseid kuni 1200mg annuseid ja subkutaanseid kuni 400mgannuseid, ilma et oleks esinenud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe manustadasobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood:L04AC16.

Toimemehhanism Guselkumab on inimeseIgG1λ monoklonaalne antikeha(mAb), mis seondub antigeeni seondumiskohtade kauduselektiivselt interleukiin23 (IL-23) valgugakõrge spetsiifilisuse ja afiinsusega. IL-23 on tsütokiin, mis osaleb põletiku-ja immuunvastustes. Blokeerides IL-23 seondumise vastavate retseptoritega, inhibeerib guselkumab IL-23-vahendatud rakusignaale ja proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemist.

Naastulise psoriaasiga patsientide nahas on IL-23tase tõusnud.Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientide käärsoole koes on IL-23 tase tõusnud.Invitromudelites on näidatud, et guselkumab inhibeerib IL-23bioaktiivsust, blokeerides selle kontaktiraku pinnal asuva IL-23 retseptoriga, peatadesIL-23poolt vahendatud signaliseerimist, aktiveerimist ja tsütokiini kaskaade. Guselkumab avaldab kliinilist toimet naastulisele psoriaasile,psoriaatilisele artriidile,haavandilisele koliidileja Crohni tõveletänu IL-23 tsütokiini radade blokeerimisele.

On tõestatud, et Fc-gamma retseptor1 (CD64) ekspresseerivad müeloidrakud on psoriaasi, haavandilise koliidija Crohni tõvekorralIL-23 peamine allikas põletikulises koes. Invitroon näidatud, et guselkumab blokeerib IL-23 ja seondub CD64-ga. Need tulemused näitavad, et guselkumab suudabpõletiku korral neutraliseerida IL-23 rakutasandil.

Farmakodünaamilised toimed

Ühes Ifaasi uuringus andis guselkumabigaravi tulemuseks IL-23/Th17 raja geenide ekspressiooni ja psoriaasiga seotud geeni ekspressiooni profiilide vähenemise, nagu on tõestatud naastulise psoriaasiga patsientidelt 12.nädalal saadud kahjustatud naha biopsiate mRNA analüüsil võrreldes ravieelsega. Sellessamas Ifaasi uuringus paranesid 12.nädalaks guselkumabigaravi tulemuselpsoriaasi histoloogilised mõõdikud, mis hõlmasidepidermise paksuse vähenemistja T-rakkude esinemistihedust.Lisaks täheldati naastulise psoriaasi IIja IIIfaasi uuringutes guselkumabiga ravitud patsientidel seerumisIL-17A, IL-17F ja IL-22 tasemete langust võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlas kliinilise kasuga, mida täheldati naastulise psoriaasi ravimisel guselkumabiga.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel olid IIIfaasi uuringutes akuutse faasi C-reaktiivse valgu tasemed seerumis, seerumi amüloid A ja IL-6 ning Th17 efektor-tsütokiinide IL-17A, IL-17F ja IL-22 algtasemed suurenenud. Guselkumab vähendas nende valkude taset 4nädala jooksul alates ravi algusest. Võrreldes algtaseme ja ka platseeboga vähendas guselkumab nende valkude taset 24.nädalaks veelgi.

Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi guselkumabiga põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu(C-reactive protein, CRP) ja rooja kalprotektiini sisaldust sissejuhatava ravi 12.nädalaks ning see vähenemine püsis üheaastase säilitusravi kestel. IL-17A, IL-22 ja IFNγvalkude sisaldused seerumis vähenesid juba 4.nädalaks ning vähenemine jätkus sissejuhatava ravi 12.nädalani. Guselkumab vähendas ka IL-17A, IL-22 ja IFNγ RNA taset käärsoole limaskesta biopsia proovides 12.nädalal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaastäiskasvanutel Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes olidvalgusravi või süsteemse ravikandidaadid.

VOYAGE1 ja VOYAGE2 Kahes uuringus(VOYAGE1 ja VOYAGE2) hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo ja adalimumabiga1829täiskasvanud patsiendil. Patsiendid, kes randomiseeriti saama guselkumabi(n=825), said100mg 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel kuni 48.nädalani(VOYAGE1) või 20.nädalani(VOYAGE2). Patsiendid, kes randomiseeriti saama adalimumabi(n=582), said 80mg 0-nädalalja 40mg 1.nädalal ning seejärel 40mg iga kahe nädala järel kuni 48.nädalani(VOYAGE1) või23.nädalani(VOYAGE2). Mõlemas uuringus said platseeborühma randomiseeritud patsiendid (n=422) 100mgguselkumabi 16.ja 20.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel. Kõik uuringus VOYAGE1 osalenud patsiendid, kaasa arvatud need, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma, hakkasid 52.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel. UuringusVOYAGE2osalenud patsiendid, kes randomiseeriti 0-nädalal guselkumabi rühma ja kes saavutasid psoriaasi ulatuse ja raskuse indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) PASI90 ravivastuse 28.nädalaks, randomiseeriti uuesti jätkama ravi kas guselkumabiga iga 8nädala järel (säilitusravi) või saama platseebot(ravi ärajätmine). Ravi ärajätnud patsientidel alustati taas ravi guselkumabiga (annustati ravi taasalustamisel, 4nädala pärast ja edasi iga 8nädala järel), kui neil esines 28.nädalal PASI ravivastuse vähenemine vähemalt 50% võrra.0-nädalal adalimumabi rühma randomiseeritud patsiendid, kellel puudus PASI90ravivastus, said guselkumabi 28.ja 32. nädalal ning edasi iga 8nädala järel. Uuringus VOYAGE2 hakkasid kõik patsiendid 76.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel. Ravieelsed haiguse tunnusedolid ühtlased nii VOYAGE1 kui ka2 uuringupopulatsioonides: vastavalt haaratud kehapindala(body surface area, BSA)mediaanid22% ja 24%, ravieelse PASI skoori mediaanid19 mõlemas uuringus, ravieelse dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (dermatology quality of life index, DLQI)skoori mediaanid14 ja14,5, ravieelne uurija üldhinnangu (investigator global assessment, IGA)skoor „raske“ 25% ja 23% patsientidest ja anamneesis psoriaatiline artriit vastavalt 19% ja 18% patsientidest.

Kõigist uuringutes VOYAGE1 ja2osalenud patsientidest ei olnud eelnevaltsaanud konventsionaalset süsteemset ravi ega ka bioloogilist ravivastavalt 32% ja 29%;valgusravi olieelnevalt saanud vastavalt 54% ja 57% ning konventsionaalset süsteemset ravi vastavalt62% ja 64% patsientidest. Mõlemas uuringus oli21% eelnevalt saanud bioloogilist ravi, sh11% oli saanud vähemalt ühte tuumori nekroosi faktor alfa (TNF-alfa) vastast toimeainet ja ligikaudu 10% oli saanud ühteIL-12/IL-23 vastast toimeainet.

Guselkumabi efektiivsuse hindamisel lähtutihinnangutest naha üldseisundile, paiksetelenähtudele (peanahk, labakäed ja -jalad ning küüned) ja elukvaliteedile ning patsiendi hinnangust tulemustele. Kaastulemusnäitajad uuringutes VOYAGE1 ja2 olid patsientide osakaal, kes saavutasid 16.nädalaks IGA skoori „puhas“ või „minimaalne“(IGA0/1) ja PASI90 ravivastuse võrreldes platseeboga(vt tabel3).

Naha üldseisund Guselkumabigaravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboja adalimumabiga ningvõrreldes adalimumabiga 24.ja 48.nädalal. Efektiivsuse võtmetulemused esmaste ja sekundaarsete uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud tabelis3allpool.

Tabel3. Kokkuvõte kliinilistest ravivastustest uuringutesVOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab (n=174) (n=329) (n=334) (n=248) (n=496) (n=248) 16.nädal PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24.nädal PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b 48.nädal PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p<0,001 guselkumabi japlatseebovõrdluses. b p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul. c p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses esmaste kaastulemusnäitajate puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses. Ravivastus ajateljel Guselkumabi puhul esines kiire toime algus koos märkimisväärselt suurema PASI paranemisprotsendiga võrreldes platseeboga juba 2.nädalal(p<0,001). PASI90 ravivastuse saavutanud patsientideprotsent oli arvuliselt suurem guselkumabi rühmas võrreldes adalimumabi rühmaga alates 8.nädalast ning erinevus saavutas maksimumi 20.nädala paiku (VOYAGE1 ja2) ning püsis 48.nädalani (VOYAGE1)(vt joonis1).

Joonis1. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48nädala jooksul visiitide järgi(patsiendidrandomiseeriti 0-nädalal) uuringusVOYAGE1

Uuringus VOYAGE1 püsis guselkumabiga pidevat ravi saavatel patsientidel PASI90 ravivastuse määralates 52.nädalast kuni 252.nädalani. Patsientidel, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma ja läksid 52.nädalal üle guselkumabile, suurenes PASI90 ravivastusemääralates 52.nädalast kuni 76.nädalani ja jäiseejärelpüsima kuni 252.nädalani (vt joonis2).

Joonis2. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse,visiitide järgi uuringu VOYAGE1avatud faasis

Guselkumabi efektiivsustja ohutusttõestati sõltumatavanusest, soost, rassist, kehakaalust, psoriaatiliste kahjustuste asukohast, ravieelsest PASI raskusastmest, kaasnevast psoriaatilisest artriidist ning eelnevastbioloogilisest ravist. Guselkumab oli efektiivne patsientidel, kes ei olnud eelnevalt

saanud konventsionaalset süsteemset ravi ning patsientidel, kes ei olnud varem saanud bioloogilist ravi või olid varem saanud bioloogilist ravi.

Uuringus VOYAGE2esines88,6% guselkumabi säilitusravi saanud patsientidest 48.nädalal PASI90 ravivastus võrreldes36,8%-gapatsientidest, kes olid ravilt eemaldatud28.nädalal (p<0,001). PASI90 ravivastusekadumist täheldati juba 4nädalat pärast guselkumabigaravi ärajätmist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oli ligikaudu 15nädalat.20nädalat pärast ravi taasalustamist toimunud hindamisel leiti, et PASI90 ravivastuse oli uuesti saavutanud 80% ravi ärajätnud ja hiljem ravi guselkumabiga taasalustanud patsientidest.

UuringusVOYAGE2saavutas112-st adalimumabirühma randomiseeritudpatsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 66% ja 76% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt 20-nädalast ja 44-nädalast ravi guselkumabiga.Lisaks saavutas uuringus VOYAGE2 95-st guselkumabi rühma randomiseeritud patsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 36% ja 41% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt täiendavat 20-nädalast ja 44-nädalast pidevat ravi guselkumabiga.Uusi ohutusalaseid leide adalimumabilt guselkumabile üleviidud patsientidel ei täheldatud.

Paiksed nähud UuringutesVOYAGE1 ja2täheldati märkimisväärset paranemist peanaha, labakäte ja -jalgade ning küünte psoriaasi nähtudes(mõõdikuna kasutati vastavalt uurija üldhinnangut peanaha seisundile (Scalp-specific Investigator Global Assessment[ss-IGA]), arsti üldhinnangut labakäte/-jalgade seisundile (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet[hf-PGA]), arsti üldhinnangut sõrmeküünte seisundile (Fingernail Physician’s Global Assessment[f-PGA]) ja küünte psoriaasi raskusindeksit(Nail Psoriasis Severity Index[NAPSI])guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboravi saanud patsientidega 16.nädalal(p<0,001, tabel4). Guselkumabi puhul tõestati paremus võrreldes adalimumabiga peanaha ja labakäte/-jalgade psoriaasi paranemises 24.nädalal (VOYAGE1 ja2) ning 48.nädalal(VOYAGE1) (p≤0,001, välja arvatud labakäte/-jalgade psoriaas 24.nädalal [VOYAGE2] ja 48. nädalal [VOYAGE1], p<0,05).

Tabel4. Kokkuvõte paiksete nähtude paranemisest uuringutesVOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%) 16.nädal 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) 16.nädal 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) 16.nädal 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Protsentuaalne paranemine, keskmine(SD) 16.nädal -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Hõlmab ainultpatsiente, kellel oli ravieelne ss-IGA, f-PGA, hf-PGA skoor≥2 või ravieelne NAPSI skoor>0. b Hõlmab ainultpatsiente, kes saavutasidss-IGA ja/või hf-PGA skoori ≥2-astmelise paranemise ravieelsega võrreldes. c p<0,001 guselkumabi ja platseebovõrdluses peamise sekundaarse tulemusnäitaja puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja platseebovõrdluses. Tervisega seotud elukvaliteet/patsiendi hinnang tulemustele UuringutesVOYAGE1 ja2esines guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeborühma patsientidega 16.nädalal märkimisväärselt ulatuslikum paranemine tervisega seotud elukvaliteedis, mõõdetuna dermatoloogilise elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index[DLQI]) ja patsiendi hinnangus psoriaasi sümptomitele (sügelus, valu, põletustunne, torkimistunne ja naha pingsus) ja nähtudele(naha kuivus, lõhenemine, ketendus,kõõmvõi helbed, punetus ja veritsused)

mõõdetuna psoriaasi sümptomiteja nähtude päevikus (Psoriasis Symptoms and Signs Diary[PSSD]) (tabel5). Patsiendi hinnang tulemustele oli jätkuvalt paranenud 24.nädalal(VOYAGE1 ja2) ning 48.nädalal(VOYAGE1).Uuringus VOYAGE1 püsisid guselkumabiga pidevat ravi saanud patsientidel need paranemised avatud faasiskuni 252.nädalani(tabel6).

Tabel5. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemustele 16.nädalal uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 DLQI, patsiendid ravieelseskooriga Muutus võrreldes ravieelsega, keskmine(standardhälve) 16.nädal -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD sümptomite skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) 16.nädal 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) 16.nädal 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p<0.001 guselkumabi ja platseebo võrdluses. b guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. c p<0.001 guselkumabi ja platseebo võrdlusespeamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul. Tabel6. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemusteleavatud faasis uuringus VOYAGE1 Ravieelne DLQI skoor >1, n PatsiendidDLQI skooriga 0/1 PSSD sümptomite skoor, patsiendid 347 327 297 227 218 200 ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) UuringusVOYAGE2esines guselkumabi rühma patsientidel 16.nädalal platseeborühmast märkimisväärselt ulatuslikum paranemine ravieelsegavõrreldes tervisega seotud elukvaliteedis, ärevuse ja depressiooni ja töötamise piirangute osas, mõõdetuna36-osaliseterviseuuringu lühiankeediga(36-item Short Form [SF-36] health survey questionnaire),haigla ärevuse ja depressiooni skaalaga (Hospital Anxiety and Depression Scale[HADS])ning töötamise piirangute ankeediga (Work Limitations Questionnaire[WLQ]). Patsientidel, kes randomiseeriti 28.nädalal

säilitusravi rühma, püsis nii SF-36, HADS kui ka WLQ tulemuste paranemine 48.nädalani ja avatud faasis kuni 252.nädalani.

NAVIGATE UuringusNAVIGATE hinnati guselkumabi efektiivsust patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust (st kes ei olnud saavutanud IGA järgi ravivastust „puhas“ või „minimaalne“, mis defineeriti kui IGA ≥2) ustekinumabile 16.nädalaks. Kõik patsiendid(n=871) said teadlikult ustekinumabi(45mg ≤100kg ja 90mg >100kg)0-nädalal ja 4.nädalal. 16.nädalal randomiseeriti 268patsienti, kellel oliIGAskoor≥2, kas jätkama ravi ustekinumabiga(n=133) iga 12nädala järel või alustama raviguselkumabiga(n=135), manustades ravimit16.ja 20.nädalal ja seejärel iga 8nädala järel. Randomiseeritud patsientideravieelsed tunnused olid sarnased nendega, mida täheldati uuringutes VOYAGE1 ja2.

Pärast randomiseerimist oli esmaseks tulemusnäitajaks randomiseerimisjärgsete visiitide arv 12. kuni 24.nädalal, milpatsiendid olid saavutanudIGA skoori0/1 ja ≥2-astmelise paranemise. Patsiente uuriti neljanädalaste intervallidega kokku neljal visiidil. Nende patsientide seas, kes ei olnud randomiseerimise hetkeks saavutanud piisavat ravivastust ustekinumabile, täheldati märkimisväärselt ulatuslikumat paranemist ravi efektiivsuse osas neil patsientidel, kes viidi üleguselkumabile, võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi ustekinumabiga. Ajavahemikul12…24nädalat pärast randomiseerimist saavutasid guselkumabi rühmapatsiendid IGA skoori0/1 koos≥2-astmelise paranemisega kaks korda sagedamini,võrreldes ustekinumabiga ravitud patsientidega(vastavalt keskmiselt1,5 vs.0,7visiiti, p<0,001). Lisaks sellele oli 12nädalat pärast randomiseerimist suurem osakaalguselkumabi rühma patsiente,võrreldes ustekinumabi rühma patsientidega,saavutanudIGA skoori0/1 koos≥2-astmelise paranemisega(vastavalt 31,1% vs. 14,3%, p=0,001) jaPASI90 ravivastuse(vastavalt 48% vs.23%, p<0,001). Erinevused ravivastuse määrades guselkumabiga ja ustekinumabiga ravitud patsientidel olid märgatavadjuba 4nädalat pärast randomiseerimist(vastavalt 11,1% ja 9,0%) jasaavutasid maksimumi24nädalat pärast randomiseerimist(vtjoonis3). Ustekinumabilt guselkumabile üleviidud patsientidel uusi ohutusalaseid leidusid ei täheldatud.

Joonis3. Patsientideprotsent, kes saavutasidIGA skoori „puhas“(0) või „minimaalne“(1) ja IGA paranemise vähemalt 2astme võrra perioodil alates 0-nädalast kuni 24.nädalani vastavalt randomiseerimisjärgsele visiidile uuringus NAVIGATE

ECLIPSE Guselkumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka topeltpimedas uuringus võrdluses sekukinumabiga. Patsiendid randomiseeriti saama guselkumabi (n=534; 100mg 0-nädalal, 4.nädalal ja edasi iga 8nädala järel) või sekukinumabi (n=514; 300mg 0-nädalal, 1., 2., 3., 4.nädalal ja edasi iga 4nädala järel). Mõlemas ravirühmas manustati viimane annus 44.nädalal.

Ravieelsed haigustunnused vastasidmõõduka kuni raske naastulise psoriaasi populatsioonile: BSA mediaan oli 20%, PASI skoori mediaan oli 18 ja 24%-lpatsientidestoli raske IGA skoor.

Guselkumab osutus paremaks võrreldes sekukinumabiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja PASI90 ravivastusega 48.nädalal (84,5% versus70,0%, p<0,001). PASI ravivastuse määrade võrdlus on esitatud tabelis7.

Tabel7. PASI ravivastuse määrad uuringus ECLIPSE Esmane tulemusnäitaja PASI90 ravivastus 48.nädalal 451 (84,5%)a 360 (70,0%) Peamised teisesed tulemusnäitajad PASI75 ravivastus nii 12.kui ka 48.nädalal 452 (84,6%) b 412 (80,2%) PASI75 ravivastus 12.nädalal 477 (89,3%) c 471 (91,6%) PASI90 ravivastus 12.nädalal 369 (69,1%) c 391 (76,1%) PASI100 ravivastus 48.nädalal 311 (58,2%) c 249 (48,4%) a p<0,001 paremuse järgi b p<0,001 mittehalvemuse järgi, p=0,062 paremuse järgi c ametlikku statistilist uuringut ei ole läbi viidud

Guselkumabi jasekukinumabiPASI90 ravivastuse määrad kuni 48.nädalani on esitatud joonisel4.

Joonis4. Patsientide protsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48.nädalanivisiitide järgi (0-nädalal randomiseeritud patsiendid) uuringus ECLIPSE

)%( tnestorp editneistaP

Psoriaatiline artriit (PsA) On näidatud, et aktiivse PsA-ga täiskasvanud patsientidel parandab guselkumab haiguse nähtusid ja sümptomeid, füüsilist funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteeti ning vähendab perifeersete liigeste kahjustuste progresseerumist.

DISCOVER1 ja DISCOVER2 Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolligaIIIfaasi kliinilises uuringus (DISCOVER1 ja DISCOVER2) hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes täiskasvanud aktiivse PsA-ga patsientidel (≥3turses ja ≥3valulikkuliigest ningC-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) tase ≥0,3mg/dl uuringus DISCOVER1; ≥5 turses ja ≥5valulikkuliigest ningCRP tase ≥0,6mg/dl uuringus DISCOVER2) sõltumata ravist konventsionaalse sünteetilise haigust modifitseeriva ravimiga (disease-modifying antirheumatic drug)(cs)DMARD-i,apremilasti või mittesteroidse põletikuvastaseravimiga(MSPVA). Nendes uuringutes põhines patsientide psA diagnoos Psoriaatilise Artriidi Klassifikatsiooni kriteeriumidel (Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) mediaanse kestusega 4aastat. Mõlemasse uuringusse kaasati erinevate PsA alatüüpidega patsiente, sh reumatoidsetesõlmedeta polüartikulaarne artriit (40%), spondüliit koos perifeerse artriidiga (30%), asümmeetriline perifeerne artriit (23%), distaalne interfalangeaalne haaratus (7%) ja arthritis mutilans(1%). Vastavalt enam kui 65%-l ja 42%-l patsiendidest oli ravieelselt entesiit ja daktüliit ningüle 75% patsientidest oli ≥3% BSA psoriaasinahahaaratus. Uuringud DISCOVER1 ja DISCOVER2 hindasid vastavalt 381ja 739patsienti, kes said ravi guselkumabiga annuses 100mg manustatuna 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel või guselkumabiga annuses 100mg manustatuna iga 4nädala järel, või platseebot. Mõlemas uuringus viidi platseeborühmas osalenud patsiendid24.nädalal üle 100mg guselkumabileiga 4nädala järel. Mõlemas uuringus jätkas ligikaudu 58% patsientidest ravi stabiilses annuses (≤25mg nädalas) metotreksaadiga (MTX).

Mõlemas uuringus oli üle 90% patsientidest kasutanudeelnevalt csDMARDe. Uuringus DISCOVER1 oli 31% patsientidest saanud eelnevalt TNF-alfa vastast ravi. Uuringus DISCOVER2 ei olnud ükski patsient bioloogilist ravi saanud.

Nähud ja sümptomid Ravi guselkumabiga põhjustas 24.nädalal märkimisväärse paranemisehaiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja kummaski uuringus oli patsientide protsent, kes saavutas24.nädalal Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology,ACR) vastuse 20. Peamised efektiivsustulemused on näidatud tabelis8.

Tabel8. Kliinilised vastused uuringutes DISCOVER1 ja DISCOVER2 ACR20 vastus 16.nädal 25,4% 52,0% b 60,2%b 33,7% 55,2%g 55,9%c Erinevus platseebost (95% - - CI) 24.nädal 22,2% 52,0%a 59,4% a 32,9% 64,1% a 63,7%a Erinevus platseebost (95% - - CI) ACR50 vastus 16.nädal 12,7% 22,8% d 26,6% c 9,3% 28,6% g 20,8% c Erinevus platseebost (95% - - CI)

24.nädal 8,7% 29,9% b 35,9% b 14,2% 31,5% g 33,1% c Erinevus platseebost (95% - - CI) ACR70 vastus 24.nädal 5,6% 11,8% d 20,3%b 4,1% 18,5%g 13,1%c Erinevus platseebost (95% - - CI) DAS28 (CRP) LS keskmine muutusivõrreldesravieelsega 24.nädalc -0,70 -1,43b -1,61b -0,97 -1,59b -1,62b Erinevus -0,73 -0,91 -0,61 -0,65 platseebost (95% - (-0,98; -0,48 (-1,16; -0,66 - (-0,80; -0,43 (-0,83; -0,47 CI) ) ) ) ) Minimaalne haiguse aktiivsus(MDA) 24.nädal 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e Erinevus platseebost (95% - - CI) Patsiendid, kellel oli ≥3% BSA ja IGA ≥2 IGAvastush 24.nädal 15,4% 57,3%b 75,3%b 19,1% 70,5%b 68,5%b Erinevus platseebost (95% - - CI) PASI 90 vastus 16.nädal 10,3% 45,1% e 52,8% e 8,2% 55,1% e 53,8% e Erinevus platseebost (95% - - CI) 24.nädal 11,5% 50,0%e 62,9%e 9,8% 68,8%e 60,9%e Erinevus platseebost (95% - - CI) a p<0,001 (esmane tulemusnäitaja) b p<0,001 (oluline teisene tulemusnäitaja) c p=0,006 (oluline teisene tulemusnäitaja) d statistiliselt mitteoluline p=0,086 (oluline teisene tulemusnäitaja) e nominaalne p<0,001 f nominaalne p=0,012 g hierarhilises testimisprotseduuris mitte testitud, nominaalne p<0,001 (oluline teisene tulemusnäitaja) h defineeritud kui IGA vastus 0 (puhas) või 1 (minimaalne) ja ≥2-astmeline langus IGA psoriaasi skooris ravieelsega võrreldes i LS keskmine muutus=vähimruutude keskmine muutus ACR20/50/70, DAS28 (CRP), MDA, IGA ja PASI90 ravivastuse määrade aluseluuringutes DISCOVER1 ja DISCOVER2hinnatud kliiniline ravivastus püsis kuni 52.nädalani(vt tabel9). Tabel9. Kliinilised vastused uuringutesDISCOVER1 ja DISCOVER2 52.nädalala ACR20 Nb 112 124 234 228 Vastus(%) 67,9% 75,8% 79,1% 75,9%

ACR50 Nb 113 124 234 228 Vastus (%) 43,4% 55,6% 51,3% 49,1% ACR70 Nb 114 124 234 228 Vastus(%) 28,9% 29,8% 29,5% 28,1% DAS28 (CRP) muutus võrreldes ravieelsega Nc 112 123 234 227 Keskmine(SD) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128) MDA Nb 112 124 234 228 Vastus (%) 33,9% 40,3% 32,9% 36,8% Patsiendid, kellel oli ravieelselt≥3% BSA ja IGA ≥2 IGA vastus Nb 75 88 170 173 Vastus (%) 69,3% 83,0% 77,1% 84,4% PASI90 Nb 75 88 170 173 Vastus (%) 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a Pärast 24.nädalat puudusuuringusplatseeboharu. b Hinnatavad patsiendidtäheldatud ravivastuse staatusega. c Patsientidelesineb täheldatud muutus võrreldes ravieelsega. ACR20/50/70, DAS28 (CRP), MDA, IGA ja PASI90 ravivastuse määrade alusel uuringus DISCOVER2hinnatud kliiniline ravivastus püsis kuni 100.nädalani (vt tabel10).

Tabel10. Kliinilised vastused uuringus DISCOVER2 100.nädalala ACR20 Nb 223 219 Vastus (%) 82,1% 84,9% ACR50 Nb 224 220 Vastus (%) 60,7% 62,3% ACR70 Nb 224 220 Vastus (%) 39,3% 38,6% DAS28 (CRP) muutus võrreldes ravieelsega Nc 223 219 Keskmine (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120) MDA Nb 224 220 Vastus (%) 44,6% 42,7% Patsiendid, kellel oli ravieelselt ≥3% BSA ja IGA ≥2

IGA vastus Nb 165 170 Vastus (%) 76,4% 82,4% PASI90 Nb 164 170 Vastus (%) 75,0% 80,0% a Pärast 24.nädalat puudus uuringus platseeboharu. b Hinnatavad patsiendidtäheldatud ravivastuse staatusega. c Patsientidelesineb täheldatud muutus võrreldes ravieelsega.

Ravivastus ajateljel Uuringus DISCOVER2 täheldati platseeboga võrreldes suuremat ACR20 vastust mõlemas guselkumabi grupis juba 4.nädalal ja ravi erinevus suurenes jätkuvalt aja jooksul kuni 24.nädalani (joonis5).

Joonis5. ACR20 vastus visiidi järgi 24nädala jooksul uuringus DISCOVER2

24.nädalal uuringus DISCOVER2 guselkumabiga pidevat ravi saanud patsientidelpüsis ACR20 vastus 24.nädalast kuni 52.nädalani (vt joonis6).Patsientidel, kes said pidevat ravi guselkumabiga 52.nädalal, püsis ACR20 vastus 52.nädalast kuni 100.nädalani (vt joonis7).

Joonis6.ACR20 vastus visiidi järgi Joonis7.ACR20vastus visiidi järgi 24.nädalast kuni 52.nädalani 52.nädalast kuni 100.nädalani uuringus DISCOVER2 uuringus DISCOVER2

Guselkumabi rühmades täheldatud ravivastused olid sarnased vaatamata samaaegsele csDMARD kasutamisele, sh MTX (DISCOVER1 ja 2). Lisaks ei tuvastatud vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja eelnevast csDMARD kasutamisest (DISCOVER1 ja 2) ning eelnevast TNF-alfavastase ravi kasutamisest (DISCOVER1) tulenevaid erinevusi ravivastuses guselkumabile nendes alarühmades. Uuringutes DISCOVER1 ja 2 näidati paranemist kõigis ACR skoori komponentides,sh patsiendi hinnang valule. Mõlemasuuringus oli 24.nädalalguselkumabi rühmades nende patsientide osakaal, kes saavutasid modifitseeritud PsA vastuse kriteeriumi (PsA response criteria, PsARC) vastuse, suurem kui platseebo korral. PsARC vastused püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalaniuuringus DISCOVER2.

Daktüliiti ja entesiiti hinnati, põhinedes uuringute DISCOVER1 ja 2 koondandmetele. 24.nädalal oli patsientide hulgas, kellel oli ravieelselt esinenud daktüliit, patsientideosakaal, kes saavutas daktüliidi lahenemise,suurem guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas (59,4%; nominaalne p<0,001) ja guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas (63,5%; p=0,006) võrreldes platseeboga(42,2%). 24.nädalal oli patsientide hulgas, kellel oli ravieelselt esinenud entesiit, patsientideosakaal, kes saavutas entesiidi lahenemise,suurem guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas (49,6%; nominaalne p<0,001) ja guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas (44,9%; p=0,006) võrreldes platseeboga (29,4%).Daktüliidi lahenemisesaavutanud(81,2% iga 8nädala järel ja 80,4% iga 4nädala järel ravi saanutest) ja entesiidi lahenemisesaavutanudpatsientide(62,7% iga 8nädala järel ja 60,9% iga 4nädala järel ravi saanutest) osakaalud püsisid 52.nädalal.UuringusDISCOVER2 osalenudpatsientide seas, kellel esinesravieelselt daktüliitja entesiit,püsis patsientide osakaal, kellel saavutati daktüliidi taandumine (91,1% iga 8nädalajärel ravi saanuterühmas ja 82,9% iga 4nädala järel ravi saanute rühmas) ning entesiidi taandumine (77,5% iga 8nädala järel ravi saanuterühmas ja 67,7% iga 4nädala järel ravi saanute rühmas)ka 100.nädalal.

Uuringutes DISCOVER1 ja 2 demonstreerisid esmaselt perifeerse artriidiga spondüliidi patsiendid, keda raviti guselkumabiga, 24.nädalal suuremat paranemist võrreldes ravieelsega Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) indeksis, võrreldes platseeboga.BASDAI indeksi paranemine püsis 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalaniuuringus DISCOVER2.

Radiograafiline vastus Uuringus DISCOVER2 määratistrukturaalsete kahjustuste progresseerumise inhibeerimist radiograafiliselt ja väljendati kui kogu modifitseeritud van der Heijde-Sharp (vdH-S) skoori keskmist muutust võrreldes ravieelsega. 24.nädalal demonstreeriti guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas statistiliselt oluliselt väiksemat radiograafilist progresseerumist ja guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas numbriliselt väiksemat progresseerumist kui platseeboga (tabel11). Guselkumabi annustamisskeemiga üks kord iga 4nädala järel täheldatud kasu radiograafilise progresseerumise inhibeerimisele (st väiksem keskmine muutus võrreldes ravieelsega kogu modifitseeritud vdH-S skooris guselkumabi üks kord iga 4nädala järel saanute rühmas võrreldes platseeboga) oli kõige enam väljendunud patsientidel, kellel olid ravieelselt nii kõrge C-reaktiivse valgu väärtus kui suur arv erosioonkahjustustustega liigeseid.

Tabel11. Kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus võrreldes ravieelsega 24.nädalal uuringus DISCOVER2 Platseebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guselkumab 100mg iga 8nädala järel guselkumab 100mg iga 4nädala järel a statistiliselt mitteoluline p=0,068 (oluline teisene tulemusnäitaja). b p=0,006 (oluline teisene tulemusnäitaja). c LS keskmine muutus = vähimruudu keskmine muutus. d CI=usaldusintervall. 52.nädalal ja 100.nädalal oli keskmine muutusvõrreldes ravieelsega kogu modifitseeritud vdH-S skooris sarnane guselkumabi iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel saanute rühmades (tabel12). Tabel12. Kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus võrreldes ravieelsega 52.nädalal ja 100.nädalal uuringus DISCOVER2 52.nädal guselkumab 100mg iga 8nädala järel

guselkumab 100mg iga 4nädala järel 100.nädal guselkumab 100mg iga 8nädala järel guselkumab 100mg iga 4nädala järel a Hinnatavatel patsientideltäheldati muutust kindlaksmääratud ajavahemikul b SD = standardhälve Märkus: Pärast 24.nädalat ei kasutatud platseeborühma Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Uuringutes DISCOVER1 ja 2 esinesguselkumabiga ravitud patsientidel märkimisväärneparanemine (p<0,001) füüsilises funktsioonis võrreldes platseeboga, hinnatunaTervise Hindamise Küsimustiku Puude indeksi(Health Assessment Questionnaire-Disability Index,HAQ-DI) alusel 24.nädalal. HAQ-DIindeksi paranemised püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalaniuuringus DISCOVER2. Märkimisväärselt suuremat paranemist võrreldes ravieelsega SF-36 Physical Component Summary (PCS)skooris täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 24.nädalal uuringus DISCOVER1 (p<0,001 mõlema annuserühma puhul) ja DISCOVER2 (p=0,006 iga 4nädala järel saanute rühmas). Mõlemas uuringus täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel 24.nädalal Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue(FACIT-F) scoreskoori suuremat suurenemist võrreldes platseeboga. Uuringus DISCOVER2 täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel24.nädalal suuremat paranemist tervisega seotud elukvaliteedis, hinnatuna Dermatology Life Quality Index (DLQI) indeksiga võrreldes platseeboga.SF-36 PCS, FACIT-F ja DLQI skooride paranemised püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalaniuuringus DISCOVER2. Haavandiline koliit Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmesIIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (QUASAR intravenoosse sissejuhatava ravi uuring, QUASAR säilitusravi uuringja ASTRO subkutaanse sissejuhatava ravi uuring) mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP), bioloogilist ravi(TNF blokaatorid, vedolizumab),Janus-kinaasi(JAK) inhibiitoreidja/või sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaatoreid (S1PRM) ainult uuringus ASTRO. Lisaks hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga IIbfaasi sissejuhatava ravi annuse leidmise uuringus(QUASAR sissejuhatava ravi annusevahemiku uuring), milles osalev haavandilise koliidiga patsientide rühm oli sarnane IIIfaasi sissejuhatava ravi uuringus osalenutega. Haiguse aktiivsust hinnati modifitseeritud Mayo skooriga (modified Mayo score,mMS): see kolmeosalineMayo skoor(0…9) koosnes järgmiste alamskooride summast(iga alamskoor 0…3): roojamissagedus (stool frequency,SFS), rektaalne veritsus (rectal bleeding,RBS)ja keskselt hinnatud endoskoopia leiud (endoscopy,ES). Mõõdukat kuni rasket aktiivset haavandilist koliiti määratleti kui mMSvahemikus5…9, RBS ≥1jaES2 (määratletud kui oluline erüteem, puuduv vaskulaarne joonis, limaskesta haprusja/või erosioonid) võiES3 (määratletud kui spontaanne veritsus ja haavandumine).

Sissejuhatava ravi uuring: QUASAR IS Sissejuhatava ravi uuringus QUASAR ISrandomiseeriti patsiendid suhtega3:2 saama kas 200mg guselkumabi või platseebot intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. Kokku hinnati701patsienti. Ravieelne mMS-imediaan oli7, sh 35,5%-lpatsientidest oli ravieelnemMS vahemikus5…6 ja 64,5%-lolimMS vahemikus7…9ning67,9%-lpatsientidest oli ravieelneES3. Vanuse mediaan oli39aastat(vahemikus 18…79aastat); 43,1% olid naissoost ning72,5% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 21,4% asiaatide ja1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, MTX, 6-MP, AZA ja/või suukaudseid kortikosteroide. Ravieelselt said72,5% patsientidest aminosalitsülaate, 20,8% patsientidest said immunomodulaatoreid(MTX, 6-MPvõiAZA)ja43,1% patsientidest said kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi või JAKinhibiitorite kasutamine oli keelatud.

Kokku49,1%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi ja/või ravi JAK inhibiitoriga. Neist patsientidest vastavalt 87,5%-l, 54,1%-l ja 18%-loli varem ebaõnnestunud ravi TNF blokaatoriga, vedolizumabiga võiJAK inhibiitoriga ning47,4%-l oli ebaõnnestunud kaks või enam sellist ravi. Kokku 48,4% patsientidest ei olnud varem saanud bioloogilist ravi ega JAK inhibiitorit ning 2,6%olid varem saanud bioloogilist ravi või JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnud ebaõnnestunud.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, midamääratleti mMS skoori järgi 12.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 12.nädalal olid sümptomaatiline remissioon, endoskoopiline paranemine, kliiniline ravivastus, limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastusja remissioonIBDQalusel(tabel13).

Guselkumabi rühmas oli 12.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel13. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaaluuringus QUASAR IS Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonb Kogu populatsioon 8% (n=280) 23% (n=421) 15% (10%;20%)c Ei olnud saanud bioloogilist 12% (n=137) 32% (n=202) 20% (12%;28%) ravi egaJAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;14%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Sümptomaatilineremissioonf Kogu populatsioon 21% (n=280) 50% (n=421) 29% (23%;36%)c Ei olnud saanud bioloogilist 26% (n=137) 60% (n=202) 34% (24%;44%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 14% (n=136) 38% (n=208) 24% (16%;33%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Endoskoopiline paranemineg Kogu populatsioon 11% (n=280) 27% (n=421) 16% (10%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 17% (n=137) 38% (n=202) 21% (12%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 5% (n=136) 15% (n=208) 10% (4%;16%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Kliiniline ravivastush Kogu populatsioon 28% (n=280) 62% (n=421) 34% (27%;41%)c Ei olnud saanud bioloogilist 35% (n=137) 71% (n=202) 36% (26%;46%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 20% (n=136) 51% (n=208) 32% (22%;41%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisi Kogu populatsioon 8% (n=280) 24% (n=421) 16% (11%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 11% (n=137) 33% (n=202) 22% (13%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd

Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;15%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Väsimuse ravivastusj Kogu populatsioon 21% (n=280) 41% (n=421) 20% (13%;26%)c Ei olnud saanud bioloogilist 29% (n=137) 42% (n=202) 12% (2%;23%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 13% (n=136) 38% (n=208) 25% (17%;34%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Remissioon IBDQaluselk Kogu populatsioon 30% (n=280) 51% (n=421) 22% (15%;29%)c Ei olnud saanud bioloogilist 34% (n=137) 62% (n=202) 28% (18%;38%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 24%(n=136) 39% (n=208) 15% (5%;25%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele a 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. b Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenudvõrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. c p<0,001, kohandatud ravierinevus(95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel(kohandatud vastavalt stratifikatsiooniteguritele: ebaõnnestumine bioloogilise ravi ja/võiJAKinhibiitori kasutamisel ja ravieelseltsamaaegne kortikosteroidide kasutamine). d Lisaks olid veel7patsienti platseeborühmas ja 11patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitorit ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi(JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. f Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. g Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. h Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. i Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest[neutrofiilide infiltratsioon<5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. j Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastust määratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes ravieelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. k Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. UuringusseQUASAR ISja sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusseQUASAR kaasati ka 48patsienti, kelle ravieelnemMS oli4, sh ES2 või3 ja RBS ≥1.Patsientidel, kelle ravieelnemMS oli4, oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga (mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise järgi 12.nädalal) kooskõlas mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi kogupopulatsiooniga. Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist juba 2.nädalal ning see vähenemine jätkus 12.nädalani. Säilitusravi uuring: QUASAR MS UuringusQUASAR MS hinnati568patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12.nädalaks pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas uuringusQUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusQUASAR. UuringusQUASAR MSrandomiseeriti need patsiendid saama subkutaanse säilitusravi skeemi alusel kas 100mgguselkumab iga8nädala järel, 200mg guselkumabi iga4nädala järel või platseebot44nädalat. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, mida määratleti mMS-ialusel 44.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 44.nädalal hõlmasid muu hulgas (loetelu ei ole täielik) sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni,histoloogilist limaskesta paranemist endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastustja remissiooni IBDQalusel(tabel14). Mõlemas guselkumabi rühmas oli 44.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel14. 44.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaal uuringus QUASAR MS Tulemusnäitaja Platseebo 100mg 200mg Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioond 19% (n=190) 45% (n=188) 50% (n=190) 25% 30% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 58% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 30% 32% ja/või JAK (19%;42%) (21%;44%) inhibiitori kasutamiselg Sümptomaatilineremissioonh Kogu populatsioond 37% (n=190) 70% (n=188) 69% (n=190) 32% 31% Ei olnud saanud 46% (N=108) 74% (N=105) 76% (N=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 24% (n=75) 65% (n=77) 60% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 39% 37% ja/või JAK (26%;52%) (23%;50%) inhibiitori kasutamiselg Kortikosteroididevaba kliiniline remissiooni Kogu populatsioond 18% (n=190) 45% (n=188) 49% (n=190) 26% 29% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 7% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 32% 34% ja/või JAK (21%;43%) (23%;45%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline paraneminej Kogu populatsioond 19% (n=190) 49% (n=188) 52% (n=190) 30% 31% Ei olnud saanud 26% (n=108) 53% (n=105) 59% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 45% (n=77) 42% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 36% 35% ja/või JAK (24%;48%) (23%;46%) inhibiitori kasutamiselg

Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisk Kogu populatsioond 17% (n=190) 44% (n=188) 48% (n=190) 26% 30% Ei olnud saanud 23% (n=108) 50% (n=105) 56%(n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 38% (n=77) 39% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 28% 31% ja/või JAK (16%;39%) (20%;43%) inhibiitori kasutamiselg Kliiniline ravivastusl Kogu populatsioond 43% (n=190) 78% (n=188) 75% (n=190) 34% 31% Ei olnud saanud 54% (n=108) 83% (n=105) 81% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 28% (n=75) 70% (n=77) 67% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 41% 39% ja/või JAK (27%;54%) (26%;53%) inhibiitori kasutamiselg Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalal patsientidel, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12.nädalaks pärast sissejuhatavat ravi Kogu populatsioonq 34% (n=59) 61% (n=66) 72% (n=69) 26% 38% Ei olnud saanud 34% (n=41) 65% (n=43) 79% (n=48) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritr Varasem 27% (n=15) 60% (n=20) 56% (n=18) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 33% 29% ja/või JAK (-1%;62%) (-6%;59%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopilinenormaliseeruminen Kogu populatsioond 15% (n=190) 35% (n=188) 34% (n=190) 18% 17% Ei olnud saanud 20% (n=108) 38% (n=105) 42% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 31% (n=77) 24% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 21% 16% ja/või JAK (10%;33%) (6%;26%) inhibiitori kasutamiselg Väsimuse ravivastuso Kogu populatsioond 29% (n=190) 51% (n=188) 43% (n=190) 20% 13% Ei olnud saanud 36% (n=108) 51% (n=105) 53% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 47% (n=77) 32% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 27% 13% ja/või JAK (13%;40%) (1%;26%) inhibiitori kasutamiselg

Remissioon IBDQaluselp Kogu populatsioond 37% (n=190) 64% (n=188) 64% (n=190) 26% 26% Ei olnud saanud 49% (n=108) 68% (n=105) 74% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 58% (n=77) 53% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 38% 35% ja/või JAK (26%;50%) (23%;48%) inhibiitori kasutamiselg a 100mg guselkumabi subkutaanse süstena iga8nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. b 200mgguselkumabi subkutaanse süstena iga 4nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. c Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. d Patsiendid, kes saavutasid kliinilise ravivastuse12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusQUASAR. e p<0,001, kohandatud ravierinevus(95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele. f Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas, 6patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 6patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. h Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. i Ei vajanud üldse ravi kortikosteroididega vähemalt 8nädalat enne 44.nädalat ning vastas ka kliinilise remissiooni kriteeriumitele 44.nädalal. j Endoskoopia alamskoor0või1ilma limaskesta hapruseta. k Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. l Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. m p<0,01, kohandatud ravierinevus(95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele n Endoskoopia alamskoor0. o Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastustmääratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes sissejuhatava ravi eelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. p Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. q Isikud, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringusQUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusQUASAR. r Lisaks olid veel3patsienti platseeborühmas, 3patsienti 100mgguselkumabi rühmas ja 3patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. UuringutesQUASAR IS ja QUASAR MStõestati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja varasemast ravist bioloogilise ravimi või JAK inhibiitoriga. Uuringus QUASAR MSsaid suure põletikukoormusega patsiendid pärast sissejuhatava annustamisskeemi läbimist täiendavat kasu 200mgguselkumabi subkutaansest manustamisestiga 4nädala järelvõrreldes100mg subkutaanse manustamisegaiga 8nädala järel. Nende patsientide seas, kelle CRP sisaldus pärast sissejuhatavaannustamise läbimist oli >3mg/l, täheldati kliiniliselt olulist arvulist erinevust >15% kahe guselkumabi annuserühma vahel järgmiste 44.nädala tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon(48% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), kliinilise remissiooni püsimine(88% 200mg iga 4nädala järelvs. 50% 100mg iga 8nädala järel), kortikosteroididevaba kliiniline remissioon(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), endoskoopiline paranemine(52% 200mg iga 4nädala järelvs. 35% 100mg iga 8nädala järel)ja limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 29% 100mg iga 8nädala järel). Uuringusse QUASAR MS kaasati31patsienti, kellel oli sissejuhatava ravi eelnemMS4, sh ES2või3 ja RBS ≥1, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist uuringusQUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus

QUASAR. Nende patsientide puhul oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga, mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise alusel 44.nädalal, kooskõlas kogupopulatsiooniga.

Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel UuringusQUASAR MS määratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega;ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena44.nädalal mõlemas guselkumabi rühmas, samas kui platseeborühmas täheldati halvenemist(joonis8):

Joonis8. Uuringus QUASAR MS44.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanud patsientide osakaal

Patsiendid, kes saavutasid 24.nädalal ravivastuse guselkumabi pikendatud raviga Guselkumabiga ravitud patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilistvastustsissejuhatava ravi 12.nädalal, said 200mgguselkumabi subkutaanselt 12., 16.ja 20.nädalal. Uuringus QUASAR IS osalenud guselkumabiga ravitud 120-st patsiendist, kes ei olnud saavutanud kliinilist vastust sissejuhatava ravi 12.nädalal, saavutas 24.nädalal kliinilise vastuse66patsienti(55%). 24.nädalal guselkumabiga ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid uuringusQUASAR MS, kus neile manustati 200mgguselkumabi subkutaanselt iga4nädala järel. UuringuQUASAR MS44.nädalal püsis kliiniline ravivastus 83patsiendil 123-st(67%)ja kliinilise remissiooni saavutas37patsienti 123-st(30%).

Efektiivsuse taastumine pärast guselkumabi ravivastuse kadumist Üheksateist patsienti, kellele manustati 100mgguselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelja kellel esines esmakordne ravivastuse kadumine(10%) 8.kuni 32.nädalal uuringusQUASAR MS, said guselkumabi pimevaliku alusel annuses 200mg subkutaanseltiga 4nädala järelning neist saavutasid 12nädala pärast sümptomaatilise ravivastuse11patsienti (58%) jasümptomaatilise remissiooni saavutasid 5patsienti(26%).

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine Histoloogilist remissiooni määratleti kui Geboes’i histoloogilist skoori≤2B.0 (neutrofiilide puudumine limaskestas[nii päriskihiskui ka epiteelis], krüptide destruktsiooni puudumine,

erosioonide, haavandumise või granulatsioonikoe puudumine vastavalt Geboes’i klassifitseerimissüsteemile). Uuringus QUASAR ISsaavutasid histoloogilise remissiooni 12.nädalal 40% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 19%platseeborühma patsientidest. UuringusQUASAR MSsaavutasid histoloogilise remissiooni 44.nädalal59% ja 61% patsientidest, kes said raviks100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mgguselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, ning27% platseeborühma patsientidest.

Limaskesta endoskoopilise välimuse normaliseerumist määratleti kui ES0. UuringusQUASAR IS saavutasid endoskoopilise normaliseerumise 12.nädalal 15% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 5% platseeborühma patsientidest.

Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta koondtulemusnäitaja Kombinatsiooni sümptomaatilisest remissioonist, endoskoopilisest normaliseerumisest, histoloogilisest remissioonist ja rooja kalprotektiini sisaldusest ≤250mg/kg 44.nädalal saavutas suurem osakaalpatsientidest, kes said kas 100mgguselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, võrreldes platseeboga(vastavalt 22% ja 28% vs. 9%).

Tervisega seotud elukvaliteet 12.nädalalesinesiduuringusQUASAR ISguselkumabi saavatel patsientidel platseeborühmast suuremad ja kliiniliselt olulised paranemised võrreldes ravieelsega põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease,IBD)seotudelukvaliteedis, mida hinnatiIBDQ koguskoori alusel, ja kõigisIBDQ domeeni skoorides(soolesümptomid, sh kõhuvalu ja roojamistung, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon). Need paranemised püsisid guselkumabiga ravitud patsientidel uuringus QUASAR MS kuni 44.nädalani.

Haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimised Uuringus QUASAR ISesines12.nädalaks haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi guselkumabi rühmas väiksemal osakaalulpatsientidest kui platseeborühmas(1,9%;8/421vs. 5,4%; 15/280).

ASTRO UuringusASTROrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas guselkumabi400mg subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel;või platseebot. Kokku hinnati418patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli40aastat(vahemik 18…80aastat); 38,8% olid naisedning64,6% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 28,9% asiaatide ja 3,1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP, MTX)ja/või suukaudseid kortikosteroide(kuni20mg prednisooni või ekvivalentiööpäevas). Ravieelselt sai77,3% patsientidest aminosalitsülaate, 20,1% patsientidest immunomodulaatoreid ja32,8% patsientidest kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi, JAK inhibiitorid võiS1PRM-id ei olnud lubatud. Kokku40,2%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline,JAK inhibiitori ja/võiS1PRMravi, 58,1% ei olnud varem bioloogilist ravi, JAK inhibiitorit ja/võiS1PRM-isaanudning1,7% olid varem saanud ravi bioloogiliseravimi, JAK inhibiitori ja/võiS1PRM-iga,mis ei olnud ebaõnnestunud.

UuringusASTROoli esmane tulemusnäitaja kliiniline remissioon 12.nädalal, mida määratleti mMS alusel. 12.nädala teisesed tulemusnäitajad hõlmasid sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kliinilist ravivastust ja histoloogilis-endoskoopilist limaskestaparanemist(vt tabel15). 24.nädalateisesed tulemusnäitajadhõlmasid kliinilist remissiooni ja endoskoopilist paranemist (vt tabel16).

Tabel15. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioon 6% (n=139) 28% (n=279) 21% (15%;28%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 9%(n=79) 36% (n=164) 27% (18%;37%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 4% (n=56) 16% (n=112) 12% (3%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Sümptomaatilineremissioond Kogu populatsioon 21% (n=139) 51% (n=279) 30% (22%;39%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 25% (n=79) 59% (n=164) 34% (22%;46%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 14% (n=56) 41% (n=112) 26% (13%;39%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu populatsioon 13% (n=139) 37% (n=279) 24% (17%;32%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 18% (n=79) 46% (n=164) 28% (17%;40%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 24% (n=112) 16% (6%;26%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Kliiniline ravivastusi Kogu populatsioon 35% (n=139) 66% (n=279) 31% (22%;40%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 42% (n=79) 71% (n=164) 30% (17%;43%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 25% (n=56) 57% (n=112) 31% (17%;45%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisj Kogu populatsioon 11% (n=139) 30% (n=279) 20% (12%;27%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 14% (n=79) 38% (n=164) 25% (14%;35%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 19% (n=112) 11% (1%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogiliseravi, JAK inhibiitoriravija/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). c Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0 e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas ja 3patsienti guselkumabirühmas varem saanud bioloogilist ravi,JAK inhibiitoritvõi S1PRM-i ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta i Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1 j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta haprusetajaGeboes’i skoor ≤3,1 (sh neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid,haavandumised võigranulatsioonkude)

Tabel16. 24.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Guselkumab Ravierinevusvõrreldes Kliiniline remissioond Kogu 9% (n=139) 35% (n=139) 36% (n=140) 26% 27% populatsioon (17%;35%)e (18%;36%)e Ei olnud saanud 13% (n=79) 49% (n=81) 43% (n=83) 37% 31% bioloogilist ravi, (24%;50%) (18%;44%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 16% (n=57) 27% (n=55) 10% 21% ebaõnnestumine (-1%;21%) (9%;34%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu 12% 40% (n=139) 45% (n=140) 28% 33% populatsioon (n=139) (18%;38%)e (23%;42%)e Ei olnud saanud 18% (n=79) 54% (n=81) 52% (n=83) 37% 34% bioloogilist ravi, (23%;51%) (21%;48%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 19% (n=57) 36% (n=55) 13% 30% ebaõnnestumine (1%;25%) (17%;44%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel b 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel c Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogiliseravi,JAK inhibiitori ravi ja/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas,1patsient 100mg guselkumabi rühmas ja 2patsienti200mg guselkumabi rühmas varem saanud ravi bioloogiliseravimiga,JAK inhibiitorigavõi S1PRM-igaja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel Uuringus ASTROmääratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 12.nädalani; võrreldes platseeborühmaga saavutati guselkumabi rühmassümptomaatiline remissioon suuremal osakaalul patsientidest (joonis9):

Joonis9. Uuringus ASTRO 12.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanudpatsientide osakaal

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist võrreldes platseeboga juba 2.nädalal.

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine 12.nädalaks saavutas histoloogilise remissiooni44% patsientidest, kes said 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina, võrreldes 20%patsientidega platseeborühmas.

24.nädalaks saavutas endoskoopilise normaliseerumise vastavalt 21% ja 26% patsientidest, kes said raviks 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina ja seejärelkas100mg guselkumabi subkutaanse süstena 16.nädalal ning edasiiga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaanse süstena12.nädalal ning edasiiga4nädala järel, võrreldes4% patsientidega platseeborühmas.

Kõhuvalu ja roojamistung 12.nädalal ei esinenud kõhuvalu (56% vs.31%) ja roojamistungi (49% vs.24%) suuremal osakaalul 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina saanud patsientidest võrreldes platseeboga. Tervisega seotud elukvaliteet Haigusespetsiifilist tervisega seotud elukvaliteeti hinnati IBDQ alusel.12.nädalaks saavutati IBDQ remissioon suuremal osakaalul 400mg guselkumabi kombineeritud subkutaanse ravina saanud patsientidest (61%) võrreldes platseeboga (34%).

Crohni tõbi Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes IIIfaasi kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud suukaudseid kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid (AZA, 6-MP, MTX) ja/või bioloogilist ravi (TNF blokaatorid või vedolizumab):need olid kaks identse ülesehitusega 48-nädalast mitmekeskuselist randomiseeritud topeltpimedat platseebo-ja toimeainekontrolliga (ustekinumab) paralleelrühmadega uuringut(GALAXI2 ja GALAXI3) ningüks24-nädalane mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring(GRAVITI).Kõigil kolmeluuringul olikatkematuraviga disain: guselkumabi rühma (või ustekinumabi rühma uuringutes GALAXI2 jaGALAXI3)randomiseeritud patsiendid said sama ravi kogu uuringu kestel.

GALAXI2 ja GALAXI3 IIIfaasi uuringutesGALAXI2 ja GALAXI3määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe Crohni tõve aktiivsusindeksi (Crohn’s Disease Activity Index,CDAI)skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450ning Crohni tõve lihtsa endoskoopilise skooriga (Simple Endoscopic Score for CD,SES-CD), mille väärtus oli ≥6 (või≥4 isoleeritud niudesoole haigusegapatsientidel). GALAXI2/3 lisakriteeriumite hulka kuulusid ööpäevane keskmine roojamissagedus(stool frequency,SF) >3 või keskmine ööpäevane kõhuvaluskoor(abdominal pain,AP) >1.

UuringutesGALAXI2 ja GALAXI3randomiseeriti patsiendid suhtega2:2:2:1 saama ühte järgmistest: 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8ning seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravinaiga 4nädala järel; või 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravinaiga 8nädala järel; või ustekinumabi annuses ligikaudu6mg/kg intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalalning seejärel90mg ustekinumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või platseebot. Platseeboga ravivastust mittesaavutanud patsientidele manustatialates 12.nädalast ustekinumabi.

Uuringutes GALAXI2 (n=508) ja GALAXI3 (n=513) hinnati kokku1021patsienti. Vanuse mediaan oli34aastat(vahemik18…83aastat), 57,6% olid mehed; 74,3% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,3% asiaatidena ja 1,5% mustanahalistena.

Uuringus GALAXI2oli 52,8%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 7,5% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,9% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning5,3% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnudebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide37,4% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai29,9% patsientidest.

UuringusGALAXI3oli51,9%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,3% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 9,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,5% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning6,6% olid varem saanud bioloogilist ravi, misei olnudebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide36,1% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 30,2% patsientidest.

Tabelites17(12.nädal) ja 18(48.nädal) on esitatud uuringute GALAXI2 ja GALAXI3peamiste kaastulemusnäitajateja oluliste sekundaarsetetulemusnäitajate andmed võrreldes platseeboga. Oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed48.nädalal võrreldes ustekinumabiga on esitatud tabelites19 ja20.

Tabel17. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 22% (n=76) 47%i (n=289) 15%(n=72) 47%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 18% (n=34) 50% (n=121) 15% (n=27) 50% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 23% (n=39) 45% (n=150) 15% (n=39) 47% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline ravivastuse12.nädalal Kogu populatsioon 11% (n=76) 38%i (n=289) 14% (n=72) 36%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 15% (n=34) 51% (n=121) 22% (n=27) 41% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 5% (n=39) 27% (n=150) 8% (n=39) 31% (n=150) ravi ebaõnnestumined Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad PRO-2 remissioonf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=76) 43%i (n=289) 14% (n=72) 42%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 24% (n=34) 43% (n=121) 15% (n=27) 47% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 13% (n=39) 41% (n=150) 13% (n=39) 39% (n=150) ravi ebaõnnestumined Väsimuse ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 29% (n=76) 45%j (n=289) 18% (n=72) 43%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 32% (n=34) 48% (n=121) 19% (n=27) 46% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 26% (n=39) 41% (n=150) 18% (n=39) 43% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 1% (n=76) 15%(n=289) 8% (n=72) 16% (n=293) Ei ole varem bioloogilist 3% (n=34) 22% (n=121) 19% (n=27) 25% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 0% (n=39) 9% (n=150) 0% (n=39) 9% (n=150) ravi ebaõnnestumined a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal,4.nädalal ja 8.nädalal–selles tabeliveerus on kahe guselkumabi ravirühma kombineeritud andmed, sest patsiendid said kuni 12.nädalani intravenoosset sissejuhatavat ravisama annustamisskeemi alusel. b Kliinilist remissiooni määratleti kuiCDAI skoori<150. c Lisaks olid veel 9patsienti platseeborühmast ja 38patsienti 200mg guselkumabi intravenoosse ravi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. d Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatustCrohni tõvebioloogilise ravi (TNF-blokaatorid või vedolizumab)suhtes. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kuiSES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega võiSES-CD skoori≤2. f PRO-2 remissioonimääratleti kui AP (kõhuvalu) keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF (roojamissagedus) keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skooridei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. g Väsimuse ravivastust määratleti kuilühiküsimustiku „PROMISFatigue Short Form 7a“ skoori≥7-punktilist paranemist. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori≤2. i p <0,001 j p <0,05

Tabel18. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul48.nädalal uuringutesGALAXI2 ja GALAXI3 Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonc48.nädalalf Kogu 12% 45%e 51%e 14% 44%e 48%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastusd48.nädalalf Kogu 7% 38%e 38%e 6% 33%e 36%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. c Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori<150 48.nädalal, kusjuurespatsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. d Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. e p <0,001 f Osalejad, kes vastasid ebapiisava ravivastuse kriteeriumitele 12.nädalal, loeti ravivastuseta uuritavate hulka ka 48.nädalal, sõltumata raviharust. Tabel19. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabipuhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi 6mg/kg i.v. i.v. i.v. 6mg/kg i.v. i.v. i.v. sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav ravi → 90mg ravi → ravi→ ravi → 90mg ravi → ravi→ iga 8nädala 100mg iga 200mg iga iga 8nädala 100mg iga 200mg iga järel s.c. 8nädala 4nädala järel s.c. 8nädala 4nädala süstetenaa järel s.c. järel s.c. süstetenaa järel s.c. järel s.c. Kliiniline remissioon48.nädalalja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 39% 42% 49% 28% 41%k 45%k populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastuse 48.nädalall Kogu 42% 49% 56% 32% 47% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline remissioonf48.nädalal Kogu 20% 27% 24% 13% 24%k 19% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kliiniline remissioong 48.nädalal Kogu 65% 64% 75% 61% 66% 66% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonh 48.nädalall Kogu 61% 63% 71% 59% 64% 64% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Püsiv kliiniline remissiooni 48.nädalal Kogu 45% 46% 52% 39% 50% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150)

PRO-2 remissioonj 48.nädalal Kogu 59% 60% 69% 53% 58% 56% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mgustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioonallpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. g Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. h Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuurespatsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. i Püsivat kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 ≥80%-l kõigist visiitidest ajavahemikus alates 12.nädalast kuni 48.nädalani(vähemalt 8visiiti 10-st), kaasa arvatud 48.nädalal. j PRO-2 remissiooni määratleti kui AP keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skooridei olnud halvenenudvõrreldes ravieelsega. k p <0,05 l 48.nädala ravivastuseid hinnati sõltumatult 12.nädala kliinilisest ravivastusest Tabel20. Efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabi puhul48.nädalal GALAXI2 ja GALAXI3 koonduuringutes Kliiniline remissioon48.nädalal ja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 34% (n=291) 42% (n=286) 47% (n=296) populatsioon Ei ole varem 43% (n=121) 51% (n=116) 55% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 26% (n=156) 37% (n=153) 41% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopiline ravivastusg48.nädalal Kogu 37% (n=291) 48% (n=286) 53% (n=296) populatsioon Ei ole varem 43% (n=121) 59% (n=116) 59% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 31% (n=156) 43% (n=153) 47% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopilineremissioonh48.nädalal Kogu 16% (n=291) 25% (n=286) 21% (n=296) populatsioon Ei ole varem 19% (n=121) 34% (n=116) 27% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 13% (n=156) 21% (n=153) 14% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Kliiniline remissiooni48.nädalal Kogu 63% (n=291) 65% (n=286) 70% (n=296) populatsioon

Ei ole varem 75% (n=121) 73% (n=116) 77% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 53% (n=156) 61% (n=153) 64% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Lisaks olid veel14patsientiustekinumabi rühmast, 21patsienti 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel saanud rühmastja 17patsienti 100mgguselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel saanud rühmastsaanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. f Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. g Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori≤2. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. UuringutesGALAXI2 ja GALAXI3tõendati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust olenemata vanusest, soost, rassist ja kehakaalust. IIIfaasi GALAXI koonduuringute alarühma analüüsis saidsuure põletikukoormusega patsiendid sissejuhatava ravi järel täiendavat kasu, kui neile manustati subkutaanselt 200mg guselkumabi iga 4nädala järel, võrreldes säilitusraviskeemiga, millesmanustati subkutaanselt 100mg guselkumabi iga 8nädala järel. Kahe guselkumabi annuserühmavaheltäheldati kliiniliselt olulist erinevust patsientidel, kellel pärast sissejuhatava ravi läbimist oli CRP >5mg/l, järgmiste tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon 48.nädalal(100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:54,1% vs.200mg subkutaanseltiga 4nädala järel: 71,0%); endoskoopiline ravivastus 48.nädalal(100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:36,5% vs.200mg subkutaanselt iga 4nädala järel:50,5%); ja PRO-2remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel: 51,8% vs.200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 61,7%).

Kliiniline remissioon ajateljel CDAI skoorid dokumenteeriti igal patsiendi visiidil. Joonisel10on näidatud kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani.

Joonis10. Kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani GALAXI2 ja GALAXI3koonduuringutes

Tervisega seotud elukvaliteet Võrreldes platseeboga täheldati 12.nädalal guselkumabi ravirühmades suuremat paranemist algtasemestpõletikulise soolehaigusega(inflammatory boweldisease,IBD)seotudelukvaliteedis hinnatunaIBDQ koguskoori järgi. Mõlemas uuringus püsis paranemine 48.nädalani.

GRAVITI IIIfaasi uuringusGRAVITImääratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe kui CDAI skoori vahemikus≥220 kuni≤450 ja CD(SES-CD) skoori≥6 (või≥4 isoleeritud niudesoole haigusega patsientidel) ning keskmist ööpäevastSFskoori≥4 või keskmist ööpäevastAP skoori≥2.

UuringusGRAVITIrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot. Kõik platseeborühma patsiendid, kes vastasid päästeravi kriteeriumitele, said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabiga subkutaanselt 16., 20. ja 24.nädalal,millele järgnes100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel. Kokkuhinnati 347patsiendiandmeid. Patsientide vanuse mediaan oli36aastat(vahemik 18…83aastat), 58,5% olid mehed ning 66% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,9% asiaatide ja 2,6% mustanahalistena.

UuringusGRAVITIoli 46,4%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi, 46,4% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning7,2%olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Ravieelselt sai29,7%patsientidest suukaudseid kortikosteroide ning28,5% patsientidest sai tavapäraseid immunomodulaatoreid.

Tabelis21 on esitatud peamiste kaastulemus-ja oluliste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused võrreldes platseeboga 12.nädalal.

Tabel21. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringusGRAVITI Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 56%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 25% (n=56) 50% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 60% (n=108) ebaõnnestuminee Endoskoopiline ravivastusf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 41%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 27% (n=56) 49% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 33% (n=108) ebaõnnestuminee Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad Kliiniline ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 33% (n=117) 73%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 38% (n=56) 68% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 28% (n=53) 78% (n=108) ebaõnnestuminee PRO-2 remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 17% (n=117) 49%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 18% (n=56) 44% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 52% (n=108) ebaõnnestuminee a 400mg guselkumabi subkutaanselt 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kliiniline remissioon: CDAI skoor <150 c p<0,001 d Lisaks olid veel 8patsienti platseeborühmastja17patsienti 400mg subkutaanse guselkumabi rühmastsaanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogiliseravi(TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. f Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega. g Kliiniline ravivastus:CDAI skoori≥100-punktiline vähenemine võrreldes ravieelsega või CDAI skoor<150. h PRO-2 remissioon: AP keskmine ööpäevane skoor ≤1 ning SF keskmine ööpäevane skoor ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. 24.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni oluliselt suurem osakaal neist patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel, võrreldes platseeboga(vastavalt 60,9% ja 58,3% vs.21,4%, mõlemadp-väärtused <0,001). 48.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni 60% ja 66,1% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetena, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel(mõlemad p-väärtusedvõrreldes platseeboga <0,001).

48.nädalaks saavutas endoskoopilise ravivastuse 44,3% ja 51,3% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

Tervisega seotud elukvaliteet UuringusGRAVITItäheldati IBD-ga seotudelukvaliteedi kliiniliselt olulist paranemist hinnatuna IBDQ koguskoori alusel 12.nädalal ja 24.nädalal võrreldes platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada guselkumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvekorral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

Naastuline psoriaas lastel Guselkumabi ohutust ja efektiivsust hinnati ühes mitmekeskuselises randomiseeritud platseebo-ja aktiivse bioloogilise võrdlusravimi kontrolliga uuringus (PROTOSTAR) 120lapsel ja noorukil vanuses 6kuni 17aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kes olid valgusravivõi süsteemse ravi kandidaadid ning kelle haigus ei olnud piisavalt kontrollitud valgusravija/või paiksete teraapiate abil. PROTOSTAR toimus kahes osas. 1.osa hõlmas 16-nädalast randomiseeritud, platseebo-ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga perioodi, millele järgnes ravi ärajätmise ja guselkumabi korduva ravi või ravi alustamise kontrollitaperiood kuni 52.nädalani. 2.osa hõlmas avatud guselkumabi haru kuni 52.nädalani.

Kaasatud patsientide IGA skoor 5-punktilisel üldise haiguse raskuse skaalaloli ≥3, PASI ≥12 ja minimaalne haaratud kehapindala (BSA) ≥10% ning neil oli vähemalt üks järgmistest: 1)väga paksud kolded, 2)kliiniliselt oluline näo, suguelundite või käte/jalgade haaratus, 3)PASI ≥20, 4)BSA >20% või 5)IGA=4. Uuringusse ei kaasatud tilgakujulise, erütrodermilise ega pustuloosse psoriaasiga patsiente.

1.osas randomiseeriti 92patsienti vanuses 6kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena kas guselkumabi (n=41) või platseebot (n=25) 0-nädalal, 4.ja 12.nädalal või aktiivset bioloogilist võrdlusravimit (n=26) üks kord nädalas. 2.osas kaasati veel 28noorukit vanuses 12kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena guselkumabi 0-nädalal, 4.nädalal ja edaspidi iga 8nädala järel. Guselkumabi rühmas said patsiendid, kelle kehakaal oli alla 70kg, annuse 1,3mg/kg, mis manustati 45mg/0,45ml pen-süstli abil, ja patsiendid, kelle kehakaal oli vähemalt 70kg, said 100mg, mis manustati süstli abil.

Esmased kaastulemusnäitajad olid 16.nädalaks PASI75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal ja IGA skoori0 („puhas“) või1 („minimaalne“) saavutanud patsientide osakaal. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid muu hulgas 16.nädalaks PASI90 ravivastuse, IGA skoori0 („puhas“) või PASI100 ravivastuse saavutanud patsientide osakaalud. Uuringu kontrolliga osa 92patsiendi ravieelsed demograafilised omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad. Kokkuvõtteks olid 55% meessoost, 85% europiidsest rassist, keskmine kehakaal oli ligikaudu 57,3kg ja keskmine vanus oli 12,9aastat, kusjuures 33% patsientidest olid nooremad kui 12-aastased.

Ravieelsed haiguse omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad, kusjuures ravieelne BSA mediaan oli 20%, ravieelne PASI skoori mediaan ligikaudu17 ja ravieelne IGA skoor „raske“ 20%-l (platseebo) ja 24%-l (guselkumab) patsientidest ning psoriaatriline artriit oli anamneesis 3,3%-l patsientidest.

Naha üldseisund Guselkumabi ravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboga. Efektiivsuse võtmetulemused uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud alljärgnevas tabelis22.

Tabel22. Kokkuvõte tulemusnäitajatest 16.nädalal uuringus PROTOSTAR

IGA skoorid „puhas“ (0) või „minimaalne“(1), n (%) IGA skoor „puhas“(0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 PASI75 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI90 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI100 ravivastusega patsiendid, n (%) CDLQI muutus võrreldes ravieelsega, LS keskmine (95% -1,88 (-3,81; 0,05) -7,28 (-8,87; -5,68) <0,001 CI)a CDLQI=laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeks (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS keskmine=vähimruutude keskmine Pärast uuringu PROTOSTAR 1.osa 16-nädalast platseebokontrolliga perioodi lõpetati ravi guselkumabiga ravitud patsientidel, kes olid 16.nädalaks saavutanud PASI90 ravivastuse. PASI90 ravivastuse kadumist täheldati juba 12nädalat pärast guselkumabiga ravi lõpetamist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oli ligikaudu 24nädalat. Neist guselkumabiga ravitud patsientidest, kellel ei õnnestunud 16.nädalaks PASI90 ravivastustsaavutada, saavutasid72,2% patsientidest, kes jätkasidravi guselkumabiga veel 32nädala jooksul,52.nädalaks PASI75 ravivastuse ning 61,1% saavutasid 52.nädalaks PASI90 ravivastuse. 0-nädalal platseeborühma randomiseeritud patsientidest, kellel ei saavutatud 16.nädalaks PASI90 ravivastust ja viidi üle saama guselkumabi, saavutasid 52.nädalaks PASI75 ja PASI90 ravivastuse vastavalt 95,0% ja 65,0%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse100mg subkutaanset süstimist tervetele isikutele saabus guselkumabi keskmine(±SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis(C ) 8,09±3,68mikrogrammi/ml ligikaudu 5,5päeva pärast annustamist.Guselkumabi absoluutne biosaadavus pärast 100mg ühekordset subkutaanset süstet oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 49%. Naastulise psoriaasiga patsientidel saavutas guselkumab tasakaalukontsentratsiooniseerumis 20.nädalaks pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel.Kahes IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga patsientidel olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt (±SD) 1,15±0,73mikrogrammi/mlja 1,23±0,84mikrogrammi/ml.Guselkumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientideloli sarnane psoriaasiga patsientidel täheldatuga. Pärast 100mg guselkumabisubkutaanset manustamist nädalatel0, 4 ja seejärel iga 8nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis samuti keskmiselt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml. Pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist iga 4nädalajärel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis keskmiselt ligikaudu 3,8mikrogrammi/ml. Guselkumabi farmakokineetika oli haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnane. Pärast 200mg guselkumabi manustamist soovitatava intravenoosse sissejuhatava annustamisskeemi alusel 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel 68,27mikrogrammi/mlja Crohni tõvega patsientidel 70,5mikrogrammi/ml.

Pärast 400mg guselkumabi manustamist soovitatava subkutaanse sissejuhatava annustamisskeemi alusel0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel hinnanguliselt 28,8mikrogrammi/ml jaCrohni tõvega patsientidel 27,7mikrogrammi/ml. Kogu süsteemne ekspositsioon (AUC) pärast soovitatavat sissejuhatavaraviannustamisskeemi oli subkutaanse ja intravenoosse sissejuhatava ravi järel sarnane.

Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel haavandilise koliidiga patsientidele olid guselkumabi minimaalsedtasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,4mikrogrammi/ml ja 10,7mikrogrammi/ml.

Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel Crohni tõvega patsientidele olid guselkumabiminimaalsedtasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml ja 10,1mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumalaterminaalse faasi kestel(V ) pärast ravimi ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi kõigi uuringute lõikes vahemikku ligikaudu7kuni10l. Biotransformatsioon

Guselkumabi täpset metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Kuna guselkumab on inimeseIgG mAb, degradeeritakse see eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu pidi samal viisil nagu endogeenne IgG.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens(CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi vahemikku 0,288kuni0,479l ööpäevas kõigi uuringute lõikes. Guselkumabi keskmine poolväärtusaeg (T ) oli kõigi uuringute lõikes ligikaudu17ööpäeva tervetel isikutel ja ligikaudu 15kuni18ööpäeva 1/2 naastulise psoriaasiga patsientidelning ligikaudu 17ööpäeva haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et samaaegne MSPVAde, AZA, 6-MP, suukaudsete korikosteroidide ja csDMARDide nagu MTXkasutamine ei mõjutanud guselkumabi kliirensit. Lineaarsus/mittelineaarsus

Guselkumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes ligikaudu annusega proportsionaalselt pärast ühekordseteannuste 10mg kuni 300mg subkutaanset süstimist tervetele vabatahtlikele või naastulise psoriaasiga patsientidele.Guselkumabi kontsentratsioonid seerumis olid ligikaudu annusega proportsionaalsed pärast ravimi intravenoosset manustamist haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidele. Lapsed

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6…17-aastastel lastel janoorukitel, keda raviti guselkumabi subkutaanse süstega, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit (vt lõik4.2), saabusidguselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis 20.nädalaks ja need olid samas vahemikus nagu täheldatud täiskasvanutel.

Soovitatava annustamisskeemiga saavutatakse naastulise psoriaasiga lasteltäiskasvanutega sarnased eeldatavad guselkumabi kontsentratsioonid seerumis kogu kehakaaluvahemikus.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Kokku sai guselkumabija kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi 1384naastulise psoriaasiga patsientiIIIfaasi kliinilistest uuringutest, neist70patsienti olid 65-aastased või vanemad, sh 4patsienti, kes olid75-aastasedvõi vanemad. 746-st psoriaatilise artriidiga patsiendist, kes olid guselkumabiga kokku puutunudIIIfaasi kliinilistes uuringutes, kokku 38patsienti olid 65-aastased või vanemad ja ükski patsient ei olnud 75-aastane ega vanem.859-sthaavandilise koliidiga patsiendist, kes said guselkumabi II/IIIfaasi kliinilistes uuringutes ning lülitati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, kokku 52patsienti olid 65-aastased või vanemad ja 9patsienti olid 75-aastased või vanemad.IIIfaasi kliinilistes uuringutes guselkumabi saanud 1009-stCrohni tõvega patsiendist, kes kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, olid 39patsienti 65-aastased või vanemad ning 5patsienti75-aastased või vanemad.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsidnaastulise psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel näitasidilmsetemuutustepuudumistCL/F hinnangus ≥65-aastastel patsientidel võrreldes<65-aastaste patsientidega, mis viitab sellele, et eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Neeru-või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiifilisi uuringuid neeru-või maksakahjustuse mõju hindamiseks guselkumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Muutumatu guselkumabi (IgG mAb) renaalne eliminatsioon on eeldatavasti vähene egaoma suurt tähtsust; samamoodi ei oma maksakahjustus eeldatavasti mõju guselkumabi kliirensile, sest IgG mAb-d elimineeritakse peamiselt intratsellulaarse katabolismi käigus.Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei olnud kreatiniini kliirensil ega maksafunktsioonil olulistmõju guselkumabi kliirensile.

Kehakaal

Guselkumabi kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaalusuurenemisega, kuid kliinilistes uuringutes täheldatud andmed näitavad, et kehakaalu alusel annuse kohandamine ei ole õigustatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja pre-/postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei olenäidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega oli guselkumab hästi talutav intravenoosse ja subkutaanse manustamistee kasutamisel.Iganädalane subkutaanne manustamine makaakidele annuses 50mg/kg andis tulemuseks ekspositsiooni(AUC) väärtuse, mis oli vähemalt 23-kordne võrreldes maksimaalsete kliiniliste ekspositsioonidega pärast intravenoosselt manustatud 200mg annust. Lisaks sellele ei märgatud korduvtoksilisuse uuringute ning kardiovaskulaarse ohutusefarmakoloogilistesihtuuringute jooksul makaakidel mingeid immunotoksilisi egakardiovaskulaarset ohutust mõjutavaid farmakoloogilisi toimeid.

Histopatoloogilistel hindamistel ei esinenud preneoplastilisi muutusi loomadel, kes olid saanud ravi kuni 24nädala jooksul,ega ka pärast 12-nädalast taastumisperioodi, mille käigusoli toimeaine seerumis tuvastatav.

Guselkumabi mutageensust egakartsinogeensust ei ole uuritud.

Guselkumabi ei leitud makaakide rinnapiimasmõõdetuna 28.sünnijärgsel päeval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoidasüstelvälispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1ml lahust klaasist süstlis, millelonbromobutüülkummist punnkork jaküljes nõel. Nõelal on nõelakate ja automaatne nõelapiiraja. Tremfyaon saadaval pakendites, milles on üks süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2süstlit (2pakendit, kummaski1).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui olete süstli külmkapist välja võtnud, jätke süstelkarpi ja laske sellel soojeneda toatemperatuurini, oodates 30minutit enne Tremfyasüstimist. Süstlit ei tohi loksutada. Enne kasutamist on soovitatav süstlitvisuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge, värvitu kuni helekollaneja selles võib olla veidiväikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Tremfya’tei tohi kasutada, kui lahus on hägune või selle värvus on muutunud või kui selles on suuri nähtavaid osakesi.

Igassepakendisse on lisatud infoleht „Kasutusjuhend“, milles on täpselt kirjeldatud süstli ettevalmistamist ja süstimist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1234/0011süstel EU/1/17/1234/0042süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:10. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi (guselkumabum) 1ml lahuses.

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi (guselkumabum) 1ml lahuses.

Guselkumab on hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud täielikult humaniseeritud immunoglobuliin G1 lambda (IgG1λ) monoklonaalne antikeha (mAb).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 (E433) ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Lahus on selge ja värvitu kuni helekollaneningvõib sisaldada väikses koguses väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi;lahuse pH sihtväärtus5,8 ja ligikaudnse osmolaarsus 367,5mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaastäiskasvanutel

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kes on süsteemse ravi kandidaadid.

Psoriaatiline artriit

Tremfya üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga onnäidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on olnud ebapiisav ravivastus eelnevale ravile haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga või ei ole seda talunud (vt lõik5.1).

Haavandiline koliit

Tremfya on näidustatudmõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõi kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

Crohni tõbi

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõi kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

See ravimpreparaaton ette nähtud kasutamiseks arsti juhtimise ja järelevalve all, kes on kogenud nende seisunditediagnoosimises ja ravis, mille puhul seeon näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas Soovitatav annus on 100mg subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel.

Patsientidel, kellel pärast 16-nädalast ravi ei täheldata ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Psoriaatiline artriit Soovitatav annus on 100mg subkutaanse süstena 0-nädalal ja 4.nädalal, seejärel säilitusannustena iga 8nädala järel. Patsientide puhul, kellel on kliinilisel hinnangul suur risk liigesekahjustuse tekkeks, võib kaaluda annust 100mg iga 4nädala järel (vt lõik5.1).

Patsientidel, kellel pärast 24-nädalast ravi ei täheldata mingit ravivastust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Haavandiline koliit Soovitatavon üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena (manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärastsissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 200mg annuse kohta vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet. Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadud kasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõbi Soovitatav on üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena(manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 200mg annuse kohta vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadud kasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb jätkata annustamist tavapärasel raviskeemis ette nähtud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik5.2). ≥65-aastaste patsientidekohta on andmed piiratud ja ≥75-aastaste patsientidekohta on andmed väga piiratud (vt lõik5.2).

Neeru-või maksakahjustus Tremfya’t ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Üldiselt ei ole nende seisundite puhul oodata erilist mõju monoklonaalsete antikehade farmakokineetikale ning annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Lisateavet guselkumabi eliminatsiooni kohta vt lõik5.2.

Lapsed Tremfya ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastelhaavandilise koliidi, Crohni tõve ja psoriaatilise artriidiga patsientidel ning alla 6-aastastel psoriaasiga patsientidelei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Tremfya 100mg süstelahust pen-süstlis ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel seoses ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmetega. Antud hetkel teadaolevad andmedteiste ravimvormide kohtaon esitatud lõikudes4.8,5.1ja 5.2. Manustamisviis

Ainult subkutaanne.Süstekohad on kõht, reis ja õlavarre tagakülg. Tremfya’t ei tohi süstida kohtadesse, kus nahk on hell, verevalumitega, punetav, kõva, paksenenud või ketendav. Võimalusel tuleb vältida süstimist kohtadesse, kus nahal on psoriaatiline lööve.

Pärast õige subkutaanse süste tehnika omandamist võivad patsiendid Tremfya’t ise süstida, kui arst leiab, et see on asjakohane. Siiski peab arst tagama patsientide sobiva meditsiinilise jälgimise. Patsiente tuleb juhendada, et nad süstiksid kogu lahuse kogusevastavalt ravimi karpi lisatud infolehele „Kasutusjuhend“. Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised aktiivsed infektsioonid (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Guselkumabvõib suurendada infektsiooniriski. Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil on mis tahes kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon,seni kuni infektsioon on taandunud või adekvaatselt ravitud.

Guselkumabiga ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma abi saamiseks arsti poole, kui neil tekivad kliiniliselt olulise kroonilise või ägeda infektsiooni nähud või sümptomid. Kui patsiendil areneb kliiniliselt oluline või tõsine infektsioon või ta ei allu standardsele ravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ravikatkestada, kuni infektsioon on taandunud.

Ravieelne tuberkuloosiuuring

Enne ravi alustamist peab patsiente uurima tuberkuloosi (Tb) infektsiooni suhtes. Patsiente, kes saavad ravi guselkumabiga, tuleb jälgida aktiivse Tb nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi. Patsientidel, kellel on eelnevas anamneesis latentne või aktiivne Tb ning ei ole võimalik kinnitada adekvaatse ravikuuri läbimist, tuleb enne ravi alustamist kaaluda Tb-vastast ravi.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksiast(vt lõik4.8). Mõned tõsised ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid mitu päeva pärast guselkumabiga ravi saamist, sh urtikaaria ja düspnoe juhud. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni esinemisel tuleb otsekohe katkestada guselkumabimanustamine ja rakendada sobivat ravi.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemised

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldati guselkumabiga iga 4nädala järel ravitud patsientidel maksaensüümide aktiivsuse suurenemist sagedamini kui guselkumabiga iga 8nädala järel ravitud või platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.8). Kui psoriaatilise artriidi korral määratakse ravi guselkumabiga iga 4nädala järel, on soovitatav maksaensüüme kontrollida enne ravi alustamist ja edaspidi vastavalt patsiendi tavapärasele ravile. Kui täheldatakse alaniini aminotransferaasi (ALAT)või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT)aktiivsuse suurenemist ja kahtlustatakse ravimist tingitud maksakahjustust, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni selle diagnoosi välistamiseni.

Immuniseerimised

Enne ravi alustamist peab kaaluma kõigi vajalike immuniseerimiste teostamist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Patsientidele, keda ravitakse guselkumabiga, ei tohi samaaegselt manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed immuunvastuse kohta elus-või inaktiveeritud vaktsiinidele.

Enne elusviirus-või elusbaktervaktsiiniga immuniseerimist tuleb ravi katkestada vähemalt 12nädalaks pärast viimase annuse manustamist ning ravi võib jätkata vähemalt 2nädala möödumisel vaktsineerimisest. Ravi määravadarstidpeavadtutvuma konkreetse vaktsiini ravimiomaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ja juhiseid immunosupressantide samaaegse kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat80 sisaldus Ravim sisaldab 0,5mg polüsorbaat80 (E433) ühes pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed CYP450 substraatidega

Ühes Ifaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel ei olnud muutused pärast guselkumabi ühekordset annustamist midasolaami, S-varfariini, omeprasooli, dekstrometorfaani ja kofeiini süsteemsetes ekspositsioonides (C ja AUC ) kliiniliselt olulised, mis viitab sellele, et koostoimed guselkumabi ja erinevate CYP ensüümide substraatide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP1A2) vahel on ebatõenäolised. Puudub vajadus annuse kohandamiseks guselkumabi manustamisel koos CYP450 substraatidega. Samaaegne immunosupressiivne ravi või valgusravi

Psoriaasi uuringutes ei ole uuritudguselkumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või valgusraviga.Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

Haavandilise koliidi ja Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud immunomodulaatorite (nt asatiopriin [AZA], 6-merkaptopuriin [6-MP]) ega kortikosteroidide samaaegne kasutamine ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 12nädalat pärast ravi.

Rasedus

Guselkumabi kasutamise kohta raseduse ajalon andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tremfya kasutamist raseduse ajal. Imetamine

On teadmata, kas guselkumab eritub inimese rinnapiima.Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimese paari sünnitusjärgse päeva jooksul ning seejärel väheneb nende hulk kiiresti väikeste kontsentratsioonideni; seega ei saa sel perioodil välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada imetaminevõi loobuda ravist Tremfya’ga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Teave guselkumabi eritumise kohta loomade (makaagid) piima: vt lõik5.3.

Fertiilsus

Guselkumabi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tremfya ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatikõrvaltoimenahingamisteede infektsioonidest (ligikaudu 8%-l patsientidest haavandilise koliidi uuringutes, 11%-l patsientidest Crohni tõve uuringutes ja 15%-l patsientidest psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes).

Tremfya’ga ravitud patsientide üldised ohutusprofiilid on psoriaasi, psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid psoriaasi,psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvekliinilistes uuringutes,samutituruletulekujärgse kogemuse jooksulteatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist kokkuleppelist jaotust: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenasuurenenud transaminaaside aktiivsusest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine,ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hüpertransaminaseemia) guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (8,6% iga 4nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas ja 8,3% iga 8nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas) kui platseeborühmas (4,6%).Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimena transaminaaside suurenenud aktiivsusest (vt eespool) 12,9% patsientidest iga 4nädala järel ravi saanud rühmas ja 11,7% patsientidest iga 8nädala järel ravi saanud rühmas.

Laboratoorsete hinnangute põhjal jäi enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemistest (ALAT ja

ASAT) ≤3xnormi ülempiiri (ULN, upper limit of normal) piiridesse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemised vahemikus >3 kuni ≤5xULN ja >5xULN olid väikse esinemissagedusega, esinedes palju tihedamini guselkumabiiga 4nädala järel saanud rühmas kui guselkumabiiga 8nädala järel saanud rühmas (tabel2).Sarnast esinemissageduste mustrit raskuse ja ravirühmade järgi täheldati 2-aastase IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilise uuringu lõpuni.

Tabel2. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide esinemissagedus algtaseme järgselt kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus ALAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% ASAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a platseebokontrolliga periood. b siia ei kuulu patsiendid, kes olid randomiseeritud saama algselt platseebot ja viidi üle guselkumabile. c patsientide arv, kellel oli ajavahemiku jooksul vähemalt ühel korral tehtud uuringu alustamisele järgnev spetsiifiliste laboriuuringute hindamine. Psoriaasi kliinilistes uuringutes oli transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ühe aasta jooksul patsientidel, kes said guselkumabiannuse iga 8nädala järel, sarnane sellega, mida täheldati iga 8nädala järel guselkumabiannuse saanud patsientidel psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes. 5aasta jooksul transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ei suurenenud pärast üheaastast ravi guselkumabiga. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi olid ≤3xULN. Enamikul juhtudel oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv ega viinud ravi katkestamiseni. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati platseebokontrolliga sissejuhatava perioodi (nädalad0…12) jooksul kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) sagedamini guselkumabiga ravi saanute rühmas (1,7%-l patsientidest) kui platseeborühmas (0,6%-l patsientidest). Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati ligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni kõrvalekalle ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) 3,4%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 4,1%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 2,4%-ga platseeborühmas. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsis olitehtud laboratoorsete hindamiste alusel ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus väiksem võrreldes

sellega, mida täheldati psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilistes uuringutes. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati guselkumabiga ravi saanud patsientidel platseebokontrolliga perioodil (12.nädal) ALAT-i (<1%-l patsientidest) ja ASAT-i (<1%-l patsientidest) aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatatiligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN2,7%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 2,6%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas. Enamikul juhtudest oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni.

Neutrofiilide arvu vähenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (0,9%) kui platseeborühmas (0%). Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimena neutrofiilide arvu vähenemisest 0,9% guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Enamikel juhtudel oli neutrofiilide arvu vähenemine veres kerge ja mööduv, sellega ei kaasnenud infektsiooni ja see ei põhjustanud ravi katkestamist.

Gastroenteriit Kahes IIIfaasi psoriaasi kliinilises uuringus esines platseebokontrolliga perioodi jooksul gastroenteriiti sagedamini guselkumabiravirühmas (1,1%) võrreldes platseeboga (0,7%). 264.nädalaks teatati gastroenteriidist 5,8% kõigist guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Gastroenteriit oli kõrvaltoimena vähetõsine ega põhjustanud guselkumabiga ravi katkestamist kuni 264.nädalani. Gastroenteriidi esinemise määrad, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul olid sarnased neile, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid Kahes psoriaasi IIIfaasi kliinilises uuringus seostati 48nädala jooksul 0,7% guselkumabi süstetest ja 0,3% platseebo süstetest süstekoha reaktsioonidega. 264.nädalaks seostati 0,4% guselkumabi süstetest süstekoha reaktsioonidega. Süstekoha reaktsioonid olid raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad; ükski neist ei olnud tõsineja üks viisguselkumabigaravi katkestamiseni.

Kahes psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilises uuringus oli patsientidearv, kellel oli 24.nädalaks teatatud ühest või enamast süstekoha reaktsioonist, väike ja vaid veidi suurem guselkumabirühmades kui platseeborühmas; 5 (1,3%) patsientiiga 8nädala järel guselkumabisaanud rühmas, 4 (1,1%) patsientiiga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmas ja 1 (0,3%) patsientplatseeborühmas. Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes lõpetas üks patsientravi guselkumabiga süstekoha reaktsiooni tõttu platseebokontrolliga perioodi jooksul. Esimese aasta jooksul olid ühest või enamast süstekoha reaktsioonist teatanud patsientide osakaalud iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel guselkumabi saanud rühmades vastavalt 1,6% ja 2,4%. Kokkuvõtteks olisüstekoha reaktsioonidega seotud infektsioonide, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul, esinemise määr sarnane sellega, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes. Haavandilise koliidi säilitusravi IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 44.nädalaks teatanud patsientide osakaal 7,9% (2,5% süstetest) subkutaanset guselkumabi 200mg iga 4nädala järel manustanute rühmas (200mg guselkumabi manustati kahe 100mg süstena haavandilise koliidi IIIfaasi säilitusravi kliinilises uuringus), aga subkutaanset guselkumabi 100mg iga 8nädala järel manustanute rühmas süstekoha reaktsioonidest ei teatatud. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliinilistes uuringutes oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal4,1% (0,8% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 1,4% (0,6% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg

subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Süstekohareaktsioonid olid üldiselt kerged, ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIIfaasikliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal7% (1,3% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 4,3% (0,7% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansedsüsted iga 8nädala järel. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged; ükski ei olnud tõsine.

Immunogeensus Guselkumabiimmunogeensust hinnati tundliku ja ravimtolerantse immuunuuringuga.

Psoriaasiga ja psoriaatilise artriidiga patsientide IIja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 52-nädalase ravi jooksul 5%-l (n=145) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 8%-l (n=12) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,4%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Psoriaasiga patsientide IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 264-nädalase ravi jooksul ligikaudu 15%-l guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 5%-l esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,76%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientide IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisidravimivastased antikehadkuni 56-nädalase ravi jooksulligikaudu 12%-l (n=58) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 16%-l (n=9) esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks; see võrdub 2%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Subkutaansetsissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientideIIIfaasi analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 24-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad,13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Crohni tõvega patsientide, kes said intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusraviannustamisskeemi, IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 5%-l (n=30) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 7%-l (n=2) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,3%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Crohni tõvega patsientide, kes said subkutaanset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIIfaasi uuringu analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest 13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega. Lapsed

Naastuline psoriaas Guselkumabi ohutust hinnati IIIfaasi platseebo-ja aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Selles kliinilises uuringus hinnati ohutust kuni 52-nädalase ravi jooksul 120patsiendil vanuses 6kuni 17aastat. Guselkumabi subkutaanse süste ohutusprofiil 6kuni 17aasta vanustel lastel ja noorukitel, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit,oli kooskõlas täiskasvanute naastulise psoriaasi uuringutes teatatud ohutusprofiiliga(vt lõik4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ühe annustamisvisiidi käigusmanustatud guselkumabi intravenoosseid kuni 1200mg annuseid ja subkutaanseid kuni 400mgannuseid, ilma et oleks esinenud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe manustadasobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC16.

Toimemehhanism

Guselkumab on inimese IgG1λ monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub antigeeni seondumiskohtade kauduselektiivselt interleukiin23 (IL-23) valgugakõrge spetsiifilisuse ja afiinsusega. IL-23 on tsütokiin, mis osaleb põletiku-ja immuunvastustes. Blokeerides IL-23 seondumise vastavate retseptoritega, inhibeerib guselkumab IL-23-vahendatud rakusignaale ja proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemist.

Naastulise psoriaasiga patsientide nahas on IL-23 tase tõusnud.Haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientide käärsoole koes on IL-23 tase tõusnud.Invitromudelites on näidatud, et guselkumab inhibeerib IL-23 bioaktiivsust, blokeerides selle kontakti raku pinnal asuva IL-23 retseptoriga, peatades IL-23 poolt vahendatud signaliseerimist, aktiveerimist ja tsütokiini kaskaade. Guselkumab avaldab kliinilist toimet naastulisele psoriaasile,psoriaatilisele artriidile, haavandilisele koliidile ja Crohni tõveletänu IL-23 tsütokiini radade blokeerimisele.

On tõestatud, et Fc-gamma retseptor1 (CD64) ekspresseerivad müeloidrakud on psoriaasi, haavandilise koliidija Crohni tõvekorralIL-23 peamine allikas põletikulises koes. Invitroon näidatud, et guselkumab blokeerib IL-23 ja seondub CD64-ga. Need tulemused näitavad, et guselkumab suudabpõletiku korral neutraliseerida IL-23 rakutasandil. Farmakodünaamilised toimed

Ühes Ifaasi uuringus andis guselkumabiga ravi tulemuseks IL-23/Th17 raja geenide ekspressiooni ja psoriaasiga seotud geeni ekspressiooni profiilide vähenemise, nagu on tõestatud naastulise psoriaasiga patsientidelt 12.nädalal saadud kahjustatud naha biopsiate mRNA analüüsil võrreldes ravieelsega. Sellessamas Ifaasi uuringus paranesid 12.nädalaks guselkumabiga ravi tulemuselpsoriaasi histoloogilised mõõdikud, mis hõlmasidepidermise paksuse vähenemist ja T-rakkude esinemistihedust.Lisaks täheldati naastulise psoriaasi IIja IIIfaasi uuringutes guselkumabiga ravitud patsientidel seerumis IL-17A, IL-17F ja IL-22 tasemete langust võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlas kliinilise kasuga, mida täheldati naastulise psoriaasi ravimisel guselkumabiga.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel olid IIIfaasi uuringutes akuutse faasi C-reaktiivse valgu tasemed seerumis, seerumi amüloid A ja IL-6 ning Th17 efektor-tsütokiinide IL-17A, IL-17F ja IL-22 algtasemed suurenenud. Guselkumab vähendas nende valkude taset 4nädala jooksul alates ravi algusest. Võrreldes algtaseme ja ka platseeboga vähendas guselkumab nende valkude taset 24.nädalaks veelgi.

Haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi guselkumabiga põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) ja rooja kalprotektiini sisaldust sissejuhatava ravi 12.nädalaks ning see vähenemine püsis üheaastase säilitusravi kestel. IL-17A, IL-22 ja IFNγvalkude sisaldused seerumis vähenesid juba 4.nädalaks ning vähenemine jätkus sissejuhatava ravi 12.nädalani. Guselkumab vähendas ka IL-17A, IL-22 ja IFNγ RNA taset käärsoole limaskesta biopsia proovides 12.nädalal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga täiskasvanutel, kes olidvalgusravi või süsteemse ravikandidaadid.

VOYAGE1 ja VOYAGE2 Kahes uuringus (VOYAGE1 ja VOYAGE2) hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo ja adalimumabiga 1829täiskasvanud patsiendil. Patsiendid, kes randomiseeriti saama guselkumabi (n=825), said 100mg 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel kuni 48.nädalani (VOYAGE1) või 20.nädalani(VOYAGE2). Patsiendid, kes randomiseeriti saama adalimumabi (n=582), said 80mg 0-nädalal ja 40mg 1.nädalal ning seejärel 40mg iga kahe nädala järel kuni 48.nädalani (VOYAGE1) või 23.nädalani (VOYAGE2). Mõlemas uuringus said platseeborühma randomiseeritud patsiendid (n=422) 100mg guselkumabi 16.ja 20.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel. Kõik uuringus VOYAGE1 osalenud patsiendid, kaasa arvatud need, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma, hakkasid 52.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel. Uuringus VOYAGE2 osalenud patsiendid, kes randomiseeriti 0-nädalal guselkumabi rühma ja kes saavutasid psoriaasi ulatuse ja raskuse indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) PASI90 ravivastuse 28.nädalaks, randomiseeriti uuesti jätkama ravi kas guselkumabiga iga 8nädala järel (säilitusravi) või saama platseebot (ravi ärajätmine). Ravi ärajätnud patsientidel alustati taas ravi guselkumabiga (annustati ravi taasalustamisel, 4nädala pärast ja edasi iga 8nädala järel), kui neil esines 28.nädalal PASI ravivastuse vähenemine vähemalt 50% võrra. 0-nädalal adalimumabi rühma randomiseeritud patsiendid, kellel puudus PASI90ravivastus, said guselkumabi 28.ja 32. nädalal ning edasi iga 8nädala järel. Uuringus VOYAGE2 hakkasid kõik patsiendid 76.nädalal saama avatud ravi guselkumabiga iga 8nädala järel.

Ravieelsed haiguse tunnused olid ühtlased nii VOYAGE1 kui ka2 uuringupopulatsioonides: vastavalt haaratud kehapindala (body surface area, BSA) mediaanid 22% ja 24%, ravieelse PASI skoori mediaanid19 mõlemas uuringus, ravieelse dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (dermatology quality of life index, DLQI) skoori mediaanid14 ja14,5, ravieelne uurija üldhinnangu (investigator global assessment, IGA) skoor „raske“ 25% ja 23% patsientidest ja anamneesis psoriaatiline artriit vastavalt 19% ja 18% patsientidest. Kõigist uuringutes VOYAGE1 ja2 osalenud patsientidest ei olnud eelnevalt saanud konventsionaalset süsteemset ravi ega ka bioloogilist ravi vastavalt 32% ja 29%; valgusravi oli eelnevalt saanud vastavalt 54% ja 57% ning konventsionaalset süsteemset ravi vastavalt62% ja 64%patsientidest. Mõlemas uuringus oli 21% eelnevalt saanud bioloogilist ravi, sh 11% oli saanud vähemalt ühte tuumori nekroosi faktor alfa (TNF-alfa) vastast toimeainet ja ligikaudu 10% oli saanud ühte IL-12/IL-23 vastast toimeainet.

Guselkumabi efektiivsuse hindamisel lähtuti hinnangutest naha üldseisundile, paiksetele nähtudele (peanahk, labakäed ja -jalad ning küüned) ja elukvaliteedile ning patsiendi hinnangust tulemustele. Kaastulemusnäitajad uuringutes VOYAGE1 ja2 olid patsientide osakaal, kes saavutasid 16.nädalaks IGA skoori „puhas“ või „minimaalne“ (IGA0/1) ja PASI90 ravivastuse võrreldes platseeboga (vt tabel3).

Naha üldseisund Guselkumabiga ravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseebo ja adalimumabiga ningvõrreldes adalimumabiga 24.ja 48.nädalal.

Efektiivsuse võtmetulemused esmaste ja sekundaarsete uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud tabelis3 allpool.

Tabel3. Kokkuvõte kliinilistest ravivastustest uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab (n=174) (n=329) (n=334) (n=248) (n=496) (n=248) 16.nädal PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24.nädal PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b 48.nädal PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses. b p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul. c p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses esmaste kaastulemusnäitajate puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja adalimumabi võrdluses.

Ravivastus ajateljel Guselkumabi puhul esines kiire toime algus koos märkimisväärselt suurema PASI paranemisprotsendiga võrreldes platseeboga juba 2.nädalal (p<0,001). PASI90 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oli arvuliselt suurem guselkumabi rühmas võrreldes adalimumabi rühmaga alates 8.nädalast ning erinevus saavutas maksimumi 20.nädala paiku (VOYAGE1 ja2) ning püsis 48.nädalani (VOYAGE1) (vt joonis1).

Joonis1. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48nädala jooksul visiitide järgi (patsiendidrandomiseeriti 0-nädalal) uuringus VOYAGE1

Uuringus VOYAGE1 püsis guselkumabiga pidevat ravi saavatel patsientidel PASI90 ravivastuse määr alates 52.nädalast kuni 252.nädalani. Patsientidel, kes randomiseeriti 0-nädalal adalimumabi rühma ja läksid 52.nädalal üle guselkumabile, suurenes PASI90ravivastuse määr alates 52.nädalast kuni 76.nädalani ja jäi seejärel püsima kuni 252.nädalani (vt joonis2).

Joonis2. Patsientideprotsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse, visiitide järgi uuringu VOYAGE1 avatud faasis

Guselkumabi efektiivsust ja ohutust tõestati sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust, psoriaatiliste kahjustuste asukohast, ravieelsest PASI raskusastmest, kaasnevast psoriaatilisest artriidist ning eelnevast bioloogilisest ravist. Guselkumab oli efektiivne patsientidel,kes ei olnud eelnevalt saanud konventsionaalset süsteemset ravi ning patsientidel, kes ei olnud varem saanud bioloogilist ravi või olid varem saanud bioloogilist ravi.

Uuringus VOYAGE2 esines 88,6% guselkumabi säilitusravi saanud patsientidest 48.nädalal PASI90 ravivastus võrreldes 36,8%-gapatsientidest, kes olid ravilt eemaldatud 28.nädalal (p<0,001). PASI90 ravivastuse kadumist täheldati juba 4nädalat pärast guselkumabiga ravi ärajätmist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oliligikaudu 15nädalat. 20nädalat pärast ravi taasalustamist toimunud hindamisel leiti, et PASI90 ravivastuse oli uuesti saavutanud 80% ravi ärajätnud ja hiljem ravi guselkumabiga taasalustanud patsientidest.

Uuringus VOYAGE2 saavutas 112-st adalimumabirühma randomiseeritud patsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 66% ja 76% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt 20-nädalast ja 44-nädalast ravi guselkumabiga. Lisaks saavutas uuringus VOYAGE2 95-st guselkumabi rühma randomiseeritudpatsiendist, kes ei saavutanud 28.nädalaks PASI90 ravivastust, 36% ja 41% PASI90 ravivastuse pärast vastavalt täiendavat 20-nädalast ja 44-nädalast pidevat ravi guselkumabiga. Uusi ohutusalaseid leide adalimumabilt guselkumabile üleviidud patsientidelei täheldatud.

Paiksed nähud Uuringutes VOYAGE1 ja2 täheldati märkimisväärset paranemist peanaha, labakäte ja -jalgade ning küünte psoriaasi nähtudes (mõõdikuna kasutati vastavalt uurija üldhinnangut peanaha seisundile (Scalp-specific Investigator Global Assessment[ss-IGA]), arsti üldhinnangut labakäte/-jalgade seisundile (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet[hf-PGA]), arsti üldhinnangut sõrmeküünte seisundile (Fingernail Physician’s Global Assessment[f-PGA]) ja küünte psoriaasi raskusindeksit (Nail Psoriasis Severity Index[NAPSI]) guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboravi saanud patsientidega 16.nädalal (p<0,001, tabel4). Guselkumabi puhul tõestati paremus võrreldes adalimumabiga peanaha ja labakäte/-jalgade psoriaasi paranemises 24.nädalal (VOYAGE1 ja2) ning 48.nädalal (VOYAGE1) (p≤0,001, välja arvatud labakäte/-jalgade psoriaas 24.nädalal [VOYAGE2] ja 48. nädalal [VOYAGE1], p<0,05).

Tabel4. Kokkuvõte paiksete nähtude paranemisest uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 Platseebo guselkumab adalimumab Platseebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%) 16.nädal 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) 16.nädal 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) 16.nädal 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Protsentuaalne paranemine, keskmine (SD) 16.nädal -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Hõlmab ainult patsiente, kellel oli ravieelne ss-IGA, f-PGA, hf-PGA skoor ≥2 või ravieelne NAPSI skoor >0. b Hõlmab ainultpatsiente, kes saavutasid ss-IGA ja/või hf-PGA skoori ≥2-astmelise paranemise ravieelsega võrreldes. c p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses peamise sekundaarse tulemusnäitaja puhul. d guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. e p<0,001 guselkumabi ja platseebo võrdluses. Tervisega seotud elukvaliteet/patsiendi hinnang tulemustele Uuringutes VOYAGE1 ja2 esines guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeborühma patsientidega 16.nädalal märkimisväärselt ulatuslikum paranemine tervisega seotud elukvaliteedis, mõõdetuna dermatoloogilise elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index[DLQI]) ja patsiendi hinnangus psoriaasi sümptomitele (sügelus, valu, põletustunne, torkimistunne ja naha pingsus) janähtudele (naha kuivus, lõhenemine, ketendus, kõõm või helbed, punetus ja veritsused) mõõdetuna psoriaasi sümptomite ja nähtude päevikus (Psoriasis Symptoms and Signs Diary[PSSD]) (tabel5). Patsiendi hinnang tulemustele oli jätkuvalt paranenud 24.nädalal(VOYAGE1 ja2) ning

48.nädalal (VOYAGE1). Uuringus VOYAGE1 püsisid guselkumabiga pidevat ravi saanud patsientidel need paranemised avatud faasis kuni 252.nädalani (tabel6).

Tabel5. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemustele 16.nädalal uuringutes VOYAGE1 ja VOYAGE2 DLQI, patsiendid ravieelse skooriga Muutus võrreldes ravieelsega, keskmine (standardhälve) 16.nädal -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD sümptomite skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) 16.nädal 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) 16.nädal 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p<0.001 guselkumabi ja platseebo võrdluses. b guselkumabi ja adalimumabi võrdlust ei ole läbi viidud. c p<0.001 guselkumabi ja platseebo võrdlusespeamiste sekundaarsete tulemusnäitajate puhul. Tabel6. Kokkuvõte patsiendi hinnangust tulemustele avatud faasis uuringus VOYAGE1 Ravieelne DLQI skoor >1, n PatsiendidDLQI skooriga 0/1 PSSD sümptomite skoor, patsiendid 347 327 297 227 218 200 ravieelse skooriga >0 Sümptomite skoor=0, n (%) PSSD nähtude skoor, patsiendid ravieelse skooriga >0 Nähtude skoor=0, n (%) Uuringus VOYAGE2 esines guselkumabi rühma patsientidel 16.nädalal platseeborühmast märkimisväärselt ulatuslikum paranemine ravieelsega võrreldes tervisega seotud elukvaliteedis, ärevuse ja depressiooni ja töötamise piirangute osas, mõõdetuna 36-osalise terviseuuringu lühiankeediga (36-item Short Form [SF-36] health survey questionnaire), haigla ärevuse ja depressiooni skaalaga (Hospital Anxiety and Depression Scale[HADS]) ning töötamise piirangute ankeediga (Work Limitations Questionnaire[WLQ]). Patsientidel, kes randomiseeriti 28.nädalal säilitusravi rühma, püsis nii SF-36, HADS kui ka WLQ tulemuste paranemine 48.nädalani ja avatud faasis kuni 252.nädalani.

NAVIGATE Uuringus NAVIGATE hinnati guselkumabi efektiivsust patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust (st kes ei olnud saavutanud IGA järgi ravivastust „puhas“ või „minimaalne“, mis defineeriti kui IGA ≥2) ustekinumabile 16.nädalaks. Kõik patsiendid (n=871) said teadlikult ustekinumabi (45mg ≤100kg ja 90mg >100kg) 0-nädalal ja 4.nädalal. 16.nädalal randomiseeriti 268patsienti, kellel oli IGA skoor ≥2, kas jätkama ravi ustekinumabiga (n=133) iga 12nädala järel või alustama ravi guselkumabiga (n=135), manustades ravimit 16.ja 20.nädalal ja seejärel iga 8nädala järel. Randomiseeritud patsientide ravieelsed tunnused olid sarnased nendega, mida täheldati uuringutes VOYAGE1 ja2.

Pärast randomiseerimist oli esmaseks tulemusnäitajaks randomiseerimisjärgsete visiitide arv 12. kuni 24.nädalal, mil patsiendid olid saavutanud IGA skoori0/1 ja ≥2-astmelise paranemise. Patsiente uuriti neljanädalaste intervallidega kokku neljal visiidil. Nende patsientide seas, kes ei olnud randomiseerimise hetkeks saavutanud piisavat ravivastust ustekinumabile, täheldati märkimisväärselt ulatuslikumat paranemist ravi efektiivsuse osas neil patsientidel, kes viidi üle guselkumabile, võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi ustekinumabiga. Ajavahemikul 12…24nädalat pärast randomiseerimist saavutasid guselkumabi rühmapatsiendid IGA skoori0/1 koos ≥2-astmelise paranemisega kaks korda sagedamini, võrreldes ustekinumabiga ravitud patsientidega (vastavalt keskmiselt1,5 vs. 0,7visiiti, p<0,001). Lisaks sellele oli 12nädalat pärast randomiseerimist suurem osakaal guselkumabi rühma patsiente, võrreldes ustekinumabi rühma patsientidega, saavutanud IGA skoori0/1 koos ≥2-astmelise paranemisega (vastavalt 31,1% vs. 14,3%, p=0,001) ja PASI90 ravivastuse (vastavalt 48% vs. 23%, p<0,001). Erinevused ravivastuse määrades guselkumabiga ja ustekinumabiga ravitud patsientidel olid märgatavad juba 4nädalat pärast randomiseerimist (vastavalt 11,1% ja 9,0%) ja saavutasid maksimumi 24nädalat pärast randomiseerimist (vt joonis3). Ustekinumabilt guselkumabile üleviidud patsientidel uusi ohutusalaseid leidusid ei täheldatud.

Joonis3. Patsientideprotsent, kes saavutasid IGA skoori „puhas“ (0) või „minimaalne“ (1) ja IGA paranemise vähemalt 2astme võrra perioodil alates 0-nädalast kuni 24.nädalani vastavalt randomiseerimisjärgsele visiidile uuringus NAVIGATE

ECLIPSE Guselkumabi ohutust ja efektiivsust uuriti ka topeltpimedas uuringus võrdluses sekukinumabiga. Patsiendid randomiseeriti saama guselkumabi (n=534; 100mg 0-nädalal, 4.nädalal ja edasi iga

8nädala järel) või sekukinumabi (n=514; 300mg 0-nädalal, 1., 2., 3., 4.nädalal ja edasi iga 4nädala järel). Mõlemas ravirühmas manustati viimane annus 44.nädalal.

Ravieelsed haigustunnused vastasid mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi populatsioonile: BSA mediaan oli 20%, PASI skoori mediaan oli 18 ja 24%-l patsientidest oli raske IGA skoor.

Guselkumab osutus paremaks võrreldes sekukinumabiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja PASI90 ravivastusega 48.nädalal (84,5% versus70,0%, p<0,001). PASIravivastuse määrade võrdlus on esitatud tabelis7.

Tabel7. PASI ravivastuse määrad uuringus ECLIPSE Esmane tulemusnäitaja PASI90 ravivastus 48.nädalal 451 (84,5%)a 360 (70,0%) Peamised teisesed tulemusnäitajad PASI75 ravivastus nii 12.kui ka 48.nädalal 452 (84,6%) b 412 (80,2%) PASI75 ravivastus 12.nädalal 477 (89,3%) c 471 (91,6%) PASI90 ravivastus 12.nädalal 369 (69,1%) c 391 (76,1%) PASI100 ravivastus 48.nädalal 311 (58,2%) c 249 (48,4%) a p<0,001 paremuse järgi b p<0,001 mittehalvemuse järgi, p=0,062 paremuse järgi c ametlikku statistilist uuringut ei ole läbi viidud

Guselkumabi ja sekukinumabi PASI90 ravivastuse määrad kuni 48.nädalani on esitatud joonisel4.

Joonis4. Patsientide protsent, kes saavutasid PASI90 ravivastuse 48.nädalani visiitide järgi (0-nädalal randomiseeritud patsiendid) uuringus ECLIPSE

Psoriaatiline artriit (PsA) On näidatud, et aktiivse PsA-ga täiskasvanud patsientidel parandab guselkumab haiguse nähtusid ja sümptomeid, füüsilist funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteeti ning vähendab perifeersete liigeste kahjustuste progresseerumist.

)%( tnestorp editneistaP

DISCOVER1 ja DISCOVER2 Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga IIIfaasi kliinilises uuringus (DISCOVER1 ja DISCOVER2) hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes täiskasvanud aktiivse PsA-ga patsientidel (≥3turses ja ≥3valulikku liigest ning C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) tase ≥0,3mg/dl uuringus DISCOVER1; ≥5 turses ja ≥5valulikku liigest ning CRP tase ≥0,6mg/dl uuringus DISCOVER2) sõltumata ravist konventsionaalse sünteetilise haigust modifitseeriva ravimiga (disease-modifying antirheumatic drug)(cs)DMARD-i, apremilasti või mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVA). Nendes uuringutes põhines patsientide psA diagnoos Psoriaatilise Artriidi Klassifikatsiooni kriteeriumidel (Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) mediaanse kestusega 4aastat. Mõlemasse uuringusse kaasati erinevate PsA alatüüpidega patsiente, sh reumatoidsete sõlmedeta polüartikulaarne artriit (40%), spondüliit koos perifeerse artriidiga (30%), asümmeetriline perifeerne artriit (23%), distaalne interfalangeaalne haaratus (7%) ja arthritis mutilans(1%). Vastavalt enam kui 65%-l ja 42%-l patsiendidest oli ravieelselt entesiit ja daktüliit ning üle 75% patsientidest oli ≥3% BSA psoriaasi nahahaaratus. Uuringud DISCOVER1 ja DISCOVER2 hindasid vastavalt 381ja 739patsienti, kes said ravi guselkumabiga annuses 100mg manustatuna 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel või guselkumabiga annuses 100mg manustatuna iga 4nädala järel, või platseebot. Mõlemas uuringus viidi platseeborühmas osalenud patsiendid 24.nädalal üle 100mg guselkumabile iga 4nädala järel. Mõlemas uuringus jätkas ligikaudu 58% patsientidest ravi stabiilses annuses (≤25mg nädalas) metotreksaadiga (MTX).

Mõlemas uuringus oliüle 90% patsientidest kasutanud eelnevalt csDMARDe. Uuringus DISCOVER1 oli 31% patsientidest saanud eelnevalt TNF-alfa vastast ravi. Uuringus DISCOVER2 ei olnud ükski patsient bioloogilist ravi saanud.

Nähud ja sümptomid Ravi guselkumabiga põhjustas 24.nädalal märkimisväärse paranemise haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja kummaski uuringus oli patsientide protsent, kes saavutas 24.nädalal Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology,ACR) vastuse 20. Peamised efektiivsustulemused on näidatud tabelis8.

Tabel8. Kliinilised vastused uuringutes DISCOVER1 ja DISCOVER2 ACR20 vastus 16.nädal 25,4% 52,0% b 60,2%b 33,7% 55,2%g 55,9%c Erinevus platseebost (95% - - CI) 24.nädal 22,2% 52,0%a 59,4% a 32,9% 64,1% a 63,7%a Erinevus platseebost (95% - - CI) ACR50 vastus 16.nädal 12,7% 22,8% d 26,6% c 9,3% 28,6% g 20,8% c Erinevus platseebost (95% - - CI) 24.nädal 8,7% 29,9% b 35,9% b 14,2% 31,5% g 33,1% c Erinevus platseebost (95% - - CI)

ACR70 vastus 24.nädal 5,6% 11,8% d 20,3%b 4,1% 18,5%g 13,1%c Erinevus platseebost (95% - - CI) DAS28 (CRP) LS keskmine muutusivõrreldes ravieelsega 24.nädalc -0,70 -1,43b -1,61b -0,97 -1,59b -1,62b Erinevus -0,73 -0,91 -0,61 -0,65 platseebost (95% - (-0,98; -0,48 (-1,16; -0,66 - (-0,80; -0,43 (-0,83; -0,47 CI) ) ) ) ) Minimaalne haiguse aktiivsus (MDA) 24.nädal 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e Erinevus platseebost (95% - - CI) Patsiendid, kellel oli ≥3% BSA ja IGA ≥2 IGAvastush 24.nädal 15,4% 57,3%b 75,3%b 19,1% 70,5%b 68,5%b Erinevus platseebost (95% - - CI) PASI 90 vastus 16.nädal 10,3% 45,1% e 52,8% e 8,2% 55,1% e 53,8% e Erinevus platseebost (95% - - CI) 24.nädal 11,5% 50,0%e 62,9%e 9,8% 68,8%e 60,9%e Erinevus platseebost (95% - - CI) a p<0,001 (esmane tulemusnäitaja) b p<0,001 (oluline teisene tulemusnäitaja) c p=0,006 (oluline teisene tulemusnäitaja) d statistiliselt mitteoluline p=0,086 (oluline teisene tulemusnäitaja) e nominaalne p<0,001 f nominaalne p=0,012 g hierarhilises testimisprotseduuris mitte testitud, nominaalne p<0,001 (oluline teisene tulemusnäitaja) h defineeritud kui IGA vastus 0 (puhas) või 1 (minimaalne) ja ≥2-astmeline langus IGA psoriaasi skooris ravieelsega võrreldes i LS keskmine muutus=vähimruutude keskmine muutus ACR20/50/70, DAS28 (CRP), MDA, IGA ja PASI90 ravivastuse määrade alusel uuringutes DISCOVER1 ja DISCOVER2hinnatud kliiniline ravivastus püsis kuni 52.nädalani (vt tabel9). Tabel9. Kliinilised vastused uuringutes DISCOVER1 ja DISCOVER2 52.nädalala ACR20 Nb 112 124 234 228 Vastus (%) 67,9% 75,8% 79,1% 75,9% ACR50 Nb 113 124 234 228 Vastus (%) 43,4% 55,6% 51,3% 49,1%

ACR70 Nb 114 124 234 228 Vastus (%) 28,9% 29,8% 29,5% 28,1% DAS28 (CRP) muutus võrreldes ravieelsega Nc 112 123 234 227 Keskmine (SD) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128) MDA Nb 112 124 234 228 Vastus (%) 33,9% 40,3% 32,9% 36,8% Patsiendid, kellel oli ravieelselt ≥3% BSA ja IGA ≥2 IGA vastus Nb 75 88 170 173 Vastus (%) 69,3% 83,0% 77,1% 84,4% PASI90 Nb 75 88 170 173 Vastus (%) 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a Pärast 24.nädalat puudus uuringus platseeboharu. b Hinnatavad patsiendidtäheldatud ravivastuse staatusega. c Patsientidelesineb täheldatud muutus võrreldes ravieelsega. ACR20/50/70, DAS28 (CRP), MDA, IGA ja PASI90 ravivastuse määrade alusel uuringus DISCOVER2 hinnatud kliiniline ravivastus püsis kuni 100.nädalani (vt tabel10).

Tabel10. Kliinilised vastused uuringus DISCOVER2 100.nädalala ACR20 nb 223 219 Vastus (%) 82,1% 84,9% ACR50 nb 224 220 Vastus (%) 60,7% 62,3% ACR70 nb 224 220 Vastus (%) 39,3% 38,6% DAS28 (CRP) muutus võrreldes ravieelsega nc 223 219 Keskmine (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120) MDA nb 224 220 Vastus (%) 44,6% 42,7% Patsiendid, kellel oli ravieelselt ≥3% BSA ja IGA ≥2

IGA vastus nb 165 170 Vastus (%) 76,4% 82,4% PASI90 nb 164 170 Vastus (%) 75,0% 80,0% a Pärast 24.nädalat puudus uuringus platseeboharu. b Hinnatavad patsiendidtäheldatud ravivastuse staatusega. c Patsientidelesineb täheldatud muutus võrreldes ravieelsega. Ravivastus ajateljel Uuringus DISCOVER2 täheldati platseeboga võrreldes suuremat ACR20 vastust mõlemas guselkumabi grupis juba 4.nädalal ja ravi erinevus suurenes jätkuvalt aja jooksul kuni 24.nädalani (joonis5).

Joonis5. ACR20 vastus visiidi järgi 24nädala jooksul uuringus DISCOVER2

24.nädalal uuringus DISCOVER2 guselkumabiga pidevat ravi saanud patsientidel püsis ACR20 vastus 24.nädalast kuni 52.nädalani (vt joonis6). Patsientidel, kes said pidevat ravi guselkumabiga 52.nädalal, püsis ACR20 vastus 52.nädalast kuni 100.nädalani (vt joonis7).

Joonis6.ACR20 vastus visiidi järgi Joonis7.ACR20 vastus visiidi järgi 24.nädalast kuni 52.nädalani 52.nädalast kuni 100.nädalani uuringus DISCOVER2 uuringus DISCOVER2

Guselkumabi rühmades täheldatud ravivastused olid sarnased vaatamata samaaegsele csDMARD kasutamisele, sh MTX (DISCOVER1 ja 2). Lisaks ei tuvastatud vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja eelnevast csDMARD kasutamisest (DISCOVER1 ja 2) ning eelnevast TNF-alfavastase ravi kasutamisest (DISCOVER1) tulenevaid erinevusi ravivastuses guselkumabile nendes alarühmades.

Uuringutes DISCOVER1 ja 2 näidati paranemist kõigis ACR skoori komponentides, shpatsiendi hinnang valule. Mõlemas uuringus oli 24.nädalal guselkumabi rühmades nende patsientide osakaal, kes saavutasid modifitseeritud PsA vastuse kriteeriumi (PsA response criteria, PsARC) vastuse, suurem kui platseebo korral. PsARC vastused püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalani uuringus DISCOVER2. Daktüliiti ja entesiiti hinnati, põhinedes uuringute DISCOVER1 ja 2 koondandmetele. 24.nädalal oli patsientide hulgas, kellel oli ravieelselt esinenud daktüliit, patsientideosakaal, kes saavutas daktüliidi lahenemise,suurem guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas (59,4%; nominaalne p<0,001) ja guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas (63,5%; p=0,006) võrreldes platseeboga (42,2%).

24.nädalal oli patsientide hulgas, kellel oli ravieelselt esinenud entesiit, patsientideosakaal, kes saavutas entesiidi lahenemise,suurem guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas (49,6%; nominaalne p<0,001) ja guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas (44,9%; p=0,006) võrreldes platseeboga (29,4%).Daktüliidi lahenemise saavutanud (81,2% iga 8nädala järel ja 80,4% iga 4nädala järel ravi saanutest) ja entesiidi lahenemise saavutanud patsientide (62,7% iga 8nädala järel ja 60,9% iga 4nädala järel ravi saanutest) osakaalud püsisid 52.nädalal. Uuringus DISCOVER2 osalenud patsientide seas, kellel esines ravieelselt daktüliit ja entesiit, püsis patsientide osakaal, kellel saavutati daktüliidi taandumine (91,1% iga 8nädala järel ravi saanuterühmas ja 82,9% iga 4nädala järel ravi saanute rühmas) ning entesiidi taandumine (77,5% iga 8nädala järel ravi saanuterühmas ja 67,7% iga 4nädala järel ravi saanute rühmas) ka 100.nädalal.

Uuringutes DISCOVER1 ja 2 demonstreerisid esmaselt perifeerse artriidiga spondüliidi patsiendid, keda raviti guselkumabiga, 24.nädalal suuremat paranemist võrreldes ravieelsega Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) indeksis, võrreldes platseeboga.BASDAI indeksi paranemine püsis 24.nädalast kuni 52.nädalani uuringus DISCOVER1 ja 100.nädalani uuringus DISCOVER2.

Radiograafiline vastus Uuringus DISCOVER2 määrati strukturaalsete kahjustuste progresseerumise inhibeerimist radiograafiliselt ja väljendati kui kogu modifitseeritud van der Heijde-Sharp (vdH-S) skoori keskmist muutust võrreldes ravieelsega. 24.nädalal demonstreeriti guselkumabi iga 4nädala järel saanute rühmas statistiliselt oluliselt väiksemat radiograafilist progresseerumist ja guselkumabi iga 8nädala järel saanute rühmas numbriliselt väiksemat progresseerumist kui platseeboga (tabel11). Guselkumabi annustamisskeemiga üks kord iga 4nädala järel täheldatud kasu radiograafilise progresseerumise inhibeerimisele (st väiksem keskmine muutus võrreldes ravieelsega kogu modifitseeritud vdH-S skooris guselkumabi üks kord iga 4nädala järel saanute rühmas võrreldes platseeboga) oli kõige enam väljendunud patsientidel, kellel olid ravieelselt nii kõrge C-reaktiivse valgu väärtus kui suur arv erosioonkahjustustustega liigeseid.

Tabel11. Kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus võrreldes ravieelsega 24.nädalal uuringus DISCOVER2 Platseebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guselkumab 100mg iga 8nädala järel guselkumab 100mg iga 4nädala järel a statistiliselt mitteoluline p=0,068 (oluline teisene tulemusnäitaja). b p=0,006 (oluline teisene tulemusnäitaja). c LS keskmine muutus = vähimruudu keskmine muutus. d CI=usaldusintervall. 52.nädalal ja 100.nädalal oli keskmine muutusvõrreldes ravieelsega kogu modifitseeritud vdH-S skooris sarnane guselkumabi iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel saanute rühmades (tabel12). Tabel12. Kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus võrreldes ravieelsega 52.nädalal ja 100.nädalal uuringus DISCOVER2 52.nädal guselkumab 100mg iga 8nädala järel guselkumab 100mg iga 4nädala järel

100.nädal guselkumab 100mg iga 8nädala järel guselkumab 100mg iga 4nädala järel a Hinnatavatel patsientideltäheldati muutust kindlaksmääratud ajavahemikul b SD = standardhälve Märkus: Pärast 24.nädalat ei kasutatud platseeborühma Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Uuringutes DISCOVER1 ja 2 esines guselkumabiga ravitud patsientidel märkimisväärne paranemine (p<0,001) füüsilises funktsioonis võrreldes platseeboga, hinnatuna Tervise Hindamise Küsimustiku Puude indeksi (Health Assessment Questionnaire-Disability Index,HAQ-DI) alusel 24.nädalal. HAQ-DIindeksi paranemised püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalani uuringus DISCOVER2. Märkimisväärselt suuremat paranemist võrreldes ravieelsega SF-36 Physical Component Summary (PCS)skooris täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 24.nädalal uuringus DISCOVER1 (p<0,001 mõlema annuserühma puhul) ja DISCOVER2 (p=0,006 iga 4nädala järel saanute rühmas). Mõlemas uuringus täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel 24.nädalal Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue(FACIT-F) scoreskoori suuremat suurenemist võrreldesplatseeboga. Uuringus DISCOVER2 täheldati guselkumabiga ravitud patsientidel 24.nädalal suuremat paranemist tervisega seotud elukvaliteedis, hinnatuna Dermatology Life Quality Index (DLQI) indeksiga võrreldes platseeboga.SF-36 PCS, FACIT-F ja DLQI skooride paranemised püsisid 24.nädalast kuni 52.nädalaniuuringus DISCOVER1 ja 100.nädalani uuringus DISCOVER2. Haavandiline koliit Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmesIIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (QUASAR intravenoosse sissejuhatava ravi uuring, QUASAR säilitusravi uuringja ASTRO subkutaanse sissejuhatava ravi uuring) mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP), bioloogilist ravi(TNF blokaatorid, vedolizumab),Janus-kinaasi(JAK) inhibiitoreid ja/või sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaatoreid (S1PRM) ainult uuringus ASTRO. Lisaks hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga IIbfaasi sissejuhatava ravi annuse leidmise uuringus(QUASAR sissejuhatava ravi annusevahemiku uuring), milles osalev haavandilise koliidiga patsientide rühm oli sarnane IIIfaasi sissejuhatava ravi uuringus osalenutega. Haiguse aktiivsust hinnati modifitseeritud Mayo skooriga (modified Mayo score, mMS): see kolmeosaline Mayo skoor (0…9) koosnes järgmiste alamskooride summast (iga alamskoor 0…3): roojamissagedus (stool frequency, SFS), rektaalne veritsus (rectal bleeding, RBS) ja keskselt hinnatud endoskoopia leiud (endoscopy, ES). Mõõdukat kuni rasket aktiivset haavandilist koliiti määratleti kui mMSvahemikus5…9, RBS ≥1jaES2 (määratletud kui oluline erüteem, puuduv vaskulaarne joonis, limaskesta haprus ja/või erosioonid) võiES3 (määratletud kui spontaanne veritsus ja haavandumine).

Sissejuhatava ravi uuring: QUASAR IS Sissejuhatava ravi uuringus QUASAR IS randomiseeriti patsiendid suhtega 3:2 saama kas 200mg guselkumabi või platseebot intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. Kokku hinnati 701patsienti. Ravieelne mMS-i mediaanoli7, sh 35,5%-l patsientidest oli ravieelne mMS vahemikus 5…6 ja 64,5%-l oli mMS vahemikus 7…9 ning 67,9%-l patsientidest oli ravieelne ES3. Vanuse mediaan oli 39aastat(vahemikus 18…79aastat); 43,1% olid naissoost ning 72,5% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 21,4% asiaatide ja 1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, MTX, 6-MP, AZA ja/või suukaudseid kortikosteroide. Ravieelselt said 72,5% patsientidest aminosalitsülaate,

20,8% patsientidest said immunomodulaatoreid (MTX, 6-MP või AZA) ja 43,1% patsientidest said kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi või JAK inhibiitorite kasutamine oli keelatud.

Kokku 49,1%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi ja/või ravi JAK inhibiitoriga. Neist patsientidest vastavalt 87,5%-l, 54,1%-l ja 18%-l oli varem ebaõnnestunud ravi TNF blokaatoriga, vedolizumabiga või JAK inhibiitoriga ning 47,4%-l oli ebaõnnestunud kaks või enam sellist ravi. Kokku 48,4%patsientidest ei olnud varem saanud bioloogilist ravi ega JAK inhibiitorit ning 2,6% olid varem saanud bioloogilist ravi või JAK inhibiitoritja nende ravi ei olnud ebaõnnestunud.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, mida määratleti mMS skoori järgi 12.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 12.nädalal olid sümptomaatiline remissioon, endoskoopiline paranemine, kliiniline ravivastus, limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastus ja remissioon IBDQ alusel (tabel13).

Guselkumabi rühmas oli 12.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel13. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringus QUASAR IS Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonb Kogu populatsioon 8% (n=280) 23% (n=421) 15% (10%;20%)c Ei olnud saanud bioloogilist 12% (n=137) 32% (n=202) 20% (12%;28%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;14%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Sümptomaatilineremissioonf Kogu populatsioon 21% (n=280) 50% (n=421) 29% (23%;36%)c Ei olnud saanud bioloogilist 26% (n=137) 60% (n=202) 34% (24%;44%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 14% (n=136) 38% (n=208) 24% (16%;33%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Endoskoopiline paranemineg Kogu populatsioon 11% (n=280) 27% (n=421) 16% (10%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 17% (n=137) 38% (n=202) 21% (12%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 5% (n=136) 15% (n=208) 10% (4%;16%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Kliiniline ravivastush Kogu populatsioon 28% (n=280) 62% (n=421) 34% (27%;41%)c Ei olnud saanud bioloogilist 35% (n=137) 71% (n=202) 36% (26%;46%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 20% (n=136) 51% (n=208) 32% (22%;41%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisi Kogu populatsioon 8% (n=280) 24% (n=421) 16% (11%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 11% (n=137) 33% (n=202) 22% (13%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;15%) bioloogilise ravija/või JAK inhibiitori kasutamisele

Väsimuse ravivastusj Kogu populatsioon 21% (n=280) 41% (n=421) 20% (13%;26%)c Ei olnud saanud bioloogilist 29% (n=137) 42% (n=202) 12% (2%;23%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 13% (n=136) 38% (n=208) 25% (17%;34%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Remissioon IBDQaluselk Kogu populatsioon 30% (n=280) 51% (n=421) 22% (15%;29%)c Ei olnud saanud bioloogilist 34% (n=137) 62% (n=202) 28% (18%;38%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 24%(n=136) 39% (n=208) 15% (5%;25%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele a 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. b Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. c p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel (kohandatud vastavalt stratifikatsiooniteguritele: ebaõnnestumine bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisel ja ravieelseltsamaaegne kortikosteroidide kasutamine). d Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas ja 11patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitorit ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. f Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. g Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. h Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. i Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest[neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. j Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastust määratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes ravieelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. k Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. Uuringusse QUASAR ISja sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusse QUASAR kaasati ka 48patsienti, kelle ravieelne mMS oli4, sh ES2 või3 ja RBS ≥1.Patsientidel, kelle ravieelnemMS oli4, oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga (mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise järgi 12.nädalal) kooskõlas mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi kogupopulatsiooniga. Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist juba 2.nädalal ning see vähenemine jätkus 12.nädalani. Säilitusravi uuring: QUASAR MS Uuringus QUASAR MS hinnati568patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12.nädalaks pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas uuringus QUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. Uuringus QUASAR MS randomiseeriti need patsiendid saama subkutaanse säilitusravi skeemi alusel kas 100mg guselkumab iga 8nädala järel, 200mg guselkumabi iga 4nädala järel või platseebot44nädalat. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, mida määratleti mMS-i alusel 44.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 44.nädalal hõlmasid muu hulgas (loetelu ei ole täielik) sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni, histoloogilist limaskesta paranemist endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastust ja remissiooni IBDQ alusel (tabel14). Mõlemas guselkumabi rühmas oli 44.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel14. 44.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringus QUASAR MS Tulemusnäitaja Platseebo 100mg 200mg Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioond 19% (n=190) 45% (n=188) 50% (n=190) 25% 30% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 58% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 30% 32% ja/või JAK (19%; 42%) (21%; 44%) inhibiitori kasutamiselg Sümptomaatiline remissioonh Kogu populatsioond 37% (n=190) 70% (n=188) 69% (n=190) 32% 31% Ei olnud saanud 46% (n=108) 74% (n=105) 76% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 24% (n=75) 65% (n=77) 60% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 39% 37% ja/või JAK (26%; 52%) (23%; 50%) inhibiitori kasutamiselg Kortikosteroididevaba kliiniline remissiooni Kogu populatsioond 18% (n=190) 45% (n=188) 49% (n=190) 26% 29% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 7% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 32% 34% ja/või JAK (21%; 43%) (23%; 45%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline paraneminej Kogu populatsioond 19% (n=190) 49% (n=188) 52% (n=190) 30% 31% Ei olnud saanud 26% (n=108) 53% (n=105) 59% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 45% (n=77) 42% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 36% 35% ja/või JAK (24%; 48%) (23%; 46%) inhibiitori kasutamiselg

Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisk Kogu populatsioond 17% (n=190) 44% (n=188) 48% (n=190) 26% 30% Ei olnud saanud 23% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 38% (n=77) 39% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 28% 31% ja/või JAK (16%; 39%) (20%; 43%) inhibiitori kasutamiselg Kliiniline ravivastusl Kogu populatsioond 43% (n=190) 78% (n=188) 75% (n=190) 34% 31% Ei olnud saanud 54% (n=108) 83% (n=105) 81% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 28% (n=75) 70% (n=77) 67% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 41% 39% ja/või JAK (27%; 54%) (26%; 53%) inhibiitori kasutamiselg Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalal patsientidel, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12.nädalaks pärast sissejuhatavat ravi Kogu populatsioonq 34% (n=59) 61% (n=66) 72% (n=69) 26% 38% Ei olnud saanud 34% (n=41) 65% (n=43) 79% (n=48) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritr Varasem 27% (n=15) 60% (n=20) 56% (n=18) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 33% 29% ja/või JAK (-1%; 62%) (-6%; 59%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline normaliseeruminen Kogu populatsioond 15% (n=190) 35% (n=188) 34% (n=190) 18% 17% Ei olnud saanud 20% (n=108) 38% (n=105) 42% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 31% (n=77) 24% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 21% 16% ja/või JAK (10%; 33%) (6%; 26%) inhibiitori kasutamiselg Väsimuse ravivastuso Kogu populatsioond 29% (n=190) 51% (n=188) 43% (n=190) 20% 13% Ei olnud saanud 36% (n=108) 51% (n=105) 53% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 47% (n=77) 32% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 27% 13% ja/või JAK (13%; 40%) (1%; 26%) inhibiitori kasutamiselg

Remissioon IBDQ aluselp Kogu populatsioond 37% (n=190) 64% (n=188) 64% (n=190) 26% 26% Ei olnud saanud 49% (n=108) 68% (n=105) 74% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 58% (n=77) 53% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 38% 35% ja/või JAK (26%; 50%) (23%; 48%) inhibiitori kasutamiselg a 100mg guselkumabi subkutaanse süstena iga 8nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. b 200mg guselkumabi subkutaanse süstena iga4nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. c Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. d Patsiendid, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. e p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele. f Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas, 6patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 6patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. h Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. i Ei vajanud üldse ravi kortikosteroididega vähemalt 8nädalat enne 44.nädalat ning vastas ka kliinilise remissiooni kriteeriumitele 44.nädalal. j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. k Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavaltGeboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. l Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. m p<0,01, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele n Endoskoopia alamskoor0. o Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastust määratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes sissejuhatava ravi eelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. p Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. q Isikud, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. r Lisaks olid veel 3patsienti platseeborühmas, 3patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 3patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. UuringutesQUASAR IS ja QUASAR MStõestati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja varasemast ravist bioloogilise ravimi või JAK inhibiitoriga. Uuringus QUASAR MSsaid suure põletikukoormusega patsiendid pärast sissejuhatava annustamisskeemi läbimist täiendavat kasu 200mgguselkumabi subkutaansest manustamisestiga 4nädala järelvõrreldes100mg subkutaanse manustamisegaiga 8nädala järel. Nende patsientide seas, kelle CRP sisaldus pärast sissejuhatava annustamise läbimist oli >3mg/l, täheldati kliiniliselt olulist arvulist erinevust >15% kahe guselkumabi annuserühma vahel järgmiste 44.nädala tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon(48% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), kliinilise remissiooni püsimine(88% 200mg iga 4nädala järelvs. 50% 100mg iga 8nädala järel), kortikosteroididevaba kliiniline remissioon(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), endoskoopiline paranemine(52% 200mg iga 4nädala järelvs. 35% 100mg iga 8nädala järel)ja limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 29% 100mg iga 8nädala järel). Uuringusse QUASAR MS kaasati 31patsienti, kellel oli sissejuhatava ravi eelne mMS4, sh ES2või3 ja RBS ≥1, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist uuringus QUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus

QUASAR. Nende patsientide puhul oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga, mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise alusel 44.nädalal, kooskõlas kogupopulatsiooniga.

Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel Uuringus QUASAR MS määratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 44.nädalal mõlemas guselkumabi rühmas, samas kui platseeborühmas täheldati halvenemist (joonis8):

Joonis8. Uuringus QUASAR MS44.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanud patsientide osakaal

Patsiendid, kes saavutasid 24.nädalal ravivastuse guselkumabi pikendatud raviga Guselkumabiga ravitud patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilistvastustsissejuhatava ravi 12.nädalal, said 200mg guselkumabi subkutaanselt 12., 16.ja 20.nädalal. Uuringus QUASAR IS osalenud guselkumabiga ravitud 120-st patsiendist, kes ei olnud saavutanud kliinilist vastust sissejuhatava ravi 12.nädalal, saavutas 24.nädalal kliinilise vastuse66patsienti(55%). 24.nädalal guselkumabiga ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid uuringus QUASAR MS, kus neile manustati 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel. Uuringu QUASAR MS 44.nädalal püsis kliiniline ravivastus 83patsiendil 123-st(67%) ja kliinilise remissiooni saavutas 37patsienti 123-st(30%).

Efektiivsuse taastumine pärast guselkumabi ravivastuse kadumist Üheksateist patsienti, kellele manustati 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järel ja kellel esines esmakordne ravivastuse kadumine(10%) 8.kuni 32.nädalal uuringus QUASAR MS, said guselkumabi pimevaliku alusel annuses 200mg subkutaanseltiga 4nädala järelning neist saavutasid 12nädala pärast sümptomaatilise ravivastuse 11patsienti (58%) ja sümptomaatilise remissiooni saavutasid 5patsienti(26%).

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine Histoloogilist remissiooni määratleti kui Geboes’i histoloogilist skoori ≤2B.0 (neutrofiilide puudumine limaskestas [nii päriskihiskui ka epiteelis], krüptide destruktsiooni puudumine,

erosioonide, haavandumise või granulatsioonikoe puudumine vastavalt Geboes’i klassifitseerimissüsteemile). Uuringus QUASAR IS saavutasid histoloogilise remissiooni 12.nädalal 40% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 19% platseeborühma patsientidest. Uuringus QUASAR MS saavutasid histoloogilise remissiooni 44.nädalal 59% ja 61% patsientidest, kes said raviks 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, ning27% platseeborühma patsientidest.

Limaskesta endoskoopilise välimuse normaliseerumist määratleti kui ES0. Uuringus QUASAR IS saavutasid endoskoopilise normaliseerumise 12.nädalal 15% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 5% platseeborühma patsientidest.

Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta koondtulemusnäitaja Kombinatsiooni sümptomaatilisest remissioonist, endoskoopilisest normaliseerumisest, histoloogilisest remissioonist ja rooja kalprotektiini sisaldusest ≤250mg/kg 44.nädalal saavutas suurem osakaal patsientidest, kes said kas 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, võrreldes platseeboga(vastavalt 22% ja 28% vs. 9%).

Tervisega seotud elukvaliteet 12.nädalal esinesid uuringus QUASAR IS guselkumabi saavatel patsientidel platseeborühmast suuremad ja kliiniliselt olulised paranemised võrreldes ravieelsega põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease,IBD)seotud elukvaliteedis, mida hinnatiIBDQ koguskoori alusel, ja kõigisIBDQ domeeni skoorides(soolesümptomid, sh kõhuvalu ja roojamistung, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon). Need paranemised püsisid guselkumabiga ravitud patsientidel uuringus QUASAR MS kuni 44.nädalani.

Haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimised Uuringus QUASAR ISesines12.nädalaks haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi guselkumabi rühmas väiksemal osakaalul patsientidest kui platseeborühmas(1,9%;8/421vs. 5,4%; 15/280).

ASTRO UuringusASTROrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas guselkumabi400mg subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel;või platseebot. Kokku hinnati418patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli40aastat(vahemik 18…80aastat); 38,8% olid naisedning64,6% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 28,9% asiaatide ja 3,1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP, MTX)ja/või suukaudseid kortikosteroide(kuni20mg prednisooni või ekvivalentiööpäevas). Ravieelselt sai77,3% patsientidest aminosalitsülaate, 20,1% patsientidest immunomodulaatoreid ja32,8% patsientidest kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi, JAK inhibiitorid võiS1PRM-id ei olnud lubatud. Kokku40,2%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline,JAK inhibiitori ja/võiS1PRMravi, 58,1% ei olnud varem bioloogilist ravi, JAK inhibiitorit ja/võiS1PRM-isaanudning1,7% olid varem saanud ravi bioloogilise ravimi, JAK inhibiitori ja/võiS1PRM-iga,mis ei olnud ebaõnnestunud.

UuringusASTROoli esmane tulemusnäitaja kliiniline remissioon 12.nädalal, mida määratleti mMS alusel. 12.nädala teisesed tulemusnäitajad hõlmasid sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kliinilist ravivastust ja histoloogilis-endoskoopilist limaskestaparanemist(vt tabel15). 24.nädalateisesed tulemusnäitajad hõlmasid kliinilist remissiooni ja endoskoopilist paranemist (vt tabel16).

Tabel15. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioon 6% (n=139) 28% (n=279) 21% (15%;28%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 9%(n=79) 36% (n=164) 27% (18%;37%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 4% (n=56) 16% (n=112) 12% (3%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Sümptomaatilineremissioond Kogu populatsioon 21% (n=139) 51% (n=279) 30% (22%;39%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 25% (n=79) 59% (n=164) 34% (22%;46%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 14% (n=56) 41% (n=112) 26% (13%;39%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu populatsioon 13% (n=139) 37% (n=279) 24% (17%;32%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 18% (n=79) 46% (n=164) 28% (17%;40%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 24% (n=112) 16% (6%;26%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Kliiniline ravivastusi Kogu populatsioon 35% (n=139) 66% (n=279) 31% (22%;40%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 42% (n=79) 71% (n=164) 30% (17%;43%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 25% (n=56) 57% (n=112) 31% (17%;45%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisj Kogu populatsioon 11% (n=139) 30% (n=279) 20% (12%;27%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 14% (n=79) 38% (n=164) 25% (14%;35%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 19% (n=112) 11% (1%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ravi ja/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). c Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0 e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas ja 3patsienti guselkumabirühmas varem saanud bioloogilist ravi,JAK inhibiitoritvõi S1PRM-i ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta i Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1 j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta haprusetajaGeboes’i skoor ≤3,1 (sh neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid,haavandumised võigranulatsioonkude)

Tabel16. 24.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Guselkumab Ravierinevusvõrreldes Kliiniline remissioond Kogu 9% (n=139) 35% (n=139) 36% (n=140) 26% 27% populatsioon (17%;35%)e (18%;36%)e Ei olnud saanud 13% (n=79) 49% (n=81) 43% (n=83) 37% 31% bioloogilist ravi, (24%;50%) (18%;44%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 16% (n=57) 27% (n=55) 10% 21% ebaõnnestumine (-1%;21%) (9%;34%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu 12% 40% (n=139) 45% (n=140) 28% 33% populatsioon (n=139) (18%;38%)e (23%;42%)e Ei olnud saanud 18% (n=79) 54% (n=81) 52% (n=83) 37% 34% bioloogilist ravi, (23%;51%) (21%;48%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 19% (n=57) 36% (n=55) 13% 30% ebaõnnestumine (1%;25%) (17%;44%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel b 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel c Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ravija/või S1PRMravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas,1patsient 100mg guselkumabi rühmas ja 2patsienti200mg guselkumabi rühmas varem saanud ravi bioloogiliseravimiga,JAK inhibiitoriga või S1PRM-iga ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel Uuringus ASTROmääratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 12.nädalani; võrreldes platseeborühmaga saavutati guselkumabi rühmassümptomaatiline remissioon suuremal osakaalul patsientidest (joonis9):

Joonis9. Uuringus ASTRO 12.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanudpatsientide osakaal

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist võrreldes platseeboga juba 2.nädalal.

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine 12.nädalaks saavutas histoloogilise remissiooni44% patsientidest, kes said 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina, võrreldes 20%patsientidega platseeborühmas.

24.nädalaks saavutas endoskoopilise normaliseerumise vastavalt 21% ja 26% patsientidest, kes said raviks 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina ja seejärel kas 100mg guselkumabi subkutaanse süstena 16.nädalal ning edasi iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaanse süstena12.nädalal ning edasi iga4nädala järel, võrreldes4% patsientidega platseeborühmas.

Kõhuvalu ja roojamistung 12.nädalal ei esinenud kõhuvalu (56% vs.31%) ja roojamistungi (49% vs.24%) suuremal osakaalul 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina saanud patsientidest võrreldes platseeboga. Tervisega seotud elukvaliteet Haigusespetsiifilist tervisega seotud elukvaliteeti hinnati IBDQ alusel.12.nädalaks saavutati IBDQ remissioon suuremal osakaalul 400mg guselkumabi kombineeritud subkutaanse ravina saanud patsientidest (61%) võrreldes platseeboga (34%).

Crohni tõbi Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes IIIfaasi kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud suukaudseid kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid (AZA, 6-MP, MTX) ja/või bioloogilist ravi (TNF blokaatorid või vedolizumab):need olid kaks identse ülesehitusega 48-nädalast mitmekeskuselist randomiseeritud topeltpimedat platseebo-ja toimeainekontrolliga (ustekinumab) paralleelrühmadegauuringut(GALAXI2 ja GALAXI3) ningüks 24-nädalane mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring (GRAVITI).Kõigil kolmel uuringul oli katkematu raviga disain: guselkumabi rühma (või ustekinumabi rühma uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3) randomiseeritud patsiendid said sama ravi kogu uuringu kestel.

GALAXI2 ja GALAXI3 IIIfaasi uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe Crohni tõve aktiivsusindeksi (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450 ning Crohni tõve lihtsa endoskoopilise skooriga (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD), mille väärtus oli ≥6 (või ≥4 isoleeritud niudesoole haigusegapatsientidel). GALAXI2/3 lisakriteeriumite hulka kuulusid ööpäevane keskmine roojamissagedus (stool frequency, SF) >3 või keskmine ööpäevane kõhuvaluskoor (abdominal pain, AP) >1.

Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 randomiseeriti patsiendid suhtega 2:2:2:1 saama ühte järgmistest: 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel; või 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või ustekinumabi annuses ligikaudu 6mg/kg intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalalning seejärel90mg ustekinumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või platseebot. Platseeboga ravivastust mittesaavutanud patsientidele manustati alates 12.nädalast ustekinumabi.

Uuringutes GALAXI2 (n=508) ja GALAXI3 (n=513) hinnati kokku 1021patsienti. Vanuse mediaan oli 34aastat (vahemik 18…83aastat), 57,6% olid mehed; 74,3% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,3% asiaatidena ja 1,5% mustanahalistena.

Uuringus GALAXI2 oli 52,8%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 7,5% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,9% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 5,3% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnudebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 37,4% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 29,9% patsientidest.

Uuringus GALAXI3 oli 51,9%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,3% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 9,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,5% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 6,6% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 36,1% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 30,2% patsientidest.

Tabelites17(12.nädal) ja 18(48.nädal) on esitatud uuringute GALAXI2 ja GALAXI3peamiste kaastulemusnäitajate ja oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed võrreldes platseeboga. Oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed 48.nädalal võrreldes ustekinumabiga on esitatud tabelites19 ja20.

Tabel17. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 22% (n=76) 47%i (n=289) 15%(n=72) 47%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 18% (n=34) 50% (n=121) 15% (n=27) 50% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 23% (n=39) 45% (n=150) 15% (n=39) 47% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline ravivastuse12.nädalal Kogu populatsioon 11% (n=76) 38%i (n=289) 14% (n=72) 36%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 15% (n=34) 51% (n=121) 22% (n=27) 41% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 5% (n=39) 27% (n=150) 8% (n=39) 31% (n=150) ravi ebaõnnestumined Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad PRO-2 remissioonf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=76) 43%i (n=289) 14% (n=72) 42%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 24% (n=34) 43% (n=121) 15% (n=27) 47% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 13% (n=39) 41% (n=150) 13% (n=39) 39% (n=150) ravi ebaõnnestumined Väsimuse ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 29% (n=76) 45%j (n=289) 18% (n=72) 43%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 32% (n=34) 48% (n=121) 19% (n=27) 46% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 26% (n=39) 41% (n=150) 18% (n=39) 43% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 1% (n=76) 15%(n=289) 8% (n=72) 16% (n=293) Ei ole varem bioloogilist 3% (n=34) 22% (n=121) 19% (n=27) 25% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 0% (n=39) 9% (n=150) 0% (n=39) 9% (n=150) ravi ebaõnnestumined a Intravenoosne sissejuhatavravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal –selles tabeliveerus on kahe guselkumabi ravirühma kombineeritud andmed, sest patsiendid said kuni 12.nädalani intravenoosset sissejuhatavat ravi sama annustamisskeemi alusel. b Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. c Lisaks olid veel 9patsienti platseeborühmast ja 38patsienti 200mg guselkumabi intravenoosse ravi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. d Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid või vedolizumab) suhtes. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f PRO-2 remissiooni määratleti kui AP (kõhuvalu) keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF (roojamissagedus) keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. g Väsimuse ravivastust määratleti kuilühiküsimustiku „PROMISFatigueShort Form 7a“ skoori≥7-punktilist paranemist. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i p <0,001 j p <0,05

Tabel18. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonc48.nädalalf Kogu 12% 45%e 51%e 14% 44%e 48%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastusd48.nädalalf Kogu 7% 38%e 38%e 6% 33%e 36%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. c Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. d Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. e p <0,001 f Osalejad, kes vastasid ebapiisava ravivastuse kriteeriumitele 12.nädalal, loeti ravivastuseta uuritavate hulka ka 48.nädalal, sõltumata raviharust. Tabel19. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabipuhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi 6mg/kg i.v. i.v. i.v. 6mg/kg i.v. i.v. i.v. sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav ravi → 90mg ravi → ravi → ravi → 90mg ravi → ravi → iga 8nädala 100mg iga 200mg iga iga 8nädala 100mg iga 200mg iga järel s.c. 8nädala 4nädala järel s.c. 8nädala 4nädala süstetenaa järel s.c. järel s.c. süstetenaa järel s.c. järel s.c. Kliiniline remissioon 48.nädalalja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 39% 42% 49% 28% 41%k 45%k populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastuse 48.nädalall Kogu 42% 49% 56% 32% 47% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline remissioonf48.nädalal Kogu 20% 27% 24% 13% 24%k 19% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kliiniline remissioong 48.nädalal Kogu 65% 64% 75% 61% 66% 66% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonh 48.nädalall Kogu 61% 63% 71% 59% 64% 64% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Püsiv kliiniline remissiooni 48.nädalal Kogu 45% 46% 52% 39% 50% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150)

PRO-2 remissioonj 48.nädalal Kogu 59% 60% 69% 53% 58% 56% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. g Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. h Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. i Püsivat kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 ≥80%-l kõigist visiitidest ajavahemikus alates 12.nädalast kuni 48.nädalani (vähemalt 8visiiti 10-st), kaasa arvatud 48.nädalal. j PRO-2 remissiooni määratleti kui AP keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. k p <0,05 l 48.nädala ravivastuseid hinnati sõltumatult 12.nädala kliinilisest ravivastusest Tabel20. Efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabi puhul 48.nädalal GALAXI2 ja GALAXI3 koonduuringutes Kliiniline remissioon48.nädalal ja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 34% (n=291) 42% (n=286) 47% (n=296) populatsioon Ei ole varem 43% (n=121) 51% (n=116) 55% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 26% (n=156) 37% (n=153) 41% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopiline ravivastusg48.nädalal Kogu 37% (n=291) 48% (n=286) 53% (n=296) populatsioon Ei ole varem 43% (n=121) 59% (n=116) 59% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 31% (n=156) 43% (n=153) 47% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopilineremissioonh48.nädalal Kogu 16% (n=291) 25% (n=286) 21% (n=296) populatsioon Ei ole varem 19% (n=121) 34% (n=116) 27% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 13% (n=156) 21% (n=153) 14% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Kliiniline remissiooni48.nädalal Kogu 63% (n=291) 65% (n=286) 70% (n=296) populatsioon

Ei ole varem 75% (n=121) 73% (n=116) 77% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 53% (n=156) 61% (n=153) 64% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Lisaks olid veel 14patsienti ustekinumabi rühmast, 21patsienti 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel saanud rühmastja 17patsienti 100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel saanud rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. f Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. g Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 tõendati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust olenemata vanusest, soost, rassist ja kehakaalust. IIIfaasi GALAXI koonduuringute alarühma analüüsis said suure põletikukoormusega patsiendid sissejuhatava ravi järel täiendavat kasu, kui neile manustati subkutaanselt 200mg guselkumabi iga 4nädala järel, võrreldes säilitusraviskeemiga, milles manustati subkutaanselt 100mg guselkumabi iga 8nädala järel. Kahe guselkumabi annuserühma vahel täheldati kliiniliselt olulist erinevust patsientidel, kellel pärast sissejuhatava ravi läbimist oli CRP >5mg/l, järgmiste tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:54,1% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 71,0%); endoskoopiline ravivastus 48.nädalal(100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:36,5% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel:50,5%); ja PRO-2remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel: 51,8% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 61,7%).

Kliiniline remissioon ajateljel CDAI skoorid dokumenteeriti igal patsiendi visiidil. Joonisel10on näidatud kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani.

Joonis10. Kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani GALAXI2 ja GALAXI3 koonduuringutes

Tervisega seotud elukvaliteet Võrreldes platseeboga täheldati 12.nädalal guselkumabi ravirühmades suuremat paranemist algtasemest põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease, IBD) seotud elukvaliteedis hinnatuna IBDQ koguskoori järgi. Mõlemas uuringus püsis paranemine 48.nädalani.

GRAVITI IIIfaasi uuringus GRAVITI määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe kui CDAI skoori vahemikus ≥220 kuni ≤450 ja CD (SES-CD) skoori ≥6 (või ≥4 isoleeritud niudesoole haigusega patsientidel) ning keskmist ööpäevast SF skoori ≥4 või keskmist ööpäevast AP skoori ≥2.

Uuringus GRAVITI randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1:1 saama kas 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot. Kõik platseeborühma patsiendid, kes vastasid päästeravi kriteeriumitele, said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabiga subkutaanselt 16., 20. ja 24.nädalal, millele järgnes 100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel. Kokku hinnati 347patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli 36aastat (vahemik 18…83aastat), 58,5% olid mehed ning 66% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 21,9% asiaatide ja 2,6% mustanahalistena.

Uuringus GRAVITI oli 46,4%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi, 46,4% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 7,2% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Ravieelselt sai 29,7% patsientidest suukaudseid kortikosteroide ning 28,5% patsientidest sai tavapäraseid immunomodulaatoreid.

Tabelis21 on esitatud peamiste kaastulemus-ja oluliste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused võrreldes platseeboga 12.nädalal.

Tabel21. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringus GRAVITI Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 56%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 25% (n=56) 50% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 60% (n=108) ebaõnnestuminee Endoskoopiline ravivastusf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 41%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 27% (n=56) 49% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 33% (n=108) ebaõnnestuminee Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad Kliiniline ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 33% (n=117) 73%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 38% (n=56) 68% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 28% (n=53) 78% (n=108) ebaõnnestuminee PRO-2 remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 17% (n=117) 49%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 18% (n=56) 44% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 52% (n=108) ebaõnnestuminee a 400mg guselkumabi subkutaanselt 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kliiniline remissioon: CDAI skoor <150 c p<0,001 d Lisaks olid veel 8patsienti platseeborühmast ja 17patsienti 400mg subkutaanse guselkumabi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. f Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega. g Kliiniline ravivastus: CDAI skoori ≥100-punktiline vähenemine võrreldes ravieelsegavõi CDAI skoor <150. h PRO-2 remissioon: AP keskmine ööpäevane skoor ≤1 ning SF keskmine ööpäevane skoor ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. 24.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni oluliselt suurem osakaal neist patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel, võrreldes platseeboga (vastavalt 60,9% ja 58,3% vs. 21,4%, mõlemad p-väärtused <0,001). 48.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni 60% ja 66,1% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabisubkutaansete süstetena, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

48.nädalaks saavutas endoskoopilise ravivastuse 44,3% ja 51,3% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

Tervisega seotud elukvaliteet Uuringus GRAVITI täheldati IBD-ga seotud elukvaliteedi kliiniliselt olulist paranemist hinnatuna IBDQ koguskoori alusel 12.nädalal ja 24.nädalal võrreldesplatseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada guselkumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta psoriaatilise artriidi, haavandilise koliidi ja Crohni tõvekorral. 100mg pen-süstleid (PushPen ja OnePress) ei ole laste populatsioonis uuritud ja neid ei ole soovitatav lastel kasutada(lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

Naastuline psoriaas lastel Guselkumabi ohutust ja efektiivsust hinnati ühes mitmekeskuselises randomiseeritud platseebo-ja aktiivse bioloogilise võrdlusravimi kontrolliga uuringus (PROTOSTAR) 120lapsel ja noorukil vanuses 6kuni 17aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kes olid valgusravivõi süsteemse ravi kandidaadid ning kelle haigus ei olnud piisavalt kontrollitud valgusravija/või paiksete teraapiate abil. PROTOSTAR toimus kahes osas. 1.osa hõlmas 16-nädalast randomiseeritud, platseebo-ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga perioodi, millele järgnes ravi ärajätmise ja guselkumabi korduva ravi või ravialustamise kontrollita periood kuni 52.nädalani. 2.osa hõlmas avatud guselkumabi haru kuni 52.nädalani.

Kaasatud patsientide IGA skoor 5-punktilisel üldise haiguse raskuse skaalaloli ≥3, PASI ≥12 ja minimaalne haaratud kehapindala (BSA) ≥10% ningneil olivähemalt üks järgmistest: 1)väga paksud kolded, 2)kliiniliselt oluline näo, suguelundite või käte/jalgade haaratus, 3)PASI ≥20, 4)BSA >20% või 5)IGA=4. Uuringusse ei kaasatud tilgakujulise, erütrodermilise ega pustuloosse psoriaasiga patsiente.

1.osas randomiseeriti 92patsienti vanuses 6kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena kas guselkumabi (n=41) või platseebot (n=25) 0-nädalal, 4.ja 12.nädalal või aktiivset bioloogilist võrdlusravimit (n=26) üks kord nädalas. 2.osas kaasati veel 28noorukit vanuses 12kuni 17aastat saama subkutaansete süstetena guselkumabi 0-nädalal, 4.nädalal ja edaspidi iga 8nädala järel. Guselkumabi rühmas said patsiendid, kelle kehakaal oli alla 70kg, annuse 1,3mg/kg, mis manustati 45mg/0,45ml pen-süstli abil, ja patsiendid, kelle kehakaal oli vähemalt 70kg, said 100mg, mis manustati süstli abil.

Esmased kaastulemusnäitajad olid 16.nädalaks PASI75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal ja IGA skoori0 („puhas“) või1 („minimaalne“) saavutanud patsientide osakaal. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid muu hulgas 16.nädalaks PASI90 ravivastuse, IGA skoori0 („puhas“) või PASI100 ravivastuse saavutanud patsientide osakaalud. Uuringu kontrolliga osa 92patsiendi ravieelsed demograafilised omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad. Kokkuvõtteks olid 55% meessoost, 85% europiidsest rassist, keskmine kehakaal oli ligikaudu 57,3kg ja keskmine vanus oli 12,9aastat, kusjuures 33% patsientidest olid nooremad kui 12-aastased.

Ravieelsed haiguse omadused olid üldiselt ravirühmade lõikes võrreldavad, kusjuures ravieelne BSA mediaan oli 20%, ravieelne PASI skoori mediaan ligikaudu17 ja ravieelne IGA skoor „raske“ 20%-l (platseebo) ja 24%-l (guselkumab) patsientidest ning psoriaatriline artriit oli anamneesis 3,3%-l patsientidest.

Naha üldseisund Guselkumabi ravi tulemusel esines 16.nädalaks märkimisväärne paranemine haiguse aktiivsuse mõõdikutes võrreldes platseeboga. Efektiivsuse võtmetulemused uuringu tulemusnäitajate järgi on esitatud alljärgnevas tabelis22.

Tabel22. Kokkuvõte tulemusnäitajatest 16.nädalal uuringus PROTOSTAR

IGA skoorid „puhas“ (0) või „minimaalne“(1), n (%) IGA skoor „puhas“(0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 PASI75 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI90 ravivastusega patsiendid, n (%) PASI100 ravivastusega patsiendid, n (%) CDLQI muutus võrreldes ravieelsega, LS keskmine (95% -1,88 (-3,81; 0,05) -7,28 (-8,87; -5,68) <0,001 CI)a CDLQI=laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeks (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS keskmine=vähimruutude keskmine Pärast uuringu PROTOSTAR 1.osa 16-nädalast platseebokontrolliga perioodi lõpetati ravi guselkumabiga ravitud patsientidel, kes olid 16.nädalaks saavutanud PASI90 ravivastuse. PASI90 ravivastuse kadumist täheldati juba 12nädalat pärast guselkumabiga ravi lõpetamist, kusjuures aja mediaan PASI90 ravivastuse kadumiseni oli ligikaudu 24nädalat. Neist guselkumabiga ravitud patsientidest, kellel ei õnnestunud 16.nädalaks PASI90 ravivastustsaavutada, saavutasid72,2% patsientidest, kes jätkasidravi guselkumabiga veel 32nädala jooksul,52.nädalaks PASI75 ravivastuse ning 61,1% saavutasid 52.nädalaks PASI90 ravivastuse. 0-nädalal platseeborühma randomiseeritud patsientidest, kellel ei saavutatud 16.nädalaks PASI90 ravivastust ja viidi üle saama guselkumabi, saavutasid 52.nädalaks PASI75 ja PASI90 ravivastuse vastavalt 95,0% ja 65,0%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse 100mg subkutaanset süstimist tervetele isikutele saabus guselkumabi keskmine (±SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 8,09±3,68mikrogrammi/ml ligikaudu 5,5päeva pärast annustamist.Guselkumabi absoluutne biosaadavus pärast 100mg ühekordset subkutaanset süstet oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 49%. Naastulise psoriaasiga patsientidel saavutas guselkumab tasakaalukontsentratsiooniseerumis 20.nädalaks pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel.Kahes IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga patsientidel olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt (±SD) 1,15±0,73mikrogrammi/ml ja 1,23±0,84mikrogrammi/ml.Guselkumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientideloli sarnane psoriaasiga patsientidel täheldatuga. Pärast 100mg guselkumabisubkutaanset manustamist nädalatel0, 4 ja seejärel iga 8nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis samuti keskmiselt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml. Pärast 100mg guselkumabi subkutaansetmanustamist iga 4nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis keskmiselt ligikaudu 3,8mikrogrammi/ml. Guselkumabi farmakokineetika oli haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnane. Pärast 200mg guselkumabi manustamist soovitatava intravenoosse sissejuhatava annustamisskeemi alusel 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel 68,27mikrogrammi/ml ja Crohni tõvega patsientidel 70,5mikrogrammi/ml.

Pärast 400mg guselkumabi manustamist soovitatava subkutaanse sissejuhatava annustamisskeemi alusel0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel hinnanguliselt 28,8mikrogrammi/ml jaCrohni tõvega patsientidel 27,7mikrogrammi/ml. Kogu süsteemne ekspositsioon (AUC) pärast soovitatavat sissejuhatavaraviannustamisskeemi oli subkutaanse ja intravenoosse sissejuhatava ravi järel sarnane.

Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel haavandilise koliidiga patsientidele olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,4mikrogrammi/ml ja 10,7mikrogrammi/ml.

Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel Crohni tõvega patsientidele olid guselkumabiminimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml ja 10,1mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala terminaalse faasi kestel (V ) pärast ravimi ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi kõigi uuringute lõikes vahemikku ligikaudu 7kuni 10l. Biotransformatsioon

Guselkumabi täpset metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Kuna guselkumab on inimese IgG mAb, degradeeritakse see eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu pidi samal viisil nagu endogeenne IgG.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi vahemikku 0,288kuni 0,479l ööpäevas kõigi uuringute lõikes. Guselkumabi keskmine poolväärtusaeg (T ) oli kõigi uuringute lõikes ligikaudu 17ööpäeva tervetel isikutel ja ligikaudu 15kuni 18ööpäeva 1/2 naastulise psoriaasiga patsientidelning ligikaudu 17ööpäeva haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et samaaegne MSPVAde, AZA, 6-MP, suukaudsete korikosteroidide ja csDMARDide nagu MTXkasutamine ei mõjutanud guselkumabi kliirensit. Lineaarsus/mittelineaarsus

Guselkumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes ligikaudu annusega proportsionaalselt pärast ühekordsete annuste 10mg kuni 300mg subkutaanset süstimist tervetele vabatahtlikele või naastulise psoriaasiga patsientidele.Guselkumabi kontsentratsioonid seerumis olid ligikaudu annusega proportsionaalsed pärast ravimi intravenoosset manustamist haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidele. Lapsed

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6…17-aastastel lastel ja noorukitel, keda raviti guselkumabi subkutaanse süstega, kasutades 45mg/0,45ml pen-süstlit või 100mg süstlit (vt lõik4.2), saabusid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis 20.nädalaks ja need olid samas vahemikus nagu täheldatud täiskasvanutel.

Soovitatava annustamisskeemiga saavutatakse naastulise psoriaasiga lastel täiskasvanutega sarnased eeldatavad guselkumabi kontsentratsioonid seerumis kogu kehakaaluvahemikus.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Kokku sai guselkumabi ja kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi 1384naastulise psoriaasiga patsienti IIIfaasi kliinilistest uuringutest, neist 70patsienti olid 65-aastased või vanemad, sh 4patsienti, kes olid 75-aastased või vanemad. 746-st psoriaatilise artriidiga patsiendist, kes olid guselkumabiga kokku puutunudIIIfaasi kliinilistes uuringutes, kokku 38patsienti olid 65-aastased või vanemad ja ükski patsient ei olnud 75-aastane ega vanem.859-sthaavandilise koliidiga patsiendist, kes said guselkumabi II/IIIfaasi kliinilistes uuringutes ning lülitati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, kokku 52patsienti olid 65-aastased või vanemad ja 9patsienti olid 75-aastased või vanemad. IIIfaasi kliinilistes uuringutes guselkumabi saanud 1009-stCrohni tõvega patsiendist, kes kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, olid 39patsienti 65-aastased või vanemad ning 5patsienti75-aastased või vanemad.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid naastulise psoriaasi, psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel näitasidilmsete muutuste puudumist CL/F hinnangus ≥65-aastastel patsientidel võrreldes <65-aastaste patsientidega, mis viitab sellele, et eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Neeru-või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiifilisi uuringuid neeru-või maksakahjustuse mõju hindamiseks guselkumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Muutumatu guselkumabi (IgG mAb) renaalne eliminatsioon on eeldatavasti vähene ega oma suurt tähtsust; samamoodi ei oma maksakahjustus eeldatavasti mõju guselkumabi kliirensile, sest IgG mAb-d elimineeritakse peamiselt intratsellulaarse katabolismi käigus.Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei olnud kreatiniini kliirensil ega maksafunktsioonil olulist mõju guselkumabi kliirensile.

Kehakaal

Guselkumabi kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaalu suurenemisega, kuid kliinilistes uuringutes täheldatud andmed näitavad, et kehakaalu alusel annuse kohandamine ei ole õigustatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja pre-/postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega oli guselkumab hästi talutav intravenoosse ja subkutaanse manustamistee kasutamisel. Iganädalane subkutaanne manustamine makaakidele annuses 50mg/kg andis tulemuseks ekspositsiooni (AUC) väärtuse, mis oli vähemalt 23-kordne võrreldes maksimaalsete kliiniliste ekspositsioonidega pärast intravenoosselt manustatud 200mg annust. Lisaks sellele ei märgatud korduvtoksilisuse uuringute ning kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogiliste sihtuuringute jooksul makaakidel mingeid immunotoksilisi ega kardiovaskulaarset ohutust mõjutavaid farmakoloogilisi toimeid.

Histopatoloogilistel hindamistel ei esinenud preneoplastilisi muutusi loomadel, kes olid saanud ravi kuni 24nädala jooksul,ega ka pärast 12-nädalast taastumisperioodi, mille käigus oli toimeaine seerumis tuvastatav.

Guselkumabi mutageensust egakartsinogeensust ei ole uuritud.

Guselkumabi ei leitud makaakide rinnapiimas mõõdetuna 28.sünnijärgsel päeval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tremfya 100mg OnePresssüstelahus pen-süstlis

1ml lahust klaasist süstlis, millel onbromobutüülkummist punnkorkja mis on pen-süstli koosseisus. Pen-süstlil on automaatne nõelapiiraja. Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis

1ml lahust klaasist süstlis, millel onbromobutüülkummist punnkorkja mis on pen-süstli koosseisus. Pen-süstlil on automaatne nõelapiiraja. Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui olete OnePresspen-süstli või PushPenpen-süstli külmkapist välja võtnud, jätke pen-süstel karpi ja laske sellel soojeneda toatemperatuurini, oodates 30minutit enne Tremfyasüstimist. Pen-süstleidei tohi loksutada.

Enne kasutamist on soovitatav pen-süstleidvisuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge, värvitu kuni helekollane ja selles võib olla veidi väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Tremfya’t ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või selle värvus on muutunud või kui selles on suuri nähtavaid osakesi.

Igasse pakendisse on lisatud infoleht „Kasutusjuhend“, milles on täpselt kirjeldatud pen-süstlite ettevalmistamist ja süstimist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis

EU/1/17/1234/0021pen-süstel EU/1/17/1234/0032pen-süstlit

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis

EU/1/17/1234/0101pen-süstel EU/1/17/1234/0112pen-süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus süstlis Tremfya 200mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tremfya 200mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 200mg guselkumabi (guselkumabum) 2ml lahuses.

Tremfya 200mgsüstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 200mg guselkumabi (guselkumabum) 2ml lahuses.

Guselkumab on hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud täielikult humaniseeritud immunoglobuliin G1 lambda (IgG1λ) monoklonaalne antikeha (mAb).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Ravim sisaldab 1mg polüsorbaat80 (E433) ühes süstlis/pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik) Süstelahus (süstevedelik)pen-süstlis (PushPen)

Lahus on selge ja värvitu kuni helekollaneningvõib sisaldada väikses koguses väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi; lahusepH sihtväärtus5,8 ja ligikaudne osmolaarsus 367,5mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haavandiline koliit

Tremfya on näidustatudmõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõi kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

Crohni tõbi

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõikelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

See ravimpreparaaton ette nähtud kasutamiseks arsti juhtimise ja järelevalve all, kes on kogenud nende seisunditediagnoosimises ja ravis, mille puhul seeon näidustatud.

Annustamine

Haavandiline koliit Soovitatav on üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena (manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei olekliinilise hinnangu alusel saanudsissejuhatavastravistpiisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 100mg annuse kohta vt Tremfya 100mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadudkasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõbi Soovitatav on üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg infusioonilahusekontsentraadiravimi omaduste kokkuvõtet. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena(manustatunakahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1). 100mg annuse kohta vt Tremfya 100mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadud kasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb jätkata annustamist tavapärasel raviskeemis ette nähtudajal. Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik5.2). ≥65-aastaste patsientidekohta on andmed piiratud ja ≥75-aastaste patsientidekohta on andmed väga piiratud (vt lõik5.2).

Neeru-või maksakahjustus Tremfya’t ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Üldiselt ei ole nende seisundite puhul oodata erilist mõju monoklonaalsete antikehade farmakokineetikale ning annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Lisateavet guselkumabi eliminatsiooni kohta vt lõik5.2.

Lapsed Tremfya ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastelja noorukitelei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanne.Süstekohad on kõht, reis ja õlavarre tagakülg. Tremfya’t ei tohi süstida kohtadesse, kusnahk on hell, verevalumitega, punetav, kõva, paksenenud või ketendav.

Pärast õige subkutaanse süste tehnika omandamist võivad patsiendid Tremfya’t ise süstida, kui arst leiab, et see on asjakohane. Siiski peab arst tagama patsientide sobiva meditsiinilise jälgimise. Patsiente tuleb juhendada, et nad süstiksid kogu lahuse kogusevastavalt ravimi karpi lisatud infolehele „Kasutusjuhend“.

Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised aktiivsed infektsioonid (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Guselkumabvõib suurendada infektsiooniriski. Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil on mis tahes kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon,seni kuni infektsioon on taandunud või adekvaatselt ravitud. Guselkumabiga ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma abi saamiseks arsti poole, kui neil tekivad kliiniliselt olulise kroonilise või ägeda infektsiooni nähud või sümptomid. Kui patsiendil areneb kliiniliselt oluline või tõsine infektsioon või ta ei allu standardsele ravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ravikatkestada, kuni infektsioon on taandunud.

Ravieelne tuberkuloosiuuring

Enne ravi alustamist peab patsiente uurima tuberkuloosi (Tb) infektsiooni suhtes. Patsiente, kes saavad ravi guselkumabiga, tuleb jälgida aktiivse Tb nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi. Patsientidel, kellel on eelnevas anamneesis latentne või aktiivne Tb ning ei ole võimalik kinnitada adekvaatse ravikuuri läbimist, tuleb enne ravi alustamist kaaluda Tb-vastast ravi.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksiast(vt lõik4.8). Mõned tõsised ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid mitu päeva pärast guselkumabiga ravi saamist, sh urtikaaria ja düspnoe juhud. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni esinemisel tuleb otsekohe katkestada guselkumabimanustamine ja rakendada sobivat ravi.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemised

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldati guselkumabiga iga 4nädala järel ravitud patsientidel maksaensüümide aktiivsuse suurenemist sagedamini kui guselkumabiga iga 8nädala järel ravitud või platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.8).

Kui psoriaatilise artriidi korral määratakse ravi guselkumabiga iga 4nädala järel, on soovitatav maksaensüüme kontrollida enne ravi alustamist ja edaspidi vastavalt patsiendi tavapärasele ravile. Kui täheldatakse alaniini aminotransferaasi (ALAT)või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT)aktiivsuse suurenemist ja kahtlustatakse ravimist tingitud maksakahjustust, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni selle diagnoosi välistamiseni.

Immuniseerimised

Enne ravi alustamistpeab kaaluma kõigi vajalike immuniseerimiste teostamist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Patsientidele, keda ravitakse guselkumabiga, ei tohi samaaegselt manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed immuunvastuse kohta elus-või inaktiveeritud vaktsiinidele.

Enne elusviirus-või elusbaktervaktsiiniga immuniseerimist tuleb ravi katkestada vähemalt 12nädalaks pärast viimase annuse manustamist ning ravi võib jätkata vähemalt 2nädala möödumisel vaktsineerimisest. Ravi määravadarstidpeavadtutvuma konkreetse vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ja juhiseid immunosupressantide samaaegse kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat80sisaldus Ravim sisaldab 1mg polüsorbaat80 (E433) ühes süstlis/pen-süstlis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed CYP450 substraatidega

Ühes Ifaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel ei olnud muutused pärast guselkumabi ühekordset annustamist midasolaami, S-varfariini, omeprasooli, dekstrometorfaani ja kofeiini süsteemsetes ekspositsioonides (C ja AUC ) kliiniliselt olulised, mis viitab sellele, et koostoimed guselkumabi ja erinevate CYP ensüümide substraatide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP1A2) vahel on ebatõenäolised. Puudub vajadus annuse kohandamiseks guselkumabi manustamisel koos CYP450 substraatidega. Samaaegne immunosupressiivne ravi või valgusravi Psoriaasi uuringutes ei ole uuritudguselkumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või valgusraviga.Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne metotreksaat (MTX) ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

Haavandilise koliidi ja Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud immunomodulaatorite (nt asatiopriin [AZA], 6-merkaptopuriin [6-MP]) ega kortikosteroidide samaaegne kasutamine ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 12nädalat pärast ravi.

Rasedus

Guselkumabi kasutamise kohta raseduse ajalon andmeidpiiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tremfya kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

On teadmata, kas guselkumab eritub inimese rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimese paari sünnitusjärgse päeva jooksul ning seejärel väheneb nende hulk kiiresti väikeste kontsentratsioonideni; seega ei saa sel perioodil välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada imetaminevõi loobuda ravist Tremfya’ga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Teave guselkumabi eritumise kohta loomade (makaagid) piima: vt lõik5.3.

Fertiilsus

Guselkumabi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tremfya ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatikõrvaltoimenahingamisteede infektsioonidest (ligikaudu 8%-lpatsientidest haavandilise koliidi uuringutes, 11%-lpatsientidest Crohni tõve uuringutes ja15%-lpatsientidest psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes).

Tremfya’ga ravitud patsientide üldised ohutusprofiilid on psoriaasi, psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvekliinilistes uuringutes,samutituruletulekujärgse kogemuse jooksulteatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist kokkuleppelist jaotust: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimenasuurenenud transaminaaside aktiivsusest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine,ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hüpertransaminaseemia) guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (8,6% iga 4nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas ja 8,3% iga 8nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas) kui platseeborühmas (4,6%).Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimenatransaminaaside suurenenud aktiivsusest (vt eespool) 12,9% patsientidest iga 4nädala järel ravi saanud rühmas ja 11,7% patsientidest iga 8nädala järel ravi saanud rühmas. Laboratoorsete hinnangute põhjal jäi enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemistest (ALAT ja ASAT) ≤3xnormi ülempiiri (ULN, upper limit of normal) piiridesse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemised vahemikus >3 kuni ≤5xULN ja >5xULN olid väikse esinemissagedusega, esinedes palju tihedamini guselkumabiiga 4nädala järel saanud rühmas kui guselkumabiiga 8nädala järel saanud rühmas (tabel2).Sarnast esinemissageduste mustrit raskuse ja ravirühmade järgi täheldati 2-aastase IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilise uuringu lõpuni.

Tabel2. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide esinemissagedus algtaseme järgselt kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus ALAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% ASAT >1 kuni ≤3x ULN >3 kuni ≤5x ULN >5x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a platseebokontrolliga periood. b siia ei kuulu patsiendid, kes olid randomiseeritud saama algselt platseebot ja viidi üle guselkumabile. c patsientide arv, kellel oli ajavahemiku jooksul vähemalt ühel korral tehtud uuringu alustamisele järgnev spetsiifiliste laboriuuringute hindamine. Psoriaasi kliinilistes uuringutes oli transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ühe aasta jooksul patsientidel, kes said guselkumabiannuse iga 8nädala järel, sarnane sellega, mida täheldati iga 8nädala järel guselkumabiannuse saanud patsientidel psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes. 5aasta jooksul transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ei suurenenud pärast üheaastast ravi guselkumabiga. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi olid ≤3xULN. Enamikul juhtudel oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv ega viinud ravi katkestamiseni. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati platseebokontrolliga sissejuhatava perioodi (nädalad0…12) jooksul kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) sagedamini guselkumabiga ravi saanute rühmas (1,7%-l patsientidest) kui platseeborühmas (0,6%-l patsientidest). Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati ligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni kõrvalekalle ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) 3,4%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 4,1%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 2,4%-ga platseeborühmas. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsis olitehtud laboratoorsete hindamiste alusel ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus väiksem võrreldes sellega, mida täheldati psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilistes uuringutes. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati guselkumabiga ravi saanud patsientidel platseebokontrolliga perioodil (12.nädal) ALAT-i (<1%-l patsientidest) ja ASAT-i (<1%-l patsientidest) aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatatiligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN2,7%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel

subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 2,6%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas. Enamikul juhtudest oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni.

Neutrofiilide arvu vähenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodijooksul kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (0,9%) kui platseeborühmas (0%). Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest 0,9% guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Enamikel juhtudel oli neutrofiilide arvu vähenemine veres kerge ja mööduv, sellega ei kaasnenud infektsiooni ja see ei põhjustanud ravi katkestamist.

Gastroenteriit Kahes IIIfaasi psoriaasi kliinilises uuringus esines platseebokontrolliga perioodi jooksul gastroenteriiti sagedamini guselkumabiravirühmas (1,1%) võrreldes platseeboga (0,7%). 264.nädalaks teatati gastroenteriidist 5,8% kõigist guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Gastroenteriit oli kõrvaltoimena vähetõsine ega põhjustanud guselkumabiga ravi katkestamist kuni 264.nädalani. Gastroenteriidi esinemise määrad, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul olid sarnased neile, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid Kahes psoriaasi IIIfaasi kliinilises uuringus seostati 48nädala jooksul 0,7% guselkumabi süstetest ja 0,3% platseebo süstetest süstekoha reaktsioonidega. 264.nädalaks seostati 0,4% guselkumabi süstetest süstekoha reaktsioonidega. Süstekoha reaktsioonid olid raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad; ükski neist ei olnud tõsineja üks viisguselkumabigaravi katkestamiseni.

Kahes psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilises uuringus oli patsientidearv, kellel oli 24.nädalaks teatatud ühest või enamast süstekoha reaktsioonist, väike ja vaid veidi suurem guselkumabirühmades kui platseeborühmas; 5 (1,3%) patsientiiga 8nädala järel guselkumabisaanud rühmas, 4 (1,1%) patsientiiga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmas ja 1 (0,3%) patsientplatseeborühmas. Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes lõpetas üks patsientravi guselkumabiga süstekoha reaktsiooni tõttu platseebokontrolliga perioodi jooksul. Esimese aasta jooksul olid ühest või enamast süstekoha reaktsioonist teatanud patsientide osakaalud iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel guselkumabi saanud rühmades vastavalt 1,6% ja 2,4%. Kokkuvõtteks olisüstekoha reaktsioonidega seotud infektsioonide, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul, esinemise määr sarnane sellega, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes. Haavandilise koliidi säilitusravi IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 44.nädalaks teatanud patsientide osakaal 7,9% (2,5% süstetest) subkutaanset guselkumabi 200mg iga 4nädala järelmanustanuterühmas (200mg guselkumabi manustati kahe 100mg süstena haavandilise koliidi IIIfaasi säilitusravi kliinilises uuringus), aga subkutaanse guselkumabi 100mg iga 8nädala järel manustanute rühmas süstekoha reaktsioonidest ei teatatud. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasi kliinilistes uuringutes oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal4,1% (0,8% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 1,4% (0,6% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged, ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal7% (1,3% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 4,3% (0,7% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse

sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged; ükski ei olnud tõsine.

Immunogeensus Guselkumabiimmunogeensust hinnati tundliku ja ravimtolerantse immuunuuringuga.

Psoriaasiga ja psoriaatilise artriidiga patsientide IIja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 52-nädalase ravi jooksul 5%-l (n=145)guselkumabiga ravitud patsientidest. Neistpatsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 8%-l (n=12) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,4%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Psoriaasiga patsientide IIIfaasi uuringutekoondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 264-nädalase ravijooksul ligikaudu 15%-lguselkumabigaravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 5%-l esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,76%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientide IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisidravimivastased antikehadkuni 56-nädalase ravi jooksulligikaudu 12%-l (n=58) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 16%-l (n=9) esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks; see võrdub 2%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Subkutaansetsissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientideIIIfaasi analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 24-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad,13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Crohni tõvega patsientide, kes said intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 5%-l (n=30) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 7%-l (n=2) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,3%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Crohni tõvega patsientide, kes said subkutaanset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIIfaasi uuringuanalüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest 13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehadeolemasolu ei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ühe annustamisvisiidi käigusmanustatud guselkumabiintravenoosseid kuni 1200mg annuseid ja subkutaanseid kuni 400mg annuseid, ilma et oleks esinenud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe manustadasobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC16.

Toimemehhanism

Guselkumab on inimese IgG1λ monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondubantigeeni seondumiskohtade kauduselektiivselt interleukiin23 (IL-23) valgugakõrge spetsiifilisuse ja afiinsusega. IL-23 on tsütokiin, mis osaleb põletiku-jaimmuunvastustes. Blokeerides IL-23 seondumise vastavate retseptoritega, inhibeerib guselkumab IL-23-vahendatud rakusignaale ja proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemist.

Naastulise psoriaasiga patsientide nahas on IL-23 tase tõusnud.Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientide käärsoole koes on IL-23 tase tõusnud.Invitromudelites on näidatud, et guselkumab inhibeerib IL-23 bioaktiivsust, blokeerides selle kontakti raku pinnal asuva IL-23 retseptoriga, peatades IL-23 poolt vahendatud signaliseerimist, aktiveerimist ja tsütokiini kaskaade. Guselkumab avaldab kliinilist toimet naastulisele psoriaasile,psoriaatilisele artriidile,haavandilisele koliidileja Crohni tõveletänu IL-23 tsütokiini radade blokeerimisele.

On tõestatud, et Fc-gamma retseptor1 (CD64) ekspresseerivad müeloidrakud on psoriaasi, haavandilise koliidija Crohni tõvekorralIL-23 peamine allikas põletikulises koes. Invitroon näidatud, et guselkumab blokeerib IL-23 ja seondub CD64-ga. Need tulemused näitavad, et guselkumab suudabpõletiku korral neutraliseerida IL-23 rakutasandil.

Farmakodünaamilised toimed

Ühes Ifaasi uuringus andis guselkumabiga ravi tulemuseks IL-23/Th17 raja geenide ekspressiooni ja psoriaasiga seotud geeni ekspressiooni profiilide vähenemise, nagu on tõestatud naastulise psoriaasiga patsientidelt 12.nädalal saadud kahjustatud naha biopsiate mRNA analüüsil võrreldes ravieelsega. Sellessamas Ifaasi uuringus paranesid 12.nädalaks guselkumabiga ravi tulemusel psoriaasi histoloogilised mõõdikud, mis hõlmasidepidermise paksuse vähenemist ja T-rakkude esinemistihedust.Lisaks täheldati naastulise psoriaasi IIja IIIfaasi uuringutes guselkumabiga ravitud patsientidel seerumis IL-17A, IL-17F ja IL-22 tasemete langust võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlas kliinilise kasuga, mida täheldati naastulise psoriaasi ravimisel guselkumabiga. Psoriaatilise artriidiga patsientidel olid IIIfaasi uuringutes akuutse faasi C-reaktiivse valgu tasemed seerumis, seerumi amüloid A ja IL-6 ning Th17 efektor-tsütokiinide IL-17A, IL-17F ja IL-22 algtasemed suurenenud. Guselkumab vähendas nende valkude taset 4nädala jooksul alates ravi algusest. Võrreldes algtaseme ja ka platseeboga vähendas guselkumab nende valkude taset 24.nädalaks veelgi.

Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi guselkumabiga põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) ja rooja kalprotektiini sisaldust sissejuhatava ravi 12.nädalaks ning see vähenemine püsis üheaastase säilitusravi kestel. IL-17A, IL-22 ja IFNγvalkude sisaldused seerumis vähenesid juba 4.nädalaks ning vähenemine jätkus sissejuhatava ravi 12.nädalani. Guselkumab vähendas ka IL-17A, IL-22 ja IFNγ RNA taset käärsoole limaskesta biopsia proovides 12.nädalal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Haavandiline koliit Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmesIIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (QUASAR intravenoosse sissejuhatava ravi uuring, QUASAR säilitusravi uuringja ASTRO subkutaanse sissejuhatava ravi uuring) mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse

kadumine või kes ei talunud kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP), bioloogilist ravi(TNF blokaatorid, vedolizumab),Janus-kinaasi(JAK) inhibiitoreidja/või sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaatoreid (S1PRM) ainult uuringus ASTRO. Lisaks hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga IIbfaasi sissejuhatavaraviannuse leidmise uuringus(QUASAR sissejuhatava ravi annusevahemiku uuring), milles osalev haavandilise koliidiga patsientide rühm oli sarnane IIIfaasi sissejuhatava ravi uuringus osalenutega.

Haiguse aktiivsust hinnati modifitseeritud Mayo skooriga (modified Mayo score, mMS): see kolmeosaline Mayo skoor (0…9) koosnes järgmiste alamskooride summast (iga alamskoor 0…3): roojamissagedus (stool frequency, SFS), rektaalne veritsus (rectal bleeding, RBS) ja keskselt hinnatud endoskoopia leiud (endoscopy, ES). Mõõdukat kuni rasket aktiivset haavandilist koliiti määratleti kui mMSvahemikus5…9, RBS ≥1jaES2 (määratletud kui oluline erüteem, puuduv vaskulaarne joonis, limaskesta haprusja/või erosioonid) võiES3 (määratletud kui spontaanne veritsus ja haavandumine).

Sissejuhatava ravi uuring: QUASAR IS Sissejuhatava ravi uuringus QUASAR IS randomiseeriti patsiendid suhtega 3:2 saama kas 200mg guselkumabi või platseebot intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. Kokku hinnati 701patsienti. Ravieelne mMS-imediaan oli7, sh 35,5%-l patsientidest oli ravieelne mMS vahemikus 5…6 ja 64,5%-l oli mMS vahemikus 7…9 ning 67,9%-l patsientidest oli ravieelne ES3. Vanuse mediaan oli 39aastat(vahemikus 18…79aastat); 43,1% olid naissoost ning 72,5% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 21,4% asiaatide ja 1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, MTX, 6-MP, AZA ja/või suukaudseid kortikosteroide. Ravieelselt said 72,5% patsientidest aminosalitsülaate, 20,8% patsientidest said immunomodulaatoreid (MTX, 6-MP või AZA) ja 43,1% patsientidest said kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi või JAKinhibiitorite kasutamine oli keelatud.

Kokku 49,1%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi ja/või ravi JAK inhibiitoriga. Neist patsientidest vastavalt 87,5%-l, 54,1%-l ja 18%-l oli varem ebaõnnestunud ravi TNF blokaatoriga, vedolizumabiga võiJAK inhibiitoriga ning 47,4%-l oli ebaõnnestunud kaks või enam sellist ravi. Kokku 48,4% patsientidest ei olnud varem saanud bioloogilist ravi ega JAK inhibiitorit ning 2,6% olid varem saanud bioloogilist ravi või JAK inhibiitoritja nende ravi ei olnud ebaõnnestunud.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, midamääratleti mMS skoori järgi 12.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 12.nädalal olid sümptomaatiline remissioon, endoskoopiline paranemine, kliiniline ravivastus, limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastusja remissioonIBDQ alusel (tabel3). Guselkumabi rühmas oli 12.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel3. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaaluuringus QUASAR IS Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonb Kogu populatsioon 8% (n=280) 23% (n=421) 15% (10%;20%)c Ei olnud saanud bioloogilist 12% (n=137) 32%(n=202) 20% (12%;28%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;14%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Sümptomaatilineremissioonf Kogu populatsioon 21% (n=280) 50% (n=421) 29% (23%;36%)c

Ei olnud saanud bioloogilist 26% (n=137) 60% (n=202) 34% (24%;44%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 14% (n=136) 38% (n=208) 24% (16%;33%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Endoskoopiline paranemineg Kogu populatsioon 11% (n=280) 27% (n=421) 16% (10%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 17% (n=137) 38% (n=202) 21% (12%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 5% (n=136) 15% (n=208) 10% (4%;16%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Kliiniline ravivastush Kogu populatsioon 28% (n=280) 62% (n=421) 34% (27%;41%)c Ei olnud saanud bioloogilist 35% (n=137) 71% (n=202) 36% (26%;46%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 20% (n=136) 51% (n=208) 32% (22%;41%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisi Kogu populatsioon 8% (n=280) 24% (n=421) 16% (11%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 11% (n=137) 33% (n=202) 22% (13%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;15%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Väsimuse ravivastusj Kogu populatsioon 21% (n=280) 41% (n=421) 20% (13%;26%)c Ei olnud saanud bioloogilist 29% (n=137) 42% (n=202) 12% (2%;23%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 13% (n=136) 38% (n=208) 25% (17%;34%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Remissioon IBDQaluselk Kogu populatsioon 30% (n=280) 51% (n=421) 22% (15%;29%)c Ei olnud saanud bioloogilist 34% (n=137) 62% (n=202) 28% (18%;38%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 24%(n=136) 39% (n=208) 15% (5%;25%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele a 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. b Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. c p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel (kohandatud vastavalt stratifikatsiooniteguritele: ebaõnnestumine bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisel ja ravieelseltsamaaegne kortikosteroidide kasutamine). d Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas ja 11patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitorit ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. f Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. g Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. h Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. i Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. j Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastustmääratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes ravieelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. k Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. Uuringusse QUASAR ISja sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusse QUASAR kaasatika 48patsienti, kelle ravieelnemMS oli4, sh ES2 või3 ja RBS ≥1.Patsientidel, kelle ravieelnemMS

oli4, oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga (mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise järgi 12.nädalal) kooskõlas mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi kogupopulatsiooniga.

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist juba 2.nädalal ning see vähenemine jätkus 12.nädalani.

Säilitusraviuuring: QUASAR MS Uuringus QUASAR MS hinnati 568patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12.nädalaks pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas uuringus QUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. Uuringus QUASAR MS randomiseeriti need patsiendid saama subkutaanse säilitusravi skeemi alusel kas 100mg guselkumab iga 8nädala järel, 200mg guselkumabi iga 4nädala järel või platseebot44nädalat.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, mida määratleti mMS-ialusel 44.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 44.nädalal hõlmasid muu hulgas (loetelu ei ole täielik) sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni, histoloogilist limaskesta paranemist endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastust ja remissiooni IBDQ alusel (tabel4).

Mõlemas guselkumabi rühmas oli 44.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel4. 44.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaal uuringus QUASAR MS Tulemusnäitaja Platseebo 100mg 200mg Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioond 19% (n=190) 45% (n=188) 50% (n=190) 25% 30% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 58% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 30% 32% ja/või JAK (19%; 42%) (21%; 44%) inhibiitori kasutamiselg Sümptomaatiline remissioonh Kogu populatsioond 37% (n=190) 70% (n=188) 69% (n=190) 32% 31% Ei olnud saanud 46% (n=108) 74% (n=105) 76% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 24% (n=75) 65% (n=77) 60% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 39% 37% ja/või JAK (26%; 52%) (23%; 50%) inhibiitori kasutamiselg

Kortikosteroididevaba kliiniline remissiooni Kogu populatsioond 18% (n=190) 45% (n=188) 49% (n=190) 26% 29% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 7% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 32% 34% ja/või JAK (21%; 43%) (23%; 45%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline paraneminej Kogu populatsioond 19% (n=190) 49% (n=188) 52% (n=190) 30% 31% Ei olnud saanud 26% (n=108) 53% (n=105) 59% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 45% (n=77) 42% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 36% 35% ja/või JAK (24%; 48%) (23%; 46%) inhibiitori kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisk Kogu populatsioond 17% (n=190) 44% (n=188) 48% (n=190) 26% 30% Ei olnud saanud 23% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 38% (n=77) 39% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 28% 31% ja/või JAK (16%; 39%) (20%; 43%) inhibiitori kasutamiselg Kliiniline ravivastusl Kogu populatsioond 43% (n=190) 78% (n=188) 75% (n=190) 34% 31% Ei olnud saanud 54% (n=108) 83% (n=105) 81% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 28% (n=75) 70% (n=77) 67% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 41% 39% ja/või JAK (27%; 54%) (26%; 53%) inhibiitori kasutamiselg Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalal patsientidel, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12.nädalaks pärast sissejuhatavat ravi Kogu populatsioonq 34% (n=59) 61% (n=66) 72% (n=69) 26% 38% Ei olnud saanud 34% (n=41) 65% (n=43) 79% (n=48) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritr Varasem 27% (n=15) 60% (n=20) 56% (n=18) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 33% 29% ja/või JAK (-1%; 62%) (-6%; 59%) inhibiitori kasutamiselg

Endoskoopiline normaliseeruminen Kogu populatsioond 15% (n=190) 35% (n=188) 34% (n=190) 18% 17% Ei olnud saanud 20% (n=108) 38% (n=105) 42% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 31% (n=77) 24% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 21% 16% ja/või JAK (10%; 33%) (6%; 26%) inhibiitori kasutamiselg Väsimuse ravivastuso Kogu populatsioond 29% (n=190) 51% (n=188) 43% (n=190) 20% 13% Ei olnudsaanud 36% (n=108) 51% (n=105) 53% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 47% (n=77) 32% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 27% 13% ja/või JAK (13%; 40%) (1%; 26%) inhibiitori kasutamiselg Remissioon IBDQ aluselp Kogu populatsioond 37% (n=190) 64% (n=188) 64% (n=190) 26% 26% Ei olnud saanud 49% (n=108) 68% (n=105) 74% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 58% (n=77) 53% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 38% 35% ja/või JAK (26%; 50%) (23%; 48%) inhibiitori kasutamiselg

a 100mg guselkumabi subkutaanse süstena iga 8nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. b 200mg guselkumabi subkutaanse süstena iga 4nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. c Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. d Patsiendid, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. e p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele. f Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas, 6patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 6patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. h Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. i Ei vajanud üldse ravi kortikosteroididega vähemalt 8nädalat enne 44.nädalat ning vastas ka kliinilise remissiooni kriteeriumitele 44.nädalal. j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. k Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. l Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punktivõrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. m p<0,01, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele n Endoskoopia alamskoor0. o Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastustmääratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes sissejuhatava ravi eelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. p Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. q Isikud, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. r Lisaks olid veel 3patsienti platseeborühmas, 3patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 3patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. UuringutesQUASAR IS ja QUASAR MStõestati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja varasemast ravist bioloogilise ravimi või JAK inhibiitoriga. Uuringus QUASAR MSsaid suure põletikukoormusega patsiendid pärast sissejuhatava annustamisskeemi läbimist täiendavat kasu 200mgguselkumabi subkutaansest manustamisestiga 4nädala järelvõrreldes100mg subkutaanse manustamisegaiga 8nädala järel. Nende patsientide seas, kelle CRP sisaldus pärast sissejuhatava annustamise läbimist oli >3mg/l, täheldati kliiniliselt olulist arvulist erinevust >15% kahe guselkumabi annuserühma vahel järgmiste 44.nädala tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon(48% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), kliinilise remissiooni püsimine(88% 200mg iga 4nädala järelvs. 50% 100mg iga 8nädala järel), kortikosteroididevaba kliiniline remissioon(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), endoskoopiline paranemine(52% 200mg iga 4nädala järelvs. 35% 100mg iga 8nädala järel)ja limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 29% 100mg iga 8nädala järel). Uuringusse QUASAR MS kaasati 31patsienti, kellel oli sissejuhatava ravi eelne mMS4, sh ES2või3 ja RBS ≥1, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist uuringus QUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. Nende patsientide puhul oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga, mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise alusel 44.nädalal, kooskõlas kogupopulatsiooniga. Sümptomaatiliseremissiooni püsimine ajateljel Uuringus QUASAR MS määratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 44.nädalal mõlemas guselkumabi rühmas, samas kui platseeborühmas täheldati halvenemist(joonis1):

Joonis1. Uuringus QUASAR MS44.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanud patsientide osakaal

Patsiendid, kes saavutasid 24.nädalal ravivastuse guselkumabi pikendatud raviga Guselkumabiga ravitud patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilistvastustsissejuhatava ravi 12.nädalal, said 200mg guselkumabi subkutaanselt 12., 16.ja 20.nädalal. Uuringus QUASAR IS osalenud guselkumabiga ravitud 120-st patsiendist, kes ei olnud saavutanud kliinilist vastust sissejuhatava ravi 12.nädalal, saavutas 24.nädalal kliinilise vastuse66patsienti(55%). 24.nädalal guselkumabiga ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid uuringus QUASAR MS, kus neile manustati 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel. Uuringu QUASAR MS 44.nädalal püsis kliiniline ravivastus 83patsiendil 123-st(67%) ja kliinilise remissiooni saavutas 37patsienti 123-st(30%).

Efektiivsuse taastumine pärast guselkumabi ravivastuse kadumist Üheksateist patsienti, kellele manustati 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järel ja kellel esines esmakordne ravivastuse kadumine(10%) 8.kuni 32.nädalal uuringus QUASAR MS, said guselkumabi pimevaliku alusel annuses 200mg subkutaanseltiga4nädala järelning neist saavutasid 12nädala pärast sümptomaatilise ravivastuse 11patsienti (58%) ja sümptomaatilise remissiooni saavutasid 5patsienti(26%).

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine Histoloogilist remissiooni määratleti kui Geboes’i histoloogilist skoori ≤2B.0 (neutrofiilide puudumine limaskestas [nii päriskihiskui ka epiteelis], krüptide destruktsiooni puudumine, erosioonide, haavandumise või granulatsioonikoe puudumine vastavalt Geboes’i klassifitseerimissüsteemile). Uuringus QUASAR IS saavutasid histoloogilise remissiooni 12.nädalal 40% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 19% platseeborühma patsientidest. Uuringus QUASAR MS saavutasid histoloogilise remissiooni 44.nädalal 59% ja 61% patsientidest, kes said raviks 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, ning27% platseeborühma patsientidest.

Limaskesta endoskoopilise välimuse normaliseerumist määratleti kui ES0. Uuringus QUASAR IS saavutasid endoskoopilise normaliseerumise 12.nädalal 15% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 5% platseeborühma patsientidest.

Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta koondtulemusnäitaja Kombinatsiooni sümptomaatilisest remissioonist, endoskoopilisest normaliseerumisest, histoloogilisest remissioonist ja rooja kalprotektiini sisaldusest ≤250mg/kg 44.nädalal saavutas suurem osakaalpatsientidest, kes said kas 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, võrreldes platseeboga(vastavalt 22% ja 28% vs. 9%).

Tervisega seotud elukvaliteet 12.nädalal esinesid uuringus QUASAR IS guselkumabi saavatel patsientidel platseeborühmast suuremad ja kliiniliselt olulised paranemised võrreldes ravieelsega põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease,IBD)seotudelukvaliteedis, mida hinnatiIBDQ koguskoori alusel, ja kõigisIBDQ domeeni skoorides(soolesümptomid, sh kõhuvalu ja roojamistung, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon). Need paranemised püsisid guselkumabiga ravitud patsientidel uuringus QUASAR MS kuni 44.nädalani.

Haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimised Uuringus QUASAR ISesines12.nädalaks haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi guselkumabi rühmas väiksemal osakaalul patsientidest kui platseeborühmas(1,9%;8/421vs. 5,4%; 15/280).

ASTRO UuringusASTROrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas guselkumabi400mg subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot.

Kokku hinnati418patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli40aastat(vahemik 18…80aastat); 38,8% olid naisedning64,6% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 28,9% asiaatide ja 3,1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP, MTX)ja/või suukaudseid kortikosteroide(kuni20mg prednisooni või ekvivalentiööpäevas). Ravieelselt sai77,3% patsientidest aminosalitsülaate, 20,1% patsientidest immunomodulaatoreid ja32,8% patsientidest kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi, JAK inhibiitorid võiS1PRM-id ei olnud lubatud. Kokku40,2%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline,JAK inhibiitori ja/võiS1PRMravi, 58,1% ei olnud varem bioloogilist ravi, JAK inhibiitorit ja/võiS1PRM-isaanudning1,7% olid varem saanud ravi bioloogiliseravimi, JAK inhibiitori ja/võiS1PRM-iga,mis ei olnud ebaõnnestunud. UuringusASTROoli esmane tulemusnäitaja kliiniline remissioon 12.nädalal, mida määratleti mMS alusel. 12.nädala teisesed tulemusnäitajad hõlmasid sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kliinilist ravivastust ja histoloogilis-endoskoopilist limaskesta paranemist(vt tabel5). 24.nädalateisesed tulemusnäitajad hõlmasid kliinilist remissiooni ja endoskoopilist paranemist (vt tabel6).

Tabel5. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioon 6% (n=139) 28% (n=279) 21%(15%;28%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 9% (n=79) 36% (n=164) 27% (18%;37%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if

Varasem ebaõnnestumine 4% (n=56) 16% (n=112) 12% (3%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Sümptomaatilineremissioond Kogu populatsioon 21% (n=139) 51% (n=279) 30% (22%;39%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 25% (n=79) 59% (n=164) 34% (22%;46%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 14% (n=56) 41% (n=112) 26% (13%;39%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu populatsioon 13% (n=139) 37% (n=279) 24% (17%;32%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 18% (n=79) 46% (n=164) 28% (17%;40%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 24% (n=112) 16% (6%;26%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Kliiniline ravivastusi Kogu populatsioon 35% (n=139) 66% (n=279) 31% (22%;40%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 42% (n=79) 71% (n=164) 30% (17%;43%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 25% (n=56) 57% (n=112) 31% (17%;45%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisj Kogu populatsioon 11%(n=139) 30% (n=279) 20% (12%;27%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 14% (n=79) 38% (n=164) 25% (14%;35%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 19% (n=112) 11% (1%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogiliseravi, JAK inhibiitori ravi ja/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). c Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0 e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas ja 3patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravi,JAK inhibiitoritvõi S1PRM-i ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta i Modifitseeritud Mayoskoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1 j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta haprusetajaGeboes’i skoor ≤3,1 (sh neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude) Tabel6. 24.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Guselkumab Ravierinevusvõrreldes Kliiniline remissioond Kogu 9% (n=139) 35% (n=139) 36% (n=140) 26% 27% populatsioon (17%;35%)e (18%;36%)e

Ei olnud saanud 13% (n=79) 49% (n=81) 43% (n=83) 37% 31% bioloogilist ravi, (24%;50%) (18%;44%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 16% (n=57) 27% (n=55) 10% 21% ebaõnnestumine (-1%;21%) (9%;34%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu 12% 40% (n=139) 45% (n=140) 28% 33% populatsioon (n=139) (18%;38%)e (23%;42%)e Ei olnud saanud 18% (n=79) 54% (n=81) 52% (n=83) 37% 34% bioloogilist ravi, (23%;51%) (21%;48%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 19% (n=57) 36% (n=55) 13% 30% ebaõnnestumine (1%;25%) (17%;44%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel b 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel c Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ravija/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas,1patsient 100mg guselkumabi rühmas ja 2patsienti200mg guselkumabi rühmas varem saanud ravi bioloogiliseravimiga,JAK inhibiitorigavõi S1PRM-igaja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatustbioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel Uuringus ASTROmääratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 12.nädalani; võrreldes platseeborühmaga saavutati guselkumabi rühmassümptomaatiline remissioon suuremal osakaalul patsientidest (joonis2):

Joonis2. Uuringus ASTRO 12.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanudpatsientide osakaal

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist võrreldes platseeboga juba 2.nädalal.

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine 12.nädalaks saavutas histoloogilise remissiooni44% patsientidest, kes said 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina, võrreldes 20%patsientidega platseeborühmas.

24.nädalaks saavutas endoskoopilise normaliseerumise vastavalt 21% ja 26% patsientidest, kes said raviks 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina ja seejärel kas 100mg guselkumabi subkutaanse süstena 16.nädalal ning edasi iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaanse süstena12.nädalal ning edasi iga4nädala järel, võrreldes4% patsientidega platseeborühmas.

Kõhuvalu ja roojamistung 12.nädalal ei esinenud kõhuvalu (56% vs.31%) ja roojamistungi (49% vs.24%) suuremal osakaalul 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina saanud patsientidest võrreldes platseeboga. Tervisega seotud elukvaliteet Haigusespetsiifilist tervisega seotud elukvaliteeti hinnati IBDQ alusel.12.nädalaks saavutati IBDQ remissioon suuremal osakaalul 400mg guselkumabi kombineeritud subkutaanse ravina saanud patsientidest (61%) võrreldes platseeboga (34%).

Crohni tõbi Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes IIIfaasi kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud suukaudseid kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid (AZA, 6-MP, MTX) ja/või bioloogilist ravi (TNF blokaatorid või vedolizumab):need olid kaks identse ülesehitusega 48-nädalast mitmekeskuselist randomiseeritud topeltpimedat platseebo-ja toimeainekontrolliga (ustekinumab) paralleelrühmadega uuringut(GALAXI2 ja GALAXI3) ningüks 24-nädalane mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring (GRAVITI).Kõigil kolmel uuringul oli katkematu raviga disain: guselkumabi rühma (või ustekinumabi rühma uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3) randomiseeritud patsiendid said sama ravi kogu uuringu kestel.

GALAXI2 ja GALAXI3 IIIfaasi uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe Crohni tõve aktiivsusindeksi (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450 ning Crohni tõve lihtsa endoskoopilise skooriga (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD), mille väärtus oli ≥6 (või ≥4 isoleeritud niudesoole haigusegapatsientidel). GALAXI2/3 lisakriteeriumite hulka kuulusid ööpäevane keskmine roojamissagedus (stool frequency, SF) >3 või keskmine ööpäevane kõhuvaluskoor (abdominal pain, AP) >1.

Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 randomiseeriti patsiendid suhtega 2:2:2:1 saama ühte järgmistest: 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel; või 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või ustekinumabi annuses ligikaudu 6mg/kg intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalal, ning seejärel90mg ustekinumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või platseebot. Platseeboga ravivastust mittesaavutanud patsientidele manustati alates 12.nädalast ustekinumabi.

Uuringutes GALAXI2 (n=508) ja GALAXI3 (n=513) hinnati kokku 1021patsienti. Vanuse mediaan oli 34aastat (vahemik 18…83aastat), 57,6% olid mehed; 74,3% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,3% asiaatidena ja 1,5% mustanahalistena.

Uuringus GALAXI2 oli 52,8%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 7,5% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,9% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 5,3% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 37,4% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 29,9% patsientidest.

Uuringus GALAXI3 oli 51,9%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,3% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 9,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,5% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 6,6% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 36,1% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 30,2% patsientidest.

Tabelites7(12.nädal) ja 8(48.nädal) on esitatud uuringute GALAXI2 ja GALAXI3peamiste kaastulemusnäitajate ja oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed võrreldes platseeboga. Oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed 48.nädalal võrreldes ustekinumabiga on esitatud tabelites9 ja10. Tabel7. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 22% (n=76) 47%i (n=289) 15%(n=72) 47%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 18% (n=34) 50% (n=121) 15% (n=27) 50% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 23% (n=39) 45% (n=150) 15% (n=39) 47% (n=150) ravi ebaõnnestumined

Endoskoopiline ravivastuse12.nädalal Kogu populatsioon 11% (n=76) 38%i (n=289) 14% (n=72) 36%i (n=293)

Ei ole varem bioloogilist 15% (n=34) 51% (n=121) 22% (n=27) 41% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 5% (n=39) 27% (n=150) 8% (n=39) 31% (n=150) ravi ebaõnnestumined Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad PRO-2 remissioonf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=76) 43%i (n=289) 14% (n=72) 42%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 24% (n=34) 43% (n=121) 15% (n=27) 47% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 13% (n=39) 41% (n=150) 13% (n=39) 39% (n=150) ravi ebaõnnestumined Väsimuse ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 29% (n=76) 45%j (n=289) 18% (n=72) 43%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 32% (n=34) 48% (n=121) 19% (n=27) 46% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 26% (n=39) 41% (n=150) 18% (n=39) 43% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 1% (n=76) 15%(n=289) 8% (n=72) 16% (n=293) Ei ole varem bioloogilist 3% (n=34) 22% (n=121) 19% (n=27) 25% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 0% (n=39) 9% (n=150) 0% (n=39) 9% (n=150) ravi ebaõnnestumined a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal –sellestabeliveerus on kahe guselkumabi ravirühma kombineeritud andmed, sest patsiendid said kuni 12.nädalani intravenoosset sissejuhatavat ravi sama annustamisskeemi alusel. b Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. c Lisaks olid veel 9patsienti platseeborühmast ja 38patsienti 200mg guselkumabi intravenoosse ravi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. d Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid või vedolizumab) suhtes. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f PRO-2 remissiooni määratleti kui AP (kõhuvalu) keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF (roojamissagedus) keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. g Väsimuse ravivastust määratleti kuilühiküsimustiku „PROMISFatigue Short Form 7a“ skoori≥7-punktilist paranemist. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i p <0,001 j p <0,05 Tabel8. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonc48.nädalalf Kogu 12% 45%e 51%e 14% 44%e 48%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150)

Endoskoopiline ravivastusd48.nädalalf Kogu 7% 38%e 38%e 6% 33%e 36%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. c Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. d Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. e p <0,001 f Osalejad, kes vastasid ebapiisava ravivastuse kriteeriumitele 12.nädalal, loeti ravivastuseta uuritavate hulka ka 48.nädalal, sõltumata raviharust. Tabel9. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabi puhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi 6mg/kgi.v. i.v. i.v. 6mg/kg i.v. i.v. i.v. sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav ravi → 90mg ravi → ravi → ravi → 90mg ravi → 100mg ravi → iga 8nädala 100mg iga 200mg iga iga 8nädala iga 8nädala 200mg iga järel s.c. 8nädala 4nädala järel s.c. järel s.c. 4nädala süstetenaa järel s.c. järel s.c. süstetenaa süstetenab järel s.c. Kliiniline remissioon 48.nädalalja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 39% 42% 49% 28% 41%k 45%k populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastuse 48.nädalall Kogu 42% 49% 56% 32% 47% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline remissioonf48.nädalal Kogu 20% 27% 24% 13% 24%k 19% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kliiniline remissioong 48.nädalal Kogu 65% 64% 75% 61% 66% 66% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonh 48.nädalall Kogu 61% 63% 71% 59% 64% 64% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Püsiv kliiniline remissiooni 48.nädalal Kogu 45% 46% 52% 39% 50% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) PRO-2 remissioonj 48.nädalal Kogu 59% 60% 69% 53% 58% 56% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150)

a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. g Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. h Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. i Püsivat kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 ≥80%-l kõigist visiitidest ajavahemikus alates 12.nädalast kuni 48.nädalani (vähemalt 8visiiti 10-st), kaasa arvatud 48.nädalal. j PRO-2 remissiooni määratleti kui AP keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. k p <0,05 l 48.nädala ravivastuseid hinnati sõltumatult 12.nädala kliinilisest ravivastusest Tabel10. Efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versus ustekinumabi puhul 48.nädalal GALAXI2 ja GALAXI3koonduuringutes Kliiniline remissioon48.nädalal ja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu populatsioon 34% (n=291) 42% (n=286) 47% (n=296) Ei ole varem 43% (n=121) 51% (n=116) 55% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 26% (n=156) 37% (n=153) 41% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopiline ravivastusg48.nädalal Kogu populatsioon 37% (n=291) 48% (n=286) 53% (n=296) Ei olevarem 43% (n=121) 59% (n=116) 59% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 31% (n=156) 43% (n=153) 47% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopilineremissioonh48.nädalal Kogu populatsioon 16% (n=291) 25% (n=286) 21% (n=296) Ei ole varem 19% (n=121) 34% (n=116) 27% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 13% (n=156) 21% (n=153) 14% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Kliiniline remissiooni48.nädalal Kogu populatsioon 63% (n=291) 65% (n=286) 70% (n=296) Ei ole varem 75% (n=121) 73% (n=116) 77% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 53% (n=156) 61% (n=153) 64% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef

a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Lisaks olid veel 14patsienti ustekinumabi rühmast, 21patsienti 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel saanud rühmastja 17patsienti 100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel saanud rühmastsaanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. f Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. g Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 tõendati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust olenemata vanusest, soost, rassist ja kehakaalust.

IIIfaasi GALAXI koonduuringute alarühma analüüsis saidsuure põletikukoormusega patsiendid sissejuhatava ravi järel täiendavat kasu, kui neile manustati subkutaanselt 200mg guselkumabi iga 4nädala järel, võrreldes säilitusraviskeemiga, millesmanustati subkutaanselt 100mg guselkumabi iga 8nädala järel. Kahe guselkumabi annuserühmavaheltäheldati kliiniliselt olulist erinevust patsientidel, kellel pärast sissejuhatava ravi läbimist oli CRP >5mg/l, järgmiste tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:54,1% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 71,0%); endoskoopiline ravivastus 48.nädalal(100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:36,5% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel:50,5%); ja PRO-2remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel: 51,8% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 61,7%). Kliiniline remissioon ajateljel CDAI skoorid dokumenteeriti igal patsiendi visiidil. Joonisel3on näidatud kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani.

Joonis3. Kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani GALAXI2 ja GALAXI3koonduuringutes

Tervisega seotud elukvaliteet Võrreldes platseeboga täheldati 12.nädalal guselkumabi ravirühmades suuremat paranemist algtasemest põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease, IBD) seotud elukvaliteedis hinnatuna IBDQ koguskoori järgi. Mõlemas uuringus püsis paranemine 48.nädalani.

GRAVITI IIIfaasi uuringus GRAVITI määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe kui CDAI skoori vahemikus ≥220 kuni ≤450 ja CD (SES-CD) skoori ≥6 (või ≥4 isoleeritud niudesoole haigusega patsientidel) ning keskmist ööpäevast SF skoori ≥4 või keskmist ööpäevast AP skoori ≥2.

Uuringus GRAVITI randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1:1 saama kas 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalalja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot. Kõik platseeborühma patsiendid, kes vastasid päästeravi kriteeriumitele, said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabiga subkutaanselt 16., 20. ja 24.nädalal, millele järgnes100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel. Kokku hinnati 347patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli 36aastat (vahemik 18…83aastat), 58,5% olid mehed ning 66% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,9% asiaatide ja 2,6% mustanahalistena.

Uuringus GRAVITI oli 46,4%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi, 46,4% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 7,2% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Ravieelselt sai 29,7% patsientidest suukaudseid kortikosteroide ning 28,5% patsientidest sai tavapäraseid immunomodulaatoreid.

Tabelis11on esitatud peamiste kaastulemus-ja oluliste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused võrreldes platseeboga 12.nädalal.

Tabel11. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringus GRAVITI Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 56%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 25% (n=56) 50% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 60% (n=108) ebaõnnestuminee Endoskoopiline ravivastusf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 41%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 27% (n=56) 49% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 33% (n=108) ebaõnnestuminee Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad Kliiniline ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 33% (n=117) 73%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 38% (n=56) 68% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 28% (n=53) 78% (n=108) ebaõnnestuminee PRO-2 remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 17% (n=117) 49%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 18% (n=56) 44% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 52% (n=108) ebaõnnestuminee a 400mg guselkumabi subkutaanselt 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kliiniline remissioon: CDAI skoor <150 c p<0,001 d Lisaks olid veel 8patsienti platseeborühmastja 17patsienti 400mg subkutaanse guselkumabi rühmastsaanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. f Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega. g Kliiniline ravivastus: CDAI skoori ≥100-punktiline vähenemine võrreldes ravieelsega või CDAI skoor <150. h PRO-2 remissioon: AP keskmine ööpäevane skoor ≤1 ning SF keskmine ööpäevane skoor ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. 24.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni oluliselt suurem osakaal neist patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel, võrreldes platseeboga (vastavalt 60,9% ja 58,3% vs. 21,4%, mõlemad p-väärtused <0,001). 48.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni 60% ja 66,1% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetena, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

48.nädalaks saavutas endoskoopilise ravivastuse 44,3% ja 51,3% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

Tervisega seotud elukvaliteet Uuringus GRAVITI täheldati IBD-ga seotud elukvaliteedi kliiniliselt olulist paranemist hinnatuna IBDQ koguskoori alusel 12.nädalal ja 24.nädalal võrreldes platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada guselkumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidija Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse 100mg subkutaanset süstimist tervetele isikutele saabus guselkumabi keskmine (±SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 8,09±3,68mikrogrammi/ml ligikaudu 5,5päeva pärast annustamist.Guselkumabi absoluutne biosaadavuspärast 100mg ühekordset subkutaanset süstet oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 49%. Naastulise psoriaasiga patsientidel saavutasguselkumab tasakaalukontsentratsiooniseerumis 20.nädalaks pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel.Kahes IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga patsientidel olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt (±SD) 1,15±0,73mikrogrammi/ml ja 1,23±0,84mikrogrammi/ml.Guselkumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientideloli sarnane psoriaasiga patsientidel täheldatuga. Pärast 100mg guselkumabisubkutaanset manustamist nädalatel0, 4 ja seejärel iga 8nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis samuti keskmiselt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml. Pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist iga 4nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis keskmiselt ligikaudu 3,8mikrogrammi/ml.

Guselkumabi farmakokineetika oli haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnane. Pärast 200mg guselkumabi manustamist soovitatava intravenoosse sissejuhatava annustamisskeemi alusel 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel 68,27mikrogrammi/mlja Crohni tõvega patsientidel 70,5mikrogrammi/ml.

Pärast 400mg guselkumabi manustamist soovitatava subkutaanse sissejuhatava annustamisskeemi alusel0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel hinnanguliselt 28,8mikrogrammi/ml jaCrohni tõvega patsientidel 27,7mikrogrammi/ml. Kogu süsteemne ekspositsioon (AUC) pärast soovitatavat sissejuhatavaraviannustamisskeemi oli subkutaanse ja intravenoosse sissejuhatava ravi järel sarnane. Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel haavandilise koliidiga patsientidele olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,4mikrogrammi/ml ja 10,7mikrogrammi/ml.

Pärast 100mg guselkumabi manustamistiga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel Crohni tõvega patsientidele olid guselkumabiminimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml ja 10,1mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala terminaalse faasi kestel (V ) pärast ravimi ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi kõigi uuringute lõikes vahemikku ligikaudu 7kuni 10l.

Biotransformatsioon

Guselkumabi täpset metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Kuna guselkumab on inimese IgG mAb, degradeeritakse see eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu pidi samal viisil nagu endogeenne IgG.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi vahemikku 0,288kuni 0,479l ööpäevas kõigi uuringute lõikes. Guselkumabi keskmine poolväärtusaeg (T ) oli kõigi uuringute lõikes ligikaudu 17ööpäeva tervetel isikutel ja ligikaudu 15kuni 18ööpäeva 1/2 naastulise psoriaasiga patsientidelning ligikaudu 17ööpäeva haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et samaaegne MSPVAde, AZA, 6-MP, suukaudsete korikosteroidide ja csDMARDide nagu MTXkasutamine ei mõjutanud guselkumabi kliirensit.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Guselkumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes ligikaudu annusega proportsionaalselt pärast ühekordsete annuste 10mg kuni300mg subkutaanset süstimist tervetele vabatahtlikele või naastulise psoriaasiga patsientidele.Guselkumabi kontsentratsioonid seerumis olid ligikaudu annusega proportsionaalsed pärast ravimi intravenoosset manustamist haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidele. Lapsed

Guselkumabi farmakokineetika haavandilise koliidi ja Crohni tõvega lastel ei ole kindlaks tehtud.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Kokku sai guselkumabi ja kaasati populatsioonifarmakokineetika analüüsi 1384naastulise psoriaasiga patsienti IIIfaasi kliinilistest uuringutest, neist 70patsienti olid 65-aastased või vanemad, sh 4patsienti, kes olid 75-aastased või vanemad. 746-st psoriaatilise artriidiga patsiendist, kes olid guselkumabiga kokku puutunudIIIfaasi kliinilistes uuringutes, kokku 38patsienti olid 65-aastased või vanemad ja ükski patsient ei olnud 75-aastane ega vanem.859-sthaavandilise koliidiga patsiendist, kes said guselkumabi II/IIIfaasi kliinilistes uuringutes ning lülitati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, kokku 52patsienti olid 65-aastased või vanemad ja 9patsienti olid 75-aastased või vanemad.IIIfaasi kliinilistes uuringutes guselkumabi saanud 1009-stCrohni tõvega patsiendist, kes kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, olid 39patsienti 65-aastased või vanemad ning 5patsienti75-aastased või vanemad. Populatsiooni farmakokineetika analüüsidnaastulise psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel näitasidilmsete muutuste puudumist CL/F hinnangus ≥65-aastastel patsientidel võrreldes <65-aastaste patsientidega, mis viitab sellele, et eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Neeru-või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiifilisi uuringuid neeru-või maksakahjustuse mõju hindamiseks guselkumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Muutumatu guselkumabi (IgG mAb) renaalne eliminatsioon on eeldatavasti vähene ega oma suurt tähtsust; samamoodi ei oma maksakahjustus eeldatavasti mõju guselkumabi kliirensile, sest IgG mAb-d elimineeritakse peamiselt intratsellulaarse katabolismi käigus.Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei olnud kreatiniini kliirensil ega maksafunktsioonil olulistmõju guselkumabi kliirensile.

Kehakaal

Guselkumabi kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaalusuurenemisega, kuid kliinilistes uuringutes täheldatud andmed näitavad, et kehakaalu alusel annuse kohandamine ei ole õigustatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja pre-/postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega oli guselkumab hästi talutav intravenoosse ja subkutaanse manustamistee kasutamisel. Iganädalane subkutaanne manustamine makaakidele annuses 50mg/kg andis tulemuseks ekspositsiooni (AUC) väärtuse, mis oli vähemalt 23-kordne võrreldes maksimaalsete kliiniliste ekspositsioonidega pärast intravenoosselt manustatud 200mg annust. Lisaks sellele ei märgatud korduvtoksilisuse uuringute ning kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogiliste sihtuuringute jooksul makaakidel mingeid immunotoksilisi ega kardiovaskulaarset ohutust mõjutavaid farmakoloogilisi toimeid.

Histopatoloogilistel hindamistel ei esinenud preneoplastilisi muutusi loomadel, kes olid saanud ravi kuni 24nädala jooksul,ega ka pärast 12-nädalast taastumisperioodi, mille käigus oli toimeaine seerumis tuvastatav.

Guselkumabi mutageensust egakartsinogeensust ei ole uuritud.

Guselkumabi ei leitud makaakide rinnapiimas mõõdetuna 28.sünnijärgsel päeval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel või pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tremfya200mg süstelahus süstlis

2ml lahust klaasist süstlis, millel onbromobutüülkummist punnkork jaküljes nõel. Nõelal on nõelakate ja automaatne nõelapiiraja.

Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2süstlit (2pakendit, kummaski1).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Tremfya 200mg süstelahus pen-süstlis

2ml lahust klaasist süstlis, millel onbromobutüülkummist punnkorkja mis on pen-süstli koosseisus. Pen-süstlil on automaatne nõelapiiraja. Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks pen-süstel, ja mitmikpakendites, milles on 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseksja käsitlemiseks

Kui olete süstli või pen-süstli külmkapist välja võtnud, jätke süstel või pen-süstel karpi ja laske sellel soojeneda toatemperatuurini, oodates 30minutit enne Tremfyasüstimist. Süstlit või pen-süstlit ei tohi loksutada.

Enne kasutamist on soovitatav süstlit või pen-süstlit visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge, värvitu kuni helekollane ja selles võib olla veidi väikseid valgeid või läbipaistvaid osakesi. Tremfya’t ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või selle värvus on muutunud või kui selles on suuri nähtavaid osakesi.

Igasse pakendisse on lisatud infoleht „Kasutusjuhend“, milles on täpselt kirjeldatud süstli või pen-süstli ettevalmistamist ja süstimist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Tremfya 200mg süstelahus süstlis

EU/1/17/1234/0061süstel EU/1/17/1234/0072süstlit

Tremfya 200mgsüstelahus pen-süstlis

EU/1/17/1234/0081pen-süstel EU/1/17/1234/0092pen-süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaalsisaldab 200mg guselkumabi (guselkumabum) 20ml lahuses(10mg/ml).Pärast lahjendamist sisaldab igaml saadud lahust 0,8mg guselkumabi.

Guselkumab on hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud täielikult humaniseeritud immunoglobuliin G1 lambda (IgG1λ) monoklonaalne antikeha (mAb).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Ravim sisaldab 10mg polüsorbaat80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,5mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge ja värvitu kuni helekollane, pH sihtväärtusega5,8ja ligikaudse osmolaarsusega 302,7mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haavandiline koliit

Tremfya on näidustatudmõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõi kelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi. Crohni tõbi

Tremfya on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanutel, kellel on olnud ebapiisav ravivastusvõikelle ravivastus on kadunud või kes ei talunud kas tavapärast ravi või bioloogilist ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seeravimpreparaaton ette nähtud kasutamiseks arsti juhtimise ja järelevalve all, kes on kogenud nende seisunditediagnoosimises ja ravis, mille puhul seeon näidustatud.

Guselkumab 200mg infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada ainult sissejuhatava annuse manustamiseks.

Annustamine

Haavandiline koliit Soovitatavon üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena (manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1).Vt Tremfya 100mg süstelahuse ja 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadudkasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõbi Soovitatav on üks järgmisest kahest sissejuhatavast annustamisskeemist:  200mg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. või  400mg, mis manustatakse subkutaanse süstena(manustatuna kahe järjestikuse süstena, kumbki süste 200mg) 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal.Vt Tremfya 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Pärast sissejuhatava raviskeemi lõpetamist on alates 16.nädalast soovitatav säilitusannus 100mg, mis manustatakse subkutaanse süstena iga 8nädala järel. Teise võimalusena võib patsientide puhul, kes ei ole kliinilise hinnangu alusel saanud sissejuhatavast ravist piisavat kasu, kaaluda alates 12.nädalast ja edaspidi iga 4nädala järel säilitusannuse 200mg manustamistsubkutaanse süstena (vt lõik5.1).Vt Tremfya 100mg süstelahuse ja 200mg süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi ajal guselkumabiga võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide manustamist. Patsientidel, kellel guselkumabi kasutamisel ilmneb ravivastus, võidakse kortikosteroidide kasutamist vastavalt ravistandardile vähendada või ära jätta.

Patsientide puhul, kellel pärast 24-nädalast ravi ei ole mingeid tõendeid ravist saadud kasu kohta, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb jätkata annustamist tavapärasel raviskeemis ette nähtudajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik5.2). ≥65-aastaste patsientidekohta on andmed piiratud ja ≥75-aastaste patsientidekohta on andmed väga piiratud (vt lõik5.2).

Neeru-või maksakahjustus Tremfya’t ei ole nendes patsiendirühmades uuritud. Üldiselt ei ole nende seisundite puhul oodata erilist mõju monoklonaalsete antikehade farmakokineetikale ning annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Lisateavet guselkumabi eliminatsiooni kohta vt lõik5.2.

Lapsed Tremfya ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidi ningCrohni tõvega lastelja noorukitelei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tremfya 200mg infusioonilahuse kontsentraat on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda peab manustama vähemalt ühetunnise ajavahemiku jooksul. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Juhised ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamistvt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tõsine ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt olulised aktiivsed infektsioonid (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid

Guselkumabvõib suurendada infektsiooniriski. Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil on mis tahes kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon,seni kuni infektsioon on taandunud või adekvaatselt ravitud.

Guselkumabiga ravi saavaid patsiente tuleb teavitada, et nad peavad pöörduma abi saamiseks arsti poole, kui neil tekivad kliiniliselt olulise kroonilise või ägeda infektsiooni nähud või sümptomid. Kui patsiendil areneb kliiniliselt oluline või tõsine infektsioon või ta ei allu standardsele ravile, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ravikatkestada, kuni infektsioon on taandunud. Ravieelne tuberkuloosiuuring

Enne ravi alustamist peab patsiente uurima tuberkuloosi (Tb) infektsiooni suhtes. Patsiente, kes saavad raviguselkumabiga, tuleb jälgida aktiivse Tb nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi. Patsientidel, kellel on eelnevas anamneesis latentne või aktiivne Tb ning ei ole võimalik kinnitada adekvaatse ravikuuri läbimist, tuleb enne ravi alustamist kaaluda Tb-vastast ravi.

Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksiast(vt lõik4.8). Mõned tõsised ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid mitu päeva pärast guselkumabiga ravi saamist, sh urtikaaria ja düspnoe juhud. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni esinemisel tuleb otsekohe katkestada guselkumabimanustamine ja rakendada sobivat ravi.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemised

Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes täheldati guselkumabiga iga 4nädala järel ravitud patsientidel maksaensüümide aktiivsuse suurenemist sagedamini kui guselkumabiga iga 8nädala järel ravitud või platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.8).

Kui psoriaatilise artriidi korral määratakse ravi guselkumabiga iga 4nädala järel, on soovitatav maksaensüüme kontrollida enne ravi alustamist ja edaspidi vastavalt patsiendi tavapärasele ravile. Kui täheldatakse alaniini aminotransferaasi (ALAT)või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT)aktiivsuse suurenemist ja kahtlustatakse ravimist tingitud maksakahjustust, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni selle diagnoosi välistamiseni.

Immuniseerimised

Enne ravi alustamist peab kaaluma kõigi vajalike immuniseerimiste teostamist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Patsientidele, keda ravitakse guselkumabiga, ei tohi samaaegselt manustada elusvaktsiine. Puuduvad andmed immuunvastuse kohta elus-või inaktiveeritud vaktsiinidele.

Enne elusviirus-või elusbaktervaktsiiniga immuniseerimist tuleb ravi katkestada vähemalt 12nädalaks pärast viimase annuse manustamist ning ravi võib jätkata vähemalt 2nädala möödumisel vaktsineerimisest. Ravi määravadarstidpeavadtutvuma konkreetse vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada lisateavet ja juhiseid immunosupressantide samaaegse kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Polüsorbaat80sisaldus Ravim sisaldab 10mg polüsorbaat80 (E433) ühesviaalis, mis vastab 0,5mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed CYP450 substraatidega

Ühes Ifaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel ei olnud muutused pärast guselkumabi ühekordset annustamist midasolaami, S-varfariini, omeprasooli, dekstrometorfaani ja kofeiini süsteemsetes ekspositsioonides (C ja AUC ) kliiniliselt olulised, mis viitab sellele, et koostoimed guselkumabi ja erinevate CYP ensüümide substraatide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP1A2) vahel on ebatõenäolised. Puudub vajadus annuse kohandamiseks guselkumabi manustamisel koos CYP450 substraatidega. Samaaegne immunosupressiivne ravi või valgusravi Psoriaasi uuringutes ei ole uuritudguselkumabi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või valgusraviga.Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne metotreksaat (MTX) ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

Haavandilise koliidi ja Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud immunomodulaatorite (nt asatiopriin [AZA], 6-merkaptopuriin [6-MP]) ega kortikosteroidide samaaegne kasutamine ilmselt guselkumabi ohutust ega efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 12nädalat pärast ravi.

Rasedus

Guselkumabi kasutamise kohta raseduse ajalon andmeidpiiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Tremfya kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

On teadmata, kas guselkumab eritub inimese rinnapiima. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimese paari sünnitusjärgse päeva jooksul ning seejärel väheneb nende hulk kiiresti väikeste kontsentratsioonideni; seega ei saa sel perioodil välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada imetaminevõi loobuda ravist Tremfya’ga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Teave guselkumabi eritumise kohta loomade (makaagid) piima: vt lõik5.3.

Fertiilsus

Guselkumabi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tremfya ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatikõrvaltoimenahingamisteede infektsioonidest (ligikaudu 8%-lpatsientidest haavandilise koliidi uuringutes, 11%-lpatsientidest Crohni tõve uuringutes ja15%-lpatsientidest psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes).

Tremfya’ga ravitud patsientide üldised ohutusprofiilid on psoriaasi, psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõve kliinilistes uuringutes,samutituruletulekujärgse kogemuse jooksulteatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist kokkuleppelist jaotust: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Hingamisteede infektsioonid Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodi jooksul kõrvaltoimena suurenenud transaminaaside aktiivsusest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine,ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hüpertransaminaseemia) guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (8,6% iga 4nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas ja 8,3% iga 8nädala järel 100mg subkutaanset guselkumabi saanud rühmas) kui platseeborühmas (4,6%).Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimena transaminaaside suurenenud aktiivsusest (vt eespool) 12,9% patsientidest iga 4nädala järelravi saanud rühmas ja 11,7% patsientidest iga 8nädala järel ravi saanud rühmas. Laboratoorsete hinnangute põhjal jäi enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemistest (ALAT ja ASAT) ≤3xnormi ülempiiri (ULN, upper limit of normal) piiridesse. Transaminaaside aktiivsuse suurenemised vahemikus >3 kuni ≤5xULN ja >5xULN olid väikse esinemissagedusega, esinedes palju tihedamini guselkumabiiga 4nädala järel saanud rühmas kui guselkumabiiga 8nädala järel saanud rühmas (tabel2).Sarnast esinemissageduste mustrit raskuse ja ravirühmade järgi täheldati 2-aastase IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilise uuringu lõpuni.

Tabel2. Transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientide esinemissagedus algtaseme järgselt kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus ALAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% ASAT >1kuni ≤3x ULN >3kuni ≤5x ULN >5x ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a platseebokontrolliga periood. b siia ei kuulu patsiendid, kes olid randomiseeritud saama algselt platseebot ja viidi üle guselkumabile. c patsientide arv, kellel oli ajavahemiku jooksul vähemalt ühel korral tehtud uuringu alustamisele järgnev spetsiifiliste laboriuuringute hindamine. Psoriaasi kliinilistes uuringutes oli transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ühe aasta jooksul patsientidel, kes said guselkumabiannuse iga 8nädala järel, sarnane sellega, mida täheldati iga 8nädala järel guselkumabiannuse saanud patsientidel psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes. 5aasta jooksul transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus ei suurenenud pärast üheaastast ravi guselkumabiga. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisi olid ≤3xULN. Enamikul juhtudel oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv ega viinud ravi katkestamiseni. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati platseebokontrolliga sissejuhatava perioodi (nädalad0…12) jooksul kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) sagedamini guselkumabiga ravi saanute rühmas (1,7%-l patsientidest) kui platseeborühmas (0,6%-l patsientidest). Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati ligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (sh ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni kõrvalekalle ja maksafunktsiooni analüüsitulemuste suurenemine) 3,4%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 4,1%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 2,4%-ga platseeborühmas. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsis olitehtud laboratoorsete hindamiste alusel ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise esinemissagedus väiksem võrreldes sellega, mida täheldati psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilistes uuringutes. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatati guselkumabiga ravi saanud patsientidel platseebokontrolliga perioodil (12.nädal) ALAT-i (<1%-l patsientidest) ja ASAT-i (<1%-l patsientidest) aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN. Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasikliiniliste uuringute koondanalüüsi põhjal teatatiligikaudu üheaastase jälgimisperioodi kestel ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisest ≥3xULN2,7%-l patsientidest 200mg guselkumabi iga 4nädala järel

subkutaanselt manustanud ravirühmas ja 2,6%-l patsientidest 100mg guselkumabi iga 8nädala järel subkutaanselt manustanud ravirühmas, võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas. Enamikul juhtudest oli transaminaaside aktiivsuse suurenemine mööduv egaviinud ravi katkestamiseni.

Neutrofiilide arvu vähenemine Kahes IIIfaasi psoriaatilise artriidi kliinilises uuringus teatati platseebokontrolliga perioodijooksul kõrvaltoimenaneutrofiilide arvu vähenemisest guselkumabiga ravitud patsientide rühmas sagedamini (0,9%) kui platseeborühmas (0%). Esimese aasta jooksul teatati kõrvaltoimena neutrofiilide arvu vähenemisest 0,9% guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Enamikel juhtudel oli neutrofiilide arvu vähenemine veres kerge ja mööduv, sellega ei kaasnenud infektsiooni ja see ei põhjustanud ravi katkestamist.

Gastroenteriit Kahes IIIfaasi psoriaasi kliinilises uuringus esines platseebokontrolliga perioodi jooksul gastroenteriiti sagedamini guselkumabiravirühmas (1,1%) võrreldes platseeboga (0,7%). 264.nädalaks teatati gastroenteriidist 5,8% kõigist guselkumabiga ravi saanud patsientidest. Gastroenteriit oli kõrvaltoimena vähetõsine ega põhjustanud guselkumabiga ravi katkestamist kuni 264.nädalani. Gastroenteriidi esinemise määrad, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul olid sarnased neile, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid KahespsoriaasiIIIfaasi kliinilises uuringus seostati 48nädala jooksul 0,7% guselkumabi süstetest ja 0,3% platseebo süstetest süstekoha reaktsioonidega. 264.nädalaks seostati 0,4% guselkumabi süstetest süstekoha reaktsioonidega. Süstekoha reaktsioonid olid raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad; ükski neist ei olnud tõsineja üks viisguselkumabigaravi katkestamiseni.

Kahes psoriaatilise artriidi IIIfaasi kliinilises uuringus oli patsientidearv, kellel oli 24.nädalaks teatatud ühest või enamast süstekoha reaktsioonist, väike ja vaid veidi suurem guselkumabirühmades kui platseeborühmas; 5 (1,3%) patsientiiga 8nädala järel guselkumabisaanud rühmas, 4 (1,1%) patsientiiga 4nädala järel guselkumabisaanud rühmas ja 1 (0,3%) patsientplatseeborühmas. Psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes lõpetas üks patsientravi guselkumabiga süstekoha reaktsiooni tõttu platseebokontrolliga perioodi jooksul. Esimese aasta jooksul olid ühest või enamast süstekoha reaktsioonist teatanud patsientide osakaalud iga 8nädala järel ja iga 4nädala järel guselkumabi saanud rühmades vastavalt 1,6% ja 2,4%. Kokkuvõtteks olisüstekoha reaktsioonidega seotud infektsioonide, mida täheldati psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes platseebokontrolliga perioodi jooksul, esinemise määr sarnane sellega, mida täheldati psoriaasi kliinilistes uuringutes. Haavandilise koliidi säilitusravi IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 44.nädalaks teatanud patsientide osakaal 7,9% (2,5% süstetest) subkutaanset guselkumabi 200mg iga 4nädala järel manustanute rühmas (200mg guselkumabi manustati kahe 100mg süstena haavandilise koliidi IIIfaasi säilitusravi kliinilises uuringus), aga subkutaanse guselkumabi 100mg iga 8nädala järelmanustanuterühmas süstekoha reaktsioonidest ei teatatud. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Crohni tõve IIfaasi ja IIIfaasi kliinilistes uuringutes oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal4,1% (0,8% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 1,4% (0,6% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged, ükski ei olnud tõsine.

Crohnitõve IIIfaasi kliinilises uuringus oli ühest või enamast guselkumabi süstekoha reaktsioonist 48.nädalaks teatanud patsientide osakaal7% (1,3% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse sissejuhatava ravina, millele järgnesid 200mg subkutaansed süsted iga 4nädala järel, ja 4,3% (0,7% süstetest) ravirühmas, kus patsientidele manustati 400mg subkutaanse

sissejuhatava ravina, millele järgnesid 100mg subkutaansed süsted iga 8nädala järel. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged; ükski ei olnud tõsine.

Immunogeensus Guselkumabiimmunogeensust hinnati tundliku ja ravimtolerantse immuunuuringuga.

Psoriaasiga ja psoriaatilise artriidiga patsientide IIja IIIfaasi uuringute koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 52-nädalase ravi jooksul 5%-l (n=145)guselkumabiga ravitud patsientidest. Neistpatsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 8%-l (n=12) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,4%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Psoriaasiga patsientide IIIfaasi uuringutekoondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 264-nädalase ravijooksul ligikaudu 15%-lguselkumabigaravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 5%-l esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,76%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientide IIfaasi ja IIIfaasi uuringute koondanalüüsidestekkisidravimivastased antikehadkuni 56-nädalase ravi jooksulligikaudu 12%-l (n=58) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 16%-l (n=9) esinesid antikehad, mida sai liigitadaneutraliseerivateks; see võrdub 2%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Subkutaansetsissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravisaanud haavandilise koliidiga patsientideIIIfaasi analüüsis tekkisid ravimivastased antikehad kuni 24-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad,13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega.

Crohni tõvega patsientide, kes said intravenoosset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi, IIfaasi ja IIIfaasi koondanalüüsides tekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 5%-l (n=30) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, ligikaudu 7%-l (n=2) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 0,3%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest. Crohni tõvega patsientide, kes said subkutaanset sissejuhatavat ravi ja seejärel subkutaanset säilitusravi annustamisskeemi,IIIfaasi uuringu analüüsistekkisid ravimivastased antikehad kuni 48-nädalase ravi jooksul ligikaudu 9%-l (n=24) guselkumabiga ravitud patsientidest. Neist patsientidest 13%-l (n=3) esinesid antikehad, mida sai liigitada neutraliseerivateks; see võrdub 1%-ga kõigist guselkumabiga ravitud patsientidest.Ravimivastaste antikehade olemasoluei olnud seotud ravimi väiksema efektiivsusega ega süstekoha reaktsioonide tekkega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ühe annustamisvisiidi käigusmanustatud guselkumabiintravenoosseid kuni 1200mg annuseid ja subkutaanseid kuni 400mgannuseid, ilma et oleks esinenud annust piiravat toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe manustadasobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC16.

Toimemehhanism

Guselkumab on inimese IgG1λ monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub antigeeni seondumiskohtade kauduselektiivselt interleukiin23 (IL-23) valgugakõrge spetsiifilisuse ja afiinsusega. IL-23 on tsütokiin, mis osaleb põletiku-ja immuunvastustes. Blokeerides IL-23 seondumise vastavate retseptoritega, inhibeerib guselkumab IL-23-vahendatud rakusignaale ja proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemist.

Naastulise psoriaasiga patsientide nahas on IL-23 tase tõusnud.Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientide käärsoole koes on IL-23 tase tõusnud.Invitromudelites on näidatud, et guselkumab inhibeerib IL-23 bioaktiivsust, blokeerides selle kontakti raku pinnal asuva IL-23 retseptoriga, peatades IL-23 poolt vahendatud signaliseerimist, aktiveerimist ja tsütokiini kaskaade. Guselkumab avaldab kliinilist toimet naastulisele psoriaasile,psoriaatilisele artriidile,haavandilisele koliidileja Crohni tõveletänu IL-23 tsütokiini radade blokeerimisele.

On tõestatud, et Fc-gamma retseptor1 (CD64) ekspresseerivad müeloidrakud on psoriaasi, haavandilise koliidija Crohni tõvekorralIL-23 peamine allikas põletikulises koes. Invitroon näidatud, et guselkumab blokeerib IL-23 ja seondub CD64-ga. Need tulemused näitavad, et guselkumab suudabpõletiku korral neutraliseerida IL-23 rakutasandil.

Farmakodünaamilised toimed

Ühes Ifaasi uuringus andis guselkumabiga ravi tulemuseks IL-23/Th17 raja geenide ekspressiooni ja psoriaasiga seotud geeni ekspressiooni profiilide vähenemise, nagu on tõestatud naastulise psoriaasiga patsientidelt 12.nädalal saadud kahjustatud naha biopsiate mRNA analüüsil võrreldes ravieelsega. Sellessamas Ifaasi uuringus paranesid 12.nädalaks guselkumabiga ravi tulemusel psoriaasi histoloogilised mõõdikud, mis hõlmasidepidermise paksuse vähenemist ja T-rakkude esinemistihedust.Lisaks täheldati naastulise psoriaasi IIja IIIfaasi uuringutes guselkumabiga ravitud patsientidel seerumis IL-17A, IL-17F ja IL-22 tasemete langust võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlaskliinilise kasuga, mida täheldati naastulise psoriaasi ravimisel guselkumabiga. Psoriaatilise artriidiga patsientidel olid IIIfaasi uuringutes akuutse faasi C-reaktiivse valgu tasemed seerumis, seerumi amüloid A ja IL-6 ning Th17 efektor-tsütokiinide IL-17A, IL-17F ja IL-22 algtasemed suurenenud. Guselkumab vähendas nende valkude taset 4nädala jooksul alates ravi algusest. Võrreldes algtaseme ja ka platseeboga vähendas guselkumab nende valkude taset 24.nädalaks veelgi.

Haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi guselkumabiga põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) ja rooja kalprotektiini sisaldust sissejuhatava ravi 12.nädalaks ning see vähenemine püsis üheaastase säilitusravi kestel. IL-17A, IL-22 ja IFNγvalkude sisaldused seerumis vähenesid juba 4.nädalaks ning vähenemine jätkus sissejuhatava ravi 12.nädalani. Guselkumab vähendas ka IL-17A, IL-22 ja IFNγ RNA taset käärsoole limaskesta biopsia proovides 12.nädalal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Haavandiline koliit Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmesIIIfaasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (QUASAR intravenoosse sissejuhatava ravi uuring, QUASAR säilitusravi uuringja ASTRO subkutaanse sissejuhatava ravi uuring) mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse

kadumine või kes ei talunud kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP), bioloogilist ravi(TNF blokaatorid, vedolizumab),Janus-kinaasi(JAK) inhibiitoreidja/või sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaatoreid (S1PRM) ainult uuringus ASTRO. Lisaks hinnati guselkumabi efektiivsust ja ohutust ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga IIbfaasi sissejuhatavaraviannuse leidmise uuringus(QUASAR sissejuhatava ravi annusevahemiku uuring), milles osalev haavandilise koliidiga patsientide rühm oli sarnane IIIfaasi sissejuhatava ravi uuringus osalenutega.

Haiguse aktiivsust hinnati modifitseeritud Mayo skooriga (modified Mayo score, mMS): see kolmeosaline Mayo skoor (0…9) koosnes järgmiste alamskooride summast (iga alamskoor 0…3): roojamissagedus (stool frequency, SFS), rektaalne veritsus (rectal bleeding, RBS) ja keskselt hinnatud endoskoopia leiud (endoscopy, ES). Mõõdukat kuni rasket aktiivset haavandilist koliiti määratleti kui mMSvahemikus5…9, RBS ≥1jaES2 (määratletud kui oluline erüteem, puuduv vaskulaarne joonis, limaskesta haprusja/või erosioonid) võiES3 (määratletud kui spontaanne veritsus ja haavandumine).

Sissejuhatava ravi uuring: QUASAR IS Sissejuhatava ravi uuringus QUASAR IS randomiseeriti patsiendid suhtega 3:2 saama kas 200mg guselkumabi või platseebot intravenoosse infusioonina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. Kokku hinnati 701patsienti. Ravieelne mMS-imediaan oli7, sh 35,5%-l patsientidest oli ravieelne mMS vahemikus 5…6 ja 64,5%-l oli mMS vahemikus 7…9 ning 67,9%-l patsientidest oli ravieelne ES3. Vanuse mediaan oli 39aastat(vahemikus 18…79aastat); 43,1% olid naissoost ning 72,5% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 21,4% asiaatide ja 1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, MTX, 6-MP, AZA ja/või suukaudseid kortikosteroide. Ravieelselt said 72,5% patsientidest aminosalitsülaate, 20,8% patsientidest said immunomodulaatoreid (MTX, 6-MP või AZA) ja 43,1% patsientidest said kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi või JAKinhibiitorite kasutamine oli keelatud.

Kokku 49,1%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi ja/või ravi JAK inhibiitoriga. Neist patsientidest vastavalt 87,5%-l, 54,1%-l ja 18%-l oli varem ebaõnnestunud ravi TNF blokaatoriga, vedolizumabiga võiJAK inhibiitoriga ning 47,4%-l oli ebaõnnestunud kaks või enam sellist ravi. Kokku 48,4% patsientidest ei olnud varem saanud bioloogilist ravi ega JAK inhibiitorit ning 2,6% olid varem saanud bioloogilist ravi või JAK inhibiitoritja nende ravi ei olnud ebaõnnestunud.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, midamääratleti mMS skoori järgi 12.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 12.nädalal olid sümptomaatiline remissioon, endoskoopiline paranemine, kliiniline ravivastus, limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastusja remissioonIBDQ alusel (tabel3). Guselkumabi rühmas oli 12.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel3. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaaluuringus QUASAR IS Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonb Kogu populatsioon 8% (n=280) 23% (n=421) 15% (10%;20%)c Ei olnud saanud bioloogilist 12% (n=137) 32%(n=202) 20% (12%;28%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;14%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Sümptomaatilineremissioonf Kogu populatsioon 21% (n=280) 50% (n=421) 29% (23%;36%)c

Ei olnud saanud bioloogilist 26% (n=137) 60% (n=202) 34% (24%;44%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 14% (n=136) 38% (n=208) 24% (16%;33%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Endoskoopiline paranemineg Kogu populatsioon 11% (n=280) 27% (n=421) 16% (10%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 17% (n=137) 38% (n=202) 21% (12%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 5% (n=136) 15% (n=208) 10% (4%;16%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Kliiniline ravivastush Kogu populatsioon 28% (n=280) 62% (n=421) 34% (27%;41%)c Ei olnud saanud bioloogilist 35% (n=137) 71% (n=202) 36% (26%;46%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 20% (n=136) 51% (n=208) 32% (22%;41%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisi Kogu populatsioon 8% (n=280) 24% (n=421) 16% (11%;21%)c Ei olnud saanud bioloogilist 11% (n=137) 33% (n=202) 22% (13%;30%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 4% (n=136) 13% (n=208) 9% (3%;15%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Väsimuse ravivastusj Kogu populatsioon 21% (n=280) 41% (n=421) 20% (13%;26%)c Ei olnud saanud bioloogilist 29% (n=137) 42% (n=202) 12% (2%;23%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 13% (n=136) 38% (n=208) 25% (17%;34%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele Remissioon IBDQaluselk Kogu populatsioon 30% (n=280) 51% (n=421) 22% (15%;29%)c Ei olnud saanud bioloogilist 34% (n=137) 62% (n=202) 28% (18%;38%) ravi ega JAK inhibiitoritd Varasem ebaõnnestumine 24%(n=136) 39% (n=208) 15% (5%;25%) bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisele a 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal. b Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. c p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel (kohandatud vastavalt stratifikatsiooniteguritele: ebaõnnestumine bioloogilise ravi ja/või JAK inhibiitori kasutamisel ja ravieelseltsamaaegne kortikosteroidide kasutamine). d Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas ja 11patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitorit ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. f Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. g Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. h Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. i Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. j Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastustmääratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes ravieelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. k Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. Uuringusse QUASAR ISja sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringusse QUASAR kaasatika 48patsienti, kelle ravieelnemMS oli4, sh ES2 või3 ja RBS ≥1.Patsientidel, kelle ravieelnemMS

oli4, oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga (mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise järgi 12.nädalal) kooskõlas mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi kogupopulatsiooniga.

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist juba 2.nädalal ning see vähenemine jätkus 12.nädalani.

Säilitusraviuuring: QUASAR MS Uuringus QUASAR MS hinnati 568patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12.nädalaks pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas uuringus QUASAR IS või sissejuhatavaravi annusevahemiku uuringus QUASAR. Uuringus QUASAR MS randomiseeriti need patsiendid saama subkutaanse säilitusravi skeemi alusel kas 100mg guselkumab iga 8nädala järel, 200mg guselkumabi iga 4nädala järel või platseebot44nädalat.

Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon, mida määratleti mMS-ialusel 44.nädalal. Teisesed tulemusnäitajad 44.nädalal hõlmasid muu hulgas (loetelu ei ole täielik) sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni, histoloogilist limaskesta paranemist endoskoopia materjalis, väsimuse ravivastust ja remissiooni IBDQ alusel (tabel4).

Mõlemas guselkumabi rühmas oli 44.nädalal kliinilises remissioonis olevate patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Tabel4. 44.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanudpatsientide osakaal uuringus QUASAR MS Tulemusnäitaja Platseebo 100mg 200mg Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioond 19% (n=190) 45% (n=188) 50% (n=190) 25% 30% Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 58% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 30% 32% ja/või JAK (19%; 42%) (21%; 44%) inhibiitori kasutamiselg Sümptomaatiline remissioonh Kogu populatsioond 37% (n=190) 70% (n=188) 69% (n=190) 32% 31% Ei olnud saanud 46% (n=108) 74% (n=105) 76% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 24% (n=75) 65% (n=77) 60% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 39% 37% ja/või JAK (26%; 52%) (23%; 50%) inhibiitori kasutamiselg Kortikosteroididevaba kliiniline remissiooni Kogu populatsioond 18% (n=190) 45% (n=188) 49% (n=190) 26% 29%

Ei olnud saanud 26% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 7% (n=75) 40% (n=77) 40% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 32% 34% ja/või JAK (21%; 43%) (23%; 45%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline paraneminej Kogu populatsioond 19% (n=190) 49% (n=188) 52% (n=190) 30% 31% Ei olnud saanud 26% (n=108) 53% (n=105) 59% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 45% (n=77) 42% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 36% 35% ja/või JAK (24%; 48%) (23%; 46%) inhibiitori kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisk Kogu populatsioond 17% (n=190) 44% (n=188) 48% (n=190) 26% 30% Ei olnud saanud 23% (n=108) 50% (n=105) 56% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 38% (n=77) 39% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 28% 31% ja/või JAK (16%; 39%) (20%; 43%) inhibiitori kasutamiselg Kliiniline ravivastusl Kogu populatsioond 43% (n=190) 78% (n=188) 75% (n=190) 34% 31% Ei olnud saanud 54% (n=108) 83% (n=105) 81% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 28% (n=75) 70% (n=77) 67% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 41% 39% ja/või JAK (27%; 54%) (26%; 53%) inhibiitori kasutamiselg Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalal patsientidel, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12.nädalaks pärast sissejuhatavat ravi Kogu populatsioonq 34% (n=59) 61% (n=66) 72% (n=69) 26% 38% Ei olnud saanud 34% (n=41) 65% (n=43) 79% (n=48) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritr Varasem 27% (n=15) 60% (n=20) 56% (n=18) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 33% 29% ja/või JAK (-1%; 62%) (-6%; 59%) inhibiitori kasutamiselg Endoskoopiline normaliseeruminen Kogu populatsioond 15% (n=190) 35% (n=188) 34% (n=190) 18% 17%

Ei olnud saanud 20% (n=108) 38% (n=105) 42% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 8% (n=75) 31% (n=77) 24% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 21% 16% ja/või JAK (10%; 33%) (6%; 26%) inhibiitori kasutamiselg Väsimuse ravivastuso Kogu populatsioond 29% (n=190) 51% (n=188) 43% (n=190) 20% 13% Ei olnudsaanud 36% (n=108) 51% (n=105) 53% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 47% (n=77) 32% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 27% 13% ja/või JAK (13%; 40%) (1%; 26%) inhibiitori kasutamiselg Remissioon IBDQ aluselp Kogu populatsioond 37% (n=190) 64% (n=188) 64% (n=190) 26% 26% Ei olnud saanud 49% (n=108) 68% (n=105) 74% (n=96) bioloogilist ravi ega JAK inhibiitoritf Varasem 19% (n=75) 58% (n=77) 53% (n=88) ebaõnnestumine bioloogilise ravi 38% 35% ja/või JAK (26%; 50%) (23%; 48%) inhibiitori kasutamiselg a 100mg guselkumabi subkutaanse süstena iga 8nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. b 200mg guselkumabi subkutaanse süstena iga 4nädala järel pärast sissejuhatavat raviskeemi. c Roojamissageduse alamskoor0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. d Patsiendid, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. e p<0,001, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele. f Lisaks olid veel 7patsienti platseeborühmas, 6patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 6patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud. g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab) ja/või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitori suhtes haavandilise koliidi ravis. h Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0. i Ei vajanud üldse ravi kortikosteroididega vähemalt 8nädalat enne 44.nädalat ning vastas ka kliinilise remissiooni kriteeriumitele 44.nädalal. j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta. k Kombinatsioon histoloogilisest paranemisest [neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude vastavalt Geboes’i klassifikatsioonisüsteemile] ja eespool määratletud endoskoopilisest paranemisest. l Modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punktivõrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1. m p<0,01, kohandatud ravierinevus (95% CI) Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi alusel,kohandatud vastavalt randomiseerimise stratifikatsiooniteguritele n Endoskoopia alamskoor0. o Väsimuse hindamiseks kasutati lühiküsimustikku„PROMIS-Fatigue Short form 7a“. Väsimuse ravivastustmääratleti kui ≥7-punktilist vähenemist võrreldes sissejuhatava ravi eelsega, mida peetakse kliiniliselt oluliseks muutuseks. p Põletikulise soolehaiguse üldküsimustiku (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) skoor≥170. q Isikud, kes saavutasid kliinilise remissiooni 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist kas sissejuhatava ravi uuringus QUASAR või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. r Lisaks olid veel 3patsienti platseeborühmas, 3patsienti 100mg guselkumabi rühmas ja 3patsienti 200mg guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravivõi JAK inhibiitoritja nenderavi ei olnudebaõnnestunud.

UuringutesQUASAR IS ja QUASAR MStõestati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust sõltumata vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja varasemast ravist bioloogilise ravimi või JAK inhibiitoriga.

Uuringus QUASAR MSsaid suure põletikukoormusega patsiendid pärast sissejuhatava annustamisskeemi läbimist täiendavat kasu 200mgguselkumabi subkutaansest manustamisestiga 4nädala järelvõrreldes100mg subkutaanse manustamisegaiga 8nädala järel. Nende patsientide seas, kelle CRP sisaldus pärast sissejuhatava annustamise läbimist oli >3mg/l, täheldati kliiniliselt olulist arvulist erinevust >15% kahe guselkumabi annuserühma vahel järgmiste 44.nädala tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon(48% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), kliinilise remissiooni püsimine(88% 200mg iga 4nädala järelvs. 50% 100mg iga 8nädala järel), kortikosteroididevaba kliiniline remissioon(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 30% 100mg iga 8nädala järel), endoskoopiline paranemine(52% 200mg iga 4nädala järelvs. 35% 100mg iga 8nädala järel)ja limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalis(46% 200mg iga 4nädala järelvs. 29% 100mg iga 8nädala järel).

Uuringusse QUASAR MS kaasati 31patsienti, kellel oli sissejuhatava ravi eelne mMS4, sh ES2või3 ja RBS ≥1, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 12nädalat pärast guselkumabi intravenoosset manustamist uuringus QUASAR IS või sissejuhatava ravi annusevahemiku uuringus QUASAR. Nende patsientide puhul oli guselkumabi efektiivsus võrreldes platseeboga, mida hinnati kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse ja endoskoopilise paranemise alusel 44.nädalal, kooskõlas kogupopulatsiooniga.

Sümptomaatiliseremissiooni püsimine ajateljel Uuringus QUASAR MS määratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 44.nädalal mõlemas guselkumabi rühmas, samas kui platseeborühmas täheldati halvenemist(joonis1):

Joonis1. Uuringus QUASAR MS44.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanud patsientide osakaal

Patsiendid, kes saavutasid 24.nädalal ravivastuse guselkumabi pikendatud raviga Guselkumabiga ravitud patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilistvastustsissejuhatava ravi 12.nädalal, said 200mg guselkumabi subkutaanselt 12., 16.ja 20.nädalal. Uuringus QUASAR IS osalenud guselkumabiga ravitud 120-st patsiendist, kes ei olnud saavutanud kliinilist vastust sissejuhatava ravi 12.nädalal, saavutas 24.nädalal kliinilise vastuse66patsienti(55%). 24.nädalal guselkumabiga ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid uuringus QUASAR MS, kus neile manustati 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel. Uuringu QUASAR MS 44.nädalal püsis kliiniline ravivastus 83patsiendil 123-st(67%) ja kliinilise remissiooni saavutas 37patsienti 123-st(30%).

Efektiivsuse taastumine pärast guselkumabi ravivastuse kadumist Üheksateist patsienti, kellele manustati 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järel ja kellel esines esmakordne ravivastuse kadumine(10%) 8.kuni 32.nädalal uuringus QUASAR MS, said guselkumabi pimevaliku alusel annuses 200mg subkutaanseltiga4nädala järelning neist saavutasid 12nädala pärast sümptomaatilise ravivastuse 11patsienti (58%) ja sümptomaatilise remissiooni saavutasid 5patsienti(26%).

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine Histoloogilist remissiooni määratleti kui Geboes’i histoloogilist skoori ≤2B.0 (neutrofiilide puudumine limaskestas [nii päriskihiskui ka epiteelis], krüptide destruktsiooni puudumine, erosioonide, haavandumise või granulatsioonikoe puudumine vastavalt Geboes’i klassifitseerimissüsteemile). Uuringus QUASAR IS saavutasid histoloogilise remissiooni 12.nädalal 40% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 19% platseeborühma patsientidest. Uuringus QUASAR MS saavutasid histoloogilise remissiooni 44.nädalal 59% ja 61% patsientidest, kes said raviks 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, ning27% platseeborühma patsientidest.

Limaskesta endoskoopilise välimuse normaliseerumist määratleti kui ES0. Uuringus QUASAR IS saavutasid endoskoopilise normaliseerumise 12.nädalal 15% guselkumabiga ravitud patsientidest ja 5% platseeborühma patsientidest.

Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta koondtulemusnäitaja Kombinatsiooni sümptomaatilisest remissioonist, endoskoopilisest normaliseerumisest, histoloogilisest remissioonist ja rooja kalprotektiini sisaldusest ≤250mg/kg 44.nädalal saavutas suurem osakaalpatsientidest, kes said kas 100mg guselkumabi subkutaanseltiga 8nädala järelvõi 200mg guselkumabi subkutaanseltiga 4nädala järel, võrreldes platseeboga(vastavalt 22% ja 28% vs. 9%). Tervisega seotud elukvaliteet 12.nädalal esinesid uuringus QUASAR IS guselkumabi saavatel patsientidel platseeborühmast suuremad ja kliiniliselt olulised paranemised võrreldes ravieelsega põletikulise soolehaigusega (inflammatory bowel disease,IBD)seotudelukvaliteedis, mida hinnatiIBDQ koguskoori alusel, ja kõigisIBDQ domeeni skoorides(soolesümptomid, sh kõhuvalu ja roojamistung, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon). Need paranemised püsisid guselkumabiga ravitud patsientidel uuringus QUASAR MS kuni 44.nädalani.

Haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimised Uuringus QUASAR ISesines12.nädalaks haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi guselkumabi rühmas väiksemal osakaalul patsientidest kui platseeborühmas(1,9%;8/421vs. 5,4%; 15/280).

ASTRO UuringusASTROrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas guselkumabi400mg subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot.

Kokku hinnati418patsiendi andmeid. Patsientide vanuse mediaan oli40aastat(vahemik 18…80aastat); 38,8% olid naisedning64,6% tuvastati europiidse rassi esindajatena, 28,9% asiaatide ja 3,1% mustanahalistena.

Kaasatud patsientidel oli lubatud kasutada stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, immunomodulaatoreid(AZA, 6-MP, MTX)ja/või suukaudseid kortikosteroide(kuni20mg prednisooni või ekvivalentiööpäevas). Ravieelselt sai77,3% patsientidest aminosalitsülaate, 20,1% patsientidest immunomodulaatoreid ja32,8% patsientidest kortikosteroide. Samaaegne bioloogiline ravi, JAK inhibiitorid võiS1PRM-id ei olnud lubatud. Kokku40,2%-l patsientidest oli varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline,JAK inhibiitori ja/võiS1PRMravi, 58,1% ei olnud varem bioloogilist ravi, JAK inhibiitorit ja/võiS1PRM-isaanudning1,7% olid varem saanud ravi bioloogiliseravimi, JAK inhibiitori ja/võiS1PRM-iga,mis ei olnud ebaõnnestunud.

UuringusASTROoli esmane tulemusnäitaja kliiniline remissioon 12.nädalal, mida määratleti mMS alusel. 12.nädala teisesed tulemusnäitajad hõlmasid sümptomaatilist remissiooni, endoskoopilist paranemist, kliinilist ravivastust ja histoloogilis-endoskoopilist limaskesta paranemist(vt tabel5). 24.nädalateisesed tulemusnäitajad hõlmasid kliinilist remissiooni ja endoskoopilist paranemist (vt tabel6).

Tabel5. 12.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Ravierinevus Kliiniline remissioonc Kogu populatsioon 6% (n=139) 28%(n=279) 21% (15%;28%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 9% (n=79) 36% (n=164) 27% (18%;37%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 4% (n=56) 16% (n=112) 12% (3%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Sümptomaatilineremissioond Kogu populatsioon 21% (n=139) 51% (n=279) 30% (22%;39%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 25% (n=79) 59% (n=164) 34% (22%;46%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 14% (n=56) 41% (n=112) 26% (13%;39%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu populatsioon 13% (n=139) 37% (n=279) 24% (17%;32%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 18% (n=79) 46% (n=164) 28% (17%;40%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 24% (n=112) 16% (6%;26%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Kliiniline ravivastusi Kogu populatsioon 35% (n=139) 66% (n=279) 31% (22%;40%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 42% (n=79) 71% (n=164) 30% (17%;43%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if Varasem ebaõnnestumine 25% (n=56) 57% (n=112) 31% (17%;45%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Limaskesta histoloogiline paranemine endoskoopia materjalisj Kogu populatsioon 11% (n=139) 30% (n=279) 20% (12%;27%)e Ei olnud saanud bioloogilist ravi, 14% (n=79) 38% (n=164) 25% (14%;35%) JAK inhibiitoritega S1PRM-if

Varasem ebaõnnestumine 7% (n=56) 19% (n=112) 11% (1%;20%) bioloogilise ravi,JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogiliseravi, JAK inhibiitori ravi ja/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). c Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes sissejuhatava ravi eelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0 e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas ja 3patsienti guselkumabi rühmas varem saanud bioloogilist ravi,JAK inhibiitoritvõi S1PRM-i ja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust bioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta i Modifitseeritud Mayoskoori vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi eelsega ≥30% ja ≥2punkti võrraningkas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1punkti võrra võrreldes ravieelsega või rektaalse veritsuse alamskoor0või1 j Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta haprusetajaGeboes’i skoor ≤3,1 (sh neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised võigranulatsioonkude) Tabel6. 24.nädalal efektiivsuse tulemusnäitajad saavutanud patsientide osakaal uuringusASTRO Tulemusnäitaja Platseebo Guselkumab Guselkumab Ravierinevusvõrreldes Kliiniline remissioond Kogu 9% (n=139) 35% (n=139) 36% (n=140) 26% 27% populatsioon (17%;35%)e (18%;36%)e Ei olnud saanud 13% (n=79) 49% (n=81) 43% (n=83) 37% 31% bioloogilist ravi, (24%;50%) (18%;44%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 16% (n=57) 27% (n=55) 10% 21% ebaõnnestumine (-1%;21%) (9%;34%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg Endoskoopiline paranemineh Kogu 12% 40% (n=139) 45% (n=140) 28% 33% populatsioon (n=139) (18%;38%)e (23%;42%)e Ei olnud saanud 18% (n=79) 54% (n=81) 52% (n=83) 37% 34% bioloogilist ravi, (23%;51%) (21%;48%) JAK inhibiitorit ega S1PRM-if Varasem 5% (n=56) 19% (n=57) 36% (n=55) 13% 30% ebaõnnestumine (1%;25%) (17%;44%) bioloogilise ravi, JAK inhibiitori ja/või S1PRM-i kasutamiselg a 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel

b 400mg guselkumabi subkutaansesissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalalja seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel c Kohandatud ravierinevus ja usaldusvahemikud põhinevad ühisel riskierinevusel, kasutades Manteli-Haenszel’i kihtide kaalu ja Sato variatsiooni hindajat. Kasutatud stratifikatsioonimuutujad olid varasem bioloogiliseravi,JAK inhibiitori ravi ja/või S1PRM ravi ebaõnnestumine (jah või ei) ning ravieelne Mayo endoskoopia alamskoor (mõõdukas [2] või raske [3]). d Roojamissageduse alamskoor 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; rektaalse veritsuse alamskoor0; ning endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta e p<0,001 f Lisaks olid veel 4patsienti platseeborühmas,1patsient 100mg guselkumabi rühmas ja 2patsienti200mg guselkumabi rühmas varem saanud ravi bioloogiliseravimiga,JAK inhibiitorigavõi S1PRM-igaja nenderavi ei olnudebaõnnestunud g Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatustbioloogilise ravi (TNF blokaatorid, vedolizumab), JAK inhibiitorija/või S1PRM-isuhtes haavandilise koliidi ravis h Endoskoopia alamskoor0või1 ilma limaskesta hapruseta Sümptomaatilise remissiooni püsimine ajateljel Uuringus ASTROmääratleti sümptomaatilist remissiooni roojamissageduse alamskoorina 0või1, mis ei olnud suurenenud võrreldes ravieelsega; ning rektaalse veritsuse alamskoori0 püsimisena 12.nädalani; võrreldes platseeborühmaga saavutati guselkumabi rühmassümptomaatiline remissioon suuremal osakaalul patsientidest (joonis2): Joonis2. Uuringus ASTRO 12.nädalaks sümptomaatilise remissioonisaavutanudpatsientide osakaal

Rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskoorid Guselkumabiga ravitud patsientidel täheldati rektaalse veritsuse ja roojamissageduse alamskooride vähenemist võrreldes platseeboga juba 2.nädalal.

Histoloogiline ja endoskoopiline hindamine 12.nädalaks saavutas histoloogilise remissiooni44% patsientidest, kes said 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina, võrreldes 20%patsientidega platseeborühmas.

24.nädalaks saavutas endoskoopilise normaliseerumise vastavalt 21% ja 26% patsientidest, kes said raviks 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina ja seejärel kas 100mg guselkumabi subkutaanse süstena 16.nädalal ning edasi iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaanse süstena12.nädalal ning edasi iga4nädala järel, võrreldes4% patsientidega platseeborühmas.

Kõhuvalu ja roojamistung 12.nädalal ei esinenud kõhuvalu (56% vs.31%) ja roojamistungi (49% vs.24%) suuremal osakaalul 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina saanud patsientidest võrreldes platseeboga.

Tervisega seotud elukvaliteet Haigusespetsiifilist tervisega seotud elukvaliteeti hinnati IBDQ alusel.12.nädalaks saavutati IBDQ remissioon suuremal osakaalul 400mg guselkumabi kombineeritud subkutaanse ravina saanud patsientidest (61%) võrreldes platseeboga (34%).

Crohni tõbi Guselkumabi efektiivsust ja ohutust hinnati kolmes IIIfaasi kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus või ravivastuse kadumine või kes ei talunud suukaudseid kortikosteroide, tavapäraseid immunomodulaatoreid (AZA, 6-MP, MTX) ja/või bioloogilist ravi (TNF blokaatorid või vedolizumab):need olid kaks identse ülesehitusega 48-nädalast mitmekeskuselist randomiseeritud topeltpimedat platseebo-ja toimeainekontrolliga (ustekinumab) paralleelrühmadega uuringut(GALAXI2 ja GALAXI3) ningüks 24-nädalane mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring (GRAVITI).Kõigil kolmel uuringul oli katkematu raviga disain: guselkumabi rühma (või ustekinumabi rühma uuringutes GALAXI2 jaGALAXI3) randomiseeritud patsiendid said sama ravi kogu uuringu kestel.

GALAXI2 ja GALAXI3 IIIfaasi uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 määratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe Crohni tõve aktiivsusindeksi (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450 ning Crohni tõve lihtsa endoskoopilise skooriga (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD), mille väärtus oli ≥6 (või ≥4 isoleeritud niudesoole haigusegapatsientidel). GALAXI2/3 lisakriteeriumite hulka kuulusid ööpäevane keskmine roojamissagedus (stool frequency, SF) >3 või keskmine ööpäevane kõhuvaluskoor (abdominal pain, AP) >1.

Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 randomiseeriti patsiendid suhtega 2:2:2:1 saama ühte järgmistest: 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 200mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 4nädala järel; või 200mg guselkumabi intravenoosse sissejuhatava ravina nädalatel0, 4 ja8 ning seejärel 100mg guselkumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või ustekinumabi annuses ligikaudu 6mg/kg intravenoosse sissejuhatava ravina 0-nädalalning seejärel90mg ustekinumabi subkutaanse säilitusravina iga 8nädala järel; või platseebot. Platseeboga ravivastust mittesaavutanud patsientidele manustati alates 12.nädalast ustekinumabi.

Uuringutes GALAXI2 (n=508) ja GALAXI3 (n=513) hinnati kokku 1021patsienti. Vanuse mediaan oli 34aastat (vahemik 18…83aastat), 57,6% olid mehed; 74,3% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,3% asiaatidena ja 1,5% mustanahalistena. Uuringus GALAXI2 oli 52,8%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 7,5% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnev ravi vedolizumabiga), 41,9% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 5,3% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 37,4% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 29,9% patsientidest.

Uuringus GALAXI3 oli 51,9%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi (50,3% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud vähemalt 1eelnev TNFαvastane ravi, 9,6% ei talunud või neil oli ebaõnnestunud eelnevravivedolizumabiga), 41,5% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 6,6% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Uuringueelselt sai suukaudseid kortikosteroide 36,1% patsientidest ja tavapäraseid immunomodulaatoreid sai 30,2% patsientidest.

Tabelites7(12.nädal) ja 8(48.nädal) on esitatud uuringute GALAXI2 ja GALAXI3peamiste kaastulemusnäitajate ja oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed võrreldes platseeboga. Oluliste sekundaarsete tulemusnäitajate andmed 48.nädalal võrreldes ustekinumabiga on esitatud tabelites9 ja10.

Tabel7. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 22% (n=76) 47%i (n=289) 15%(n=72) 47%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 18% (n=34) 50% (n=121) 15% (n=27) 50% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 23% (n=39) 45% (n=150) 15% (n=39) 47% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline ravivastuse12.nädalal Kogu populatsioon 11% (n=76) 38%i (n=289) 14% (n=72) 36%i (n=293) Ei ole varem bioloogilist 15% (n=34) 51% (n=121) 22% (n=27) 41% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 5% (n=39) 27% (n=150) 8% (n=39) 31% (n=150) ravi ebaõnnestumined Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad PRO-2 remissioonf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=76) 43%i (n=289) 14% (n=72) 42%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 24% (n=34) 43% (n=121) 15% (n=27) 47% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 13% (n=39) 41% (n=150) 13% (n=39) 39% (n=150) ravi ebaõnnestumined Väsimuse ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 29% (n=76) 45%j (n=289) 18% (n=72) 43%i(n=293) Ei ole varem bioloogilist 32% (n=34) 48% (n=121) 19% (n=27) 46% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 26% (n=39) 41% (n=150) 18% (n=39) 43% (n=150) ravi ebaõnnestumined Endoskoopiline remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 1% (n=76) 15%(n=289) 8% (n=72) 16% (n=293) Ei ole varem bioloogilist 3% (n=34) 22% (n=121) 19% (n=27) 25% (n=123) ravi saanudc Varasem bioloogilise 0% (n=39) 9% (n=150) 0% (n=39) 9% (n=150) ravi ebaõnnestumined a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal –sellestabeliveerus on kahe guselkumabi ravirühma kombineeritud andmed, sest patsiendid said kuni 12.nädalani intravenoosset sissejuhatavat ravi sama annustamisskeemi alusel. b Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. c Lisaks olid veel 9patsienti platseeborühmastja 38patsienti 200mg guselkumabi intravenoosse ravi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. d Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid või vedolizumab) suhtes. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f PRO-2 remissiooni määratleti kui AP (kõhuvalu) keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF (roojamissagedus) keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. g Väsimuse ravivastust määratleti kuilühiküsimustiku „PROMISFatigue Short Form 7a“ skoori≥7-punktilist paranemist. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i p <0,001 j p <0,05

Tabel8. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Platseebo Guselkumabi Guselkumabi Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonc48.nädalalf Kogu 12% 45%e 51%e 14% 44%e 48%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastusd48.nädalalf Kogu 7% 38%e 38%e 6% 33%e 36%e populatsioon (n=76) (n=143) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. c Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. d Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. e p <0,001 f Osalejad, kes vastasid ebapiisava ravivastuse kriteeriumitele 12.nädalal, loeti ravivastuseta uuritavate hulka ka 48.nädalal, sõltumata raviharust. Tabel9. Olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabipuhul 48.nädalal uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi Ustekinumab Guselkumabi Guselkumabi 6mg/kg i.v. i.v. i.v. 6mg/kg i.v. i.v. i.v. sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav sissejuhatav ravi → 90mg ravi → ravi → ravi → 90mg ravi → ravi → iga 8nädala 100mg iga 200mg iga iga 8nädala 100mg iga 200mg iga järel s.c. 8nädala 4nädala järel s.c. 8nädala 4nädala süstetenaa järel s.c. järel s.c. süstetenaa järel s.c. järel s.c. Kliiniline remissioon 48.nädalalja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 39% 42% 49% 28% 41%k 45%k populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline ravivastuse 48.nädalall Kogu 42% 49% 56% 32% 47% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskoopiline remissioonf48.nädalal Kogu 20% 27% 24% 13% 24%k 19% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kliiniline remissioong 48.nädalal Kogu 65% 64% 75% 61% 66% 66% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Kortikosteroididevaba kliiniline remissioonh 48.nädalall Kogu 61% 63% 71% 59% 64% 64% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Püsiv kliiniline remissiooni 48.nädalal Kogu 45% 46% 52% 39% 50% 49% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150)

PRO-2 remissioonj 48.nädalal Kogu 59% 60% 69% 53% 58% 56% populatsioon (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. f Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. g Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. h Kortikosteroididevaba kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 48.nädalal, kusjuures patsient ei saanud ravi kortikosteroididega 48.nädalal. i Püsivat kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150 ≥80%-l kõigist visiitidest ajavahemikus alates 12.nädalast kuni 48.nädalani (vähemalt 8visiiti 10-st), kaasa arvatud 48.nädalal. j PRO-2 remissiooni määratleti kui AP keskmist ööpäevast skoori ≤1 ning SF keskmist ööpäevast skoori ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. k p <0,05 l 48.nädala ravivastuseid hinnati sõltumatult 12.nädala kliinilisest ravivastusest Tabel10. Efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusustekinumabi puhul 48.nädalal GALAXI2 ja GALAXI3 koonduuringutes Kliiniline remissioon48.nädalal ja endoskoopiline ravivastusd48.nädalal Kogu 34% (n=291) 42% (n=286) 47% (n=296) populatsioon Ei ole varem 43% (n=121) 51% (n=116) 55% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 26% (n=156) 37% (n=153) 41% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopiline ravivastusg48.nädalal Kogu 37% (n=291) 48% (n=286) 53% (n=296) populatsioon Ei olevarem 43% (n=121) 59% (n=116) 59% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 31% (n=156) 43% (n=153) 47% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Endoskoopilineremissioonh48.nädalal Kogu 16% (n=291) 25% (n=286) 21% (n=296) populatsioon Ei ole varem 19% (n=121) 34% (n=116) 27% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 13% (n=156) 21% (n=153) 14% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef Kliiniline remissiooni48.nädalal Kogu 63% (n=291) 65% (n=286) 70% (n=296) populatsioon

Ei ole varem 75% (n=121) 73% (n=116) 77% (n=128) bioloogilist ravi saanude Varasem 53% (n=156) 61% (n=153) 64% (n=147) bioloogilise ravi ebaõnnestuminef a Intravenoosne sissejuhatav ravi ustekinumabiga 6mg/kg 0-nädalal, seejärel subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. b Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel kuni 48.nädalani. c Intravenoosne sissejuhatav ravi 200mg guselkumabiga 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnesid 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel kuni 48.nädalani. d Kombinatsioon allpool määratletud kliinilisest remissioonist ja endoskoopilisest ravivastusest. e Lisaks olid veel 14patsienti ustekinumabi rühmast, 21patsienti 200mg guselkumabi subkutaanselt iga 4nädala järel saanud rühmastja 17patsienti 100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel saanud rühmast saanudeelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud,. f Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. g Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega või SES-CD skoori ≤2. h Endoskoopilist remissiooni määratleti kui SES-CD skoori ≤2. i Kliinilist remissiooni määratleti kui CDAI skoori <150. Uuringutes GALAXI2 ja GALAXI3 tõendati järjepidevalt guselkumabi efektiivsust ja ohutust olenemata vanusest, soost, rassist ja kehakaalust. IIIfaasi GALAXI koonduuringute alarühma analüüsis saidsuure põletikukoormusega patsiendid sissejuhatava ravi järel täiendavat kasu, kui neile manustati subkutaanselt 200mg guselkumabi iga 4nädala järel, võrreldes säilitusraviskeemiga, millesmanustati subkutaanselt 100mg guselkumabi iga 8nädala järel. Kahe guselkumabi annuserühmavaheltäheldati kliiniliselt olulist erinevust patsientidel, kellel pärast sissejuhatava ravi läbimist oli CRP >5mg/l, järgmiste tulemusnäitajate puhul: kliiniline remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:54,1% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 71,0%); endoskoopiline ravivastus 48.nädalal(100mg subkutaanselt iga 8nädala järel:36,5% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel:50,5%); ja PRO-2remissioon 48.nädalal (100mg subkutaanselt iga 8nädala järel: 51,8% vs. 200mg subkutaanselt iga 4nädala järel: 61,7%).

Kliiniline remissioon ajateljel CDAI skoorid dokumenteeriti igal patsiendi visiidil. Joonisel3on näidatud kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani.

Joonis3. Kliinilise remissiooniga patsientide osakaal kuni 48.nädalani GALAXI2 ja GALAXI3koonduuringutes

Tervisega seotud elukvaliteet Võrreldes platseeboga täheldati guselkumabi ravirühmades suuremat paranemist algtasemest põletikulise soolehaigusega(inflammatory bowel disease,IBD)seotudelukvaliteedis hinnatunaIBDQ koguskoori järgi. Mõlemas uuringus püsis paranemine 48.nädalani.

GRAVITI IIIfaasi uuringusGRAVITImääratleti mõõdukat kuni rasket aktiivset Crohni tõbe kui CDAI skoori vahemikus≥220 kuni≤450 ja CD (SES-CD) skoori≥6 (või≥4 isoleeritud niudesoole haigusega patsientidel) ning keskmist ööpäevastSFskoori≥4 või keskmistööpäevastAP skoori≥2.

UuringusGRAVITIrandomiseeriti patsiendid suhtega1:1:1 saama kas 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 100mg guselkumabiga iga 8nädala järel; või 400mg guselkumabi subkutaanse sissejuhatava ravina 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal, millele järgnes subkutaanne säilitusravi 200mg guselkumabiga iga 4nädala järel; või platseebot. Kõik platseeborühma patsiendid, kes vastasid päästeravi kriteeriumitele, said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabiga subkutaanselt 16., 20. ja 24.Nädalal, millele järgnes100mg guselkumabi subkutaanselt iga 8nädala järel. Kokkuhinnati 347patsiendiandmeid. Patsientide vanuse mediaan oli 36aastat (vahemik 18…83aastat), 58,5% olid mehed ning 66% tuvastatieuropiidse rassi esindajatena, 21,9% asiaatide ja 2,6% mustanahalistena.

Uuringus GRAVITI oli 46,4%-l patsientidest varem ebaõnnestunud vähemalt üks bioloogiline ravi, 46,4% ei olnud varem bioloogilist ravi saanud ning 7,2% olid varem saanud bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. Ravieelselt sai 29,7% patsientidest suukaudseid kortikosteroide ning 28,5% patsientidest sai tavapäraseid immunomodulaatoreid.

Tabelis11on esitatud peamiste kaastulemus-ja oluliste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused võrreldes platseeboga 12.nädalal.

Tabel11. Peamistele kaas-ja olulistele sekundaarsetele efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaalud guselkumabi versusplatseebo puhul 12.nädalal uuringus GRAVITI Peamised efektiivsuse kaastulemusnäitajad Kliiniline remissioonb12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 56%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 25% (n=56) 50% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 60% (n=108) ebaõnnestuminee Endoskoopiline ravivastusf12.nädalal Kogu populatsioon 21% (n=117) 41%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 27% (n=56) 49% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 33% (n=108) ebaõnnestuminee Olulised sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad Kliiniline ravivastusg12.nädalal Kogu populatsioon 33% (n=117) 73%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 38% (n=56) 68% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 28% (n=53) 78% (n=108) ebaõnnestuminee PRO-2 remissioonh12.nädalal Kogu populatsioon 17% (n=117) 49%c (n=230) Ei ole varem bioloogilist ravi saanudd 18% (n=56) 44% (n=105) Varasem bioloogilise ravi 17% (n=53) 52% (n=108) ebaõnnestuminee a 400mg guselkumabi subkutaanselt 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal b Kliiniline remissioon: CDAI skoor <150 c p<0,001 d Lisaks olid veel 8patsienti platseeborühmastja 17patsienti 400mg subkutaanse guselkumabi rühmast saanud eelnevalt bioloogilist ravi, mis ei olnud ebaõnnestunud. e Hõlmab ebapiisavat ravivastust, ravivastuse kadumist või talumatust Crohni tõve bioloogilise ravi (TNF-blokaatorid, vedolizumab) suhtes. f Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50%-list paranemist võrreldes ravieelsega. g Kliiniline ravivastus: CDAI skoori ≥100-punktiline vähenemine võrreldes ravieelsega või CDAI skoor <150. h PRO-2 remissioon: AP keskmine ööpäevane skoor ≤1 ning SF keskmine ööpäevane skoor ≤3, kusjuures AP või SF skoorid ei olnud halvenenud võrreldes ravieelsega. 24.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni oluliselt suurem osakaal neist patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel, võrreldes platseeboga (vastavalt 60,9% ja 58,3% vs. 21,4%, mõlemad p-väärtused <0,001). 48.nädalaks saavutas kliinilise remissiooni 60% ja 66,1% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetena, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

48.nädalaks saavutas endoskoopilise ravivastuse 44,3% ja 51,3% patsientidest, kes said sissejuhatavat ravi 400mg guselkumabi subkutaansete süstetega, millele järgnesid vastavalt 100mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi subkutaansed süsted iga 4nädala järel (mõlemad p-väärtused võrreldes platseeboga <0,001).

Tervisega seotud elukvaliteet Uuringus GRAVITI täheldati IBD-ga seotud elukvaliteedi kliiniliselt olulist paranemist hinnatuna IBDQ koguskoori alusel 12.nädalal ja 24.nädalal võrreldes platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada guselkumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidija Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse 100mg subkutaanset süstimist tervetele isikutele saabus guselkumabi keskmine (±SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 8,09±3,68mikrogrammi/ml ligikaudu 5,5päeva pärast annustamist.Guselkumabi absoluutne biosaadavus pärast 100mg ühekordset subkutaanset süstet oli tervetel isikutel hinnanguliseltligikaudu 49%. Naastulise psoriaasiga patsientidel saavutas guselkumab tasakaalukontsentratsiooniseerumis 20.nädalaks pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist 0-nädalal ja 4.nädalal ning seejärel iga 8nädala järel.Kahes IIIfaasi uuringus naastulise psoriaasiga patsientidel olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt (±SD) 1,15±0,73mikrogrammi/ml ja 1,23±0,84mikrogrammi/ml.Guselkumabi farmakokineetika psoriaatilise artriidiga patsientideloli sarnanepsoriaasiga patsientidel täheldatuga. Pärast 100mg guselkumabisubkutaanset manustamist nädalatel0, 4 ja seejärel iga 8nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis samuti keskmiselt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml. Pärast 100mg guselkumabi subkutaanset manustamist iga 4nädala järel oli guselkumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis keskmiselt ligikaudu 3,8mikrogrammi/ml.

Guselkumabi farmakokineetika oli haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel sarnane.Pärast 200mg guselkumabi manustamist soovitatava intravenoosse sissejuhatava annustamisskeemi alusel 0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel 68,27mikrogrammi/mlja Crohni tõvega patsientidel 70,5mikrogrammi/ml.

Pärast 400mg guselkumabi manustamist soovitatava subkutaanse sissejuhatava annustamisskeemi alusel0-nädalal, 4.nädalal ja 8.nädalal oli guselkumabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 8.nädalal haavandilise koliidiga patsientidel hinnanguliselt 28,8mikrogrammi/ml jaCrohni tõvega patsientidel 27,7mikrogrammi/ml. Kogu süsteemne ekspositsioon (AUC) pärast soovitatavat sissejuhatavaraviannustamisskeemi oli subkutaanse ja intravenoosse sissejuhatava ravi järel sarnane. Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel haavandilise koliidiga patsientidele olid guselkumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,4mikrogrammi/ml ja 10,7mikrogrammi/ml.

Pärast 100mg guselkumabi manustamist iga 8nädala järel või 200mg guselkumabi manustamist iga 4nädala järel subkutaanse säilitusravi annustamisskeemi alusel Crohni tõvega patsientidele olid guselkumabiminimaalsed tasakaalukontsentratsioonid seerumis keskmiselt vastavalt ligikaudu 1,2mikrogrammi/ml ja 10,1mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala terminaalse faasi kestel (V ) pärast ravimi ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi kõigi uuringute lõikes vahemikku ligikaudu 7kuni 10l.

Biotransformatsioon

Guselkumabi täpset metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Kuna guselkumab on inimese IgG mAb, degradeeritakse see eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks kataboolseid radu pidi samal viisil nagu endogeenne IgG.

Eritumine

Keskmine süsteemne kliirens (CL) pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele jäi vahemikku 0,288kuni 0,479l ööpäevas kõigi uuringute lõikes. Guselkumabi keskmine poolväärtusaeg (T ) oli kõigi uuringute lõikes ligikaudu 17ööpäeva tervetel isikutel ja ligikaudu 15kuni 18ööpäeva 1/2 naastulise psoriaasiga patsientidelning ligikaudu 17ööpäeva haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et samaaegne MSPVAde, AZA, 6-MP, suukaudsete korikosteroidide ja csDMARDide nagu MTXkasutamine ei mõjutanud guselkumabi kliirensit.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Guselkumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes ligikaudu annusega proportsionaalselt pärast ühekordsete annuste 10mg kuni300mg subkutaanset süstimist tervetele vabatahtlikele või naastulise psoriaasiga patsientidele.Guselkumabi kontsentratsioonid seerumis olid ligikaudu annusega proportsionaalsed pärast ravimi intravenoosset manustamist haavandilise koliidivõi Crohni tõvega patsientidele. Lapsed

Guselkumabi farmakokineetikahaavandilise koliidi ja Crohni tõvegalastel ei ole kindlaks tehtud.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Kokku sai guselkumabi ja kaasati populatsioonifarmakokineetika analüüsi 1384naastulise psoriaasiga patsienti IIIfaasi kliinilistest uuringutest, neist 70patsienti olid 65-aastased või vanemad, sh 4patsienti, kes olid 75-aastased või vanemad. 746-st psoriaatilise artriidiga patsiendist, kes olid guselkumabiga kokku puutunudIIIfaasi kliinilistes uuringutes, kokku 38patsienti olid 65-aastased või vanemad ja ükski patsient ei olnud 75-aastane ega vanem.859-sthaavandilise koliidiga patsiendist, kes said guselkumabi II/IIIfaasi kliinilistes uuringutes ning lülitati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, kokku 52patsienti olid 65-aastased või vanemad ja 9patsienti olid 75-aastased või vanemad.IIIfaasi kliinilistes uuringutes guselkumabi saanud 1009-stCrohni tõvega patsiendist, kes kaasati populatsiooni farmakokineetika analüüsi, olid 39patsienti 65-aastased või vanemad ning 5patsienti75-aastased või vanemad. Populatsiooni farmakokineetika analüüsidnaastulise psoriaasi,psoriaatilise artriidi,haavandilise koliidija Crohni tõvega patsientidel näitasidilmsete muutuste puudumist CL/F hinnangus ≥65-aastastel patsientidel võrreldes <65-aastaste patsientidega, mis viitab sellele, et eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Neeru-või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiifilisi uuringuid neeru-või maksakahjustuse mõju hindamiseks guselkumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Muutumatu guselkumabi (IgG mAb) renaalne eliminatsioon on eeldatavasti vähene ega oma suurt tähtsust; samamoodi ei oma maksakahjustus eeldatavasti mõju guselkumabi kliirensile, sest IgG mAb-d elimineeritakse peamiselt intratsellulaarse katabolismi käigus.Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei olnud kreatiniini kliirensil ega maksafunktsioonil olulistmõju guselkumabi kliirensile.

Kehakaal

Guselkumabi kliirens ja jaotusruumala suurenevad koos kehakaalusuurenemisega, kuid kliinilistes uuringutes täheldatud andmed näitavad, et kehakaalu alusel annuse kohandamine ei ole õigustatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja pre-/postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega oli guselkumab hästi talutav intravenoosse ja subkutaanse manustamistee kasutamisel. Iganädalane subkutaanne manustamine makaakidele annuses 50mg/kg andis tulemuseks ekspositsiooni (AUC) väärtuse, mis oli vähemalt 23-kordne võrreldes maksimaalsete kliiniliste ekspositsioonidega pärast intravenoosselt manustatud 200mg annust. Lisaks sellele ei märgatud korduvtoksilisuse uuringute ning kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogiliste sihtuuringute jooksul makaakidel mingeid immunotoksilisi ega kardiovaskulaarset ohutust mõjutavaid farmakoloogilisi toimeid.

Histopatoloogilistel hindamistel ei esinenud preneoplastilisi muutusi loomadel, kes olid saanud ravi kuni 24nädala jooksul,ega ka pärast 12-nädalast taastumisperioodi, mille käigus oli toimeaine seerumis tuvastatav.

Guselkumabi mutageensust egakartsinogeensust ei ole uuritud.

Guselkumabi ei leitud makaakide rinnapiimas mõõdetuna 28.sünnijärgsel päeval.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatrium-EDTA dihüdraat Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega,välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.Tremfya’t tohib lahjendada ainult 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Tremfya’t ei tohi manustada samaaegselt ja sama intravenoosse tee kaudu koos teiste ravimpreparaatidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat.

Lahjendatud infusioonilahus

Lahjendatud infusioonilahust võib hoida toatemperatuuril kuni 25°C maksimaalselt 10tundi. Toatemperatuuril säilitusaeg algab hetkest, kui lahjendatud lahus on ette valmistatud. Infusioon peab olema lõpetatud 10tunni jooksul pärast infusioonikotis lahjendamist.

Mitte lasta külmuda.

Kasutamata jäänud infusioonilahustuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaalvälispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

200mg infusioonilahuse kontsentraati Itüüpi läbipaistvastklaasist viaalis, mis on suletud butüülkummist punnkorgi, alumiiniumkatte ja eemaldatava polüpropüleenist kaanega.

Tremfya on saadaval pakendites, milles on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tremfyaintravenoosse infusiooni lahuse peab lahjendama, ette valmistama ja infundeerima tervishoiutöötaja, järgides aseptika reegleid.Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne manustamist kontrollige Tremfya’t visuaalselt, veendumaks, et see ei sisalda tahkeidosakesi ja selle värv ei ole muutunud. Tremfya on selge ja värvitu kuni helekollane lahus, mis võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid osakesi. Mitte kasutada, kui vedelik sisaldab suuremaid osakesi, on hägune või selle värv on muutunud.

Lahjendamise ja manustamise juhend LisageTremfya250ml intravenoosse infusioonikotti, mis sisaldab0,9% naatriumkloriidi süstelahust, järgmisel viisil: 1. Tõmmake 250ml infusioonikotist välja ja visake ära 20ml (võrdub lisatava Tremfya mahuga) 0,9% naatriumkloriidi süstelahust. 2. Tõmmake viaalist 20ml Tremfya’t ja lisage see250ml infusioonikotti, mis sisaldab 0,9% naatriumkloriidi süstelahust, saades lõplikuks kontsentratsiooniks 0,8mg/ml. Segage lahjendatud lahustettevaatlikult. Visake viaal koos sellesse jäänud lahusega minema. 3. Enne infundeerimist kontrollige lahjendatud lahustvisuaalselt, veendumaks, et see ei sisalda tahkeidosakesi ja selle värv ei ole muutunud. Infundeerige lahjendatud lahus vähemalt ühetunnise ajavahemiku jooksul. 4. Kasutage ainult infusioonikomplekti, millel on sisseehitatud steriilne mittepürogeenne valkudega väheseonduv filter(poori suurus0,2mikromeetrit). 5. Ärge infundeerigeTremfya’t samaaegselt teiste ravimpreparaatidega sama intravenoosse liini kaudu. 6. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1234/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:15.juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJADJA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilisetoimeaine tootjate nimed ja aadressid

Biogen Inc. (BIIB) 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC27709 USA

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Co. Cork Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavatetootjatenimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootjanimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTUJA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakseoluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 45mg/0,45ml süstelahus pen-süstlis guselkumabum 6-aastastele ja vanematele lastele kehakaaluga alla40kg

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 45mg guselkumabi 0,45ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1pen-süstel(VarioJect)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya45mg/0,45ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

LASTE PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tremfya 45mg/0,45mlsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,45ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya100mg süstelahussüstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMITTULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoidasüstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISESRAAMIS TEKSTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg süstelahus süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 2süstlit (2pakendit, kummaski1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/004(2pakendit, kummaski1süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP(ILMA SINISESRAAMIS TEKSTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg süstelahus süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1süstel Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tremfya100mgsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendiinfolehte. Mitte loksutada

Enne kasutamist lugege läbi kogu kasutusjuhend.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALTVAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP(KOOSSINISESRAAMIS TEKSTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimikasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/003(2pakendit, kummaski1pen-süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP(ILMA SINISESRAAMIS TEKSTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg OnePress süstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1pen-süstel Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada

Enne kasutamist lugege läbi kogu kasutusjuhend.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tremfya 100mgsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP(KOOSSINISESRAAMIS TEKSTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/011(2pakendit, kummaski1pen-süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP(ILMA SINISESRAAMIS TEKSTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 100mg PushPensüstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 100mg guselkumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1pen-süstel Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Tremfya 100mgsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud jakättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOSSINISESRAAMIS TEKSTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 2süstlit (2pakendit, kummaski1)

5. MANUSTAMISVIISJA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/007(2pakendit, kummaski1süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP(ILMA SINISESRAAMIS TEKSTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1süstel Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tremfya 200mgsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus PushPen 1pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitteloksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP(KOOSSINISESRAAMIS TEKSTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mg süstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus PushPen Mitmikpakend: 2pen-süstlit (2pakendit, kummaski1)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/009(2pakendit, kummaski1pen-süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP(ILMA SINISESRAAMIS TEKSTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mgsüstelahus pen-süstlis guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 200mg guselkumabi 2ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus PushPen 1pen-süstel Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

tremfya200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tremfya 200mgsüstevedelik guselkumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tremfya 200mginfusioonilahuse kontsentraat guselkumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaalsisaldab 200mg guselkumabi 20ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatrium-EDTA dihüdraat, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 200mg/20ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

i.v. pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalvälispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1234/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tremfya 200mgsteriilne kontsentraat guselkumabum

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. pärast lahjendamist. Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200mg/20ml

6. MUU