Toctino - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Toctino, 10 mg, pehmekapslid
Toctino, 30 mg, pehmekapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 10 mg või 30 mg alitretinoiini.
INN. Alitretinoinum

Abiained: sojaõli ja sorbitool.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

10 mg: pehmekapsel, pruun kapsel.
30 mg: pehmekapsel, punakaspruun kapsel.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Raske kroonilise käteekseemi ravi täiskasvanutel, mis ei allu ravile tugevatoimeliste paiksete
kortikosteroididega.
Ravile alluvad suurema tõenäosusega patsiendid, kellel on peamiselt hüperkeratootilise iseloomuga
ekseem, mitte düshidrootiline ekseem e pomfolüks (vt lõik 5.1).

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Toctino"t tohivad määrata ainult dermatoloogid või süsteemsete retinoidide kasutuskogemusega arstid,
kes teavad täielikult süsteemse retinoidiga läbiviidava raviga kaasnevaid ohte ja jälgimisnõudeid.
Fertiilses eas naistele tohib Toctino"t määrata maksimaalselt 30 ravipäevaks ja ravi jätkamisel tuleb
välja kirjutada uus retsept. Ideaalis peaks rasedustesti tegemine, Toctino väljakirjutamine ja
väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Toctino väljaostmine peab toimuma maksimaalset 7
päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist.
Toctino soovitatav annus on 10...30 mg üks kord ööpäevas.
Toctino soovitatavaks algannuseks on 30 mg üks kord ööpäevas. Annuse vähendamist 10 mg üks kord
ööpäevas võib kaaluda patsientidel, kellel esinevad kõrvaltoimed suurema annuse korral. 10 mg ja 30
mg päevase annuse uuringutes ilmnes haiguse taandumine mõlema annuse korral. 30 mg annus andis
kiirema ja parema ravivastuse. 10 mg päevase annuse korral esines vähem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4
ja 5.1).
Sõltuvalt ravivastusest võib ravi Toctino"ga kesta 12...24 nädalat. Ravi katkestamist tuleb kaaluda
patsientidel, kellel on pärast esimest 12 ravinädalat haigus ikka veel raskes staadiumis.
Taashalvenemise korral võib edasine ravikuur Toctino"ga osutuda tõhusaks osutuda.
Kapslid tuleb sisse võtta koos toiduga üks kord päevas.
Toctino"t ei tohi määrata, kui patsiendi ekseemi saab adekvaatselt kontrolli all hoida standardsete
meetmetega, s.h naha kaitsmisega, allergeenide ja ärritajatega vältimisega ning raviga tugevatoimeliste
toopiliste kortikosteroididega.

Lapsed
Toctino"t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel.

4.3 Vastunäidustused

Rasedus on absoluutne vastunäidustus Toctino-ravi jaoks (vt lõik 4.6).
Fertiilses eas naised, v.a juhul, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõik
4.4).
Toctino sisaldab sojaõli. Patsiendid, kes on allergilised maapähklite ja soja suhtes või kellel on
harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi seda ravimit võtta.
Imetamine.
Toctino on vastunäidustatud ka patsientidele, kellel esineb:
· maksapuudulikkus,
· raske neerupuudulikkus,
· ravimata hüperkolesteroleemia,
· ravimata hüpertriglütserideemia,
· ravimata hüpotüreoidism,
· A-hüpervitaminoos,
· ülitundlikkus alitretinoiini või teiste retinoidide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, sh
allergia maapähklite või soja suhtes;
· samaaegne ravi tetratsükliinidega (vt lõik 4.5).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raseduse ennetusprogramm
See ravim on TERATOGEENNE.
Toctino on vastunäidustatud fertiilses eas naistele, v.a juhul, kui on täidetud kõik raseduse
ennetusprogrammi järgmised tingimused.
·
Naine mõistab teratogeenset ohtu.
·
Naine mõistab kontrolli vajadust kindlalt üks kord kuus.
·
Naine saab aru efektiivse ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest ühe kuu jooksul enne ravi
algust, ravi kestel ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõppemist. Kasutada tuleb vähemalt ühte ja
eelistatavalt kahte rasestumisvastast lisameetodit, k.a barjäärimeetodit.
·
Isegi kui naisel on amenorröa, peab ta jälgima kõiki efektiivse kontratseptsiooni juhiseid.
·
Naine peab olema võimeline kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
·
Naist on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest
potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga.
·
Naine mõistab ja on nõus rasedustesti tegemisega enne ravi alustamist, ravi ajal ja viis nädalat
pärast ravi lõppu.
·
Naine annab endale aru, et ta on mõistnud Toctino kasutamisega kaasnevaid ohte ja vajalikke
ettevaatusabinõusid.

Need tingimused puudutavad ka naisi, kelle suguelu ei ole hetkel aktiivne, v.a juhul, kui ravimi
väljakirjutaja võtab arvesse mõjuvaid põhjuseid, mis osutavad rasestumisohu puudumisele.

Ravimi määraja peab olema kindel, et:
· patsient järgib ülalnimetatud rasestumisvastaseid nõudeid, sh on tagatud, et patsient saab nõuetest
adekvaatselt aru;
· patsient on eelnimetatud tingimustega nõus;
· patsient on kasutanud vähemalt ühte, eelistatult kahte efektiivset rasestumisvastast meetodit, k.a
barjäärimeetodit vähemalt üks kuu enne ravi alustamist ja jätkab efektiivse kontratseptsiooni
kasutamist kogu raviperioodi vältel ning vähemalt ühe kuu vältel pärast ravi lõppu;
· patsiendilt on saadud negatiivne rasedustest enne ravi alustamist, ravi ajal aja viis nädalat pärast
ravi lõppu. Rasedustestide kuupäevad ja tulemused peavad olema dokumenteeritud.

Kontratseptsioon
Naispatsientidele tuleb anda põhjalik teave raseduse ennetamise kohta ja soovitada neile
rasestumisvastaseid meetodeid, kui nad ei kasuta tõhusat kontratseptsiooni.
Minimaalseima nõude kohaselt peab potentsiaalse rasestumisohuga naispatsient kasutama vähemalt
ühte efektiivset rasestumisvastast vahendit. Eelistatavalt peaks patsient kasutama kahte
rasestumisvastast lisameetodit, k.a barjäärimeetodit. Rasestumisvastaste vahendite kasutamist tuleb
jätkata vähemalt üks kuu pärast ravi lõpetamist Toctino"ga, s.h patsientidel, kellel esineb amenorröa.

Rasedustest
Minimaalse tundlikkusega rasedustestid, 25 mRÜ/ml, soovitatakse teha meditsiinilise järelevalve all
menstruatsioonitsükli kolme esimese päeva jooksul järgmiselt.

Üks kuu enne ravi alustamist
Rasedusvõimaluse välistamiseks enne rasestumisvastase meetodi kasutama hakkamist on soovitatav
teha esimene rasedustest meditsiinilise järelevalve all ning selle kuupäev ja tulemus dokumenteerida.
Regulaarse menstruatsioonita patsientidel tuleb rasedustest siduda patsiendi sugueluga ja teha test
ligikaudu kolm nädalat pärast patsiendi viimast kaitsmata seksuaalvahekorda. Ravimi väljakirjutaja
peab patsienti teavitama rasestumisvastastest vahenditest.

Ravi alguses
Meditsiinilise järelevalve tingimustes läbiviidav rasedustest tehakse arsti vastuvõtul Toctino
väljakirjutamisel või kolm päeva enne seda visiiti. Test tuleb edasi lükata, kuni patsient on kasutanud
efektiivset rasestumisvastast meetodit vähemalt üks kuu. Enne ravi alustamist Toctino"ga peab test
kinnitama, et patsient ei ole rase.

Kontrollvisiidid
Kontrollvisiite tuleb teha iga 28 päeva järel. Meditsiinilise järelevalve all tehtavate rasedustestide
vajaduse kindlaks määramisel tuleb arvestada ka patsiendi suguelu ja hiljutisi menstruatsioonitsükleid
(ebanormaalne menstruatsioon, vahelejäänud perioodid või amenorröa). Sõltuvalt otsusest tuleb
kontrollvisiidiaegsed rasedustestid teha ravimi väljakirjutamise visiidi päeval või kolm päeva enne
visiiti.

Ravi lõpp
Viis nädalat pärast ravi lõpetamist peavad naised tegema rasedustesti rasedusvõimaluse välistamiseks.

Piirangud ravimi väljakirjutamisel ja väljaostmisel
Fertiilses eas naistele tohib alitretinoiini määrata maksimaalselt 30 ravipäevaks ja ravi jätkamisel tuleb
välja kirjutada uus retsept. Ideaalis peaks rasedustesti tegemine, alitretinoiini väljakirjutamine ja
väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Alitretinoiini väljaostmine peab toimuma maksimaalselt 7
päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist.

Meespatsiendid
40 mg alitretinoiini saavatel tervetel vabatahtlikel meestel tuvastati seemnevedelikus väike kogus
alitretinoiini ja puuduvad näitajad ravimi akumulatsiooni kohta seemnevedelikku. Eeldatakse, et nende
koguste täielik imendumine tupes ei avalda olulist toimet endogeensele plasmasisaldusele ja ei ole
seega lootele ohtlik, kui partner on rase. Mittekliiniliste andmete põhjal võib Toctino-ravi halvendada
meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).
Meespatsientidele tuleb öelda, et nad ei tohi ravimit jagada kellegi teisega, eriti naistega.

Täiendavad ettevaatusabinõud
Patsientidele tuleb öelda, et seda ravimit ei tohi kunagi edasi anda ühelegi teisele inimesele ja
kasutamata jäänud kapslid tuleb pärast ravi lõppu apteeki tagastada.
Patsiendid ei tohi annetada verd ravi ajal ja üks kuu pärast KAUBANIMI-ravi lõpetamist seoses
võimaliku ohuga lootele juhul, kui vereülekannet tehakse rasedale naisele.

Õppematerjalid
Ravimi väljakirjutajate, apteekrite ja patsientide abistamiseks alitretinoiinist tingitud loote kahjustuste
ärahoidmisel peab müügiloa hoidja jagama üldharivaid materjale, rõhutama hoiatusi Toctino
teratogeense toime kohta, andma nõu kontratseptsiooni kohta enne ravi algust ja selgitama
rasedustestide tegemise vajalikkust. Arst peab kõikidele patsientidele, nii meestele kui ka naistele,
andma täielikku informatsiooni teratogeensuse ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete
ennetusabinõude kohta.

Psühhiaatrilised häired
Süsteemsete retinoididega ravitud patsientidel on täheldatud depressiooni, depressiooni ägenemist,
ärevust, agressiivseid kalduvusi, muutlikku tuju, psühhootilisi sümptomeid, ja väga harva
suitsiidimõtteid, suitsiidikatseid ja suitsiidi. Eriline ettevaatus on vajalik patsientidega, kellel on
esinenud depressioone ja alitretinoiinravi saavaid patsiente tuleb seepärast jälgida
depressioonimärkide suhtes ning vajadusel määrata neile asjakohane ravi. Siiski ei pruugi
alitretinoiinravi katkestamine sümptomeid leevendada ning seetõttu võib osutuda vajalikuks edasine
psühhiaatriline või psühholoogiline hindamine.

Ultraviolettvalgus
Retinoidravi suurendab ultraviolettvalguse toimeid. Seetõttu peavad patsiendid vältima ülemäärast
päikesekiirgust ja ultraviolettlampide järelevalveta kasutamist. Vajadusel tuleb kasutada suure
kaitseastmega (vähemalt 15) päikesekaitsevahendeid.
Patsientidele, kellel esineb naha- ja huultekuivus, tuleb soovitada nahaniisutussalvide või -kreemide ja
huulepalsami kasutamist.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Ravi teiste süsteemsete retinoididega on seostatud luumuutustega, k.a epifüüsi enneagse sulgumisega,
hüperostoosiga ning kõõluste ja ligamentide kaltsifikatsiooniga.
Alitretinoiiniga ravitavatel patsientidel on täheldatud müalgiat, artralgiat ja kreatiinfosfokinaasi
suurenenud sisaldust seerumis.

Silma kahjustused
Alitretinoiinraviga on kaasnenud silmade kuivus. Sümptomid taanduvad tavaliselt pärast ravi
lõpetamist. Silmade kuivust saab vähendada silmasalvi või pisaraasendusvahendi kasutamisega.
Tekkida võib kontaktläätsede talumatus, mistõttu võib olla vajalik, et patsient kannab ravi ajal prille.
Ravi süsteemsete retinoididega on seostatud sarvkesta opaaksusega ja keratiidiga. Alitretinoiinravi
saavatel patsientidel on täheldatud halvenenud öönägemist. Need nähud taanduvad tavaliselt pärast
ravi lõpetamist.
Nägemishäiretega patsiendid peavad konsulteerima silmaarstiga. Vajalikuks võib osutuda
alitretinoiinravi katkestamine.

Healoomuline koljusisene hüpertensioon
Ravi süsteemsete retonoididega, k.a alitretinoiiniga on põhjustanud healoomulist koljusisest
hüpertensiooni ja mõnikord on antud juhtudel kaasnenud tetratsükliinide kasutamine (vt lõigud 4.3 ja
4.5). Healoomulise koljusisese hüpertensiooni sümptomite hulka kuuluvad peavalu, iiveldus ja
oksendamine, nägemishäired ja papilliödeem. Patsiendid, kellel tekivad healoomulise koljusisese
hüpertensiooni sümptomid, peavad alitretinoiini kasutamise viivitamatult lõpetama.

Rasvade ainevahetus
Alitretinoiin on põhjustanud kolesterooli ja triglütseriidide suuremat sisaldust plasmas. Kolesterooli ja
triglütseriidide (suurenevat) sisaldust seerumis tuleb jälgida.
Alitretinoiini kasutamine tuleb lõpetada, kui hüpertriglütserideemiat ei suudeta hoida lubatud piirides
või kui tekivad pankreatiidi sümptomid (vt lõik 4.8). Triglütseriidide ülemäärase sisaldusega 800
mg/dl (9 mmol/l) kaasneb mõnikord äge pankreatiit, mis võib olla fataalne.

Kilpnäärme funktsioon
Alitretinoiini kasutavatel patsientidel on täheldatud muutusi kilpnäärme funktsiooni analüüsides.
Kõige sagedamini on tegemist türeotropiini ehk türeotroopse hormooni (TSH) ja T4 [vaba türoksiin]
sisalduse pöörduva vähenemisega.

Maksa ja sapiteede häired
Ravimisel teiste süsteemsete retinoididega on kaasnenud maksa transaminaaside sisalduse lühiajaline
ja pöörduv suurenemine. Kliiniliselt kestva transaminaaside sisalduse suurenemise korral peab
kaaluma annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Seedetrakti häired
Süsteemsete retinoidide kasutamisega on soolepõletik (k.a regionaalne ileiit) kaasnenud patsientidel,
kellel ei ole seedetrakti häireid varem esinenud. Tõsise diarröa avaldumisel tuleb kaaluda
soolepõletiku diagnoosi ja alitretinoiini kasutamine tuleb viivitamatult lõpetada.

Allergilised reaktsioonid
Süsteemsete retinoidide kasutamisel on harva täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, mõnikord pärast
eelmist toopilist reaktsiooni retinoididele. Allergilised nahareaktsioonid on esinenud harva.
Täheldatud on tõsiseid allergilise vaskuliidi juhtumeid, sageli koos jäsemete purpuraga (verevalumid
ja punased laigus) ja nahaväliste sümptomitega. Tõsiste allergiliste reaktsioonide korral tuleb ravi
katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida.

Suure riskiga patsiendid
Alitretinoiinravi saavatel patsientidel, kellel on diabeet, rasvumine, kardiovaskulaarsed riskifaktorid
või rasvade ainevahetushäired, võib osutuda vajalikuks rasvade sisalduse sagedasem kontrollimine
seerumis. Soovitatavalt peaksid need patsiendid ravi alustama 10 mg annusega üks kord ööpäevas ja
vajadusel võib annust suurendada maksimaalse annuseni 30 mg.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetiline koostoime
Alitretinoiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel.
Patsiente tuleb eelenevalt hoiatada taimse preparaadi - hariliku naistepuna - ravikuuri tegemise eest
iseseisva otsuse alusel, sest see võib põhjustada vastastikust reaktsiooni hormonaalsete
rasestumisvastaste vahenditega, nagu näitavad aruanded, mis kajastavad suukaudseid
rasestumisvastaseid vahendeid kasutavate patsientide verejookse lühikest aega pärast hariliku
naistepuna ravikuuri alustamist. Rasestumisjuhtudest on teada antud kombineeritud hormonaalsete
rasestumisvastaste vahendite kasutajatel, kes tarvitasid mingil kujul ka harilikku naistepuna.
Samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitoritega, nt ketokonasooliga suurendab alitretinoiini
sisaldust plasmas ja vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine. Teiste CYP3A4 inhibiitorite
toimeid ei ole uuritud. Alitretinoiin ei mõjutanud ketokonasooli farmakokineetikat.
Alitretinoiiniga samaaegselt manustatuna täheldati simvastatiini sisalduse vähenemist plasmas 16%
võrra. Teiste samalaadsete ravimite toimeid ei ole uuritud. Simvastatiin ei mõjutanud alitretinoiini
farmakokineetikat.
Alitretinoiini manustamisel koos tsüklosporiiniga või suukaudse rasestumisvastase preparaadi
etinüülöstradiooli ja norgestimaadiga farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

Farmakodünaamilised koostoimed
A-hüpervitaminoosi ohu tõttu ei tohi patsiendid samaaegselt tarvitada A-vitamiini ega teisi retinoide.
Retonoidide ja tetratsükliinide samaaegsel kasutamisel on teada antud healoomulisest koljusisesest
hüpertensioonist (aju pseudokasvaja). Seetõttu tuleb samaaegset tetratsükliinravi vältida (vt lõigud 4.3
ja 4.4).

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus on absoluutne vastunäidustus Toctino-ravi jaoks (vt lõik 4.3). Kui rasestumine toimub
vaatamata rasestumise ennetamise ettevaatusabinõudele Toctino-ravi ajal või ühe kuu jooksul
pärast ravi lõppemist, on suur oht, et tekib loote väga tugev ja tõsine väärareng.

Alitretinoiin on retinoid ja seega potentsiaalselt teratogeenne. Retinoidide kasutamisega seostuvate
loote väärarengute hulka kuuluvad kesknärvisüsteemi defektid (vesipea, aju väärarengud/defektid,
mikrotsefaalia), näo deformatsioon, suulaelõhe, väliskõrvadefektid (väliskõrva puudumine, väikesed
või puuduvad väliskuulmekanalid), silmadefektid (mikroftalmia), kardiovaskulaarsed defektid
(pulmonaalkoonuse väärarengud, nt Fallot" tetraad, suurte veresoonte ümberasetus, vaheseina
defektid), harknäärme ja kõrvalkilpnäärme defektid. Ka spontaansete abortide juhtude arv suureneb.
Kui naine rasestub Toctino-ravi ajal, tuleb ravi katkestada ja suunata patsient hindamiseks ja
nõustamiseks kogenud teratoloogiaspetsialisti juurde.

Imetamine
Alitretnoiin on väga lipofiilne, mistõttu alitretinoiini imendumine rinnapiima on väga tõenäoline.
Suure ohu tõttu lapsele on alitretinoiini kasutamine imetavatele emadele vastunäidustatud.

Viljakus
40 mg alitretinoiini saavatel tervetel vabatahtlikel meestel tuvastati seemnevedelikus väike kogus
alitretinoiini ja puuduvad näitajad ravimi akumulatsioonist seemnevedelikku. Eeldatakse, et nende
koguste täielik imendumine tupes ei avalda olulist toimet endogeensele plasmasisaldusele ja ei ole
seega lootele ohtlik, kui partner on rase. Mittekliiniliste andmete põhjal võib Toctino-ravi halvendada
meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Alitretinoiiniga ja teiste retinoididega ravitavatel patsientidel on täheldatud halvenenud öönägemist.
Patsiente tuleb teavitada sellest potentsiaalsest probleemist ja juhtida tähelepanu ettevaatusele auto
juhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed alitretinoiinravi ajal on peavalu (30 mg - 21%; 10 mg -
11%), nahapunetus (30 mg - 5,9%, 10 mg - 1,6% ) ja laboratoorsed muutused, k.a triglütseriidide
suurenenud sisaldus (30 mg - 35,4%; 10 mg - 17,0% ), suurenenud kolesteroolisisaldus (30 mg -
27,8%; 10 mg - 16,7%), türeotroopse hormooni (TSH) vähenenud sisaldus (30 mg - 8,4%, 10 mg -
6,0%) ja vaba T4 vähenenud sisaldus (30 mg - 10,5%; 10 mg - 2.9%). Need pöörduvad kõrvaltoimed
sõltuvad annusest ja seega saab neid leevendada annust vähendades.



Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
(1/10)
(1/100, < 1/10)
(1/1000,
(1/10 000,
<1/100)
<1/1000)
Vere ja

Aneemia, suurem


lümfisüsteemi
raua sidumise
häired
võime,
monotsüütide arvu
vähenemine,
trombotsüütide
arvu suurenemine
Endokriinsüstee

Vähenenud TSH


mi häired
sisaldus,
vähenenud vaba T4
sisaldus
Närvisüsteemi
Peavalu


Healoomuline
häired
koljusisene
hüpertensioon
Silma

Konjuktiviit,
Hägustunud

kahjustused
silmakuivus,
nägemine,
silmaärritus
katarakt
Vaskulaarsed

Nahapunetus

Vaskuliit
häired
Respiratoorsed,


Ninaverejooks

rindkere ja
mediastiinumi
häired
Maksa ja

Suurenenud


sapiteede häired
transaminaaside
sisaldus1)
Naha ja

Kuiv nahk, kuivad
Sügelus, lööve,

nahaaluskoe
huuled,
nahaketendus,
kahjustused
huulepõletik,
asteatootiline
ekseem1),
ekseem
dermatiit1) ,
erüteem, alopeetsia
Lihas-skeleti ja

Artralgia1),
Luuväljakasve,

sidekoe
müalgia1
(hüperostoos),
kahjustused
anküloseeruv
spondüliit
Uuringud
Hüpertriglütserideemi Kreatiinfosfokinaas


a, suure tihedusega
i sisalduse
lipoprotiini sisalduse
suurenemine veres
vähenemine,
hüperkolesteroleemia
1) Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud suurem kui vastavas platseeborühmas.

Retinoidide kasutamisel on ilmnenud psühhiaatrilised mõjud, eriti depressioon, meeleolumuutused ja
suitsiidimõtted. Kliinilistes uuringutes, kuhu ei kaasatud patsiente, kellel oli esinenud või esines hetkel
psühhiaatrilisi häireid, jälgiti patsiente depressiooni suhtes CES-D (Epidemioloogiliste uuringute
(depressiooni) keskus) skoori kasutades. Alitretinoiinravi ajal ei täheldatud muutusi CES-D skooris.
Järgmiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud alitretinoiini kliinilistes uuringutes, vaid retinoidide uuringutes:
soolepõletik, suhkurtõbi, värvipimedus (puudulik värviline nägemine) ja kontaktläätsede talumatus (vt
lõik 4.4).
Süsteemsete retinoidide raviga on kaasnenud muutused luude mineraliseerumises ja luuvälised
kaltsifikatsioonid. Alitretinoiini kliinilistes uuringutes leiti, et enne ravi alustamist (algseisund)
esinesid kroonilise käteekseemiga patsientidel sageli selgroo ja ligamentide kaltsifikatsiooni
degeneratiivsed muutused, mis ravi ajal süvenesid vähesel määral väikesel osal patsientidest. Need
muudatused vastasid east sõltuvatele degeneratiivsetele muutustele. Luutiheduse hindamine ei
osutanud annusest sõltuvale toimele luude mineraliseerumisele.

4.9 Üleannustamine

Alitretinoiin on A-vitamiini derivaat. Onkoloogilistes kliinilistes uuringutes on alitretinoiini
manustatud raviannusest 10 korda suuremas annuses, kui on ette nähtud kroonilise käteekseemi raviks.
Tekkinud kõrvaltoimed vastasid retinoidi toksilisusele ja kõrvaltoimete hulka kuulusid tõsine peavalu,
kõhulahtisus, näopunetus, hüpertriglütserideemia. Need toimed olid pöörduvad.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

ATC-kood: D11AX19

Toimemehhanism
Retonoidide farmakoloogilist toimet võib iseloomustada nende toimega rakkude proliferatsioonile,
rakkude diferentseerumisele, apoptoosile, angiogeneesile, keratinisatsioonile, rasusekretsioonile ja
immunomodulatsioonile. Erinevalt teistest retinoididest, mis on kas RAR- või RXR-retseptorite
spetsiifilised agonistid, seondub alitretinoiin mõlema retseptori perekonna liikmetega. Alitretinoiini
toimemehhanism kroonilise käteekseemi korral on teadmata. Alitretinoiin on näidanud nahapõletikuga
seoses immunomodulatoorseid ja põletikuvastaseid toimeid. Alitretinoiin vähendab eksematoossete
nahakahjustuste korral tekkivaid CXCR3 ligandeid ja CCL20 kemokiine tsütokiinstimuleeritud
keratinotsüütides ja naha endoteelirakkudes. Lisaks surub alitretinoiin maha tsütokiini poolt
aktiveeritud leukotsüütide alarühmade ja antigeeni esindavate rakkude ekspansiooni.
Inimestel mõjutab alitretinoiin rasusekretsiooni ainult minimaalselt.

Kliiniline efektiivsus
Toctino ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud 3.
faasi uuringus patsientidel, kellel oli tõsine krooniline käteekseem, mis ei allunud ravile toopiliste
kortikosteroididega.
Esmaseks tulemusnäitajaks oli nendes uuringutes patsientide osakaal, kelle käenahk oli ravi lõpuks
puhas või peaaegu puhas vastavalt arstide üldise hinnangu skaalale. Ravi kestuseks oli 12...24 nädalat.
BACH-uuringus (uuring alitretinoiini kasuteguri kohta kroonilise kätedermatiidi korral) osales 1032
tõsise kroonilise käteekseemiga patsienti, kellel ravivastus tugevatoimelistele toopiliste
kortikosteroididele puudus või oli kiiresti mööduv (esialgne paranemine ja seejärel haiguse kiire
halvenemine ravi jätkumisel) või kes ei talunud tugevatoimelisi toopilisi kortikosteroide. Esindatud
olid kõik kroonilise käteekseemi fenotüübid: hüperkeratoos (87%), düshidroos (27%) ja sõrmeotste
dermatiit (43%) ning teised (15%). Põhiliselt olid kõikidel patsientidel nahapõletiku märgid, s.h
erüteem ja/või vesiikulid. Võrreldes platseeboga andis alitretinoiinravi märkimisväärselt suuremal osal
patsientidest tulemuseks puhta/peaaegu puhta kätenaha. Ravivastus sõltus annusest (vt tabelit 2).
Vastusemäärad erinevatele kroonilise käteekseemi alatüüpidele sõltusid samuti annusest, v.a
düshidroosiga patsientidel (vt tabelit 3).

Tabel 2: Esmane efektiivsuse näitaja - tulemused

Alitretinoiin

Esmane tulemusnäitaja
10 mg
30 mg
Platseebo

Ravimiskavatsusega (ITT)
N=418 N=409

N=205
rühm

Arstidepoolne üldine hinnang




uuringu lõpus





Vastusemäär kokku
115 (27,5%)
195 (47,7%)
34 (16,6%)

Puhas
39 (9,3%)
90 (22,0%)
6 (2,9%)


Peaaegu puhas
76 (18,2%)
105 (25,7%)
28 (13,7%)
Võrdlus platseeboga
P=0,004
P=<0,001


Tabel 3: Vastusemäär kroonilise käteekseemi alatüüpide järgi
Kroonilise käteekseemi Hüperkeratootne Hüperkeratootne/düshidroosiga
Düshidroos
alatüüp
(64%)
(22%)
(5%)
(ravimiskavatsusega
(ITT) rühma %)
Vastusemäär
30 mg - 54%
30 mg - 33%
30 mg - 33%
(arstidepoolne üldine
10 mg - 30%
10 mg - 23%
10 mg - 22%
hinnang)
Platseebo - 12%
Platseebo - 12%
Platseebo - 30%

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus see osa patsientidest, kellel haigus taandus vähemalt kerge
astmeni; aeg puhaste kuni peaaegu puhaste käte saavutamiseni, kahjustussümptomite koguskoori
vähenemine, haiguse tõsiduse patsiendipoolne üldine hindamine, haiguse ulatuse vähenemine (vt
tabelit 4). Patsiente, kellel ravi lõpuks oli kätenahk puhas/peaaegu puhas, jälgiti kuni 24 nädalat.
Sellel perioodil ei olnud lubatud kroonilise käteekseemi ravimine uuringuravimiga. Relapsina
määratleti 75% esmasest kahjustussümptomite koguskoorist.

Tabel 4: Teisene efektiivsuse näitaja - tulemused
Alitretinoiin

Efektiivsuse muutuja
10 mg
30 mg
Platseebo
Ravimiskavatsusega (ITT)
N=418 N=409 N=205
rühm
Osaline vastusemäär
207 (49,5%)
254 (62,1%)
74 (36,1%)
(puhas, peaaegu puhas nahk või
kerge haigus)
101 (24,2%)
163 (39,9%)
31 (15,1%)
Patsiendipoolne üldine hinnang
(puhas või peaaegu puhas)
-60,80
-37,30
mTLSS (keskmise muutuse %
-50,79
(n=408)
(n=204)
võrreldes lähtepunktiga)
(n=411)
-54,15
-31,93
Haiguse määr (keskmise muutuse %
-40,01
(n=391)
(n=197)
võrreldes lähtepunktiga)
(n=402)

Numbrid ravivastusega patsientide kohta, kellel ei täheldatud relapsi 24-nädalase järelkontrolliperioodi
lõpus, on toodud tabelis 5. See analüüs näitab, et enamikul nendest patsientidest, kes said alitretinoiini
annuses 10 mg ja 30 mg, ei halvenenud haigus järelkontrolliperioodi lõpus.
Tabel 5: Relapsimäärad* järelkontrolli lõpus
Alitretinoiin
Platseebo
10
mg
30 mg

N=418
N=409
N=205
Vastajad
115 (100%)
195 (100%)
34 (100%)
Relapsi puudumine
81 (70,4%)
122 (62,6%)
19 (55,9%)

* Vastavad viimastele andmetele, mida arvestati uuringu lõpuaja andmetena.
Jätku-uuringus (teine 3. faasi uuring) uuriti teise ravikuuri efektiivsust ja ohutust nii eelnevalt
ravivastuse andnud patsientidel (rühm A) kui ka ravivastuseta patsientidel (rühm B). Rühma A
kuulunud patsiendid, kellel ilmnes eelmises uuringus ravivastus, kuid tekkis relaps, randomiseeriti
samale annusele, mida nad said oma esimese ravi ajal (10 mg või 30 mg) või platseebole, suhtega 2:1.
80% relapsiga patsientidest, kes said uuesti 30 mg annust, saavutasid puhta/peaaegu puhta kätenaha,
samas kui vastavas platseeborühmas oli tulemuseks 8% (p<0,001). 48% relapsiga patsientidest, kes
said uuesti 10 mg annust, saavutasid puhta/peaaegu puhta kätenaha, samas kui vastavas
platseeborühmas oli tulemuseks 10% (p=0,1). Patsiendid, kes andsid eelmises uuringus ravivastuse
platseebole, said ka jätku-uuringus platseebot. Paljud nendest patsientidest andsid jälle ravivastuse
platseeboravile (69,2%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Alitretinoiini imendumine seedetraktist on muutuv ja sõltub proportsionaalselt raviannuse vahemikust
10...30 mg. Alitretinoiini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks määratud. Alitretinoiini võtmisel
koos toiduga paraneb süsteemne vastuvõtt neli korda ja vastuvõtu variaablus väheneb. Seetõttu tuleb
alitretinoiini võtta söömise ajal.

Jaotumine
Alitretinoiin seondub tugevalt plasmavalkudega. Alitretinoiini jaotumismahtu inimeses ei ole kindlaks
määratud, kui loomkatsed näitavad, et jaotumismaht on suurem kui ekstratsellulaarne maht.

Metabolism
Alitretinoiin metaboliseerub maksas CYP3A4 isoensüümide oksüdeerumise kaudu 4-okso-
alitretinoiiniks. Kõik ühendid isomeeruvad tretinoiiniks ja 4-okso-tretinoiiniks. Pärast suukaudset
manustamist aitavad plasmas ringlevad metaboliidid alitretinoiini süsteemsele vastuvõtule kaasa
ligikaudu 35...80% osas 4-okso-alitretinoiini näol. Peamine metaboliit - 4-okso-alitretinoiin -
glükuroonitakse ja väljutatakse uriiniga. Alitretinoiin laguneb nagu A-vitamiingi süsinikuahela
järjestikuse lõhestumise kaudu.
12...24-nädalase raviperioodi vältel annustega 10 mg või 30 mg püsis alitretinoiini vastuvõtt stabiilsel
tasemel.

Eliminatsioon
Alitretinoiin on endogeenne retinoid. Alitretinoiini kontsentratsioonid normaliseeruvad 1...3 päeva
jooksul pärast ravi lõppemist.
Radiomärgistusega alitretinoiin väljutati organismist ligikaudu 94% annusega. Radiomärgistatud
ühend väljutati peamiselt uriini kaudu ja väiksem osa (ligikaudu 30%) väljaheidetega. Kõige suurema
osa väljutatavast ühendist moodustab 4-okso-alitretinoiini glükuroniid, mis moodustab uriinis kuni
6,5% annusest.
Muutumatul kujul alitretinoiini väljutamise poolestusaeg on vahemikus 2...10 tundi. Alitretinoiin ja
selle 4-okso-metaboliit ei akumuleeru.

Farmakokineetika konkreetsetes patsientide rühmades
Patsientide farmakokineetilises uuringus ei mõjutanud sugu, kaal ega vanus alitretinoiini
farmakokineetikat.
Alitretinoiini farmakokineetika oli kroonilise käteekseemiga patsientidel samasugune nagu tervetel
vabatahtlikel.
Alitretinoiini kineetikat ei ole uuritud maksapuudulikkusega või raske neerupuudulikkusega
patsientidel ega alla 18-aastastel patsientidel (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Äge toksilisus
Nagu teistegi retonoidide korral oli alitretinoiini äge toksilisus hiirtel ja rootidel väike. LD50 (surmav
annus) oli 24 tundi pärast intraperitoneaalset manustamist >4000 mg/kg ja pärast 10 päeva 1400
mg/kg. Ligikaudne LD50 pärast suukaudset manustamist oli rottidel 3000 mg/kg.

Krooniline toksilisus
Alitretinoiini testiti pikaajalistes uuringutes koertel kuni 9 kuud ja rottidel 6 kuud. Mürgisuse märgid
sõltusid annusest ja ilmnesid samalaadsete annuste korral nagu inimeste raviekspositsioon AUC alusel.
Toimed olid retinoididele omased (vastasid A-hüpervitaminoosile) ja tavaliselt spontaalselt
pöörduvad.

Teratogeensus
Nagu teistegi retinoidide korral, osutus alitretinoiin in vitro ja in vivo uuringutes teratogeenseks.
Alitretinoiini teratogeense ohu tõttu peavad fertiilses eas naised alitretinoiinravi ajal ja üks kuu pärast
ravi lõppemist rangelt järgima rasestumise ennetamise meetmeid (vt lõigud 4.3; 4.4 ja 4.6).

Viljakus
Alitretinoiini testiti rottidel fertiilsuse ja varase embrüoarengu uuringutes. Ühtegi toimet isaste ega
emaste rottide reproduktiivsuse näitajatele testitavate suurimate annuste juures ei täheldatud. Siiski ei
jõudnud süsteemne vastuvõtt selles uuringus tasemeni, mida täheldati patsientidel.
Nagu teistegi retinoidide puhul täheldati katseloomadel pöörduvaid toimeid isasloomade
suguorganitele häirunud spermatogeneesi ja munandite seonduvae degeneratiivsete kahjustuste näol.
Koertel oli mürgisuse puudumise taseme ohutusvaru isasloomade suguorganitele 1...6 inimese
annusele 30 mg.

Mutageensus
In vitro või in vivo uuringutes ei osutunud alitretinoiin mutageenseks.

Kantserogeensus
Alitretinoiini uuriti rottidel ja hiirtel 2-aastastes kantserogeensuse uuringutes. Annusega setud
retinoidispetsiifilist mürgisust täheldati suuremate annuste korral, kuid kantserogeenset toimet ei
täheldatud.

Fototoksilisus
Alitretinoiin osutus in vitro ja in vivo uuringutes fototoksiliseks.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Kapsli sisu:
Sojaõli, rafineeritud
Sojaõli, osaliselt hüdrogeenitud
Keskmise ahelaga triglütseriidid
Kollane mesilasvaha
Alfatokoferool

Kapsli kest:
Zelatiin
Glütserool
Sorbitooli lahus (mittekristalluv)
Puhastatud vesi
Raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiinium või COC(tsükloolefiini kopolümeer)/alumiinium blistrid.
Pakendi suurus: 30 kapslit.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Basilea Medical, LtD
14/16 Frederick Sanger Road
The Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7YD
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

10 mg: 667510
30 mg: 667610


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.02.2010


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.