RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ultomiris 300 mg/3 ml infusioonilahuse kontsentraat Ultomiris 1100 mg/11 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ultomiris on ravulizumabi ravimvorm, mis on valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakukultuuris.

Ultomiris 300 mg/3 ml infusioonilahuse kontsentraat

Üks 3 ml viaal sisaldab 300 mg ravulizumabi (100 mg/ml). Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 50 mg/ml.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Naatrium (4,6 mg 3 ml viaali kohta), polüsorbaat 80 (1,5 mg viaali kohta)

Ultomiris 1100 mg/11 ml infusioonilahuse kontsentraat

Üks 11 ml viaal sisaldab 1100 mg ravulizumabi (100 mg/ml). Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 50 mg/ml.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Naatrium (16,8 mg 11 ml viaali kohta), polüsorbaat 80 (5,5 mg viaali kohta)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Poolläbipaistev, selge kuni kollakat värvi lahus, pH 7,4 ja osmolaalsus umbes 250…350 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria Ultomiris on näidustatud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH) täiskasvanud patsientide ja 10 kg või rohkem kaaluvate laste raviks:

• hemolüüsiga patsientidel, kelle kliiniline sümptom (kliinilised sümptomid) näitas(id) haiguse kõrget aktiivsust;
• patsientidel, kes on pärast ravi ekulizumabiga vähemalt viimase 6 kuu jooksul kliiniliselt stabiilsed.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

Ultomiris on näidustatud atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS) patsientide raviks, kelle kehakaal on 10 kg või rohkem ja keda ei ole varem ravitud komplemendi inhibiitoriga või kellel on saavutatud ravivastus vähemalt 3 kuud väldanud ravile ekulizumabiga.

Generaliseerunud raskekujuline müasteenia

Ultomiris on näidustatud lisaks tavaravile generaliseerunud raskekujulise müasteenia (generalised myasthenia gravis, gMG) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on atsetüülkoliini retseptori vastaste antikehade (AChR) suhtes positiivsed. Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire

Ultomiris on näidustatud nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häirega (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) akvaporiin-4 (AQP4) vastaste antikehade suhtes positiivsetele täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravulizumabi peab manustama tervishoiutöötaja hematoloogiliste, renaalsete, neuromuskulaarsete või närvisüsteemi põletikuliste häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Patsientide puhul, kes on kliinikus infusioone hästi talunud, võib kaaluda infusioonide tegemist kodus. Otsus patsiendi infusioonravi kodus tegemise kohta tuleb teha pärast raviarstipoolset hindamist ja soovituste saamist. Kodus peab infusioone tegema kvalifitseeritud tervishoiutöötaja.

Annustamine

PNH, aHUS-i,gMG või NMOSD-ga täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem koosneb küllastusannusest ja sellele järgnevatest säilitusannustest, mis manustatakse intravenoosse infusioonina. Manustatavad annused põhinevad patsiendi kehakaalul, nagu on näidatud tabelis 1. Säilitusannuseid tuleb täiskasvanud patsientidele (vanuses ≥ 18 aastat) manustada üks kord iga 8 nädala järel, alustades 2 nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Annustamise ajakava võib vahel muuta ± 7 päeva võrra ettenähtud infusiooni päevast (välja arvatud ravulizumabi esimese säilitusannuse puhul), kuid järgmine annus tuleb manustada algse ajakava järgi.

Tabel 1. Ravulizumabi kehakaalupõhine annustamisskeem täiskasvanud patsientidele kehakaaluga 40 kg või rohkem Kehakaalu vahemik Küllastusannus (mg) Säilitusannus (mg)* Manustamise intervall (kg) ≥ 40 kuni < 60 2400 3000 Iga 8 nädala tagant ≥ 60 kuni < 100 2700 3300 Iga 8 nädala tagant ≥ 100 3000 3600 Iga 8 nädala tagant * Esimene säilitusannus manustatakse 2 nädalat pärast küllastusannust. Juhised ravi alustamiseks patsientidel, keda ei ole varem komplemendi inhibiitoriga ravitud või kes on üle toodud ravilt ekulizumabiga, on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Juhised ravi alustamiseks ravulizumabiga

Patsiendirühm Kehakaalupõhine ravulizumabi Esimese kehakaalupõhise Ei saa praegu ravi ravulizumabi Ravi alustamisel 2 nädalat pärast ravulizumabi ega ekulizumabiga küllastusannust

Saab praegu ravi ekulizumabiga Ekulizumabi järgmise ettenähtud 2 nädalat pärast ravulizumabi

PNH või aHUS-iga lapsed

Lapsed kehakaaluga ≥ 40 kg

Neid patsiente tuleb ravida täiskasvanute annustamissoovituste kohaselt (vt tabel 1).

Lapsed kehakaaluga ≥ 10 kg kuni < 40 kg

Kehakaalupõhised annused ja annustamisintervallid lastele kehakaaluga ≥ 10 kg kuni < 40 kg on esitatud tabelis 3. Ravilt ekulizumabiga ravile ravulizumabiga ületoodud patsientidele tuleb manustada ravulizumabi küllastusannus 2 nädala möödumisel ekulizumabi viimasest infusioonist ning seejärel manustada säilitusannused kehakaalupõhise annustamisskeemi kohaselt, mis on esitatud tabelis 3, alustades 2 nädalat pärast küllastusannuse manustamist. Tabel 3. Ravulizumabi kehakaalupõhine annustamisskeem PNH või aHUS-iga alla 40 kg kaaluvatele lastele

Kehakaalu vahemik (kg) Küllastusannus Säilitusannus (mg)* Manustamise intervall ≥ 10 kuni < 20 600 600 Iga 4 nädala tagant ≥ 20 kuni < 30 900 2100 Iga 8 nädala tagant ≥ 30 kuni < 40 1200 2700 Iga 8 nädala tagant * Esimene säilitusannus manustatakse 2 nädalat pärast küllastusannust. Ravulizumabi kasutamist ei ole uuritud PNH-ga lastel kehakaaluga alla 30 kg. Soovitatav annustamine nendele patsientidele põhineb aHUS-iga lastel kasutatavatel annustel ning ravulizumabiga ravitud aHUS-i ja PNH-ga laste kohta saadaolevatel farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) andmetel.

PNH on krooniline haigus ja ravi ravulizumabiga on soovitatav jätkata patsiendi kogu elu jooksul, välja arvatud juhul, kui on kliiniliselt näidustatud ravi lõpetamine ravulizumabiga (vt lõik 4.4).

aHUS-i puhul peab ravi ravulizumabiga trombootilise mikroangiopaatia (TMA) nähtude kadumiseks kestma minimaalselt 6 kuud. Selle aja möödumisel tuleb ravi jätkamist kaaluda iga patsiendi puhul eraldi. Patsiendid, kelle TMA kordumise risk, mille määrab raviarst, on suurem (või kui see on kliiniliselt näidustatud), võivad vajada pidevat ravi (vt lõik 4.4).

gMG või NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel on ravi ravulizumabiga uuritud ainult pikaaegsel manustamisel (vt lõik 4.4).

Ravulizumabi kasutamist Ameerika müasteeniafondi (Myastenia Gravis Foundation of America, MGFA) liigituse järgi V klassi gMG-ga patsientidel ei ole uuritud.

Täiendavad annused pärast ravi plasmavahetuse (plasma exchange, PE), plasmafereesi (plasmapheresis, PP) või intravenoosse immunoglobuliiniga (IVIg) On näidatud, et plasmavahetus (PE), plasmaferees (PP) ja intravenoosne immunoglobuliin (IVIg) vähendavad ravulizumabi sisaldust seerumis. PE, PP või IVIg kasutamisel on vajalik ravulizumabi täiendav annus (tabel 4).

Tabel 4. Ravulizumabi täiendav annus pärast PP-d, PE-d või IVIg-d Kehakaalu Täiendav annus (mg) pärast Täiendav annus (mg) pärast vahemik (kg) iga PE või PP protseduuri IVIg tsüklit ≥ 40 ku ni < 60 600 ≥ 60 kun i < 100 600 ≥ 1 00 600 Ravulizumabi täiendava annuse aeg Lühendid: IVIg = intravenoosne immunoglobuliin, kg = kilogramm, PE = plasmavahetus, PP = plasmaferees Erirühmad Eakad 65-aastastel ja vanematel PNH, aHUS-i, gMG või NMOSD-ga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Eriliste ettevaatusabinõude rakendamise vajaduse kohta geriaatriliste patsientide ravis tõendid puuduvad, kuigi kliinilistes uuringutes on ravulizumabi kasutamise kogemus PNH, aHUS-i või NMOSD-ga eakatel vähene. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Ravulizumabi ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Lapsed

Ravulizumabi ohutus ja efektiivsus PNH või aHUS-iga lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 4.8, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Ravulizumabi ohutus ja efektiivsus gMG või NMOSD-ga lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks infusiooniks. Ravimit tuleb manustada läbi 0,2 µm filtri ning ei tohi manustada kiire intravenoosse süstena või boolussüstena. Pärast Ultomirise manustamist tuleb kogu infusioonisüsteem loputada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega (USP).

Ultomirise infusioonilahuse kontsentraat on saadaval 3 ml ja 11 ml viaalis ning see tuleb lahjendada lõpliku kontsentratsioonini 50 mg/ml. Pärast lahjendamist tuleb Ultomirist manustada intravenoosse infusioonina perfuusori või infusioonipumba abil vähemalt 0,17 kuni 1,3 tunni jooksul (10 kuni 75 minutit) olenevalt kehakaalust (vt tabel 5 ja tabel 6 allpool).

Tabel 5. Ultomirise annuse manustamiskiirus Kehakaalu Küllastusannus Infusiooni Säilitusannus Infusiooni vahemik (kg)a (mg) minimaalne kestus (mg) minimaalne kestus ≥ 10 kuni < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8) ≥ 20 kuni < 30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3) ≥ 30 kuni < 40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1) ≥ 40 kuni < 60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9) ≥ 60 kuni < 100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7) ≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5) a Kehakaal ravi ajal. b Ainult PNH ja aHUS-i näidustuse korral. Tabel 6. Annuse manustamiskiirus Ultomirise täiendavate annuste korral Kehakaalu vahemik (kg)a Täiendav annusb (mg) ≥ 40 kuni < 60 600 15 (0,25) ≥ 60 kuni < 100 600 12 (0,20) ≥ 100 600 10 (0,17) a Kehakaal ravi ajal. b Ravulizumabi täiendava annuse valimiseks vt tabel 4. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Patsiendid, kellel on ravi algul ravimata Neisseria meningitidis’e infektsioon (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kes ei ole hetkel Neisseria meningitidis’e vastu vaktsineeritud, välja arvatud juhul, kui nad saavad profülaktilist ravi sobiva antibiootikumiga kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tõsine meningokokkinfektsioon

Ravulizumabi toimemehhanismi tõttu suurendab selle kasutamine patsiendi vastuvõtlikkust meningokokkinfektsioonile/-sepsisele (Neisseria meningitidis). Tekkida võib ükskõik millisest meningokoki serorühmast põhjustatud meningokoki-nakkus (vt lõik 4.8). Selle infektsiooniriski vähendamiseks tuleb kõik patsiendid vaktsineerida meningokokkinfektsioonide vastu vähemalt kaks nädalat enne ravi alustamist ravulizumabiga, välja arvatud juhul, kui ravulizumabi ravi edasilükkamisest tulenev risk on suurem meningokokkinfektsiooni tekkimise riskist. Patsiendid, kes alustavad ravi ravulizumabiga vähem kui 2 nädalat pärast meningokoki vaktsiini saamist, peavad saama ravi sobiva profülaktilise antibiootikumiga kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Sageliesinevate patogeensete meningokoki serorühmadega nakatumise ennetamiseks on soovitatav kasutada kõikide olemasolevate serorühmade, sealhulgas A, C, Y, W135 ja B vastaseid vaktsiine.

Patsiente tuleb vaktsineerida ja teha neile korduv vaktsineerimine riigis kehtivate vaktsineerimise juhendite järgi. Ekulizumabravilt ületulevatel patsientidel tuleb kontrollida meningokokivastase vaktsineerimise kehtivust riigis kehtivate vaktsineerimise juhendite järgi.

Vaktsineerimine ei pruugi olla meningokokkinfektsiooni ennetamiseks piisav abinõu. Tuleb arvesse võtta antibakteriaalsete ainete kasutamise ametlikke juhiseid. Ravulizumabiga ravitud patsientidel ja teiste komplemendi terminaalse raja inhibiitoritega ravitud patsientidel on teatatud tõsiste või surmaga lõppenud meningokokkinfektsioonide/-sepsise juhtumitest. Kõiki patsiente tuleb jälgida meningokokkinfektsiooni ja -sepsise varaste nähtude suhtes, infektsiooni kahtluse korral kohe hinnata ja vajaduse korral ravida sobivate antibiootikumidega. Patsiente tuleb neist nähtudest ja sümptomitest teavitada ning nende tekkimisel tuleb pöörduda kohe arsti poole. Arst peab patsiendile väljastama patsiendi juhendi ja patsiendi ohutuskaardi.

Immuniseerimine

Enne ravi alustamist ravulizumabiga on soovitatav, et patsiendid alustavad vaktsineerimist kehtiva vaktsineerimiskava järgi.

Vaktsineerimine võib komplementi veel rohkem aktiveerida. Selle tulemusena võivad komplemendi vahendatud haigustega patsientidel olemasoleva haiguse tunnused ja sümptomid tugevneda. Seetõttu tuleb patsiente pärast soovitatavat vaktsineerimist hoolikalt jälgida haiguse sümptomite suhtes.

Alla 18-aastased patsiendid peavad olema vaktsineeritud Haemophilus influenzae ja pneumokokkinfektsioonide vastu ning rangelt järgima riiklikke vaktsineerimissoovitusi vastavalt vanuserühmale.

Muud süsteemsed infektsioonid

Aktiivsete süsteemsete infektsioonidega patsientide ravimisel ravulizumabiga tuleb olla ettevaatlik. Ravulizumab blokeerib terminaalse komplemendi aktiveerumise; see võib põhjustada patsientidel suurenenud tundlikkust Neisseria liikide ja kapsliga bakterite põhjustatud infektsioonide suhtes. Patsientidel on esinenud tõsiseid Neisseria liikidest (peale Neisseria meningitidis’e) põhjustatud infektsioone, sealhulgas dissemineerunud gonokokkinfektsioone. Patsientidele tuleb esitada pakendi infolehes toodud teave, et nad oleksid paremini teadlikud tõsiste infektsioonide võimalikkusest ning nende tunnustest ja sümptomitest. Arst peab andma patsientidele nõu gonorröa ennetamiseks.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Ravulizumabi manustamine võib kutsuda esile süsteemseid infusiooniga seotud reaktsioone ning allergilisi või ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat (vt lõik 4.8).

Kui süsteemse infusiooniga seotud reaktsiooni korral tekivad südame-veresoonkonna ebastabiilsuse või hingamishäirete nähud, tuleb ravulizumabi manustamine katkestada ja alustada sobivaid toetavaid meetmeid. Ravi lõpetamine PNH puhul

Kui PNH-ga patsiendid lõpetavad ravi ravulizumabiga, tuleb neid hoolikalt jälgida tõsise intravaskulaarse hemolüüsi tunnuste ja sümptomite suhtes, milleks on LDH (laktaadi dehüdrogenaasi) sisalduse suurenemine koos PNH klooni suuruse või hemoglobiinisisalduse järsu vähenemisega või selliste sümptomite nagu väsimus, hemoglobinuuria, kõhuvalu, hingeldus (düspnoe), oluline veresoonte kahjustus (sh tromboos), düsfaagia või erektsioonihäire taastekkimine. Igat ravulizumabiga ravi lõpetanud patsienti tuleb jälgida vähemalt 16 nädalat hemolüüsi ja muude reaktsioonide tuvastamiseks. Kui pärast ravi lõpetamist tekivad hemolüüsi nähud ja sümptomid, sealhulgas LDH sisalduse suurenemine, tuleb kaaluda ravi uuesti alustamist ravulizumabiga.

Ravi lõpetamine aHUS-i puhul

Puuduvad täpsed andmed ravulizumabi lõpetamise kohta. Pikaajalises prospektiivses vaatlusuuringus tuvastati komplemendi C5 inhibiitoriga (ekulizumab) ravi lõpetamisel 13,5 korda suurem TMA kordumise risk ning esines neerufunktsiooni vähenemise tendents võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi. Kui patsiendid peavad ravi ravulizumabiga lõpetama, siis tuleb neid järjepidevalt jälgida TMA nähtude ja sümptomite suhtes. Samas ei pruugi jälgimisest piisata, et ennustada või ennetada tõsiseid TMA tüsistusi. Ravi lõpetamise järgselt võib TMA tüsistusi tuvastada, kui leitakse midagi järgnevalt loetletutest:

• vähemalt 2 järgmise laboratoorse näitaja esinemine samaaegselt: trombotsüütide arvu

vähenemine 25% või rohkem võrreldes ravieelse tasemega või kõige suurema trombotsüütide arvu väärtusega ravulizumabiga ravi saamise ajal; seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine 25% või rohkem võrreldes ravieelse tasemega või ravulizumabiga ravi saamise aegse madalaima tasemega; seerumi LDH taseme suurenemine 25% või rohkem võrreldes ravieelse tasemega või ravulizumabiga ravi saamise aegse madalaima tasemega (tulemusi tuleb kinnitada teise mõõtmisega); või

• mis tahes TMA sümptomite esinemine: vaimse seisundi muutus või krambihood või muud

ekstrarenaalsed TMA nähud, sh kardiovaskulaarsed kõrvalekalded, perikardiit, seedetrakti sümptomid/kõhulahtisus; või tromboos. Kui TMA tüsistused tekivad pärast ravulizumabiga ravi lõpetamist, tuleb kaaluda ravi uuesti alustamist küllastusannusega ja säilitusannusega (vt lõik 4.2). Ravi lõpetamine gMG korral

Kuna gMG on krooniline haigus, tuleb patsiente, kellel on ravist ravulizumabiga kasu ja kes ravi jätkavad, jälgida olemasoleva haiguse sümptomite suhtes. Kui pärast ravi lõpetamist tekivad gMG sümptomid, tuleb kaaluda ravi uuesti alustamist ravulizumabiga.

Ravi lõpetamine NMOSD korral

Kuna NMOSD on krooniline haigus, tuleb patsiente, kellel on ravist ravulizumabiga kasu ja kes ravi jätkavad, jälgida NMOSD retsidiivi sümptomite suhtes. Kui pärast ravi lõpetamist tekivad NMOSD sümptomid, tuleb kaaluda ravi uuesti alustamist ravulizumabiga.

Üleviimine ravilt ekulizumabiga ravile ravulizumabiga

gMG-ga patsientidele, kellel ekulizumabi heakskiidetud raviskeemile ravivastust ei teki, ei ole ravi ravulizumabiga soovitatav.

Naatriumisisaldus

Pärast 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega lahjendamist sisaldab ravim 0,18 g naatriumi ühes 72 ml maksimaalses annuses, mis on võrdne 9,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat 80 sisaldus

Ravim sisaldab 1,5 mg polüsorbaat 80 ühes 3 ml viaalis ja 5,5 mg ühes 11 ml viaalis, mis vastab täiskasvanud patsientidel ja üle 10 kg kehakaaluga lastel maksimaalse annuse korral kuni 0,53 mg/kg. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Arvestades ravulizumabi potentsiaalset inhibeerivat mõju rituksimabi komplemendist sõltuvale tsütotoksilisusele, võib ravulizumab vähendada rituksimabi oodatavat farmakodünaamilist toimet. Pikaajaline intravenoosne asendusravi inimese immunoglobuliiniga (IVIg) võib häirida monoklonaalsete antikehade (nagu ravulizumab) endosomaalse neonataalse Fc-retseptori (FcRn) ringlusmehhanismi ja seeläbi vähendada ravulizumabi kontsentratsiooni seerumis.

Juhised samaaegse ravi korral PE, PP või IVIg-ga vt lõik 4.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 8 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ravulizumabi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilisi reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole ravulizumabiga läbi viidud (vt lõik 5.3). Reproduktsioonitoksilisuse uuringud viidi läbi hiirtega, kasutades hiirte surrogaatmolekuli BB5.1, mille abil määrati C5 blokaadi mõju reproduktiivsüsteemile. Neis uuringutes ei tuvastatud testitava ainega seotud reproduktsioonitoksilisust. Inimese immunoglobuliin G (IgG) läbib teadaolevalt inimese platsentaarbarjääri ja seega võib ravulizumab loote vereringes potentsiaalselt põhjustada terminaalse komplemendi inhibeerimist. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ravulizumabi kasutamist rasedatel võib kaaluda pärast sellega seotud kasu-riski suhte hindamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas ravulizumab eritub rinnapiima. Mittekliinilistes reproduktsioonitoksilisuse uuringutes hiirtega hiirte surrogaatmolekuli BB5.1 kasutades ei leitud ravitud emasloomade piimal järglastele kahjulikke toimeid.

Riski imikutele ei saa välistada. Kuna paljud ravimid ja immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ning rinnapiima saavatel imikutel on võimalik tõsiste kõrvaltoimete teke, tuleb imetamine lõpetada ravi ajaks ravulizumabiga ja 8 kuuks pärast ravi. Fertiilsus

Spetsiaalset mittekliinilist fertiilsusuuringut ei ole ravulizumabiga läbi viidud. Mittekliinilistes reproduktsioonitoksilisuse uuringutes hiirtega, kasutades hiirte surrogaatmolekuli (BB5.1), ei leitud kahjulikke toimeid ravitud emas- ega isasloomade fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ultomiris ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravulizumabi kõige sagedamad kõrvaltoimed on peavalu (30,6%), ülemiste hingamisteede infektsioon (21,6%), nasofarüngiit (20,4%), kõhulahtisus (18,7%), püreksia (17,7%), iiveldus (15%), artralgia (14,4%), seljavalu (13,6%), väsimus (13,3%), kõhuvalu (12,3%), pearinglus (10,7%) ja kuseteede infektsioon (10,7%). Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on meningokokkinfektsioon (0,7%), sealhulgas meningokokksepsis, meningokokkmeningiit, meningokokkentsefaliit, meningokokkinfektsioon (vt lõik 4.4) ja dissemineerunud gonokokkinfektsioon (0,2%), sh dissemineerunud gonokokknakkus ja gonokokknakkus. Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 7 on esitatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 7. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud ravimi kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) < 1/100)

Infektsioonid ja Kuseteede infektsioona, Meningokokkinfektsioonb, infestatsioonid ülemiste hingamisteede dissemineerunud Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkuse Anafülaktiline reaktsioond

Närvisüsteemi häired Peavalu,

Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria, kahjustused sügelus, Lihaste, luustiku ja Artralgia, Müalgia, sidekoe kahjustused seljavalu lihasspasmid Üldised häired ja Püreksia, Gripilaadne haigus, manustamiskoha väsimus külmavärinad, reaktsioonid asteenia Vigastused, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioon

a Kuseteede infektsioon on terminite rühm, mis hõlmab järgmisi eelistermineid: kuseteede infektsioon, bakteriaalne kuseteede infektsioon, enterokokkide tekkene kuseteede infektsioon ja Escherichia kuseteede infektsioon. b Meningokokkinfektsioon hõlmab eelistermineid meningokokkinfektsioon, meningokokksepsis, meningokokkmeningiit ja meningokokkentsefaliit. c Dissemineerunud gonokokkinfektsioon hõlmab eelistermineid dissemineerunud gonokokkinfektsioon ja gonokokkinfektsioon. d Hinnanguliselt turuletulekujärgse kasutamise põhjal.

e Ülitundlikkus on terminite rühm, mis hõlmab eelisterminit „ülitundlikkus ravimi suhtes koos sellega seotud põhjusliku seosega” ja eelisterminit „ülitundlikkus”. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Meningokokkinfektsioon/-sepsis/-entsefaliit Vaktsineerimine vähendab meningokokkinfektsioonide tekkimise riski, kuid ei välista seda. Kliinilistes uuringutes tekkis < 1%-l patsientidest ravi ajal ravulizumabiga tõsine meningokokkinfektsioon; kõik olid PNH või NMOSD-ga täiskasvanud patsiendid, kes olid vaktsineeritud. Teave meningokokkinfektsiooni ennetamise ja kahtlustatava infektsiooni ravi kohta vt lõik 4.4. Ravulizumabiga ravitud patsientidel tekkisid meningokokkinfektsioonid meningokokksepsisena ja meningokokkentsefaliidina. Patsiente tuleb meningokokkinfektsiooni nähtudest ja sümptomitest teavitada ning anda neile nõu nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduda.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Kliinilistes uuringutes olid infusiooniga seotud reaktsioonid sagedad (≥ 1%). Need raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad kõrvaltoimed hõlmasid seljavalu, kõhuvalu, lihasspasme, vererõhu langust, vererõhu tõusu, vappekülma, jäsemete ebamugavustunnet, ülitundlikkust (allergiline reaktsioon), düsgeusiat (halb maitse) ja uimasust. Nende reaktsioonide tõttu ei olnud vaja ravi ravulizumabiga katkestada.

Immunogeensus Uuringutes PNH-ga täiskasvanud patsientidel (N = 475), laste PNH uuringus (N = 13), aHUS-i uuringutes (N = 89), gMG uuringus (N = 86) ja NMOSD uuringus (N = 58) tekkisid kahel (0,3%) patsiendil ravi ajal ravulizumabiga raviga seotud ravimivastased antikehad (1 PNH-ga täiskasvanud patsient ja 1 aHUS-iga täiskasvanud patsient). Need ravimivastased antikehad olid lühiajalised ja madala tiitriga ning ei olnud korrelatsioonis kliinilise ravivastusega ega kõrvalnähtude tekkimisega.

Lapsed

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) PNH-ga lastel (N = 13, vanuses 9 kuni 17 aastat), kes olid kaasatud laste PNH uuringusse ALXN1210-PNH-304, oli ravulizumabi ohutusprofiil sarnane PNH-ga täiskasvanud patsientide omaga. Kõige sagedamad PNH-ga lastel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kõhuvalu, iiveldus, nasofarüngiit ja peavalu, mida esines kolmel patsiendil (23,1%).

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (aHUS) aHUS-iga lastel (N = 34, vanuses 10 kuud kuni 18 aastat), kes olid kaasatud uuringusse ALXN1210-aHUS-312, oli ravulizumabi ohutusprofiil sarnane täiskasvanud patsientidega, kellel esines aHUS. Ohutusprofiilid erinevates vanuserühmades paistavad sarnased. Ohutusandmed alla 2 aasta vanuste patsientide kohta piirduvad nelja patsiendiga. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 20%) lastel olid palavik, oksendamine, kõhulahtisus, peavalu, nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon ja kõhuvalu.

Generaliseerunud raskekujuline müasteenia (gMG) Ravulizumabi kasutamist gMG-ga lastel ei ole uuritud.

Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (NMOSD) Ravulizumabi kasutamist NMOSD-ga lastel ei ole uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendi infusioon kohe katkestada ja jälgida patsienti hoolikalt kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, komplemendi inhibiitorid, ATC-kood: L04A J02

Toimemehhanism

Ravulizumab on monoklonaalne antikeha IgG , mis seondub spetsiifiliselt komplemendi valguga C5, inhibeerides selle lõhustumist C5a-ks (proinflammatoorne anafülatoksiin) ja C5b-ks (membraaniründe kompleksi algatav alaühik [MAC või C5b...9]) ning takistades C5b...9 tekkimist. Ravulizumab säilitab komplemendi aktiveerumise varased komponendid, mis on olulised mikroorganismide opsoneerimiseks ja immuunkomplekside kõrvaldamiseks. Farmakodünaamilised toimed

Pärast ravi ravulizumabiga täheldati nii komplemendi inhibiitoriga varem ravimata kui ka varem ekulizumabiga ravitud PNH-ga täiskasvanud patsientidel ja lastel III faasi uuringutes esimese infusiooni lõpuks seerumi vaba C5 kohest täielikku püsivat inhibeerimist (kontsentratsioon < 0,5 µg/ml), mis püsis kõigil patsientidel kogu 26-nädalase raviperioodi jooksul. Lisaks täheldati aHUS-iga täiskasvanud patsientidel ja lastel, gMG-ga täiskasvanud patsientidel ja NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel kohest ja täielikku seerumi vaba C5 inhibeerimist esimese infusiooni lõpuks ja kogu esmase raviperioodi jooksul. Farmakodünaamilise vastuse ulatus ja kestus PNH, aHUS-i, gMG ja NMOSD-ga patsientidel oli ravulizumabi ekspositsioonist sõltuv. Vaba C5 sisaldused alla 0,5 µg/ml olid korrelatsioonis maksimaalse kontrolliga intravaskulaarse hemolüüsi üle ja terminaalse komplemendi täieliku inhibeerimisega. gMG korral põhjustab terminaalse komplemendi aktiveerumine MAC ladestumist neuromuskulaarses sünapsis ja neuromuskulaarse ülekande halvenemist. NMOSD korral põhjustab terminaalse komplemendi aktiveerumine MAC moodustumist ja C5a-st sõltuvat põletikku, astrotsüütide nekroosi ning ümbritsevate gliiarakkude ja neuronite kahjustusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) Ravulizumabi ohutust ja efektiivsust PNH-ga täiskasvanud patsientidel hinnati kahes avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga III faasi uuringus:

• uuring komplemendi inhibiitoriga varem ravimata PNH-ga täiskasvanud patsientidel;
• uuring ekulizumabiga varem ravitud PNH-ga täiskasvanud patsientidel, kes olid olnud kliiniliselt stabiilsed vähemalt 6 kuud.

Ravulizumabi annus määrati lõigus 4.2 kirjeldatud annustamissoovituste järgi (4 ravulizumabi infusiooni 26 nädala jooksul) ning ekulizumabi manustati ekulizumabi heakskiidetud annustamisskeemi järgi: esimesed 4 nädalat 600 mg üks kord nädalas ja iga 2 nädala järel 900 mg (15 infusiooni 26 nädala jooksul).

Patsiente vaktsineeriti meningokokkinfektsiooni vastu enne ravi alustamist ravulizumabi või ekulizumabiga või selle alustamise ajal või nad said profülaktilist ravi sobivate antibiootikumidega kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Kummaski III faasi uuringus ei olnud ravulizumabi ja ekulizumabi ravirühmade vahel märgatavaid demograafilisi ega ravieelseid erinevusi. Andmed eelmise 12 kuu vereülekannete kohta olid ravulizumabi ja ekulizumabi ravirühmades mõlemas III faasi uuringus sarnased. Uuring komplemendi inhibiitoriga varem ravimata PNH-ga täiskasvanud patsientidel (ALXN1210-PNH-301)

Komplemendi inhibiitoriga varem ravimata patsientide uuring oli 26-nädalane, mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga III faasi uuring 246 patsiendil, keda ei olnud enne uuringusse kaasamist komplemendi inhibiitoriga ravitud, ja millele järgnes pikaajaline jätkuperiood, mille jooksul kõik patsiendid said ravulizumabi. Sellesse uuringusse kaasamiseks pidi patsientidel olema väga aktiivne haigus, mida määratleti LDH sisaldusena skriinimisel ≥ 1,5 x normi ülempiir koos ühe või mitme järgmise PNH-ga seotud tunnuse või sümptomi esinemisega 3 kuu jooksul enne skriinimist: väsimus, hemoglobinuuria, kõhuvalu, hingeldus (düspnoe), aneemia (hemoglobiin < 10 g/dl), varem esinenud suurem veresoonte kahjustus (sh tromboos), düsfaagia või erektsioonihäire; või saadud PNH tõttu erütrotsüütide massi (pRBC) ülekandeid.

Mõlemas ravirühmas oli rohkem kui 80% patsientidest saanud uuringusse kaasamisele eelneva 12 kuu jooksul vereülekandeid. Enamik komplemendi inhibiitoriga varem ravimata patsientide uuringus osalejatest olid ravieelselt väga hemolüütilised; 86,2%-l kaasatud patsientidest oli kõrge LDH sisaldus ≥ 3 x normi ülempiir, mis on PNH korral intravaskulaarse hemolüüsi otsene näitaja.

Tabelis 8 on esitatud komplemendi inhibiitoriga varem ravimata patsientide uuringusse kaasatud PNH-ga patsientide ravieelsed andmed, mille kohaselt ravirühmade vahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Tabel 8. Ravieelsed andmed komplemendi inhibiitoriga varem ravimata patsientide uuringus Parameeter Andmed Vanus (aastates) PNH diagnoosimise Keskmine 37,9 (14,90) 39,6 (16,65) ajal (standard- Vanus (aastates) uuringu esimese Keskmine 44,8 (15,16) 46,2 (16,24) infusiooni saamisel (standard- Sugu, n (%) Mehed 65 (52,0) 69 (57,0) LDH ravieelne sisaldus Keskmine 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06) 12 kuu jooksul enne esimest annust n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) erütrotsüütide massi ülekandeid saanud patsientide arv 12 kuu jooksul enne esimest annust Kokku 925 861 üle kantud erütrotsüütide massi Keskmine 9,0 (7,74) 8,6 (7,90) ühikute arv (standard- PNH erütrotsüütide klooni suurus Mediaan 33,6 34,2 kokku

Parameeter Andmed PNH granulotsüütide klooni suurus Mediaan 93,8 92,4 kokku Ükskõik millise PNH seisundiga n (%) 121 (96,8) 120 (99,2) patsiendida enne teadva nõusoleku andmist Aneemia 103 (82,4) 105 (86,8) Hematuuria või hemoglobinuuria 81 (64,8) 75 (62,0) Aplastiline aneemia 41 (32,8) 38 (31,4) Neerupuudulikkus 19 (15,2) 11 (9,1) Müelodüsplastiline sündroom 7 (5,6) 6 (5,0) Raseduse tüsistus 3 (2,4) 4 (3,3) Muub 27 (21,6) 13 (10,7) a Anamneesi põhjal. b „Muud“ olid uuringus osaleja andmekaardi kohaselt trombotsütopeenia, krooniline neeruhaigus ja pantsütopeenia ja mitu muud seisundit. Esmased tulemusnäitajad olid vereülekande vältimine ja hemolüüs otseselt mõõdetud LDH sisalduse normaliseerumisena (LDH sisaldus ≤ 1 x normi ülempiir; LDH normi ülempiir on 246 Ü/l). Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid LDH sisalduse muutus protsentides võrreldes ravieelsega, elukvaliteedi muutus (FACIT-Fatigue), läbimurde-hemolüüsiga patsientide osakaal ja hemoglobiinisisalduse stabiliseerumisega patsientide osakaal. Ravulizumab ei olnud ekulizumabist halvem mõlema esmase tulemusnäitaja osas, milleks olid erütrotsüütide massi ülekannete vältimine uuringuplaanis ettenähtud juhiste kohaselt ja LDH normaliseerumine 29. päevast 183. päevani, ning kõigi 4 põhilise teisese tulemusnäitaja osas (joonis 1). Joonis 1. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs – täielik analüüsikogum (komplemendi inhibiitoriga varem ravimata patsientide uuring) Vereülekannete vältimine (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1) LDH normaliseerumine usaldusvahemik) (Tõenäosuste suhe) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) LDH muutus ravieelsega -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) võrreldes (%) FACIT-Fatigue’i muutus 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) Läbimurde-hemolüüs (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Hemoglobiinisisalduse 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) stabiliseerumine (%) Märkus: must kolmnurk näitab mittehalvemuse protsenti ja hallid punktid näitavad hinnangulisi punkte Märkus: LDH = laktaadi dehüdrogenaas; CI = usaldusvahemik; FACIT = kroonilise haiguse ravi funktsionaalne hindamine. Uuringu lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas kõiki patsiente, keda oli kunagi ravulizumabiga ravitud (n = 244) ja kelle ravi kestuse mediaan oli 1423 päeva. Lõplik analüüs kinnitas, et algsel hindamisperioodil täheldatud ravivastused ravulizumabile püsisid kogu uuringu jooksul.

Ekulizumabiga varem ravitud PNH-ga täiskasvanud patsientide uuring (ALXN1210-PNH-302)

Ekulizumabiga varem ravitud patsientide uuring oli 26-nädalane mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga III faasi uuring 195-l PNH-ga patsiendil, kes olid olnud

pärast ravi ekulizumabiga vähemalt 6 kuud kliiniliselt stabiilsed (LDH ≤ 1,5 x normi ülempiir), ja millele järgnes pikaajaline jätkuperiood, mille jooksul kõik patsiendid said ravulizumabi. PNH haiguslood olid ravulizumabi ja ekulizumabi ravirühmades sarnased. Vereülekannete saamise osas viimase 12 kuu jooksul olid ravulizumabi ja ekulizumabi ravirühm sarnased ning rohkem kui 87% mõlema ravirühma patsientidest ei olnud 12 kuu jooksul pärast uuringusse kaasamist vereülekannet saanud. PNH erütrotsüütide klooni suurus kokku oli keskmiselt 60,05%, PNH granulotsüütide klooni suurus kokku oli keskmiselt 83,30% ja PNH monotsüütide klooni suurus kokku oli keskmiselt 85,86%.

Tabelis 9 on esitatud uuringusse kaasatud varem ekulizumabiga ravitud PNH-ga patsientide ravieelsed andmed, mille kohaselt ravirühmade vahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Tabel 9. Ravieelsed andmed ekulizumabiga varem ravitud patsientide uuringus Parameeter Andmed Vanus (aastates) PNH Keskmine 34,1 (14,41) 36,8 (14,14) diagnoosimise ajal (standardhälve) Vanus (aastates) uuringu esimese Keskmine 46,6 (14,41) 48,8 (13,97) infusiooni saamisel (standardhälve) Sugu, n (%) Mehed 50 (51,5) 48 (49,0) LDH ravieelne sisaldus Keskmine 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) 12 kuu jooksul enne esimest n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) annust erütrotsüütide massi / täisvere ülekandeid saanud patsientide arv 12 kuu jooksul enne esimest Kokku 103 50 annust üle kantud erütrotsüütide Keskmine 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) massi / täisvere ühikute arv (standardhälve) Ükskõik millise PNH seisundiga n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) patsiendid a enne teadva nõusoleku andmist Aneemia 64 (66,0) 67 (68,4) Hematuuria või 47 (48,5) 48 (49,0) hemoglobinuuria Aplastiline aneemia 34 (35,1) 39 (39,8) Neerupuudulikkus 11 (11,3) 7 (7,1) Müelodüsplastiline sündroom 3 (3,1) 6 (6,1) Raseduse tüsistus 4 (4,1) 9 (9,2) Muub 14 (14,4) 14 (14,3) a Anamneesi põhjal. b „Muude“ kategooriasse kuulusid neutropeenia, neerufunktsiooni kahjustus ja trombopeenia, samuti mitu muud seisundit. Esmane tulemusnäitaja oli hemolüüs, mida mõõdeti LDH sisalduse muutusena protsentides ravieelsega võrreldes. Teisesed tulemusnäitajad olid läbimurde-hemolüüsiga patsientide osakaal, elukvaliteet (FACIT-Fatigue), vereülekannete vältimine (transfusion avoidance, TA) ja stabiliseerunud hemoglobiinisisaldusega patsientide osakaal. Ravulizumab ei olnud ekulizumabist halvem esmase tulemusnäitaja osas, mis oli LDH normaliseerumine ravieelselt tasemelt 183. päevani, ning ka kõigi 4 peamise teisese tulemusnäitaja osas (joonis 2).

Joonis 2. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs – täielik analüüsikogum (ekulizumabiga varem ravitud patsientide uuring) LDH muutus ravieelsega -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) võrreldes (%)

Läbimurde-hemolüüs (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0) FACIT-Fatigue’i muutus 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)

Vereülekannete vältimine (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)

Hemoglobiinisisalduse 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3) stabiliseerumine (%)

Märkus: must kolmnurk näitab mittehalvemuse protsente ja hall punkt näitab hinnangulisi punkte. Märkus: LDH = laktaadi dehüdrogenaas; CI = usaldusvahemik. Uuringu lõplik efektiivsusanalüüs hõlmas kõiki patsiente, keda oli kunagi ravulizumabiga ravitud (n = 192) ning kelle ravi kestuse mediaan oli 968 päeva. Lõplik analüüs kinnitas, et esmasel hindamisperioodil täheldatud ravulizumabi ravivastused püsisid kogu uuringu vältel.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (aHUS)

Uuring aHUS-iga täiskasvanud patsientidel (ALXN1210-aHUS-311)

Täiskasvanute uuring oli mitmekeskuseline, üherühmaline III faasi uuring, mis viidi läbi dokumenteeritud aHUS-iga patsientidel, kes ei olnud enne uuringus osalemist eelnevalt saanud ravi komplemendi inhibiitoriga ning kellel esinesid TMA nähud. Uuring koosnes 26-nädalasest algsest hindamisperioodist ja patsiendid võisid jääda jätkuperioodi kuni 4,5 aastaks. Kokku kaasati 58 dokumenteeritud aHUS-iga patsienti. Kaasamiskriteeriumite kohaselt jäid välja patsiendid, kellel oli TMA I tüüpi 13.trombospondiini motiividega disintegriini ja metalloproteinaasi (ADAMTS13) vaeguse, Shiga toksiini tootva Escherichia coli’ga seotud hemolüütilis-ureemilise sündroomi (STEC-HUS) ja kobalamiin C metabolismi geneetilise defekti tõttu. Kaks patsienti jäeti välja täielikust analüüsikogumist STEC-HUS-i kinnitatud diagnoosi tõttu. 93%-l patsientidest esinesid ekstrarenaalsed nähud (kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed, kesknärvisüsteemi, seedetrakti, naha, lihaste ja luustiku sümptomid) või aHUS-i sümptomid enne ravi alustamist.

Tabelis 10 on toodud uuringusse ALXN1210-aHUS-311 kaasatud 56 täiskasvanud patsiendi demograafilised ja ravieelsed andmed, mis moodustasid täieliku analüüsikogumi.

Tabel 10. Ravieelsed andmed täiskasvanute uuringus Parameeter Andmed Vanus (aastates) esimese infusiooni saamisel Keskmine (SD) 42,2 (14,98) Sugu Mees n (%) 19 (33,9) Rass a n (%) Aasia Valge Teadmata/muu Transplantatsioon anamneesis n (%) 8 (14,3) Trombotsüüdid (109/l) veres n 56 Hemoglobiinisisaldus (g/l) veres n 56 LDH (U/l) seerumis n 56 eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) 55 Dialüüsi saavad patsiendid N (%) 29 (51,8) Patsiendid post partum N (%) 8 (14,3) Märkus: protsendid põhinevad patsientide koguarvul. Lühendid: eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; max = maksimaalne; min = minimaalne. Esmaseks tulemusnäitajaks oli täielik TMA ravivastus 26-nädalase algse hindamisperioodi jooksul, mille tõenditeks olid hematoloogiliste parameetrite normaliseerumine (trombotsüütide arv ≥ 150 x 109/l ja LDH ≤ 246 U/l) ja seerumi kreatiniinisisalduse ≥ 25% paranemine võrreldes ravieelse tasemega. Patsiendid pidid vastama igale täieliku TMA ravivastuse kriteeriumile kahel erineval hindamisel, mis viidi läbi vähemalt 4-nädalase (28-päevase) vahega ning mis tahes nende aegade vahelisel mõõtmisel. Täielikku TMA ravivastust täheldati 30 patsiendil 56-st (53,6%) 26-nädalase algse hindamisperioodi jooksul, nagu on näidatud tabelis 11. Tabel 11. Täielik TMA ravivastus ja täieliku TMA ravivastuse komponentide analüüs 26-nädalase algse hindamisperioodi kohta (ALXN1210-aHUS-311) Täielik TMA ravivastus 56 30 0,536 (0,396; 0,675) Täieliku TMA ravivastuse komponendid Ravivastus Trombotsüütide arvu 56 47 0,839 (0,734; 0,944) normaliseerumine LDH normaliseerumine 56 43 0,768 (0,648; 0,887) Seerumi kreatiniinisisalduse ≥ 25% 56 33 0,589 (0,452; 0,727) paranemine võrreldes ravieelsega Hematoloogiline normaliseerumine 56 41 0,732 (0,607; 0,857) a 95% usaldusvahemikud osakaalu kohta põhinesid asümptootilise Gaussi ühtlustamise meetodil jätkukorrektsiooniga. Lühendid: CI = usaldusvahemik; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; TMA = trombootiline mikroangiopaatia. Täielikku TMA ravivastust täheldati veel kuuel patsiendil jätkuperioodi 169., 302., 401., 407., 1247. ja 1359. päeval, mille tulemuseks oli üldine täielik TMA ravivastus uuringu lõpuks 36 patsiendil 56-st (64,3%; 95% CI: 50,8%, 77,7%). Individuaalse komponendi ravivastus suurenes trombotsüütide arvu normaliseerumise osas 48 patsiendini (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%), LDH normaliseerumise osas

49 patsiendini (87,5%; 95% CI: 77,9%, 97,1%) ja neerufunktsiooni paranemise osas 37 patsiendini (66,1%; 95% CI: 52,8%, 79,4%).

Täieliku TMA ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaan oli 86 päeva (7 kuni 1359 päeva). Ravulizumabiga ravi alustamise järgselt täheldati kiiret trombotsüütide keskmise arvu suurenemist, tõustes ravieelselt tasemelt 118,52 x 109/l tasemele 243,54 x 109/l 8. päeval ning jäädes üle 227 x 109/l kõikidel järgnevatel visiitidel algsel hindamisperioodil (26 nädalat). Ka keskmine LDH väärtus vähenes esimese 2 ravikuu jooksul ravieelsega võrreldes ja püsis algse hindamisperioodi jooksul (26 nädalat).

Rohkem kui kaks kolmandikku patsientide populatsioonist, kellel enne uuringu algust oli enamasti 4. või 5. staadiumi krooniline neeruhaigus, paranes uuringu 743. päevaks ühe või enama kroonilise neeruhaiguse staadiumi võrra. eGFR-i alusel mõõdetud neerufunktsiooni paranemine püsis uuringu lõpuni stabiilsena. Krooniline neeruhaigus paranes jätkuvalt paljudel patsientidel (19/30) pärast täieliku TMA ravivastuse saavutamist 26-nädalasel algsel hindamisperioodil.

27 patsiendist, kes uuringusse kaasamise ajal dialüüsi ei vajanud, ei vajanud 19 patsienti dialüüsi kogu uuringu jooksul ja 8 alustas dialüüsi uuringu ajal ning neist 2 patsienti lõpetas dialüüsi uuringu ajal. Üks patsient, kes lõpetas dialüüsi uuringu jätkuperioodil, alustas seejärel uuesti dialüüsi ja jätkas dialüüsravi uuringu lõpuni.

Tabel 12. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja uuringu ALXN1210-aHUS-311 26-nädalase algse hindamisperioodi kohta Parameetrid Uuring ALXN1210-aHUS-311 Hematoloogilised TMA parameetrid, Vaadeldud väärtus (n = 48) Muutus ravieelsest tasemest 183. päeval (n = 48) Trombotsüüdid (109/l) veres Keskmine (SD) 237,96 (73,528) 114,79 (105,568) Mediaan 232,00 125,00 LDH (U/l) seerumis Keskmine (SD) 194,46 (58,099) −519,83 (572,467) Mediaan 176,50 −310,75 Hemoglobiinisisalduse suurenemine ≥ 20 g/l ravieelsest tasemest kinnitava tulemusega algsel hindamisperioodil n/m 40/56 osakaal (95% CI)** 0,714 (0,587; 0,842) CKD raskusastme muutus võrreldes ravieelsega, 183. päev Paranesa n/m 32/47 Osakaal (95% CI)* 0,681 (0,529; 0,809) Halvenesb n/m 2/13 Osakaal (95% CI)* 0,154 (0,019; 0,454) eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. päev Vaadeldud väärtus (n = 48) Muutus ravieelsest tasemest Keskmine (SD) 51,83 (39,162) 34,80 (35,454) Mediaan 40,00 29,00 Märkus: n: patsientide arv, kelle puhul olid andmed saadaval spetsiifiliseks hindamiseks 183. päeva visiidil. m: patsientide arv, kes vastasid spetsiifilisele kriteeriumile. Kroonilise neeruhaiguse (CKD) raskusaste on klassifitseeritud National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage’i järgi. Raskusaste 5 on kõige halvem kategooria, kuid raskusaste 1 on parim kategooria. Ravieelne tase määratakse viimase eGFR-i järgi enne ravi alustamist. Paranenud/halvenenud: võrreldes CKD raskusastmega ravieelselt. *95% usaldusvahemikud (95% CI) põhinevad täpsetel usaldusvahemikel, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. aVälja arvatud ravieelse CKD raskusastmega 1 patsiendid, sest nad ei saa paraneda. bVälja arvatud ravieelse raskusastmega 5 patsiendid, sest nad ei saa halveneda.

Lühendid: eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; TMA = trombootiline mikroangiopaatia.

Uuringu lõplik efektiivsusanalüüs, mis hõlmas kõiki patsiente, keda oli ravulizumabiga ravitud ning kelle ravi kestuse mediaan oli 130,36 nädalat, kinnitas, et algsel hindamisperioodil täheldatud ravivastused ravulizumabile püsisid kogu uuringu jooksul.

Generaliseerunud raskekujuline müasteenia (gMG)

Uuring gMG-ga täiskasvanud patsientidel

Ravulizumabi ohutust ja efektiivsust gMG-ga täiskasvanud patsientidel hinnati III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, mitmekeskuselises uuringus (ALXN1210-MG-306). Selles uuringus osalenud patsientidel lubati seejärel osaleda uuringu avatud jätkuperioodil, mille jooksul manustati kõigile patsientidele ravulizumabi.

gMG-ga patsiendid (kelle haigus oli diagnoositud vähemalt 6 kuud varem), kellel oli atsetüülkoliini retseptori (AChR) vastaste antikehade seroloogiline analüüs positiivne, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) kliinilise klassifikatsiooni järgi II kuni IV klassi haigus ja ülejäänud sümptomid müasteenia igapäevaelu tegevuste (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) skaalal üldskooriga ≥ 6, randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas ravulizumabi (N = 86) või platseebot (N = 89). Immunosupressantravi (kortikosteroidid, asatiopriin, tsüklofosfamiid, tsüklosporiin, metotreksaat, mükofenolaatmofetiil või takroliimus) saavatel patsientidel lubati ravi kogu uuringu jooksul jätkata. Lisaks lubati kasutada patsiendi kliinilise seisundi halvenemise korral, mida määratleti uuringuplaanis, päästvat ravi (sealhulgas suures annuses kortikosteroidi, PE/PP-d või IVIg-d).

Uuringu ALXN1210-MG-306 26-nädalase randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodi läbis kokku 162 patsienti (92,6%). Patsientide ravieelsed andmed on esitatud tabelis 13. Enamik (97%) uuringusse kaasatud patsientidest oli saanud viimase kahe aasta jooksul enne uuringusse kaasamist vähemalt üht immunomoduleerivat ravi, sealhulgas immunosupressantide, PE/PP või IVIg-ga.

Tabel 13. Ravieelsed haigustunnused uuringus ALXN1210-MG-306 Parameeter Andmed Platseebo Ravulizumab Sugu n (%) mees 44 (49,4) 42 (48,8) naine 45 (50,6) 44 (51,2) Vanus uuringuravimi esimese annuse Keskmine 53,3 (16,05) 58,0 (13,82) saamisel (aastates) (standardhälve) (20; 82) (19; 79) Eakad (≥ 65 aasta vanused) uuringusse n (%) 24 (27,0) 30 (34,9) kaasamisel MG kestus alates diagnoosist (aastates) Keskmine 10,0 (8,90) 9,8 (9,68) Ravieelne MG-ADL-i skoor Keskmine 8,9 (2,30) 9,1 (2,62) Ravieelne QMG skoor Keskmine 14,5 (5,26) 14,8 (5,21) Ravieelne MGFA klassifikatsioon n (%) II klass (kerge nõrkus) 39 (44) 39 (45)

Parameeter Andmed Platseebo Ravulizumab III klass (mõõdukas nõrkus) 5 (6) 6 (7) IV klass (raske nõrkus) Varasem intubatsioon pärast diagnoosi n (%) 9 (10,1) 8 (9,3) (MGFA V klass) Varasema MG kriisiga patsientide arv n (%) 17 (19,1) 21 (24,4) pärast diagnoosia Stabiilse immunosupressantravigab n (%) patsientide arv uuringusse kaasamisel 0 8 (9,0) 10 (11,6) 1 34 (38,2) 40 (46,5) ≥ 2 47 (52,8) 36 (41,9) a Varasema MG kriisi andmed saadi haigusloost ja neid ei hinnatud kliinilise uuringuplaani määratluse kohaselt. b Immunosupressiivsed ravimid on kortikosteroidid, asatiopriin, tsüklofosfamiid, tsüklosporiin, metotreksaat, mükofenolaatmofetiil või takroliimus. Lühendid: max = maksimaalne; min = minimaalne; MG = raskekujuline müasteenia; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (müasteenia igapäevaelu tegevused); MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America (Ameerika müasteeniafond); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (raskekujulise müasteenia mõõtmisvahend); SD = standardhälve Esmane tulemusnäitaja oli MG-ADL-i üldskoori muutus ravieelsest kuni 26. nädalani.

Teisesed tulemusnäitajad, millega hinnati samuti muutusi ravieelsest kuni 26. nädalani, olid raskekujulise müasteenia mõõtmisvahendi (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) üldskoori muutus, patsientide osakaal, kelle QMG ja MG-ADL-i üldskoor paranesid vastavalt vähemalt 5 ja 3 punkti võrra, samuti muutused elukvaliteedi hindamistes.

Ravulizumabi kasutamisel saavutati MG-ADL-i üldskoori statistiliselt oluline muutus platseeboga võrreldes. Esmase ja teisese tulemusnäitaja muutused on esitatud tabelis 14.

Tabel 14. Esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs Efektiivsuse Platseebo Ravulizumab Võrdlusandmed Ravitoime p-väärtus tulemusnäitajad (N = 89) (N = 86) (95% CI) (segamõjude

26. nädalal vähimruutude vähimruutude korduvaid

MG-ADL −1,4 (0,37) −3,1 (0,38) Ravieelselt −1,6 (−2,6; 0,0009 QMG −0,8 (0,45) −2,8 (0,46) Ravieelselt −2,0 (−3,2; 0,0009 MG-QoL15r −1,6 (0,70) −3,3 (0,71) Ravieelselt −1,7 (−3,4; 0,0636 Neuro-QoL – −4,8 (1,87) −7,0 (1,92) Ravieelselt −2,2 (−6,9; 0,3734a väsimus toimunud 2,6) a Tulemusnäitajat ei testitud vormikohaselt statistilise olulisuse suhtes; esitati nominaalne p-väärtus. Lühendid: CI = usaldusvahemik; LS = vähimruudud; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (müasteenia igapäevaelu tegevused); MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life (muudetud müasteenia elukvaliteedi mõõdik) 15-punktiline skaala; Neuro-QoL-fatigue = Neurological Quality of Life Fatigue (neuroloogiline elukvaliteet, väsimus); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (raskekujulise müasteenia mõõtmisvahend); SEM = keskmise standardviga. Uuringus ALXN1210-MG-306 määratleti patsiendil MG-ADL üldskoori järgi kliinilise ravivastuse saavutamist vähemalt 3-punktilise paranemisena. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal oli

26. nädalal ravulizumabi rühmas 56,7% võrreldes 34,1%-ga platseeborühmas (nominaalne p = 0,0049). Kliinilise ravivastuse saavutamist patsiendil QMG üldskoori järgi määratleti vähemalt 5-punktilise paranemisena. Kliinilise ravivastuse saavutanud patsientide osakaal 26. nädalal oli ravulizumabi rühmas 30,0% võrreldes 11,3%-ga platseeborühmas (p = 0,0052).

Tabelis 15 on esitatud ülevaade halvenenud kliinilise seisundiga ja päästvat ravimit vajanud patsientidest 26-nädalasel randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodil.

Tabel 15. Kliinilise seisundi halvenemine ja päästev ravi Muutuja Ühik Platseebo Ravulizumab Halvenenud kliinilise seisundiga patsientide üldarv n (%) 15 (16,9) 8 (9,3) Päästvat ravi vajanud patsientide üldarva n (%) 14 (15,7) 8 (9,3) a Päästva ravi hulka kuulusid suures annuses kortikosteroid, plasmavahetus/plasmaferees või intravenoosne immunoglobuliin.

Algselt randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodil Ultomirisega ravitud patsientidel, kes jätkasid Ultomirise kasutamist kuni avatud jätkuperioodi 164. nädalani, jäi ravitoime püsima (joonis 3). Algselt 26-nädalasel randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodil platseebot kasutanud ja avatud jätkuperioodil Ultomirisega ravi alustanud patsientidel täheldati kiiresti püsiva ravivastuse tekkimist kõigi tulemusnäitajate osas, kaasa arvatud MG-ADL ja QMG, ligikaudu 2-aastase mediaanse ravi kestuse jooksul (joonis 3).

Joonis 3. MG-ADL-i üldskoori (A) ja QMG üldskoori (B) muutus randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodi algusest kuni 164. nädalani (keskmine ja 95% usaldusvahemik)

Märkus. Randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodi näitajad põhinevad 175 patsiendi andmetel. Avatud jätkuperioodi näitajad põhinevad 161 patsiendi andmetel.

Lühendid: CI = usaldusvahemik; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (müasteenia igapäevaelu tegevused); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (raskekujulise müasteenia mõõtmisvahend)

Uuringu avatud jätkuperioodil oli arstil võimalus immunosupressantravi kohandada. Avatud jätkuperioodi lõpuks (Ultomirisega nii randomiseeritud ja kontrollrühmaga perioodil kui ka avatud jätkuperioodil saadud ravi kestuse mediaan oli 759 päeva) vähendas 30,1% oma kortikosteroidravi ööpäevast annust ja 12,4% patsientidest lõpetas kortikosteroidravi. Kortikosteroidravi muutmise kõige sagedam põhjus oli MG sümptomite paranemine ravi ajal ravulizumabiga.

Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (NMOSD)

Uuring NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel

Ravulizumabi efektiivsust AQP4-vastaste antikehade suhtes positiivsetel NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel hinnati ülemaailmses avatud kliinilises uuringus (ALXN1210-NMO-307). Uuringusse ALXN1210-NMO-307 kaasati 58 NMOSD-ga täiskasvanud patsienti, kellel oli seroloogiline test AQP4-vastaste antikehade suhtes positiivne, kellel oli esinenud viimase 12 kuu jooksul enne skriinimisperioodi vähemalt üks retsidiiv ja kelle füüsilise puude raskuse skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoor oli ≤ 7. Kaasamiseks ei olnud varasem ravi immunosupressantidega nõutav ja 53,4% patsientidest said ravulizumabi monoteraapiat. Valitud immunosupressante (st kortikosteroidid, asatiopriin, mükofenolaatmofetiil, takroliimus) kasutanud patsientidel lubati jätkata ravi kombinatsioonis ravulizumabiga, nõutav oli stabiilse annuse kasutamine kuni uuringu 106. päevani. Peale selle oli lubatud retsidiivi akuutne ravi (sealhulgas suures annuses kortikosteroidid, PE/PP ja IVIg), kui patsiendil tekkis uuringu ajal retsidiiv.

Uuringusse kaasatud patsientide keskmine vanus oli 47,4 aastat (vahemikus 18 kuni 74 aastat) ja enamik neist olid naised (90%). Mediaanne vanus NMOSD algsel kliinilisel avaldumisel oli 42,5 aastat, vahemikus 16 kuni 73 aastat. Ravieelsed haigustunnused on esitatud tabelis 16.

Tabel 16. Patsientide anamnees ja ravieelsed andmed uuringus ALXN1210-NMO-307 Parameeter ravulizumab Aeg NMOSD algsest kliinilisest avaldumisest kuni Keskmine (SD) 5,2 (6,38) uuringuravimi esimese annuseni (aastad) Mediaan 2,0 Varasem ARR 24 kuu jooksul enne skriinimist Keskmine (SD) 1,87 (1,59)

Ravieelne HAI skoor Keskmine (SD) 1,2 (1,42) Ravieelne EDSS skoor Keskmine (SD) 3,30 (1,58) Ükskõik milline rituksimabi varasem kasutamine n (%) 21 (36,2) Uuringusse kaasamisel ainult stabiilses annuses n (%) 11 (19,0) kortikosteroide kasutanud patsientide arv Uuringusse kaasamisel immunosupressante n (%) 31 (53,4) mittekasutanud patsientide arv Lühendid: ARR = retsidiivide esinemissagedus aastas; EDSS = füüsilise puude raskuse skaala; HAI = Hauseri kõnniindeks (Hauser Ambulation Index); max = maksimaalne; min = minimaalne; SD = standardhälve.

Uuringu ALXN1210-NMO-307 esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kinnitatud retsidiivini uuringu ajal sõltumatu hindamiskomitee hinnangul. Esmasel raviperioodil ravulizumabiga ravitud patsientidel kinnitatud retsidiive uuringu ajal ei esinenud. Kõik ravulizumabiga ravitud patsiendid jäid retsidiivivabaks mediaanse järelkontrolli perioodi jooksul kestusega 90,93 nädalat. Ravulizumabiga ravitud patsientidel saavutati ühtne retsidiivivaba esmane tulemusnäitaja koos samaaegse immunosupressantraviga või ilma.

Lõplikus efektiivsusanalüüsis, mille mediaanne jälgimisperiood oli 170,29 nädalat, ei esinenud ravulizumabiga ravitud patsientidel uuringu lõpuni ühtegi kinnitatud retsidiivi. Esmase hindamisperioodi jooksul täheldatud ravivastused ravulizumabile püsisid kogu uuringu vältel. Lisaks vähendati või lõpetati ravulizumabi ravi ajal vähemalt üks immuunosupressiivne ravim 17 patsiendil patsiendil 27-st (63%), kes olid ravi alustamisel immuunosupressiivsel ravil.

Ravulizumabi kasutamist retsidiivide akuutseks raviks NMOSD-ga patsientidel ei ole uuritud. Lapsed

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH)

Uuring PNH-ga lastel (ALXN1210-PNH-304)

Laste uuring (ALXN1210-PNH-304) oli mitmekeskuseline, avatud III faasi uuring, mis viidi läbi PNH-ga lastel, kes olid varem saanud ravi ekulizumabiga või ei olnud eelnevalt komplemendi inhibiitoriga ravi saanud. Vahetulemused pärinevad kokku 13-lt PNH-ga lapselt, kelle ravikuur ravulizumabiga oli uuringu ALXN1210-PNH-304 esmase hindamisperioodi (26 nädalat) käigus lõpuni jõudnud. Viis patsienti 13-st ei olnud eelnevalt komplemendi inhibiitoriga ravi saanud, 8 patsienti olid enne uuringus osalemist saanud ravi ekulizumabiga.

Enamik patsiente oli esimese infusiooni ajal vanuses 12...17 eluaastat (keskmine vanus 14,4 aastat), 2 patsienti olid nooremad kui 12 eluaastat (11 aastat ja 9 aastat). Kaheksa patsienti 13-st oli naissoost. Keskmine kehakaal ravi alguses oli 56 kg, kehakaalude vahemik oli 37...72 kg. Uuringusse ALXN1210-PNH-304 kaasatud laste anamnees ja ravieelsed andmed on toodud tabelis 17.

Tabel 17. Haiguse anamnees ja ravieelsed andmed (täielik analüüsikogum) Parameeter Komplemendi Varem ekulizumabiga PNH erütrotsüütide klooni suurus kokku (%) (N = 4) (N = 6) Mediaan (min, max) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4) PNH granulotsüütide klooni suurus kokku (%) Mediaan (min, max) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6) 12 kuu jooksul enne esimest annust erütrotsüütide 2 (40,0) 2 (25,0) massi / täisvere ülekandeid saanud patsientide arv, n (%) 12 kuu jooksul enne esimest annust tehtud erütrotsüütide massi / täisvere ülekannete arv Kokku 10 2 Mediaan (min, max) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1) 12 kuu jooksul enne esimest annust üle kantud erütrotsüütide massi / täisvere ühikute arv Kokku 14 2 Mediaan (min, max) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2) Ükskõik millise PNH-ga seotud seisundiga 5 (100) 8 (100) patsiendid enne teadva nõusoleku andmist, n (%) Aneemia 2 (40,0) 5 (62,5) Hematuuria või hemoglobinuuria 2 (40,0) 5 (62,5) Aplastiline aneemia 3 (60,0) 1 (12,5) Neerupuudulikkus 2 (40,0) 2 (25,0)

Muua 0 1 (12,5) Ravieelne LDH sisaldus (Ü/l) Mediaan (min, max) 588,50 (444; 2269,7) 251,50 (140,5; 487) a Muud PNH-ga seotud seisundid olid „neeru ja põrna infarktid“ ning „emboolse protsessiga seotud hulgikahjustused“. Märkus: protsendid põhinevad patsientide koguarvul. Lühendid: LDH = laktaadi dehüdrogenaas; max = maksimaalne; min = minimaalne, PNH = paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria.

Patsiendid said vastavalt kehakaalule 1. päeval ravulizumabi küllastusannuse, seejärel 15. päeval säilitusannuse, edasi said ≥ 20 kg kaaluvad patsiendid säilitusannuse üks kord 8 nädala jooksul ja < 20 kg kaaluvad patsiendid säilitusannuse üks kord 4 nädala jooksul. Uuringusse kaasatud ekulizumabi saavatel patsientidel oli 1. päev 2 nädalat pärast patsiendi viimast ekulizumabi annust.

Ravulizumabi kehakaalupõhine annustamisskeem viis 26-nädalase esmase hindamisperioodi käigus kohe terminaalse komplemendi täieliku püsiva inhibeerimiseni, sõltumata sellest, kas patsiendil oli varasem kokkupuude ekulizumabiga või mitte. Pärast ravi alustamist ravulizumabiga saavutati kohe pärast esimest annust tasakaaluseisundi terapeutilised seerumikontsentratsioonid ja need püsisid mõlemas kohordis kogu 26-nädalase esmase hindamisperioodi kestel. Uuringus ei esinenud läbimurde-hemolüüsi ja ühegi patsiendi ravi alguse järgne vaba C5 kontsentratsioon ei ületanud 0,5 µg/ml. LDH keskmine protsentuaalne muutus võrreldes ravieelsega oli 183. päeval varem komplemendi inhibiitoriga ravimata rühmas -47,91% ja püsis varem ekulizumabiga ravi saanud patsientide rühmas stabiilsena. 60% (3/5) varem komplemendi inhibiitoriga ravi mittesaanud patsientidest ja 75% (6/8) varem ekulizumabiga ravi saanud patsientidest saavutas 26. nädalaks hemoglobiinisisalduse stabiliseerumise. Vereülekande vältimise saavutasid 26-nädalase esmase hindamisperioodi kestel 84,6% (11/13) patsientidest.

Need vahetulemused on esitatud allolevas tabelis 18.

Tabel 18. Efektiivsustulemused PNH-ga laste uuringus (ALXN1210-PNH-304) – 26-nädalane esmane hindamisperiood Tulemusnäitaja Ravulizumab Ravulizumab LDH protsentuaalne muutus algväärtusest −47,91 (52,716) 4,65 (44,702) Keskmine (standardhälve) Vereülekande vältimise protsent (95% usaldusvahemik) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00) Hemoglobiinisisalduse stabiliseerumise protsent (95% 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81) usaldusvahemik) Läbimurde-hemolüüs (%) 0 0 Lühendid: LDH = laktaadi dehüdrogenaas Pikaajalised efektiivsustulemused kuni uuringu lõpuni, mil ravi kestuse mediaan oli 915 päeva, näitasid PNH-ga lastel püsivat ravivastust.

Nende vahetulemuste põhjal on ravulizumabi efektiivsus PNH-ga lastel sarnane PNH-ga täiskasvanutel täheldatud efektiivsusega.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom (aHUS) Ultomirise kasutamist lastel aHUS-i ravis toetavad ühe lastel läbi viidud kliinilise uuringu tulemused (kaasati 31 dokumenteeritud aHUS-iga patsienti; 28 patsienti vanuses 10 kuud kuni 17 eluaastat kaasati täielikku analüüsikogumisse).

Uuring aHUS-iga lastel (ALXN1210-aHUS-312)

Laste uuring oli 26-nädalane mitmekeskuseline ühe rühmaga III faasi uuring, mis viidi läbi lastel ja mille lõpus lubati patsientidel alustada kuni 4,5 aastat kestnud jätkuperioodi. Uuringusse kaasati kokku 24 patsienti, kes ei olnud saanud ravi ekulizumabiga ning kellel oli dokumenteeritud aHUS ning esinesid TMA nähud. Nendest 20 kaasati täielikku analüüsikogumisse. Kaasamiskriteeriumite kohaselt jäeti patsiendid, kellel oli TMA I tüüpi 13.trombospondiini motiividega disintegriini ja metalloproteinaasi (ADAMTS13) vaeguse, Shiga toksiini tootva Escherichia coli’ga seotud hemolüütilis-ureemilise sündroomi (STEC-HUS) ja kobalamiin C metabolismi geneetilise defekti tõttu.. Neljale patsiendile anti 1 või 2 annust, kuid seejärel nad katkestasid ning jäeti täielikust analüüsikogumist välja, sest aHUS-i vastavust uuringu tingimustele ei kinnitatud. Üldine keskmine kehakaal oli ravieelselt 21,2 kg; suurem osa patsientidest olid ravieelselt kaalukategoorias ≥ 10 kuni < 20 kg. Suuremal osal patsientidest (70,0%) esinesid ravieelselt ekstrarenaalsed nähud (kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed, kesknärvisüsteemi, seedetrakti, naha, lihaste ja luustiku sümptomid) või aHUS-i sümptomid. Ravieelselt oli 35,0% (n = 7) patsientidest CKD raskusaste 5.

Kokku kaasati 10 patsienti, kes läksid ekulizumabilt üle ravulizumabile ja kellel oli dokumenteeritud aHUS-i diagnoos ning esinesid TMA nähud. Patsientidel pidi olema kliiniline ravivastus ekulizumabile (st LDH < 1,5 x normi ülempiir ja trombotsüütide arv ≥ 150 000/μl ning eGFR > 30 ml/min/1,73 m2) enne uuringusse kaasamist. Seega ei ole teavet ravulizumabi kasutamise kohta patsientidel, kes on ekulizumabi suhtes refraktaarsed.

Tabelis 19 on toodud uuringusse ALXN1210-aHUS-312 kaasatud laste ravieelsed andmed.

Tabel 19. Demograafilised ja ravieelsed andmed uuringus ALXN1210-aHUS-312 Parameeter Andmed (ravimata, (vahetus, Vanuse kategooria (aastates) esimese infusiooni ajal n (%) Sünnist kuni < 2 eluaastat 2 kuni < 6 eluaastat 4 (20,0) 1 (10,0) 6 kuni < 12 eluaastat 9 (45,0) 1 (10,0) 12 kuni < 18 eluaastat 5 (25,0) 1 (10,0) Sugu n (%) Mees 8 (40,0) 9 (90,0) Rassa n (%) Ameerika indiaanlane ja Alaska pärismaalane 1 (5,0) 0 (0,0) Aasia 5 (25,0) 4 (40,0) Must või Aafrika-Ameerika 3 (15,0) 1 (10,0) Valge 11 (55,0) 5 (50,0) Teadmata 1 (5,0) 0 (0,0) Siirdamine anamneesis n (%) 1 (5,6) 1 (10,0) Trombotsüüdid (109/l) veres Mediaan (min, 51,25 (14; 125) 281,75 (207; Hemoglobiin (g/l) Mediaan (min, 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; LDH (U/l) Mediaan (min, 1963,0 (772; 206,5 (138,5; eGFR (ml/min/1,73 m2) Mediaan (min, 22,0 (10; 84) 99,75 (54; Vajas ravieelselt dialüüsi n (%) 7 (35,0) 0 (0,0) Märkus: protsendid põhinevad patsientide koguarvul. a Patsiendid võivad olla mitmest rassist. Lühendid: eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; max = maksimaalne; min = minimaalne.

Esmane tulemusnäitaja oli täielik TMA ravivastus 26-nädalasel algsel hindamisperioodil, mida näitas hematoloogiliste parameetrite normaliseerumine (trombotsüüdid ≥ 150 x 109/l ja LDH ≤ 246 U/l) ja seerumi kreatiniinisisalduse ≥ 25% paranemine võrreldes ravieelsega varem ekulizumabiga ravimata patsientidel. Patsiendid pidid vastama kõikidele täieliku TMA ravivastuse kriteeriumitele kahel eraldi hindamisel 4-nädalase (28-päevase) vahega ja mistahes vahepealsel mõõtmisel. Täielikku TMA ravivastust täheldati 15 patsiendil 20-st eelnevalt ravimata patsiendist (75,0%) 26-nädalasel algsel hindamisperioodil, nagu on toodud tabelis 20.

Tabel 20. Täielik TMA ravivastus ja täieliku TMA ravivastuse komponentide analüüs 26-nädalasel algsel hindamisperioodil (ALXN1210-aHUS-312) Täielik TMA ravivastus 20 15 0,750 (0,509; 0,913) Täieliku TMA ravivastuse komponendid Trombotsüütide arvu normaliseerumine 20 19 0,950 (0,751; 0,999) LDH normaliseerumine 20 18 0,900 (0,683; 0,988) Seerumi kreatiniinisisalduse ≥ 25% paranemine 20 16 0,800 (0,563; 0,943) võrreldes ravieelsega Hematoloogiline normaliseerumine 20 18 0,900 (0,683; 0,988) a 95% usaldusvahemikud osakaalu kohta põhinesid asümptootilise Gaussi ühtlustamise meetodil jätkukorrektsiooniga. Lühendid: CI = usaldusvahemik; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; TMA = trombootiline mikroangiopaatia.

Täielik TMA ravivastus algsel hindamisperioodil saavutati aja mediaaniga 30 päeva (15 kuni 99 päeva). Kõik täieliku TMA ravivastusega patsiendid säilitasid selle algsel hindamisperioodil pideva neerufunktsiooni paranemisega. Keskmise trombotsüütide arvu suurenemist täheldati kiiresti pärast ravulizumabiga ravi alustamist, tõustes ravieelselt tasemelt 71,70 x 109/l tasemeni 302,41 x 109/l 8. päeval ning püsides üle 304 x 109/l kõikidel järgnevatel visiitidel pärast 22. päeva algsel hindamisperioodil (26 nädalat).

Täielikku TMA ravivastust täheldati jätkuperioodil veel kolmel patsiendil, 295. päeval 2 patsiendil ja 351. päeval 1 patsiendil, seega saavutati uuringu lõpuks täielik TMA ravivastus 18 lapsel 20-st (90%; 95% CI: 68,3%, 98,8%). Individuaalse komponendi ravivastus suurenes trombotsüütide arvu normaliseerumise osas 19 patsiendini 20-st (95,0%; 95% CI: 75,1%, 99,9%), LDH normaliseerumise osas 19 patsiendini 20-st (95,0%; 95% CI: 75,1%, 99,9%) ja neerufunktsiooni paranemise osas 18 patsiendini 20-st (90,0%; 95% CI: 68,3%, 98,8%).

Kõik 7 uuringu alguses dialüüsi vajanud patsienti lõpetasid dialüüsi; 6 neist olid dialüüsi katkestanud 36. päevaks. Ükski patsient ei alustanud ega taasalustanud dialüüsi uuringu ajal. 16 patsiendist, kelle kohta olid olemas ravieelsed ja 52. nädala (351. päeva) andmed, oli 16-l kroonilise neeruhaiguse raskusaste ravieelsega võrreldes paranenud. Patsientidel, kelle kohta olid olemas andmed kuni uuringu lõpuni, paranes kroonilise neeruhaiguse raskusaste veelgi või jäi samaks. eGFR-i alusel mõõdetud neerufunktsiooni paranemine püsis uuringu lõpuni stabiilsena. Tabelis 21 on toodud teisesed efektiivsusega seotud tulemused uuringus ALXN1210-aHUS-312. Tabel 21. Teisesed efektiivsusega seotud tulemused uuringu ALXN1210-aHUS-312 26-nädalase algse hindamisperioodi kohta Parameetrid Uuring ALXN1210-aHUS-312 Hematoloogilised TMA parameetrid, Vaadeldud väärtus (n = 17) Muutus ravieelsest tasemest 183. päev (n = 17) Trombotsüüdid (109/l) veres Keskmine (SD) 304,94 (75,711) 245,59 (91,827) Mediaan 318,00 247,00 LDH (U/l) seerumis Keskmine (SD) 262,41 (59,995) −2044,13 (1328,059)

Parameetrid Uuring ALXN1210-aHUS-312 Mediaan 247,00 −1851,50 Hemoglobiinisisalduse suurenemine ≥ 20 g/l võrreldes ravieelse tasemega kinnitava analüüsiga algsel hindamisperioodil 17/20 n/m 0,850 (0,621; 0,968) osakaal (95% CI)* CKD raskusastme muutus ravieelsest, 183. päev Paranesa n/m 15/17 Osakaal (95% CI)* 0,882 (0,636; 0,985) Halvenesb n/m 0/11 Osakaal (95% CI)* 0,000 (0,000; 0,285) eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. päev Vaadeldud väärtus (n = 17) Muutus ravieelsest tasemest Keskmine (SD) 108,5 (56,87) (n = 17) Mediaan 108,0 85,4 (54,33) Märkus: n: patsientide arv, kelle puhul olid andmed saadaval spetsiifiliseks hindamiseks 183. päeva visiidil. m: patsientide arv, kes vastasid spetsiifilisele kriteeriumile. Kroonilise neeruhaiguse (CKD) raskusaste on klassifitseeritud National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage’i järgi. Raskusaste 5 on kõige halvem kategooria, kuid raskusaste 1 on parim kategooria. Ravieelne tase määratakse viimase saadaoleva eGFR-i järgi enne ravi alustamist. Paranenud/halvenenud: võrreldes CKD raskusastmega ravieelselt. *95% usaldusvahemikud (95% CI) põhinevad täpsetel usaldusvahemikel, kasutades Clopperi-Pearsoni meetodit. aVälja arvatud ravieelse CKD raskusastmega 1 patsiendid, sest nad ei saa paraneda. bVälja arvatud ravieelse raskusastmega 5 patsiendid, sest nad ei saa halveneda. Lühendid: eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; LDH = laktaadi dehüdrogenaas; TMA = trombootiline mikroangiopaatia. Ekulizumabiga ravi saanud patsiendid, kes läksid üle ravile ravulizumabiga, säilitasid haiguse üle kontrolli, mida näitasid stabiilsed hematoloogilised ja renaalsed parameetrid ilma olulise mõjuta ohutusele. Ravulizumabi tõhusus aHUS-i ravis on sarnane lastel ja täiskasvanud patsientidel. Uuringu lõplik efektiivsusanalüüs, mis hõlmas kõiki lapsi, keda oli ravulizumabiga ravitud ning kelle ravi kestuse mediaan oli 130,60 nädalat, kinnitas, et algsel hindamisperioodil täheldatud ravivastused ravulizumabile püsisid kogu uuringu jooksul.

Generaliseerunud raskekujuline müasteenia (gMG)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ultomirisega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma ravi kohta raskekujulise müasteenia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire (NMOSD)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ultomirisega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta NMOSD ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuna manustamistee on intravenoosne infusioon ja ravimvorm on lahus, loetakse manustatava ravulizumabi annuse biosaadavus 100%-liseks. Eeldatav aeg maksimaalse kontsentratsiooni

saavutamiseni (t ) täitub infusiooni lõpetamisel või varsti pärast selle lõpetamist. Terapeutilised max kontsentratsioonid tasakaaluseisundis saavutatakse pärast esimest annust. Jaotumine Keskmine (standardhälve) tsentraalne ruumala ja jaotusruumala tasakaaluseisundis PNH või aHUS-iga täiskasvanud patsientidel ja lastel ning gMG või NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel on esitatud tabelis 22.

Biotransformatsioon ja eritumine

Ravulizumab kui immunoglobuliin G (IgG) tüüpi monoklonaalne antikeha metaboliseerub eeldatavalt samal viisil kui ükskõik milline endogeenne IgG (laguneb kataboolsete teede kaudu väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks) ja eritub nendega sarnaselt. Ravulizumab sisaldab ainult looduslikke aminohappeid ega oma teadaolevaid aktiivseid metaboliite. Ravulizumabi lõpliku eritumise poolväärtusaja ja kliirensi keskmised (standardhälve) väärtused PNH-ga täiskasvanud patsientidel ja lastel, aHUS-iga täiskasvanud patsientidel ja lastel ning gMG või NMOSD-ga täiskasvanud patsientidel on esitatud tabelis 22.

Tabel 22. Hinnangulised tsentraalse ruumala, jaotumise, biotransformatsiooni ja eritumise parameetrid pärast ravulizumabi manustamist Hinnanguline tsentraalne ruumala Täiskasvanud: 3,44 Täiskasvanud: 3,25 (liitrites) (0,66) (0,61) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571) Keskmine Lapsed: 2,87 (0,60) Lapsed: 1,14 (0,51) (standardhälve) Jaotusruumala tasakaaluseisundis (liitrites) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819) Keskmine (standardhälve) Lõplik eritumise poolväärtusaeg (päevades) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0) Keskmine (standardhälve) Kliirens (liitrites ööpäevas) Keskmine (standardhälve) Lühendid: aHUS = atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom; gMG = generaliseerunud raskekujuline müasteenia; NMOSD = nägemisnärvi neuromüeliidi spektri häire; PNH = paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria; SD = standardhälve. Lineaarsus/mittelineaarsus Ravulizumabi farmakokineetika oli uuritud annuste ja raviskeemide vahemikus annusega proportsionaalne ja ajaliselt lineaarne.

Erirühmad

Kehakaal Kehakaal on PNH, aHUS-i, gMG või NMOSD-ga patsientide puhul oluline kaastegur, mistõttu on suurema kehakaaluga patsientidel ekspositsioonid madalamad. Soovitused kehakaalupõhiseks annustamiseks on esitatud lõigu 4.2 tabelites 1, 3 ja 4. Soo, rassi, vanuse (geriaatrilised), maksa- või neerukahjustuse mõju kohta ravulizumabi farmakokineetikale ei ole vormikohaseid uuringuid läbi viidud. Siiski, populatsiooni farmakokineetika hindamisel tervetel vabatahtlikel ja PNH, aHUS-i, gMG või NMOSD-ga uuringus osalenud patsientidel ei tuvastatud soo, vanuse, rassi ega maksa- või neerufunktsiooni mõju ravulizumabi farmakokineetikale ning seetõttu annuse kohandamist vajalikuks ei peeta.

Ravulizumabi farmakokineetikat on uuritud aHUS-iga patsientidel erineva neerupuudulikkuse astmega, sh dialüüsravi saavatel patsientidel. Farmakokineetiliste parameetrite osas ei ole nendes alampopulatsioonides, sh proteinuuriaga patsientidel, erinevusi täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ravulizumabiga ei ole loomade reproduktsioonitoksilisuse uuringuid läbi viidud, kuid hiirtel viidi läbi uuring surrogaataine, komplementi inhibeeriva antikehaga BB5.1. Hiire surrogaataine reproduktsioonitoksilisuse uuringutes selgeid raviga seotud toimeid ega kõrvaltoimeid hiirtele ei täheldatud. Kui emasloomale manustati organogeneesi ajal antikeha, täheldati 230 järglasel, kelle ema oli saanud antikeha suurema annuse (ligikaudu 4 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast ravulizumabi annusest kehakaalu suhtes) kahte reetina düsplaasia juhtu ja ühte nabasonga juhtu; kuid see kontsentratsioon ei suurendanud lootekadusid ega vastsündinute surmajuhtumeid.

Ravulizumabi potentsiaalse genotoksilisuse ja kartsinogeensuse hindamiseks ei ole loomadel uuringuid läbi viidud.

Toetudes hiirtel läbi viidud mittekliinilistele hiire surrogaatmolekuli BB5.1 uuringutele, ei ole leitud andmeid kahjuliku toime kohta inimestele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatheptahüdraat (E339) Naatriumvesinikfosfaatmonohüdraat (E339) Polüsorbaat 80 (E433) Arginiin Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Lahjendamiseks võib kasutada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Ravim tuleb kohe pärast lahjendamist ära kasutada. Lahjendatud ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja kuni 4 tunni jooksul toatemperatuuril.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis on üks viaal.

Ultomiris 300 mg/3 ml infusioonilahuse kontsentraat

3 ml steriilset kontsentraati punnkorgi ja alumiiniumümbrisega viaalis (I tüüpi klaas).

Ultomiris 1100 mg/11 ml infusioonilahuse kontsentraat

11 ml steriilset kontsentraati punnkorgi ja alumiiniumümbrisega viaalis (I tüüpi klaas).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ravim tuleb lahjendada lõpliku kontsentratsioonini 50 mg/ml.

Järgida tuleb aseptilisi töövõtteid.

Ultomirise infusioonilahuse kontsentraat tuleb valmistada järgnevalt: 1. Määrata kindlaks lahjendatavate viaalide arv, lähtudes konkreetse patsiendi kehakaalust ja määratud annusest, vt lõik 4.2. 2. Enne lahjendamist tuleb viaalides olevat lahust visuaalselt kontrollida; lahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi ega sadet. Osakeste või sademe sisaldumisel ei tohi seda lahust kasutada. 3. Sobivast arvust viaalidest tuleb tõmmata välja vajalik ravimi kogus ning lahjendada see infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Vt allolevaid annuse määramistabeleid. Ravimit tuleb segada ettevaatlikult. Seda ei tohi loksutada. 4. Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 50 mg/ml. 5. Valmistatud lahus tuleb manustada kohe pärast valmistamist, välja arvatud juhul, kui seda säilitatakse temperatuuril 2 °C...8 °C. Temperatuuril 2 °C...8 °C säilitatud lahjendatud lahusel tuleb lasta enne manustamist toatemperatuurini soojeneda. Mitte manustada kiire intravenoosse süstena või boolussüstena. Infusiooni minimaalset kestust vt tabelist 5 ja tabelist 6. Infusiooni peab manustama läbi 0,2 µm filtri. Pärast Ultomirise manustamist tuleb kogu infusioonisüsteem loputada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega (USP). 6. Kui ravimit kohe pärast lahjendamist ei kasutata, ei tohi säilitamisaeg ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril, arvestades ka infusiooni eeldatavat kestust.

Tabel 23. Ultomirise küllastusannuse määramistabel Kehakaalu vahemik Küllastusannus Ultomirise maht NaCl süstelahuse Kogumaht (kg)a (mg) (ml) mahtb (ml) (ml) ≥ 10 kuni < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 kuni < 30c 900 9 9 18 ≥ 30 kuni < 40c 1200 12 12 24 ≥ 40 kuni < 60 2400 24 24 48 ≥ 60 kuni < 100 2700 27 27 54 ≥ 100 3000 30 30 60 a Kehakaal ravi ajal. b Ultomirist võib lahjendada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. c Ainult paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi näidustuse korral.

Tabel 24. Ultomirise säilitusannuse määramistabel Kehakaalu Säilitusannus (mg) Ultomirise maht NaCl süstelahuse Kogumaht (ml) vahemik (kg)a (ml) mahtb (ml) ≥ 10 kuni < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 kuni < 30c 2100 21 21 42 ≥ 30 kuni < 40c 2700 27 27 54 ≥ 40 kuni < 60 3000 30 30 60 ≥ 60 kuni < 100 3300 33 33 66 ≥ 100 3600 36 36 72 a Kehakaal ravi ajal. b Ultomirist võib lahjendada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. c Ainult paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi näidustuse korral. Tabel 25. Ultomirise täiendava annuse manustamise määramistabel Kehakaalu Täiendav annus Ultomirise NaCl süstelahuse vahemik (kg)a (mg) maht (ml) mahtb (ml) ≥ 40 kuni < 60 600 6 6 12 ≥ 60 kuni < 100 600 6 6 12 ≥ 100 600 6 6 12 a Kehakaal ravi ajal. b Ultomirist võib lahjendada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1371/002 EU/1/19/1371/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. juuli 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Lonza Biologics Porriño, S.L. C/ La Relba, s/n. Porriño Pontevedra 36400 HISPAANIA

Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IIRIMAA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IIRIMAA

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD IIRIMAA

Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD ÜHENDKUNINGRIIK

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Teabematerjalide eesmärk on pakkuda tervishoiutöötajatele (ravimi väljakirjutajad ja apteekrid) harivat teavet meningokokkinfektsiooniga seotud olulise tuvastatud riski kohta, rõhutades seeläbi ravimi omaduste kokkuvõttes ja pakendi infolehel esitatud ohutusteavet.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Ultomirist turustatakse, on Ultomirise ravi määravatel või väljastavatel tervishoiutöötajatel (ravimi väljakirjutajatel ja apteekritel), ligipääs järgmistele teabematerjalidele:

• ravimi omaduste kokkuvõte;
• pakendi infoleht;
• arsti juhend;
• patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhend;

• patsiendi ohutuskaart;
• ravimi väljakirjutajatele või apteekritele, kes kavatsevad Ultomirist välja kirjutada/väljastada, saadetakse vaktsineerimise kohta meeldetuletused.

Teabematerjal tervishoiutöötajatele peab sisaldama:

• ravimi omaduste kokkuvõtet;
• arsti juhendit.

Arsti juhend peab sisaldama järgmisi põhipunkte:

• ravi ravulizumabiga suurendab meningokokkinfektsiooni tekkimise riski;
• vajadus vaktsineerida patsiendid Neisseria meningitidis’e vastu kaks nädalat enne ravulizumabi saamist ja/või anda profülaktilist antibiootikumravi. Patsiente tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele;
• vajadus, et ravimi väljakirjutajad õpetaks patsientidele/lapsevanematele/eestkostjatele tundma ravulizumabi raviga seotud meningokokkinfektsiooni riske, nähtusid ja sümptomeid ning kuidas nende tekkimisel toimida;
• vajadus, et ravimi väljakirjutajad jälgiksid kõiki patsiente meningokokkinfektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes;
• vajadus, et ravimi väljakirjutajad annaksid patsientidele juhised kanda kaasas patsiendi ohutuskaarti ja öelda kõikidele tervishoiutöötajatele, et patsiendid saavad ravulizumabi ravi.

Teabematerjal patsiendile/lapsevanemale/eestkostjale peab sisaldama:

• pakendi infolehte;
• patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhendit;
• patsiendi ohutuskaarti.

Patsiendi/lapsevanema/eestkostja juhend peab sisaldama järgmisi põhipunkte:

• ravi ravulizumabiga suurendab meningokokkinfektsiooni tekkimise riski;

• ravulizumabi ravi eelse meningokokivastase vaktsineerimise ja/või profülaktilise antibiootikumravi olulisus;
• patsient peab olema vaktsineeritud ja revaktsineeritud vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele;
• teadlikkus meningokokkinfektsiooni tunnustest ja sümptomitest ning vajadus saada kiiresti arstiabi;
• patsiendi ohutuskaardi olulisus ja vajadus seda kaasas kanda ning öelda kõikidele tervishoiutöötajatele, et patsient saab ravulizumabravi;
• tõsiste TMA tüsistuste risk pärast ravulizumabi kasutamise katkestamist või selle manustamise edasilükkamist, selle nähud ja sümptomid ja soovitus enne ravulizumabi ravi katkestamist või selle manustamise edasilükkamist pidada nõu ravi määranud tervishoiutöötajaga (ainult aHUS-i korral);
• Neisseria’ga mitteseotud raskete infektsioonide tekkimise potentsiaalne risk ravulizumabiga ravitavatel patsientidel.

Patsiendi ohutuskaart peab sisaldama järgmisi põhipunkte:

• märge, et patsient kasutab ravulizumabi ning tal on risk meningokokkinfektsiooniks;
• meningokokkinfektsiooni tunnused ja sümptomid;
• hoiatus, et nende tekkimisel tuleb kohe otsida arstiabi;
• märge, et patsienti tuleb vaktsineerida ja revaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhenditele;
• vaktsineerimise ja revaktsineerimise kuupäevad peavad olema märgitud patsiendi ohutuskaardile;
• tervishoiutöötajale kontaktandmed lisateabe saamiseks.

Müügiloa hoidja saadab üks kord aastas ravi määravatele tervishoiutöötajatele või ravimit väljastavatele apteekritele meeldetuletuse kontrollida tema ravulizumabi saavate patsientide Neisseria meningitidis’e vastase (re)vaktsineerimise vajadust.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karbi etikett 1100 mg/11 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ultomiris 1100 mg/11 ml infusioonilahuse kontsentraat ravulizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 11 ml viaal sisaldab 1100 mg ravulizumabi. (100 mg/ml)

Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega on lahuse lõplik kontsentratsioon 50 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained Naatriumdivesinikfosfaatheptahüdraat (E339), naatriumvesinikfosfaatmonohüdraat (E339), polüsorbaat 80 (E433), arginiin, sahharoos ja süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1371/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Ühekordselt kasutatav I tüüpi klaasist viaal 1100 mg/11 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ultomiris 1100 mg/11 ml steriilne kontsentraat ravulizumab (100 mg/ml) i.v. pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karbi etikett 300 mg/3 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ultomiris 300 mg/3 ml infusioonilahuse kontsentraat ravulizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 3 ml viaal sisaldab 300 mg ravulizumabi. (100 mg/ml)

Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega on lahuse lõplik kontsentratsioon 50 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained Naatriumdivesinikfosfaatheptahüdraat (E339), naatriumvesinikfosfaatmonohüdraat (E339), polüsorbaat 80 (E433), arginiin, sahharoos ja süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1371/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Ühekordselt kasutatav I tüüpi klaasist viaal 300 mg/3 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ultomiris 300 mg/3 ml steriilne kontsentraat ravulizumab (100 mg/ml) i.v. pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU