Näidustus: Crohni tõbi täiskasvanutel Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu. Crohni tõbi lastel Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

See infoleht on kirjutatud ravimit saavale isikule.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Usymro ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Usymro Usymro sisaldab toimeainet ustekinumabi, mis on monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad teatud valgud organismis ära ja seonduvad spetsiifiliselt nendega.

Usymro kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Nende ravimite toime nõrgestab teatud osa immuunsüsteemist.

Milleks Usymrot kasutatakse Usymrot kasutatakse järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

• mõõdukas kuni raske Crohni tõbi – täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel;
• mõõdukas kuni raskekujuline haavandiline koliit – täiskasvanutel.

Crohni tõbi Crohni tõbi on põletikuline soolehaigus. Kui teil on Crohni tõbi, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile haiguse sümptomite ja nähtude vähendamiseks manustada Usmyrot.

Haavandiline koliit Haavandiline koliit on põletikuline soolehaigus. Kui teil on haavandiline koliit, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, siis manustatakse teile Usymrot, et vähendada teie haiguse nähtusid ja sümptomeid.

2. Mida on vaja teada enne Usymro kasutamist

Usymrot ei tohi kasutada

• kui olete ustekinumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on aktiivne infektsioon, mis on teie arsti arvates oluline.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Usymro kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Teie arst hindab, kuidas te ennast tunnete enne ravi. Rääkige enne ravi oma arstile kindlasti kõigist haigustest, mis teil on. Samuti rääkige oma arstile, kui te olete hiljuti viibinud kellegagi koos, kellel võib olla tuberkuloos. Teie arst vaatab teid läbi ja teeb tuberkuloositesti, enne kui teile Usymrot manustatakse. Kui teie arst arvab, et teil on risk nakatuda tuberkuloosi, võidakse teile anda tuberkuloosivastaseid ravimeid.

Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes Usymro võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sh allergilisi reaktsioone ja infektsioone. Te peate Usymro kasutamise ajal olema tähelepanelik teatud haigusnähtude suhtes. Nende kõrvaltoimete täielik nimekiri vt lõik 4, „Tõsised kõrvaltoimed“.

Enne Usymro kasutamist teatage oma arstile:

• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni Usymrole. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on kunagi olnud mingit tüüpi kasvajaid, sest immunosupressandid, nagu Usymro, nõrgestavad teatud osa immuunsüsteemist. See võib kasvaja tekkeriski suurendada;
• kui te olete saanud psoriaasi raviks teisi bioloogilisi ravimeid (bioloogilisest algmaterjalist valmistatud ravim, mida tavaliselt manustatakse süstena) – vähirisk võib olla suurem;
• kui teil on või on hiljuti olnud infektsioon või kui teil on ebatavalisi uuriseid nahal (fistulid);
• kui teil on mis tahes uusi või muutuvaid nahakahjustusi, kas seoses psoriaasiga või tervel nahal;
• kui te saate mõnda muud psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidi ravi, näiteks immunosupressanti või fototeraapiat (teie organismi ravitakse spetsiifilise ultraviolettkiirgusega (UV-kiirgus). Need ravimeetodid võivad samuti nõrgestada osa immuunsüsteemist. Nende ravimite samaaegset kasutamist Usymroga ei ole uuritud. Samas on võimalik, et need võivad suurendada nõrgema immuunsüsteemiga seostatavate haiguste esinemissagedust;
• kui te saate või olete kunagi saanud süste allergiate raviks – ei ole teada, kas Usymro võib neid allergiaid mõjutada;
• kui te olete 65-aastane või vanem – teil võib suurema tõenäosusega infektsioone esineda.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Mõnel patsiendil on esinenud ravi ajal ustekinumabiga luupusesarnaseid reaktsioone, sh nahaluupus või luupusesarnane sündroom. Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib nahapiirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, punane nahapinnast kõrgem ketendav lööve, millel võib mõnikord olla tumedam äär, või lööve koos liigesevaluga. Südameinfarkt ja insuldid Ühes uuringus psoriaasiga patsientidel, kes said ravi ustekinumabiga, täheldati südameinfarkte ja insulte. Teie arst kontrollib regulaarselt teie südamehaiguse ja insuldi riskitegureid, et tagada nende õige ravi. Pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole, kui teil tekib valu rinnus, nõrkus või ebanormaalne tunne ühel kehapoolel, ühe näopoole allavaje, kõne- või nägemishäired.

Lapsed ja noorukid Usymrot ei soovitata kasutada Crohni tõvega alla 2-aastastel lastel või haavandilise koliidiga alla 18- aastastel lastel, sest seda ravimit ei ole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid, vaktsiinid ja Usymro Teatage oma arstile või apteekrile:

• kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid,
• kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teid vaktsineeritakse lähimal ajal. Usymro kasutamise ajal ei tohi manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid),
• kui te saite Usymrot raseduse ajal, rääkige oma lapse arstile oma ravist Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine, sh elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks). Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

Rasedus ja imetamine

• Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud lastel ei ole täheldatud suurenenud riski sünnidefektide tekkeks, kuid kogemus ustekinumabi kasutamisest raseduse ajal on piiratud. Seetõttu on parem vältida Usymro kasutamist raseduse ajal.
• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, on soovitatav rasestumist vältida ning te peate ravi ajal Usymroga ja 15 nädalat pärast Usymroga ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.
• Usymro võib levida läbi platsenta sündimata lapseni. Kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, võib teie lapsel olla suurem risk infektsiooni tekkeks.
• On tähtis rääkida oma lapse arstile ja teistele tervishoiutöötajatele, kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine. Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks), esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.
• Ustekinumab võib erituda väga väikestes kogustes rinnapiima. Kui te toidate last rinnapiimaga või plaanite last rinnapiimaga toita, pidage nõu oma arstiga. Teie ja teie arst peate otsustama, kas te toidate last rinnapiimaga või kasutate Usymrot. Te ei tohi teha mõlemat.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Usymrol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Usymro sisaldab naatriumi Usymro sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Siiski, enne teile manustamist segatakse Usymro naatriumi sisaldava lahusega. Kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil, pidage nõu oma arstiga.

Usymro sisaldab polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 10,4 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 130 mg / 26 ml viaalis, mis vastab 0,40 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teatage oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Usymrot manustatakse

Usymro on mõeldud kasutamiseks Crohni tõve või haavandilise koliidi diagnoosimise ja ravimise kogemusega arsti juhendamise ja jälgimise all.

Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraati manustab arst teile vähemalt ühetunnise kestusega tilkinfusioonina käeveeni (intravenoosne infusioon). Pidage nõu oma arstiga, millal te peate oma süsteid saama ja kordusvisiitidele tulema.

Kui palju Usymrot manustatakse Teie arst otsustab, kui palju Usymrot te peate saama ja kui kaua peab ravi kestma.

18-aastased ja vanemad täiskasvanud Crohni tõbi või haavandiline koliit

• Arst arvutab teie kehakaalu järgi välja teile soovitatava intravenoosse infusiooni annuse.

• Pärast intravenoosset algannust manustatakse teile järgmine Usymro 90 mg annus nahaaluse süstena (subkutaanselt) 8 nädala pärast, seejärel iga 12 nädala järel.

Lapsed kehakaaluga vähem kui 40 kg Crohni tõbi

• Arst arvutab välja teie soovitatava intravenoosse infusiooni annuse vastavalt teie kehapindalale.
• Pärast algannust arvutab arst välja järgmise annuse vastavalt teie kehapindalale. Te saate seda Usymro annust 8 nädala pärast ning seejärel iga 12 nädala järel nahaaluse süstena (subkutaanselt).

Lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Crohni tõbi

• Arst arvutab teie kehakaalu järgi välja teile soovitatava intravenoosse infusiooni annuse.

• Pärast intravenoosset algannust manustatakse teile järgmine Usymro 90 mg annus nahaaluse süstena (subkutaanselt) 8 nädala pärast ning seejärel jätkatakse süsteid iga 12 nädala järel.

Kuidas Usymrot manustatakse

• Usymro esimese annuse Crohni tõve või haavandilise koliidi raviks manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni (intravenoosne infusioon).

Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas Usymrot manustatakse, pidage nõu oma arstiga. Kui te unustate Usymrot kasutada Kui te unustate või ei saa minna arsti juurde ravimiannuse manustamiseks, pöörduge oma arsti poole, et kokku leppida uus aeg.

Kui te lõpetate Usymro kasutamise Usymro kasutamise lõpetamine ei ole ohtlik. Samas võivad ravi katkestamisel sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Mõnel patsiendil võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, mis võivad vajada kohest ravi.

Allergilised reaktsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti või kiirabi poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Tõsiseid allergilisi reaktsioone (anafülaksiat) esineb Usymrot kasutavatel inimestel harva (võib tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st). Nähtude hulka kuuluvad:

hingamis- või neelamisraskused; o madal vererõhk, mis võib põhjustada peapööritust või uimasust; o näo, huulte, suu või kõri turse. o

• Allergilise reaktsiooni sagedaste nähtude hulka kuuluvad nahalööve ja nõgestõbi (need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st).

Infusiooniga seotud reaktsioonid – kui te saate ravi Crohni tõve või haavandilise koliidi tõttu, manustatakse Usymro esimene annus tilgutiga veeni (intravenoosne infusioon). Mõnel patsiendil on tekkinud infusiooni ajal tõsised allergilised reaktsioonid. Harvadel juhtudel on ustekinumabi saavatel patsientidel teatatud allergilistest kopsureaktsioonidest ja kopsupõletikust. Kui teil tekivad sellised sümptomid, nagu köha, hingeldus ja palavik, rääkige sellest kohe oma arstile. Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon, võib teie arst otsustada, et te ei tohi enam Usymrot kasutada.

Infektsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Teil esineb sageli nina- ja kurgupiirkonna infektsioone ning külmetusnähte (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st).
• Teil esineb aeg-ajalt rindkereinfektsioone (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt nahaaluskoe põletikku (tselluliit) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt vöötohatist (teatud valulik villiline lööve) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).

Usymro võib nõrgendada teie vastupanuvõimet infektsioonidele. Mõned infektsioonid võivad muutuda tõsisteks ja nende hulka võivad kuuluda viiruste, seente, bakterite (sh tuberkuloos) või parasiitide poolt põhjustatud infektsioonid, sh infektsioonid, mis tekivad peamiselt nõrgenenud immuunsüsteemiga inimestel (oportunistlikud infektsioonid). Ustekinumabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud aju infektsioonidest (entsefaliit, meningiit), kopsude ja silmade oportunistlikest infektsioonidest.

Te peate Usymro kasutamise ajal infektsiooni nähtude suhtes tähelepanelik olema. Nende hulka kuuluvad:

• palavik, gripitaolised sümptomid, öine higistamine, kehakaalu vähenemine;
• väsimus- või hingeldustunne; köha, mis ei taandu;
• soe, punetav ja valulik nahk või valulik nahalööve koos villidega;
• kõrvetustunne urineerimisel;
• kõhulahtisus;
• nägemishäired või nägemiskadu;
• peavalu, kaelakangestus, valgustundlikkus, iiveldus või segasus.

Teatage kohe oma arstile, kui te märkate mõnda nimetatud infektsiooninähtu. Need võivad olla selliste infektsioonide nähud, nagu rindkereinfektsioonid, nahainfektsioonid, vöötohatis või oportunistlikud infektsioonid, millel võivad olla tõsised tüsistused. Teatage oma arstile, kui teil on mingi infektsioon, mis ei kao või tuleb korduvalt tagasi. Teie arst võib otsustada, et te ei tohi Usymrot kasutada seni, kuni infektsioon on taandunud. Teatage oma arstile, kui teil on lahtisi haavu või lamatisi, sest nendes võib tekkida infektsioon.

Naha koorumine – suurte kehapindade suurenenud nahapunetus ja naha koorumine võivad olla tõsiste nahahaiguste – nii erütrodermilise psoriaasi kui eksfoliatiivse dermatiidi – sümptomid. Kui te märkate mõnda nendest sümptomitest, peate kohe oma arstile teatama.

Muud kõrvaltoimed

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st)

• Kõhulahtisus
• Iiveldus
• Oksendamine
• Väsimus
• Pearinglus
• Peavalu
• Sügelus
• Selja-, lihase- või liigesevalu
• Kurguvalu
• Punetus ja valu süstekohal
• Ninakõrvalkoobaste infektsioon.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st)

• Hammaste infektsioonid
• Tupe pärmseeneinfektsioon
• Depressioon
• Ninakinnisus
• Veritsus, verevalumid, kõvastumine, turse ja kihelus süstekohal
• Nõrkustunne
• Silmalau allavaje või lihaste lõtvumine ühel näopoolel (näo halvatus või Belli paralüüs), mis on tavaliselt mööduv
• Muudatused psoriaasi kulus koos punaste ja uute väikeste kollaste või valgete villide tekkimisega nahal, millega mõnikord kaasneb palavik (pustuloosne psoriaas)
• Naha koorumine
• Akne.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st)

• Naha punetus ja naha koorumine suurtelt kehapindadelt, mis võivad olla sügelevad või valusad (eksfoliatiivne dermatiit). Sarnased sümptomid tekivad mõnikord ka loomuliku muutusena teatud tüüpi psoriaasi sümptomites (erütrodermiline psoriaas)
• Väikeste veresoonte põletik, mis võib põhjustada väikeste punaste või lillade muhkudega nahalöövet, palavikku või liigesevalu (vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10 000-st)

• Villid nahal, mis võivad olla punased, sügelevad ja valulikud (bulloosne pemfigoid)
• Nahaluupus või luupusesarnane sündroom (punased nahapinnast kõrgemad ketendavad alad naha piirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, võimalik et koos liigesevaluga).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Usymrot säilitada

• Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraati manustatakse haiglas või kliinikus ning patsiendil ei ole tarvis seda säilitada ega käsitseda.
• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Ärge loksutage viaale. Pikaajaline ja tugev loksutamine võib ravimit kahjustada.

Ärge kasutage seda ravimit:

• pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale;
• kui lahus on teistsugust värvi, hägune või kui lahuses leidub muid silmaga nähtavaid võõrkehasid (vt allpool lõik 6 „Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu”);
• kui te teate või arvate, et ravimit on hoitud äärmuslikel temperatuuridel (nt kogemata külmutatud või kuumutatud);
• kui ravimit on tugevalt loksutatud;
• kui sulgur on katki.

Usymro on ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali ja süstlasse jäänud lahjendatud infusioonilahus või kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Usymro sisaldab

• Toimeaine on ustekinumab. Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml kontsentraadis.
• Abiained on dinaatriumedetaatdihüdraat, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid- monohüdraat, metioniin, polüsorbaat 80 (E433), sahharoos ja süstevesi.

Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu Usymro on selge, värvitu kuni helekollane infusioonilahuse kontsentraat. See tarnitakse karbis, mis sisaldab ühte üheannuselist 30 ml klaasviaali. Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml infusioonilahuse kontsentraadis.

Müügiloa hoidja ja tootja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Juhised lahjendamiseks

Usymro infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama ja ette valmistama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilist tehnikat.

1. Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga vähemalt 40 kg arvutage välja annus ja vajalik Usymro viaalide arv patsiendi kehakaalu alusel (vt lõik 4,2, tabel 1, tabel 3); lastele kehakaaluga alla 40 kg arvutage välja annus ning vajalik Usymro viaalide arv patsiendi kehapindala (BSA) alusel (vt lõik 4.2, tabel 2). Üks 26 ml Usymro viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi. 2. Tõmmake 250 ml infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Usymro kogusele (iga vajamineva Usymro viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26 ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2 viaali, tuleb eemaldada 52 ml, 3 viaali kasutamisel 78 ml ja 4 viaali kasutamisel 104 ml). 3. Tõmmake igast viaalist süstlasse 26 ml Usymrot ning lisage ravim 250 ml infusioonikotti. Infusioonikoti lõplik maht peab olema 250 ml. Segage ettevaatlikult. 4. Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg sõltub annus patsiendi BSA-st ning manustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) Usymro annusena. Tõmmake 100 ml mahuga infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Usymro kogusele. Tõmmake igast Usymro viaalist välja vajalik õige kogus ja lisage see 100 ml infusioonikotti. Lõplik kogus infusioonikotis peab olema 100 ml. Segage ettevaatlikult. 5. Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrkehasid või kui lahuse värvus on muutunud. 6. Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina. Lahjendatud ravimi infundeerimine peab olema lõpetatud kaheksa tunni jooksul alates infusioonikotis lahjendamisest. 7. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Säilitamine Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kontsentratsioonide vahemikus 1,04…2,08 mg/ml 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja 8 tunni jooksul temperatuuril 15 °C…25 °C.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

See infoleht on kirjutatud ravimit saavale isikule. Kui te olete lapsevanem või hooldaja, kes manustab Usymrot lapsele, lugege seda teavet hoolikalt.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Usymro ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Usymro Usymro sisaldab toimeainet ustekinumabi, mis on monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad teatud valgud organismis ära ja seonduvad spetsiifiliselt nendega.

Usymro kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Nende ravimite toime nõrgestab teatud osa immuunsüsteemist.

Milleks Usymrot kasutatakse Usymrot kasutatakse täiskasvanutel järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

• naastuline psoriaas - täiskasvanutel ning 6-aastastel ja vanematel lastel;
• psoriaatiline artriit - täiskasvanutel;
• mõõdukas kuni raske Crohni tõbi – täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel;
• mõõdukas kuni raskekujuline haavandiline koliit – täiskasvanutel.

Naastuline psoriaas Naastuline psoriaas on nahahaigus, mis põhjustab naha ja küünte põletikku. Usymro vähendab põletikku ja teisi haigusnähte. Usymrot kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas, kes ei saa kasutada tsüklosporiini, metotreksaati või fototeraapiat või kellel need ravimeetodid ei toimi.

Usymrot kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kes ei talu fototeraapiat või teisi süsteemseid raviviise, või nendel, kellel need raviviisid ei toimi.

Psoriaatiline artriit Psoriaatiline artriit on liigeste põletikuline haigus, millega tavaliselt kaasneb psoriaas. Kui teil on aktiivne psoriaatiline artriit, antakse teile enne teisi ravimeid. Kui teil ei teki piisavat ravivastust nendele ravimitele, võidakse teile anda Usymrot, et:

• vähendada teie haiguse nähte ja sümptomeid;
• parandada teie füüsilist funktsiooni;
• pärssida kahjustusi teie liigestele.

Crohni tõbi Crohni tõbi on põletikuline soolehaigus. Kui teil on Crohni tõbi, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile haiguse sümptomite ja nähtude vähendamiseks manustada Usmyrot.

Haavandiline koliit Haavandiline koliit on põletikuline soolehaigus. Kui teil on haavandiline koliit, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, siis manustatakse teile Usymrot, et vähendada teie haiguse nähtusid ja sümptomeid.

2. Mida on vaja teada enne Usymro kasutamist

Usymrot ei tohi kasutada

• kui olete ustekinumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on aktiivne infektsioon, mis on teie arsti arvates oluline.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Usymro kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Teie arst hindab, kuidas te ennast tunnete enne iga ravi. Rääkige enne iga ravi oma arstile kindlasti kõigist haigustest, mis teil on. Samuti rääkige oma arstile, kui te olete hiljuti viibinud kellegagi koos, kellel võib olla tuberkuloos. Teie arst vaatab teid läbi ja teeb tuberkuloositesti, enne kui teile Usymrot manustatakse. Kui teie arst arvab, et teil on risk nakatuda tuberkuloosi, võidakse teile anda tuberkuloosivastaseid ravimeid.

Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes Usymro võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sh allergilisi reaktsioone ja infektsioone. Te peate Usymro kasutamise ajal olema tähelepanelik teatud haigusnähtude suhtes. Nende kõrvaltoimete täielik nimekiri vt lõik 4, „Tõsised kõrvaltoimed“. Enne Usymro kasutamist teatage oma arstile:

• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni Usymrole. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on kunagi olnud mingit tüüpi kasvajaid, sest immunosupressandid, nagu Usymro, nõrgestavad teatud osa immuunsüsteemist. See võib kasvaja tekkeriski suurendada;
• kui te olete saanud psoriaasi raviks teisi bioloogilisi ravimeid (bioloogilisest algmaterjalist valmistatud ravim, mida tavaliselt manustatakse süstena) – vähirisk võib olla suurem;
• kui teil on või on hiljuti olnud infektsioon;
• kui teil on mis tahes uusi või muutuvaid nahakahjustusi, kas seoses psoriaasiga või tervel nahal;
• kui te saate mõnda muud psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidi ravi, näiteks immunosupressanti või fototeraapiat (teie organismi ravitakse spetsiifilise ultraviolettkiirgusega (UV-kiirgus). Need ravimeetodid võivad samuti nõrgestada osa immuunsüsteemist. Nende ravimite samaaegset

kasutamist Usymroga ei ole uuritud. Samas on võimalik, et need võivad suurendada nõrgema immuunsüsteemiga seostatavate haiguste esinemissagedust;

• kui te saate või olete kunagi saanud süste allergiate raviks – ei ole teada, kas Usymro võib neid allergiaid mõjutada;
• kui te olete 65-aastane või vanem – teil võib suurema tõenäosusega infektsioone esineda.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Mõnel patsiendil on esinenud ravi ajal ustekinumabiga luupusesarnaseid reaktsioone, sh nahaluupus või luupusesarnane sündroom. Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib nahapiirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, punane nahapinnast kõrgem ketendav lööve, millel võib mõnikord olla tumedam äär, või lööve koos liigesevaluga.

Südameinfarkt ja insuldid Ühes uuringus psoriaasiga patsientidel, kes said ravi ustekinumabiga, täheldati südameinfarkte ja insulte. Teie arst kontrollib regulaarselt teie südamehaiguse ja insuldi riskitegureid, et tagada nende õige ravi. Pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole, kui teil tekib valu rinnus, nõrkus või ebanormaalne tunne ühel kehapoolel, ühe näopoole allavaje, kõne- või nägemishäired.

Lapsed ja noorukid Usymrot ei soovitata kasutada psoriaasiga alla 6-aastastel lastel, Crohni tõvega alla 2-aastastel lastel ning psoriaatilise artriidiga või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel, sest seda ravimit ei ole neis vanuserühmades uuritud.

Muud ravimid, vaktsiinid ja Usymro Teatage oma arstile või apteekrile:

• kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid,
• kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teid vaktsineeritakse lähimal ajal. Usymro kasutamise ajal ei tohi manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid),
• kui te saite Usymrot raseduse ajal, rääkige oma lapse arstile oma ravist Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine, sh elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks). Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

Rasedus ja imetamine

• Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud lastel ei ole täheldatud suurenenud riski sünnidefektide tekkeks, kuid kogemus ustekinumab kasutamisest raseduse ajal on piiratud. Seetõttu on parem vältida Usymro kasutamist raseduse ajal.
• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, on soovitatav rasestumist vältida ning te peate ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.
• Usymro võib levida läbi platsenta sündimata lapseni. Kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, võib teie lapsel olla suurem risk infektsiooni tekkeks.
• On tähtis rääkida oma lapse arstile ja teistele tervishoiutöötajatele, kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine. Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks), esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.
• Ustekinumab võib erituda väga väikestes kogustes rinnapiima. Kui te toidate last rinnapiimaga või plaanite last rinnapiimaga toita, pidage nõu oma arstiga. Teie ja teie arst peate otsustama, kas te toidate last rinnapiimaga või kasutate Usymrot. Te ei tohi teha mõlemat.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Usymrol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Usymro sisaldab polüsorbaat 80 Usymro sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 45 mg/0,5 m viaalis, mis vastab 0,10 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teatage oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Usymrot kasutada

Usymro on mõeldud kasutamiseks nende seisundite diagnoosimise ja ravimise kogemusega arsti juhendamise ja jälgimise all, mille puhul on näidustatud ravi Usymroga.

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Pidage nõu oma arstiga, millal te peate oma süsteid saama ja kordusvisiitidele tulema.

Kui palju Usymrot manustatakse Teie arst otsustab, kui palju Usymrot te peate kasutama ja kui kaua te peate seda tegema.

18-aastased ja vanemad täiskasvanud Psoriaas või psoriaatiline artriit

• Soovitatav algannus on 45 mg Usymrot. Patsientidel, kes kaaluvad rohkem kui 100 kg, võib 45 mg annuse asemel alustada ravi 90 mg annusega.
• Järgmine annus manustatakse 4 nädala pärast, seejärel iga 12 nädala järel. Järgnevad annused on tavaliselt sama suured nagu algannus.

Crohni tõbi või haavandiline koliit

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro annus 90 mg ning seejärel jätkatakse annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

6-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid Psoriaas

• Arst määrab teile vajaliku annuse, sealhulgas Usymro koguse, mille peate süstima, et saada õige annus. Õige annus sõltub teie kehakaalust annuse manustamise hetkel.
• Kui te kaalute vähem kui 60 kg, on soovitatav annus 0,75 mg Usymrot keha kilogrammi kohta.
• Kui te kaalute 60…100 kg, on soovitatav annus 45 mg Usymrot.
• Kui te kaalute rohkem kui 100 kg, on soovitatav annus 90 mg Usymrot.
• Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4 nädala pärast ja seejärel iga 12 nädala tagant.

Lapsed kehakaaluga vähem kui 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal arvutab arst teie jaoks välja soovitatava intravenoosse infusiooni annuse vastavalt teie kehapindalale (BSA). Arst manustab seda teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu (intravenoosne infusioon). Pärast algannust arvutab arst välja teie järgmise annuse vastavalt teie BSA-le. Seda Usymro annust manustatakse teile 8 nädala pärast ning seejärel iga 12 nädala järel nahaaluse süstena (subkutaanselt).
• Mõnedel patsientidel manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro annus vastavalt tema BSA-le iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro 90 mg annus ning seejärel jätkatakse nahaaluste annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Kuidas Usymrot manustatakse

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt). Teie ravi alguses võib Usymrot süstida haigla- või põetuspersonal.
• Samas võite te arstiga otsustada, et te võite Usymrot ise süstida. Sel juhul läbite te koolituse, kuidas Usymrot ise süstida.
• Vaadake selle infolehe lõpust lõiku „Manustamisjuhised“, et saada juhiseid Usymro süstimise kohta.

Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

Kui te kasutate Usymrot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kasutanud või kui teile on manustatud Usymrot rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile. Võtke endaga alati kaasa ravimi välispakend, isegi juhul kui see on tühi.

Kui te unustate Usymrot kasutada Kui te unustate annuse manustamata, rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Kui te lõpetate Usymro kasutamise Usymro kasutamise lõpetamine ei ole ohtlik. Samas võivad ravi katkestamisel sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Mõnel patsiendil võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, mis võivad vajada kohest ravi.

Allergilised reaktsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti või kiirabi poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Tõsiseid allergilisi reaktsioone (anafülaksiat) esineb Usymrot kasutavatel inimestel harva (võib tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st). Nähtude hulka kuuluvad: hingamis- või neelamisraskused; o madal vererõhk, mis võib põhjustada peapööritust või uimasust; o näo, huulte, suu või kõri turse. o
• Allergilise reaktsiooni sagedaste nähtude hulka kuuluvad nahalööve ja nõgestõbi (need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st).

Harvadel juhtudel on ustekinumabi saavatel patsientidel teatatud allergilistest kopsureaktsioonidest ja kopsupõletikust. Kui teil tekivad sellised sümptomid, nagu köha, hingeldus ja palavik, rääkige sellest kohe oma arstile. Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon, võib teie arst otsustada, et te ei tohi enam Usymrot kasutada.

Infektsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Teil esineb sageli nina- ja kurgupiirkonna infektsioone ning külmetusnähte (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st).
• Teil esineb aeg-ajalt rindkereinfektsioone (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt nahaaluskoe põletikku (tselluliit) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt vöötohatist (teatud valulik villiline lööve) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).

Usymro võib nõrgendada teie vastupanuvõimet infektsioonidele. Mõned infektsioonid võivad muutuda tõsisteks ja nende hulka võivad kuuluda viiruste, seente, bakterite (sh tuberkuloos) või parasiitide poolt põhjustatud infektsioonid, sh infektsioonid, mis tekivad peamiselt nõrgenenud immuunsüsteemiga inimestel (oportunistlikud infektsioonid). Ustekinumabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud aju infektsioonidest (entsefaliit, meningiit), kopsude ja silmade oportunistlikest infektsioonidest.

Te peate Usymro kasutamise ajal infektsiooni nähtude suhtes tähelepanelik olema. Nende hulka kuuluvad:

• palavik, gripitaolised sümptomid, öine higistamine, kehakaalu vähenemine;
• väsimus- või hingeldustunne; köha, mis ei taandu;
• soe, punetav ja valulik nahk või valulik nahalööve koos villidega;
• kõrvetustunne urineerimisel;
• kõhulahtisus;
• nägemishäired või nägemiskadu;
• peavalu, kaelakangestus, valgustundlikkus, iiveldus või segasus.

Teatage kohe oma arstile, kui te märkate mõnda nimetatud infektsiooninähtu. Need võivad olla selliste infektsioonide nähud, nagu rindkereinfektsioonid, nahainfektsioonid, vöötohatis või oportunistlikud infektsioonid, millel võivad olla tõsised tüsistused. Teatage oma arstile, kui teil on mingi infektsioon, mis ei kao või tuleb korduvalt tagasi. Teie arst võib otsustada, et te ei tohi Usymrot kasutada seni, kuni infektsioon on taandunud. Teatage oma arstile, kui teil on lahtisi haavu või lamatisi, sest nendes võib tekkida infektsioon.

Naha koorumine – suurte kehapindade suurenenud nahapunetus ja naha koorumine võivad olla tõsiste nahahaiguste – nii erütrodermilise psoriaasi kui eksfoliatiivse dermatiidi – sümptomid. Kui te märkate mõnda nendest sümptomitest, peate kohe oma arstile teatama.

Muud kõrvaltoimed

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st)

• Kõhulahtisus
• Iiveldus
• Oksendamine
• Väsimus
• Pearinglus
• Peavalu
• Sügelus
• Selja-, lihase- või liigesevalu
• Kurguvalu
• Punetus ja valu süstekohal
• Ninakõrvalkoobaste infektsioon.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st)

• Hammaste infektsioonid
• Tupe pärmseeneinfektsioon
• Depressioon
• Ninakinnisus

• Veritsus, verevalumid, kõvastumine, turse ja kihelus süstekohal
• Nõrkustunne
• Silmalau allavaje või lihaste lõtvumine ühel näopoolel (näo halvatus või Belli paralüüs), mis on tavaliselt mööduv
• Muudatused psoriaasi kulus koos punaste ja uute väikeste kollaste või valgete villide tekkimisega nahal, millega mõnikord kaasneb palavik (pustuloosne psoriaas)
• Naha koorumine
• Akne.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st)

• Naha punetus ja naha koorumine suurtelt kehapindadelt, mis võivad olla sügelevad või valusad (eksfoliatiivne dermatiit). Sarnased sümptomid tekivad mõnikord ka loomuliku muutusena teatud tüüpi psoriaasi sümptomites (erütrodermiline psoriaas)
• Väikeste veresoonte põletik, mis võib põhjustada väikeste punaste või lillade muhkudega nahalöövet, palavikku või liigesevalu (vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10 000-st)

• Villid nahal, mis võivad olla punased, sügelevad ja valulikud (bulloosne pemfigoid)
• Nahaluupus või luupusesarnane sündroom (punased nahapinnast kõrgemad ketendavad alad naha piirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, võimalik et koos liigesevaluga).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Usymrot säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Ärge loksutage viaale. Pikaajaline ja tugev loksutamine võib ravimit kahjustada.

Ärge kasutage seda ravimit:

• pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale;
• kui lahus on teistsugust värvi, hägune või kui lahuses leidub muid silmaga nähtavaid võõrkehasid (vt allpool lõik 6 „Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu”);
• kui te teate või arvate, et ravimit on hoitud äärmuslikel temperatuuridel (nt kogemata külmutatud või kuumutatud);
• kui ravimit on tugevalt loksutatud;
• kui sulgur on katki.

Usymro on ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali ja süstlasse jäänud kasutamata ravim tuleb hävitada. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Usymro sisaldab

• Toimeaine on ustekinumab. Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.
• Abiained on L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), sahharoos ja süstevesi.

Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu

Usymro on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlilaadse läikega), värvitu kuni helekollane süstelahus. Lahus võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. See tarnitakse karbis, mis sisaldab ühte üheannuselist 2 ml klaasviaali. Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml süstelahuses.

Müügiloa hoidja ja tootja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Manustamisjuhised

Ravikuuri alguses aitab teie tervishoiutöötaja teil esimest süstet teha. Samas võite teie ja teie arst otsustada, et võite Usymrot ise süstida. Sellisel juhul läbite koolituse, kuidas Usymrot süstida. Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

• Ärge segage Usymrot ühegi teise süstelahusega.
• Ärge loksutage Usymro viaale. Tugev loksutamine võib ravimit kahjustada. Ärge kasutage ravimit, kui seda on tugevalt loksutatud.

1. Kontrollige viaalide arvu ja valmistage ette vahendid

Võtke viaali(d) külmkapist välja. Laske viaali(de)l ligikaudu pool tundi seista. Siis saavutab vedelik süstimiseks sobiva temperatuuri (toatemperatuur).

Kontrollige viaali (viaale), et teha kindlaks

• kas viaalide arv ja tugevus on õige; kui teie annus on 45 mg või vähem, võtate ühe 45 mg Usymro viaali; o kui teie annus on suurem kui 45 mg, võtate kaks 45 mg Usymro viaali ning peate ennast o kaks korda järjest süstima. Valige kaks erinevat süstekohta (näiteks üks süst paremasse reide ja teine süst vasakusse reide). Kasutage iga süstimise jaoks uut nõela ja süstalt;
• kas tegemist on õige ravimiga;
• kas kõlblikkusaeg ei ole möödas;
• kas viaal ei ole kahjustatud ja sulgur ei ole katki;
• kas lahus viaalis on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlmutritaolise läikega) ja värvitu kuni helekollane;
• kas lahuse värvus ei ole muutunud ega ole hägune ega sisalda võõrkehadest osakesi;
• kas lahus ei ole külmunud.

Naastulise psoriaasiga, vähem kui 60 kg kehakaaluga laste annus on väiksem kui 45 mg ning Crohni tõvega, vähem kui 40 kg kehakaaluga laste annus on väiksem kui 90 mg. Veenduge, et te teaksite õiget kogust (mahtu), mis te peate viaali(de)st võtma, ja kasutate annustamiseks õiget süstalt (süstlaid). Kui te ei tea kogust või vajalikku süstla tüüpi, võtke teabe saamiseks ühendust tervishoiutöötajaga. Koguge kõik vajalikud vahendid kokku ja asetage need puhtale pinnale. See hõlmab süstalt, nõela, antiseptilisi lapikesi, vatipalli või marlit ning teravate esemete konteinerit (vt joonis 1).

2. Valige välja ja valmistage ette süstekoht

Valige välja süstekoht (vt joonis 2).

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt).
• Headeks süstekohtadeks on reie ülaosa ja kõhupiirkond, mis jääb nabast vähemalt 5 cm kaugusele.
• Võimalusel ärge kasutage nahapiirkondi, kus esineb psoriaasinähte.
• Kui keegi aitab teil süstida, võib ta süstekohaks valida õlavarre.

Valmistage süstekoht ette

• Peske oma käsi väga hoolikalt seebi ja sooja veega.
• Puhastage süstekoht nahal antiseptilise lapikesega.
• Ärge puudutage seda piirkonda enne ravimi süstimist.

3. Valmistage ette annus

• Eemaldage viaalilt kate (vt joonis 3).

• Ärge eemaldage punnkorki.
• Puhastage punnkorki antiseptilise tampooniga.
• Asetage viaal horisontaalsele pinnale.
• Võtke süstal kätte ja eemaldage nõelalt kate.
• Ärge puudutage nõela ega laske nõelal millegi vastu puutuda.
• Suruge nõel läbi kummist punnkorgi.
• Pöörake viaal ja süstal tagurpidi.
• Tõmmake süstlakolbi, et täita süstal kogu vedelikukogusega, nagu teie arst on määranud.

• On oluline, et nõel jääks alati vedeliku sisse. See takistab süstlas õhumullide moodustumist (vt joonis 4).

• Tõmmake nõel viaalist välja.
• Hoidke süstalt nii, et nõel osutaks üles, et näha, kas süstla sees on õhumulle.
• Kui seal on õhumulle, koputage kergelt süstla küljele, kuni õhumullid kogunevad süstla ülaossa (vt joonis 5).

• Seejärel vajutage süstlakolbi, kuni õhk (aga mitte lahus) süstlast välja tuleb.
• Ärge pange süstalt käest ära ega laske nõelal millegi vastu puutuda.

4. Süstige annus

• Võtke puhastatud nahapiirkond õrnalt pöidla ja nimetissõrme vahele. Ärge pigistage seda liiga tugevalt.
• Suruge nõel naha sisse, millest kinni hoiate.
• Vajutage kogu vedeliku süstimiseks süstlakolb pöidlaga nii kaugele alla kui võimalik. Vajutage seda aeglaselt ja ühtlaselt, hoides nahka endiselt sõrmede vahel.
• Kui süstlakolb on lõpuni vajutatud, tõmmake nõel välja ja laske nahast lahti.

5. Pärast süstet

• Suruge antiseptiline lapike pärast süstimist süstekohale ja hoidke seda seal paari sekundi jooksul.
• Süstekohal võib olla väike kogus verd või vedelikku. See on normaalne.
• Võite suruda vatipalli või marli süstekohale ja hoida seda seal 10 sekundit.
• Ärge hõõruge nahka süstekohas. Vajaduse korral võite süstekoha katta väikese plaastriga.

6. Hävitamine

• Kasutatud süstlad ja nõelad tuleb panna torkekindlasse mahutisse, nt teravate esemete konteinerisse. Enda ohutuse ja tervise ning teiste ohutuse huvides ärge kunagi kasutage nõelu ega süstlaid korduvalt. Teravad esemed tuleb ära visata vastavalt kohalikele nõuetele.
• Tühjad viaalid, antiseptilised lapikesed ja teised vahendid võib visata olmeprügi hulka.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

See infoleht on kirjutatud ravimit saavale isikule. Kui te olete lapsevanem või hooldaja, kes manustab Usymrot lapsele, lugege seda teavet hoolikalt.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Usymro ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Usymro Usymro sisaldab toimeainet ustekinumabi, mis on monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad teatud valgud organismis ära ja seonduvad spetsiifiliselt nendega.

Usymro kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Nende ravimite toime nõrgestab teatud osa immuunsüsteemist.

Milleks Usymrot kasutatakse Usymrot kasutatakse täiskasvanutel järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

• naastuline psoriaas – täiskasvanutel ning 6-aastastel ja vanematel lastel;
• psoriaatiline artriit – täiskasvanutel;
• mõõdukas kuni raske Crohni tõbi – täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel;
• mõõdukas kuni raskekujuline haavandiline koliit – täiskasvanutel.

Naastuline psoriaas Naastuline psoriaas on nahahaigus, mis põhjustab naha ja küünte põletikku. Usymro vähendab põletikku ja teisi haigusnähte. Usymrot kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas, kes ei saa kasutada tsüklosporiini, metotreksaati või fototeraapiat või kellel need ravimeetodid ei toimi.

Usymrot kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kes ei talu fototeraapiat või teisi süsteemseid raviviise, või nendel, kellel need raviviisid ei toimi.

Psoriaatiline artriit Psoriaatiline artriit on liigeste põletikuline haigus, millega tavaliselt kaasneb psoriaas. Kui teil on aktiivne psoriaatiline artriit, antakse teile enne teisi ravimeid. Kui teil ei teki piisavat ravivastust nendele ravimitele, võidakse teile anda Usymrot, et:

• vähendada teie haiguse nähte ja sümptomeid;
• parandada teie füüsilist funktsiooni;
• pärssida kahjustusi teie liigestele.

Crohni tõbi Crohni tõbi on põletikuline soolehaigus. Kui teil on Crohni tõbi, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile haiguse sümptomite ja nähtude vähendamiseks manustada Usmyrot.

Haavandiline koliit Haavandiline koliit on põletikuline soolehaigus. Kui teil on haavandiline koliit, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, siis manustatakse teile Usymrot, et vähendada teie haiguse nähtusid ja sümptomeid.

2. Mida on vaja teada enne Usymro kasutamist

Usymrot ei tohi kasutada

• kui olete ustekinumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on aktiivne infektsioon, mis on teie arsti arvates oluline.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Usymro kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Teie arst hindab, kuidas te ennast tunnete enne iga ravi. Rääkige enne iga ravi oma arstile kindlasti kõigist haigustest, mis teil on. Samuti rääkige oma arstile, kui te olete hiljuti viibinud kellegagi koos, kellel võib olla tuberkuloos. Teie arst vaatab teid läbi ja teeb tuberkuloositesti, enne kui teile Usymrot manustatakse. Kui teie arst arvab, et teil on risk nakatuda tuberkuloosi, võidakse teile anda tuberkuloosivastaseid ravimeid.

Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes Usymro võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sh allergilisi reaktsioone ja infektsioone. Te peate Usymro kasutamise ajal olema tähelepanelik teatud haigusnähtude suhtes. Nende kõrvaltoimete täielik nimekiri vt lõik 4, „Tõsised kõrvaltoimed“. Enne Usymro kasutamist teatage oma arstile:

• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni Usymrole. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on kunagi olnud mingit tüüpi kasvajaid, sest immunosupressandid, nagu Usymro, nõrgestavad teatud osa immuunsüsteemist. See võib kasvaja tekkeriski suurendada;
• kui te olete saanud psoriaasi raviks teisi bioloogilisi ravimeid (bioloogilisest algmaterjalist valmistatud ravim, mida tavaliselt manustatakse süstena) – vähirisk võib olla suurem;
• kui teil on või on hiljuti olnud infektsioon;
• kui teil on mis tahes uusi või muutuvaid nahakahjustusi, kas seoses psoriaasiga või tervel nahal;
• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni lateksi või Usymro süste suhtes – selle ravimi konteiner sisaldab latekskummit. See võib lateksi suhtes tundlikel inimestel põhjustada raskeid

allergilisi reaktsioone. Allergilise reaktsiooni nähtude kohta vaadake peatükist „Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes“, lõigus 4;

• kui te saate mõnda muud psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidi ravi, näiteks immunosupressanti või fototeraapiat (teie organismi ravitakse spetsiifilise ultraviolettkiirgusega (UV-kiirgus). Need ravimeetodid võivad samuti nõrgestada osa immuunsüsteemist. Nende ravimite samaaegset kasutamist Usymroga ei ole uuritud. Samas on võimalik, et need võivad suurendada nõrgema immuunsüsteemiga seostatavate haiguste esinemissagedust;
• kui te saate või olete kunagi saanud süste allergiate raviks – ei ole teada, kas Usymro võib neid allergiaid mõjutada;
• kui te olete 65-aastane või vanem – teil võib suurema tõenäosusega infektsioone esineda.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Mõnel patsiendil on esinenud ravi ajal ustekinumabiga luupusesarnaseid reaktsioone, sh nahaluupus või luupusesarnane sündroom. Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib nahapiirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, punane nahapinnast kõrgem ketendav lööve, millel võib mõnikord olla tumedam äär, või lööve koos liigesevaluga.

Südameinfarkt ja insuldid Ühes uuringus psoriaasiga patsientidel, kes said ravi ustekinumabiga, täheldati südameinfarkte ja insulte. Teie arst kontrollib regulaarselt teie südamehaiguse ja insuldi riskitegureid, et tagada nende õige ravi. Pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole, kui teil tekib valu rinnus, nõrkus või ebanormaalne tunne ühel kehapoolel, ühe näopoole allavaje, kõne- või nägemishäired.

Lapsed ja noorukid Usymrot ei soovitata kasutada psoriaasiga alla 6-aastastel lastel, Crohni tõvega alla 2-aastastel lastel või psoriaatilise artriidiga või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel, sest seda ravimit ei ole neis vanuserühmades uuritud.

Muud ravimid, vaktsiinid ja Usymro Teatage oma arstile või apteekrile:

• kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
• kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teid vaktsineeritakse lähimal ajal. Usymro kasutamise ajal ei tohi manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid),
• kui te saite Usymrot raseduse ajal, rääkige oma lapse arstile oma ravist Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine, sh elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks). Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

Rasedus ja imetamine

• Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud lastel ei ole täheldatud suurenenud riski sünnidefektide tekkeks, kuid kogemus ustekinumabi kasutamisest raseduse ajal on piiratud. Seetõttu on parem vältida Usymro kasutamist raseduse ajal.
• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, on soovitatav rasestumist vältida ning te peate ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.
• Usymro võib levida läbi platsenta sündimata lapseni. Kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, võib teie lapsel olla suurem risk infektsiooni tekkeks.
• On tähtis rääkida oma lapse arstile ja teistele tervishoiutöötajatele, kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine. Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks), esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

• Ustekinumab võib erituda väga väikestes kogustes rinnapiima. Kui te toidate last rinnapiimaga või plaanite last rinnapiimaga toita, pidage nõu oma arstiga. Teie ja teie arst peate otsustama, kas te toidate last rinnapiimaga või kasutate Usymrot. Te ei tohi teha mõlemat.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Usymrol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Usymro sisaldab polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 45 mg/0,5 ml PFSis, mis vastab 0,10 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teatage oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Usymrot kasutada

Usymro on mõeldud kasutamiseks nende seisundite diagnoosimise ja ravimise kogemusega arsti juhendamise ja jälgimise all, mille puhul on näidustatud ravi Usymroga.

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Pidage nõu oma arstiga, millal te peate oma süsteid saama ja kordusvisiitidele tulema.

Kui palju Usymrot manustatakse Teie arst otsustab, kui palju Usymrot te peate kasutama ja kui kaua te peate seda tegema.

18-aastased ja vanemad täiskasvanud Psoriaas või psoriaatiline artriit

• Soovitatav algannus on 45 mg Usymrot. Patsientidel, kes kaaluvad rohkem kui 100 kg, võib 45 mg annuse asemel alustada ravi 90 mg annusega.
• Järgmine annus manustatakse 4 nädala pärast, seejärel iga 12 nädala järel. Järgnevad annused on tavaliselt sama suured nagu algannus.

Crohni tõbi või haavandiline koliit

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro annus 90 mg ning seejärel jätkatakse annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

6-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid Psoriaas

• Arst määrab teile vajaliku annuse, sealhulgas Usymro koguse, mille peate süstima, et saada õige annus. Õige annus sõltub teie kehakaalust annuse manustamise hetkel.
• Kui laps peab saama vähem kui 45 mg annuse, on saadaval 45 mg viaal.
• Kui te kaalute vähem kui 60 kg, on soovitatav annus 0,75 mg Usymrot keha kilogrammi kohta.
• Kui te kaalute 60…100 kg, on soovitatav annus 45 mg Usymrot.
• Kui te kaalute rohkem kui 100 kg, on soovitatav annus 90 mg Usymrot.
• Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4 nädala pärast ja seejärel iga 12 nädala tagant.

Lapsed kehakaaluga vähem kui 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal arvutab arst teie jaoks välja soovitatava intravenoosse infusiooni annuse vastavalt teie kehapindalale (BSA). Arst manustab seda teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu (intravenoosne infusioon). Pärast algannust arvutab arst välja teie järgmise annuse vastavalt teie BSA-le. Seda Usymro annust manustatakse teile 8 nädala pärast ning seejärel iga 12 nädala järel nahaaluse süstena (subkutaanselt).

• Mõnedel patsientidel manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro annus vastavalt tema BSA-le iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro 90 mg annus ning seejärel jätkatakse nahaaluste annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Kuidas Usymrot manustatakse

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt). Teie ravi alguses võib Usymrot süstida haigla- või põetuspersonal.
• Samas võite te arstiga otsustada, et te võite Usymrot ise süstida. Sel juhul läbite te koolituse, kuidas Usymrot ise süstida.
• Vaadake selle infolehe lõpust lõiku „Manustamisjuhised“, et saada juhiseid Usymro süstimise kohta.

Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

Kui te kasutate Usymrot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kasutanud või kui teile on manustatud Usymrot rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile. Võtke endaga alati kaasa ravimi välispakend, isegi juhul kui see on tühi.

Kui te unustate Usymrot kasutada Kui te unustate annuse manustamata, rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Kui te lõpetate Usymro kasutamise Usymro kasutamise lõpetamine ei ole ohtlik. Samas võivad ravi katkestamisel sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Mõnel patsiendil võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, mis võivad vajada kohest ravi. Allergilised reaktsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti või kiirabi poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Tõsiseid allergilisi reaktsioone (anafülaksiat) esineb Usymrot kasutavatel inimestel harva (võib tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st). Nähtude hulka kuuluvad: hingamis- või neelamisraskused; o madal vererõhk, mis võib põhjustada peapööritust või uimasust; o näo, huulte, suu või kõri turse. o
• Allergilise reaktsiooni sagedaste nähtude hulka kuuluvad nahalööve ja nõgestõbi (need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st).

Harvadel juhtudel on ustekinumabi saavatel patsientidel teatatud allergilistest kopsureaktsioonidest ja kopsupõletikust. Kui teil tekivad sellised sümptomid, nagu köha, hingeldus ja palavik, rääkige sellest kohe oma arstile.

Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon, võib teie arst otsustada, et te ei tohi enam Usymrot kasutada. Infektsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Teil esineb sageli nina- ja kurgupiirkonna infektsioone ning külmetusnähte (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st).
• Teil esineb aeg-ajalt rindkereinfektsioone (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt nahaaluskoe põletikku (tselluliit) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt vöötohatist (teatud valulik villiline lööve) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).

Usymro võib nõrgendada teie vastupanuvõimet infektsioonidele. Mõned infektsioonid võivad muutuda tõsisteks ja nende hulka võivad kuuluda viiruste, seente, bakterite (sh tuberkuloos) või parasiitide poolt põhjustatud infektsioonid, sh infektsioonid, mis tekivad peamiselt nõrgenenud immuunsüsteemiga inimestel (oportunistlikud infektsioonid). Ustekinumabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud aju infektsioonidest (entsefaliit, meningiit), kopsude ja silmade oportunistlikest infektsioonidest.

Te peate Usymro kasutamise ajal infektsiooni nähtude suhtes tähelepanelik olema. Nende hulka kuuluvad:

• palavik, gripitaolised sümptomid, öine higistamine, kehakaalu vähenemine;
• väsimus- või hingeldustunne; köha, mis ei taandu;
• soe, punetav ja valulik nahk või valulik nahalööve koos villidega;
• kõrvetustunne urineerimisel;
• kõhulahtisus;
• nägemishäired või nägemiskadu;
• peavalu, kaelakangestus, valgustundlikkus, iiveldus või segasus.

Teatage kohe oma arstile, kui te märkate mõnda nimetatud infektsiooninähtu. Need võivad olla selliste infektsioonide nähud, nagu rindkereinfektsioonid, nahainfektsioonid, vöötohatis või oportunistlikud infektsioonid, millel võivad olla tõsised tüsistused. Teatage oma arstile, kui teil on mingi infektsioon, mis ei kao või tuleb korduvalt tagasi. Teie arst võib otsustada, et te ei tohi Usymrot kasutada seni, kuni infektsioon on taandunud. Teatage oma arstile, kui teil on lahtisi haavu või lamatisi, sest nendes võib tekkida infektsioon.

Naha koorumine – suurte kehapindade suurenenud nahapunetus ja naha koorumine võivad olla tõsiste nahahaiguste – nii erütrodermilise psoriaasi kui eksfoliatiivse dermatiidi – sümptomid. Kui te märkate mõnda nendest sümptomitest, peate kohe oma arstile teatama. Muud kõrvaltoimed

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st)

• Kõhulahtisus
• Iiveldus
• Oksendamine
• Väsimus
• Pearinglus
• Peavalu
• Sügelus
• Selja-, lihase- või liigesevalu
• Kurguvalu
• Punetus ja valu süstekohal

• Ninakõrvalkoobaste infektsioon.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st)

• Hammaste infektsioonid
• Tupe pärmseeneinfektsioon
• Depressioon
• Ninakinnisus
• Veritsus, verevalumid, kõvastumine, turse ja kihelus süstekohal
• Nõrkustunne
• Silmalau allavaje või lihaste lõtvumine ühel näopoolel (näo halvatus või Belli paralüüs), mis on tavaliselt mööduv.
• Muudatused psoriaasi kulus koos punaste ja uute väikeste kollaste või valgete villide tekkimisega nahal, millega mõnikord kaasneb palavik (pustuloosne psoriaas)
• Naha koorumine
• Akne.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st)

• Naha punetus ja naha koorumine suurtelt kehapindadelt, mis võivad olla sügelevad või valusad (eksfoliatiivne dermatiit). Sarnased sümptomid tekivad mõnikord ka loomuliku muutusena teatud tüüpi psoriaasi sümptomites (erütrodermiline psoriaas)
• Väikeste veresoonte põletik, mis võib põhjustada väikeste punaste või lillade muhkudega nahalöövet, palavikku või liigesevalu (vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10 000-st)

• Villid nahal, mis võivad olla punased, sügelevad ja valulikud (bulloosne pemfigoid)
• Nahaluupus või luupusesarnane sündroom (punased nahapinnast kõrgemad ketendavad alad naha piirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, võimalik et koos liigesevaluga).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Usymrot säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Vajadusel võib üksikuid Usymro süstleid hoida ka toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühekordse kuni 40-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage väliskarbile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil süstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 40-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.
• Ärge loksutage süstleid. Pikaajaline ja tugev loksutamine võib ravimit kahjustada.

Ärge kasutage seda ravimit:

• pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale;
• kui lahus on teistsugust värvi, hägune või kui lahuses leidub muid silmaga nähtavaid võõrkehasid (vt allpool lõik 6 „Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu”);
• kui te teate või arvate, et ravimit on hoitud äärmuslikel temperatuuridel (nt kogemata külmutatud või kuumutatud);
• kui ravimit on tugevalt loksutatud.

Usymro on ainult ühekordseks kasutamiseks. Süstlasse jäänud kasutamata ravim tuleb hävitada. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Usymro sisaldab

• Toimeaine on ustekinumab. Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.
• Abiained on L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), sahharoos ja süstevesi.

Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu Usymro on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlilaadse läikega), värvitu kuni helekollane süstelahus. Lahus võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. See tarnitakse karbis, mis sisaldab ühte üheannuselist 1 ml klaassüstlit. Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml süstelahuses.

Müügiloa hoidja ja tootja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Manustamisjuhised

Ravikuuri alguses aitab teie tervishoiutöötaja teil esimest süstet teha. Samas võite teie ja teie arst otsustada, et võite Usymrot ise süstida. Sellisel juhul läbite koolituse, kuidas Usymrot süstida. Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

• Ärge segage Usymrot ühegi teise süstelahusega.
• Ärge loksutage Usymro süstleid. Tugev loksutamine võib ravimit kahjustada. Ärge kasutage ravimit, kui seda on tugevalt loksutatud.

Joonisel 1 on näidatud, kuidas süstel välja näeb.

1. Kontrollige süstlite arvu ja valmistage ette vahendid

Süstli ettevalmistamine kasutamiseks

• Võtke süstel (süstlid) külmkapist välja. Laske süstlil pärast karbist välja võtmist seista ligikaudu pool tundi. Siis saavutab vedelik süstimiseks sobiva temperatuurin (toatemperatuur). Sel ajal kui lasete süstlil soojeneda toatemperatuurini, ärge eemaldage süstla nõelakatet.
• Hoidke süstlit süstla korpusest nii, et nõelakattega kaetud nõel on suunatud ülespoole.
• Ärge hoidke kinni kolvi peast, kolvist, nõelakaitse tiibadest või nõelakattest.
• Ärge kunagi tõmmake kolbi tagasi.
• Ärge eemaldage süstlilt nõelakatet, kuni on juhendatud seda teha.

Kontrollige süstlit (süstleid), et teha kindlaks

• kas süstlite arv ja tugevus on õige; kui teie annus on 45 mg, võtate ühe 45 mg Usymro süstli. o kui teie annus on 90 mg, võtate kaks 45 mg Usymro süstlit ning peate tegema endale kaks o süstet. Valige nendeks süsteteks kaks erinevat kohta (nt üks süste paremasse reide ja teine süste vasakusse reide) ja tehke süsted kohe üksteise järel.
• kas tegemist on õige ravimiga;
• kas kõlblikkusaeg ei ole möödas;
• kas süstel ei ole kahjustatud;
• kas lahus süstlis on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlmutritaolise läikega) ja värvitu kuni helekollane;
• kas lahus süstlis ei ole värvuselt muutunud ega hägune ega sisalda võõrosakesi;
• kas lahus süstlis ei ole külmunud.

Koguge kõik vajalikud vahendid kokku ja asetage need puhtale pinnale. See hõlmab antiseptilisi lapikesi, vatipalli või marlit ning teravate esemete konteinerit.

2. Valige välja ja valmistage ette süstekoht

Valige välja süstekoht (vt joonis 2).

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt).
• Headeks süstekohtadeks on reie ülaosa ja kõhupiirkond, mis jääb nabast vähemalt 5 cm kaugusele.
• Võimalusel ärge kasutage nahapiirkondi, kus esineb psoriaasinähte.
• Kui keegi aitab teil süstida, võib ta süstekohaks valida õlavarre.

Valmistage süstekoht ette

• Peske oma käsi väga hoolikalt seebi ja sooja veega.
• Puhastage süstekoht nahal antiseptilise lapikesega.
• Ärge puudutage seda piirkonda enne ravimi süstimist.

3. Eemaldage nõelakate (vt joonis 3)

• Nõelakatet ei tohi eemaldada enne, kui olete valmis annust süstima.
• Võtke süstel, hoidke süstla korpust ühe käega.
• Tõmmake nõelakate otse ära ja visake see minema. Samal ajal hoiduge kolvi puudutamisest.

• Te võite märgata õhumulli süstlis või vedeliku tilka nõela otsas. Need on mõlemad normaalsed ja neid ei ole vaja eemaldada.
• Ärge puudutage nõela ega laske nõelal mingi pinna vastu puutuda.
• Ärge kasutage süstlit, kui see on maha kukkunud, ilma et nõelakate oleks olnud oma kohal. Kui see juhtub, pöörduge palun oma arsti või apteekri poole.
• Süstige annus kohe pärast nõelakatte eemaldamist.

4. Süstige annus

• Hoidke süstlit ühe käega keskmise ja nimetissõrme vahel ning asetage pöial kolvi pea otsale; kasutades teist kätt, võtke puhastatud nahapiirkond õrnalt pöidla ja nimetissõrme vahele. Ärge pigistage seda liiga tugevalt.
• Ärge kunagi tõmmake kolbi tagasi.
• Ühekordse ja kiire liigutusega suruge nõel läbi naha nii kaugele kui võimalik (vt joonis 4).

• Süstige kogu ravim, surudes kolbi alla, kuni kolvi pea on täielikult nõelakaitse tiibade vahel (vt joonis 5).

• Kui kolb on lükatud nii kaugele kui võimalik, jätkake surumist kolvi peale, tõmmake nõel välja ja laske nahast lahti (vt joonis 6).

• Eemaldage aeglaselt pöial kolvi pealt, et tühi süstal saaks liikuda üles, kuni nõel on täielikult kaetud nõelakaitsega, nagu on näidatud joonisel 7.

5. Pärast süstet

• Suruge antiseptiline lapike pärast süstimist süstekohale ja hoidke seda seal paari sekundi jooksul.
• Süstekohal võib olla väike kogus verd või vedelikku. See on normaalne.
• Võite suruda vatipalli või marli süstekohale ja hoida seda seal 10 sekundit.
• Ärge hõõruge nahka süstekohas. Vajaduse korral võite süstekoha katta väikese plaastriga.

6. Hävitamine

• Kasutatud süstlad tuleb panna torkekindlasse mahutisse, nt teravate esemete konteinerisse (vt joonis 8). Enda ohutuse ja tervise ning teiste ohutuse huvides ärge kunagi kasutage süstalt korduvalt. Teravad esemed tuleb ära visata vastavalt kohalikele nõuetele.
• Antiseptilised lapikesed ja teised vahendid võib visata olmeprügi hulka.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

See infoleht on kirjutatud ravimit saavale isikule. Kui te olete lapsevanem või hooldaja, kes manustab Usymrot lapsele, lugege seda teavet hoolikalt.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Usymro ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Usymro Usymro sisaldab toimeainet ustekinumabi, mis on monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad teatud valgud organismis ära ja seonduvad spetsiifiliselt nendega.

Usymro kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Nende ravimite toime nõrgestab teatud osa immuunsüsteemist.

Milleks Usymrot kasutatakse Usymrot kasutatakse täiskasvanutel järgmiste põletikuliste haiguste raviks:

• naastuline psoriaas – täiskasvanutel ning 6-aastastel ja vanematel lastel;
• psoriaatiline artriit – täiskasvanutel;
• mõõdukas kuni raske Crohni tõbi – täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel;
• mõõdukas kuni raskekujuline haavandiline koliit – täiskasvanutel.

Naastuline psoriaas Naastuline psoriaas on nahahaigus, mis põhjustab naha ja küünte põletikku. Usymro vähendab põletikku ja teisi haigusnähte. Usymrot kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas, kes ei saa kasutada tsüklosporiini, metotreksaati või fototeraapiat või kellel need ravimeetodid ei toimi.

Usymrot kasutatakse mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kes ei talu fototeraapiat või teisi süsteemseid raviviise, või nendel, kellel need raviviisid ei toimi.

Psoriaatiline artriit Psoriaatiline artriit on liigeste põletikuline haigus, millega tavaliselt kaasneb psoriaas. Kui teil on aktiivne psoriaatiline artriit, antakse teile enne teisi ravimeid. Kui teil ei teki piisavat ravivastust nendele ravimitele, võidakse teile anda Usymrot, et:

• vähendada teie haiguse nähte ja sümptomeid;
• parandada teie füüsilist funktsiooni;
• pärssida kahjustusi teie liigestele.

Crohni tõbi Crohni tõbi on põletikuline soolehaigus. Kui teil on Crohni tõbi, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, võidakse teile haiguse sümptomite ja nähtude vähendamiseks manustada Usmyrot.

Haavandiline koliit Haavandiline koliit on põletikuline soolehaigus. Kui teil on haavandiline koliit, siis antakse teile kõigepealt teisi ravimeid. Kui teie haigus ei allu piisavalt ravile või kui te ei talu neid ravimeid, siis manustatakse teile Usymrot, et vähendada teie haiguse nähtusid ja sümptomeid.

2. Mida on vaja teada enne Usymro kasutamist

Usymrot ei tohi kasutada

• kui olete ustekinumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on aktiivne infektsioon, mis on teie arsti arvates oluline.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Usymro kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Teie arst hindab, kuidas te ennast tunnete enne iga ravi. Rääkige enne iga ravi oma arstile kindlasti kõigist haigustest, mis teil on. Samuti rääkige oma arstile, kui te olete hiljuti viibinud kellegagi koos, kellel võib olla tuberkuloos. Teie arst vaatab teid läbi ja teeb tuberkuloositesti, enne kui teile Usymrot manustatakse. Kui teie arst arvab, et teil on risk nakatuda tuberkuloosi, võidakse teile anda tuberkuloosivastaseid ravimeid.

Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes Usymro võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sh allergilisi reaktsioone ja infektsioone. Te peate Usymro kasutamise ajal olema tähelepanelik teatud haigusnähtude suhtes. Nende kõrvaltoimete täielik nimekiri vt lõik 4, „Tõsised kõrvaltoimed“. Enne Usymro kasutamist teatage oma arstile:

• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni Usymrole. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arstiga;
• kui teil on kunagi olnud mingit tüüpi kasvajaid, sest immunosupressandid, nagu Usymro, nõrgestavad teatud osa immuunsüsteemist. See võib kasvaja tekkeriski suurendada;
• kui te olete saanud psoriaasi raviks teisi bioloogilisi ravimeid (bioloogilisest algmaterjalist valmistatud ravim, mida tavaliselt manustatakse süstena) – vähirisk võib olla suurem;
• kui teil on või on hiljuti olnud infektsioon;
• kui teil on mis tahes uusi või muutuvaid nahakahjustusi, kas seoses psoriaasiga või tervel nahal;
• kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni lateksi või Usymro süste suhtes – selle ravimi konteiner sisaldab latekskummit. See võib lateksi suhtes tundlikel inimestel põhjustada raskeid

allergilisi reaktsioone. Allergilise reaktsiooni nähtude kohta vaadake peatükist „Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes“, lõigus 4;

• kui te saate mõnda muud psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidi ravi, näiteks immunosupressanti või fototeraapiat (teie organismi ravitakse spetsiifilise ultraviolettkiirgusega (UV-kiirgus). Need ravimeetodid võivad samuti nõrgestada osa immuunsüsteemist. Nende ravimite samaaegset kasutamist Usymroga ei ole uuritud. Samas on võimalik, et need võivad suurendada nõrgema immuunsüsteemiga seostatavate haiguste esinemissagedust;
• kui te saate või olete kunagi saanud süste allergiate raviks – ei ole teada, kas Usymro võib neid allergiaid mõjutada;
• kui te olete 65-aastane või vanem – teil võib suurema tõenäosusega infektsioone esineda.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne Usymro kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Mõnel patsiendil on esinenud ravi ajal ustekinumabiga luupusesarnaseid reaktsioone, sh nahaluupus või luupusesarnane sündroom. Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib nahapiirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, punane nahapinnast kõrgem ketendav lööve, millel võib mõnikord olla tumedam äär, või lööve koos liigesevaluga.

Südameinfarkt ja insuldid Ühes uuringus psoriaasiga patsientidel, kes said ravi ustekinumabiga, täheldati südameinfarkte ja insulte. Teie arst kontrollib regulaarselt teie südamehaiguse ja insuldi riskitegureid, et tagada nende õige ravi. Pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole, kui teil tekib valu rinnus, nõrkus või ebanormaalne tunne ühel kehapoolel, ühe näopoole allavaje, kõne- või nägemishäired.

Lapsed ja noorukid Usymrot ei soovitata kasutada psoriaasiga alla 6-aastastel lastel, Crohni tõvega alla 2-aastastel lastel ning psoriaatilise artriidiga või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel, sest seda ravimit ei ole neis vanuserühmades uuritud.

Muud ravimid, vaktsiinid ja Usymro Teatage oma arstile või apteekrile:

• kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
• kui teid on hiljuti vaktsineeritud või teid vaktsineeritakse lähimal ajal. Usymro kasutamise ajal ei tohi manustada teatud tüüpi vaktsiine (elusvaktsiinid),
• kui te saite Usymrot raseduse ajal, rääkige oma lapse arstile oma ravist Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine, sh elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks). Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

Rasedus ja imetamine

• Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Üsasiseselt Usymroga kokku puutunud lastel ei ole täheldatud suurenenud riski sünnidefektide tekkeks, kuid kogemus Usymro kasutamisest raseduse ajal on piiratud. Seetõttu on parem vältida Usymro kasutamist raseduse ajal.
• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, on soovitatav rasestumist vältida ning te peate ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.
• Usymro võib levida läbi platsenta sündimata lapseni. Kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, võib teie lapsel olla suurem risk infektsiooni tekkeks.
• On tähtis rääkida oma lapse arstile ja teistele tervishoiutöötajatele, kui te saite raseduse ajal ravi Usymroga, enne kui lapsele manustatakse mis tahes vaktsiine. Kui saite raseduse ajal ravi Usymroga, siis ei ole teie lapsele soovitatav manustada elusvaktsiine, nagu BCG vaktsiin (tuberkuloosi ennetamiseks), esimesel kaheteistkümnel kuul pärast sündi, välja arvatud juhul kui teie lapse arst soovitab teisiti.

• Ustekinumab võib erituda väga väikestes kogustes rinnapiima. Kui te toidate last rinnapiimaga või plaanite last rinnapiimaga toita, pidage nõu oma arstiga. Teie ja teie arst peate otsustama, kas te toidate last rinnapiimaga või kasutate Usymrot. Te ei tohi teha mõlemat.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Usymrol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Usymro sisaldab polüsorbaat 80 Usymro sisaldab 0,10 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 90 mg/ml PFSis, mis vastab 0,10 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teatage oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Usymrot kasutada

Usymro on mõeldud kasutamiseks nende seisundite diagnoosimise ja ravimise kogemusega arsti juhendamise ja jälgimise all, mille puhul on näidustatud ravi Usymroga.

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Pidage nõu oma arstiga, millal te peate oma süsteid saama ja kordusvisiitidele tulema.

Kui palju Usymrot manustatakse Teie arst otsustab, kui palju Usymrot te peate kasutama ja kui kaua te peate seda tegema.

18-aastased ja vanemad täiskasvanud Psoriaas või psoriaatiline artriit

• Soovitatav algannus on 45 mg Usymrot. Patsientidel, kes kaaluvad rohkem kui 100 kg, võib 45 mg annuse asemel alustada ravi 90 mg annusega.
• Järgmine annus manustatakse 4 nädala pärast, seejärel iga 12 nädala järel. Järgnevad annused on tavaliselt sama suured nagu algannus.

Crohni tõbi või haavandiline koliit

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro annus 90 mg ning seejärel jätkatakse annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

6-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid Psoriaas

• Arst määrab teile vajaliku annuse, sealhulgas Usymro koguse, mille peate süstima, et saada õige annus. Õige annus sõltub teie kehakaalust annuse manustamise hetkel.
• Lastele, kes peavad saama väiksema annuse kui 45 mg, on saadaval 45 mg viaal.
• Kui te kaalute vähem kui 60 kg, on soovitatav annus 0,75 mg Usymrot kehakilogrammi kohta.
• Kui te kaalute 60…100 kg, on soovitatav annus 45 mg Usymrot.
• Kui te kaalute rohkem kui 100 kg, on soovitatav annus 90 mg Usymrot.
• Pärast esimest annust saate te järgmise annuse 4 nädala pärast ja seejärel iga 12 nädala tagant.

Lapsed kehakaaluga vähem kui 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal arvutab arst teie jaoks välja soovitatava intravenoosse infusiooni annuse vastavalt teie kehapindalale (BSA). Arst manustab seda teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu (intravenoosne infusioon). Pärast algannust arvutab arst välja teie järgmise annuse vastavalt teie BSA-le. Seda Usymro annust manustatakse teile 8 nädala pärast ning seejärel iga 12 nädala järel nahaaluse süstena (subkutaanselt).

• Mõnedel patsientidel manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro annus vastavalt tema BSA-le iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Crohni tõbi

• Ravi ajal manustab arst teile tilkinfusioonina käeveeni kaudu Usymro esimese annuse, mis on ligikaudu 6 mg/kg (intravenoosne infusioon). 8 nädalat pärast algannust manustatakse teile nahaaluse süstena (subkutaanselt) järgmine Usymro 90 mg annus ning seejärel jätkatakse nahaaluste annuste manustamist iga 12 nädala järel.
• Mõnel patsiendil manustatakse pärast esimest nahaalust süstet Usymro 90 mg annuseid iga 8 nädala järel või 4 nädala järel. Teie arst otsustab, millal peate saama järgmise annuse.

Kuidas Usymrot manustatakse

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt). Teie ravi alguses võib Usymrot süstida haigla- või põetuspersonal.
• Samas võite te arstiga otsustada, et te võite Usymrot ise süstida. Sel juhul läbite te koolituse, kuidas Usymrot ise süstida.
• Vaadake selle infolehe lõpust lõiku „Manustamisjuhised“, et saada juhiseid Usymro süstimise kohta.

Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

Kui te kasutate Usymrot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kasutanud või kui teile on manustatud Usymrot rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile. Võtke endaga alati kaasa ravimi välispakend, isegi juhul kui see on tühi.

Kui te unustate Usymrot kasutada Kui te unustate annuse manustamata, rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Kui te lõpetate Usymro kasutamise Usymro kasutamise lõpetamine ei ole ohtlik. Samas võivad ravi katkestamisel sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Mõnel patsiendil võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, mis võivad vajada kohest ravi. Allergilised reaktsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti või kiirabi poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Tõsiseid allergilisi reaktsioone (anafülaksiat) esineb Usymrot kasutavatel inimestel harva (võib tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st). Nähtude hulka kuuluvad: hingamis- või neelamisraskused; o madal vererõhk, mis võib põhjustada peapööritust või uimasust; o näo, huulte, suu või kõri turse. o
• Allergilise reaktsiooni sagedaste nähtude hulka kuuluvad nahalööve ja nõgestõbi (need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st).

Harvadel juhtudel on ustekinumabi saavatel patsientidel teatatud allergilistest kopsureaktsioonidest ja kopsupõletikust. Kui teil tekivad sellised sümptomid, nagu köha, hingeldus ja palavik, rääkige sellest kohe oma arstile.

Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon, võib teie arst otsustada, et te ei tohi enam Usymrot kasutada. Infektsioonid võivad vajada kohest ravi. Pöörduge kohe oma arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest nähtudest.

• Teil esineb sageli nina- ja kurgupiirkonna infektsioone ning külmetusnähte (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st).
• Teil esineb aeg-ajalt rindkereinfektsioone (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt nahaaluskoe põletikku (tselluliit) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).
• Teil esineb aeg-ajalt vöötohatist (teatud valulik villiline lööve) (võib tekkida kuni 1 kasutajal 100-st).

Usymro võib nõrgendada teie vastupanuvõimet infektsioonidele. Mõned infektsioonid võivad muutuda tõsisteks ja nende hulka võivad kuuluda viiruste, seente, bakterite (sh tuberkuloos) või parasiitide poolt põhjustatud infektsioonid, sh infektsioonid, mis tekivad peamiselt nõrgenenud immuunsüsteemiga inimestel (oportunistlikud infektsioonid). Ustekinumabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud aju infektsioonidest (entsefaliit, meningiit), kopsude ja silmade oportunistlikest infektsioonidest.

Te peate Usymro kasutamise ajal infektsiooni nähtude suhtes tähelepanelik olema. Nende hulka kuuluvad:

• palavik, gripitaolised sümptomid, öine higistamine, kehakaalu vähenemine;
• väsimus- või hingeldustunne; köha, mis ei taandu;
• soe, punetav ja valulik nahk või valulik nahalööve koos villidega;
• kõrvetustunne urineerimisel;
• kõhulahtisus;
• nägemishäired või nägemiskadu;
• peavalu, kaelakangestus, valgustundlikkus, iiveldus või segasus.

Teatage kohe oma arstile, kui te märkate mõnda nimetatud infektsiooninähtu. Need võivad olla selliste infektsioonide nähud, nagu rindkereinfektsioonid, nahainfektsioonid, vöötohatis või oportunistlikud infektsioonid, millel võivad olla tõsised tüsistused. Teatage oma arstile, kui teil on mingi infektsioon, mis ei kao või tuleb korduvalt tagasi. Teie arst võib otsustada, et te ei tohi Usymrot kasutada seni, kuni infektsioon on taandunud. Teatage oma arstile, kui teil on lahtisi haavu või lamatisi, sest nendes võib tekkida infektsioon.

Naha koorumine – suurte kehapindade suurenenud nahapunetus ja naha koorumine võivad olla tõsiste nahahaiguste – nii erütrodermilise psoriaasi kui eksfoliatiivse dermatiidi – sümptomid. Kui te märkate mõnda nendest sümptomitest, peate kohe oma arstile teatama. Muud kõrvaltoimed

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st)

• Kõhulahtisus
• Iiveldus
• Oksendamine
• Väsimus
• Pearinglus
• Peavalu
• Sügelus
• Selja-, lihase- või liigesevalu
• Kurguvalu
• Punetus ja valu süstekohal

• Ninakõrvalkoobaste infektsioon.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st)

• Hammaste infektsioonid
• Tupe pärmseeneinfektsioon
• Depressioon
• Ninakinnisus
• Veritsus, verevalumid, kõvastumine, turse ja kihelus süstekohal
• Nõrkustunne
• Silmalau allavaje või lihaste lõtvumine ühel näopoolel (näo halvatus või Belli paralüüs), mis on tavaliselt mööduv.
• Muudatused psoriaasi kulus koos punaste ja uute väikeste kollaste või valgete villide tekkimisega nahal, millega mõnikord kaasneb palavik (pustuloosne psoriaas)
• Naha koorumine
• Akne.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st)

• Naha punetus ja naha koorumine suurtelt kehapindadelt, mis võivad olla sügelevad või valusad (eksfoliatiivne dermatiit). Sarnased sümptomid tekivad mõnikord ka loomuliku muutusena teatud tüüpi psoriaasi sümptomites (erütrodermiline psoriaas)
• Väikeste veresoonte põletik, mis võib põhjustada väikeste punaste või lillade muhkudega nahalöövet, palavikku või liigesevalu (vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10 000-st)

• Villid nahal, mis võivad olla punased, sügelevad ja valulikud (bulloosne pemfigoid)
• Nahaluupus või luupusesarnane sündroom (punased nahapinnast kõrgemad ketendavad alad naha piirkondades, mis on päikese eest kaitsmata, võimalik et koos liigesevaluga).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Usymrot säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.
• Vajadusel võib üksikuid Usymro süstleid hoida ka toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühekordse kuni 40-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage väliskarbile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil süstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 40-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.
• Ärge loksutage süstleid. Pikaajaline ja tugev loksutamine võib ravimit kahjustada.

Ärge kasutage seda ravimit:

• pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale;
• kui lahus on teistsugust värvi, hägune või kui lahuses leidub muid silmaga nähtavaid võõrkehasid (vt allpool lõik 6 „Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu”);
• kui te teate või arvate, et ravimit on hoitud äärmuslikel temperatuuridel (nt kogemata külmutatud või kuumutatud);
• kui ravimit on tugevalt loksutatud.

Usymro on ainult ühekordseks kasutamiseks. Süstlasse jäänud kasutamata ravim tuleb hävitada. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Usymro sisaldab

• Toimeaine on ustekinumab. Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.
• Abiained on L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), sahharoos ja süstevesi.

Kuidas Usymro välja näeb ja pakendi sisu Usymro on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlilaadse läikega), värvitu kuni helekollane süstelahus. Lahus võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. See tarnitakse karbis, mis sisaldab ühte üheannuselist 1 ml klaassüstlit. Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml süstelahuses.

Müügiloa hoidja ja tootja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Manustamisjuhised

Ravikuuri alguses aitab teie tervishoiutöötaja teil esimest süstet teha. Samas võite teie ja teie arst otsustada, et võite Usymrot ise süstida. Sellisel juhul läbite koolituse, kuidas Usymrot süstida. Kui teil on mingeid küsimusi selle kohta, kuidas ravimit endale süstida, pidage nõu oma arstiga.

• Ärge segage Usymrot ühegi teise süstelahusega.
• Ärge loksutage Usymro süstleid. Tugev loksutamine võib ravimit kahjustada. Ärge kasutage ravimit, kui seda on tugevalt loksutatud.

Joonis 1 näitab, kuidas süstel välja näeb.

1. Kontrollige süstlite arvu ja valmistage ette vahendid:

Süstli ettevalmistamine kasutamiseks

• Võtke süstel (süstlid) külmkapist välja. Laske süstlil pärast karbist välja võtmist seista ligikaudu pool tundi. Siis saavutab vedelik süstimiseks sobiva temperatuuri (toatemperatuur). Sel ajal kui lasete süstlil soojeneda toatemperatuurini, ärge eemaldage süstla nõelakatet.
• Hoidke süstlit süstla korpusest nii, et nõelakattega kaetud nõel on suunatud ülespoole.
• Ärge hoidke kinni kolvi peast, kolvist, nõelakaitse tiibadest või nõelakattest.
• Ärge kunagi tõmmake kolbi tagasi.
• Ärge eemaldage süstlilt nõelakatet, kuni on juhendatud seda teha.

Kontrollige süstlit (süstleid), et teha kindlaks

• kas süstlite arv ja tugevus on õige; kui teie annus on 90 mg, võtate ühe 90 mg Usymro süstli. o
• kas tegemist on õige ravimiga;
• kas kõlblikkusaeg ei ole möödas;
• kas süstel ei ole kahjustatud;
• kas lahus süstlis on selge kuni kergelt opalestseeruv (pärlmutritaolise läikega) ja värvitu kuni helekollane;
• kas lahus süstlis ei ole värvuselt muutunud ega hägune ega sisalda võõrosakesi;
• kas lahus süstlis ei ole külmunud.

Koguge kõik vajalikud vahendid kokku ja asetage need puhtale pinnale. See hõlmab antiseptilisi lapikesi, vatipalli või marlit ning teravate esemete konteinerit.

2. Valige välja ja valmistage ette süstekoht

Valige välja süstekoht (vt joonis 2).

• Usymrot manustatakse süstena naha alla (subkutaanselt).
• Headeks süstekohtadeks on reie ülaosa ja kõhupiirkond, mis jääb nabast vähemalt 5 cm kaugusele.
• Võimalusel ärge kasutage nahapiirkondi, kus esineb psoriaasinähte.
• Kui keegi aitab teil süstida, võib ta süstekohaks valida õlavarre.

Valmistage süstekoht ette

• Peske oma käsi väga hoolikalt seebi ja sooja veega.
• Puhastage süstekoht nahal antiseptilise lapikesega.
• Ärge puudutage seda piirkonda enne ravimi süstimist.

3. Eemaldage nõelakate (vt joonis 3)

• Nõelakatet ei tohi eemaldada enne, kui olete valmis annust süstima.
• Võtke süstel, hoidke süstla korpust ühe käega.
• Tõmmake nõelakate otse ära ja visake see minema. Samal ajal hoiduge kolvi puudutamisest.

• Te võite märgata õhumulli süstlis või vedeliku tilka nõela otsas. Need on mõlemad normaalsed ja neid ei ole vaja eemaldada.

• Ärge puudutage nõela ega laske nõelal mingi pinna vastu puutuda.
• Ärge kasutage süstlit, kui see on maha kukkunud, ilma et nõelakate oleks olnud oma kohal. Kui see juhtub, pöörduge palun oma arsti või apteekri poole.
• Süstige annus kohe pärast nõelakatte eemaldamist.

4. Süstige annus

• Hoidke süstlit ühe käega keskmise ja nimetissõrme vahel ning asetage pöial kolvi pea otsale; kasutades teist kätt, võtke puhastatud nahapiirkond õrnalt pöidla ja nimetissõrme vahele. Ärge pigistage seda liiga tugevalt.
• Ärge kunagi tõmmake kolbi tagasi.
• Ühekordse ja kiire liigutusega suruge nõel läbi naha nii kaugele kui võimalik (vt joonis 4).

• Süstige kogu ravim, surudes kolbi alla, kuni kolvi ots on täielikult nõelakaitse tiibade vahel (vt joonis 5).

• Kui kolb on lükatud nii kaugele kui võimalik, jätkake surumist kolvi peale, tõmmake nõel välja ja laske nahast lahti (vt joonis 6).

• Eemaldage aeglaselt pöial kolvi pealt, et tühi süstal saaks liikuda üles, kuni nõel on täielikult kaetud nõelakaitsega, nagu on näidatud joonisel 7.

5. Pärast süstet

• Suruge antiseptiline lapike pärast süstimist süstekohale ja hoidke seda seal paari sekundi jooksul.
• Süstekohal võib olla väike kogus verd või vedelikku. See on normaalne.
• Võite suruda vatipalli või marli süstekohale ja hoida seda seal 10 sekundit.
• Ärge hõõruge nahka süstekohas. Vajaduse korral võite süstekoha katta väikese plaastriga.

6. Hävitamine

• Kasutatud süstlad tuleb panna torkekindlasse mahutisse, nt teravate esemete konteinerisse (vt joonis 8). Enda ohutuse ja tervise ning teiste ohutuse huvides ärge kunagi kasutage süstalt korduvalt. Teravad esemed tuleb ära visata vastavalt kohalikele nõuetele.
• Antiseptilised lapikesed ja teised vahendid võib visata olmeprügi hulka.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml kontsentraadis (5 mg/ml).

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab polüsorbaati Üks ml Usymro 130 mg lahuse kontsentraati sisaldab 0,40 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge, värvitu kuni helekollane, pH on 5,7…6,3 ja osmolaalsus on 260…340 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Crohni tõbi täiskasvanutel

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi lastel

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Usymro infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada Crohni tõve või haavandilise koliidi diagnoosimises ja ravis kogenud arstide järelevalve all ja juhendamisel. Usymro infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada üksnes sissejuhatava intravenoosse annuse manustamiseks. Annustamine

Crohni tõbi või haavandiline koliit Ravi Usymroga alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse mitut Usymro 130 mg viaali. Viaalide täpne arv on esitatud tabelis 1 (ettevalmistamine vt lõik 6.6).

Tabel 1. Usymro algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise Soovitatav annusa 130 mg viaalide arv ajal ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg

Esimene subkutaanne annus tuleb manustada 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate annuste manustamisskeemi kohta vt Usymro süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole Usymro kasutamist uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed Crohni tõbi lastel (2-aastased ja vanemad) Patsiendid kehakaaluga vähem kui 40 kg (annustamine kehapindala (BSA – Body Surface Area) alusel) Ravi alustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) annusega, mis sõltub patsiendi kehapindalast (BSA), vt tabel 2. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse tabelis 2 näidatud infusioonilahuse kogust, mis tõmmatakse välja vastavast arvust Usymro 130 mg viaalidest.

Tabel 2. Usymro algne intravenoosne annus Patsiendi BSA vahemik (m²) Soovitatav annus Infusioonilahuse 130 mg viaalide arv annustamise ajal (mg) kogus (ml) Kehakaal < 40 kg 0,40 kuni < 0,62 130 mg 26 ml 1 viaal 0,62 kuni < 0,95 200 mg 40 ml 2 viaali 0,95 kuni < 1,25 260 mg 52 ml 2 viaali ≥ 1,25 325 mg 65 ml 3 viaali

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg (annustamine kehakaalu alusel) Usymroga ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse nii mitut Usymro 130 mg viaali, nagu on näidatud tabelis 3 (ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6).

Tabel 3. Usymro algne intravenoosne annus

Patsiendi kehakaal Soovitatav annusa 130 mg viaalide arv annustamise ajal ≥ 40 kg kuni ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg

Esimene subkutaanne annus tuleb manustada 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate annuste manustamisskeemi kohta vt Usymro süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2. Usymro ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Haavandiline koliit lastel Usymro ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Usymro 130 mg on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse vähemalt ühe tunni jooksul. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos). Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse Usymro manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb korduvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Usymroga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Usymrot ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi ravi tuleb alustada enne Usymro manustamist. Enne Usymroga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravikuuri ei ole võimalik kinnitada. Usymrot saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Usymrot ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel, nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnel patsiendil, kes said ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ravi ajal ustekinumabiga pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb Usymro manustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne ravi immunosupressantide või PUVA-ga, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat ravi ja Usymro kasutamine tuleb lõpetada (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes täheldati infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile. Kui täheldatakse tõsist või eluohtlikku reaktsiooni, tuleb alustada sobivat ravi ja ustekinumabi kasutamine tuleb lõpetada.

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka pärast kortikosteroidide manustamist. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed atakid. Ravi ajal ustekinumabiga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid. Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guérin’i; BCG) ei soovitata koos Usymroga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ustekinumabi saavatel patsientidel elusvaktsiinide vahendusel infektsiooni sekundaarse ülekande kohta andmed puuduvad. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb ravi ustekinumabiga pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad Usymrot, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi Usymroga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1). Samaaegne immunosupressiivne ravi Psoriaasi uuringutes ei ole hinnatud ustekinumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või fototeraapiaga. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Usymro samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib mõjutada allergia immunoteraapiat.

Tõsised nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Usymroga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades, või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega. Teadaolevat toimet omavad abiained

Usymro sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuid Usymro lahjendatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik 6.6).

Ravim sisaldab 10,4 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 130 mg/26 ml viaalis, mis vastab 0,40 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Usymroga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Ustekinumabi kasutamise ohutust ja efektiivsust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ega efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Usymro kasutamist raseduse ajal vältida. Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine Avaldatud kirjandusest pärinevad piiratud andmed viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb otsustada,

kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada ravi Usymroga, arvestades imetamise kasu lapsele ja Usymroga ravi kasu naisele.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Usymro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). Ustekinumabiga teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad täiskasvanud patsientide ekspositsiooni ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 4 on toodud kokkuvõte täiskasvanute psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: peapööritus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere Sage: orofarüngeaalne valu ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: sügelus kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, * Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 930 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 434 patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsientaastat 6710 patsiendil, oli jälgimisperioodi kestuse mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 15 227 patsientaasta kohta) ning teatatud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi platseebokontrolliga kliiniliste uuringute ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (1 patsient jälgimisperioodi 929 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient

jälgimisperioodi 434 patsientaasta kohta). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (4 patsienti jälgimisperioodi 929 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti jälgimisperioodi 433 patsientaasta kohta). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsientaastat 6710 patsiendil, oli jälgimisperioodi kestuse mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mittemelanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi järgi]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mittemelanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3: 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus- ja infusioonireaktsioonid Täiskasvanute Crohni tõve ja haavandilise koliidi intravenoosse sissejuhatava ravi uuringutes ei teatatud ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt ühestki anafülaksia või muu tõsise infusioonireaktsiooni juhtumist. Neis uuringutes teatati infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimetest 2,2%-l 785-st platseeboravi saanud patsientidest ja 1,9%-l 790-st ustekinumabi soovitatava annusega ravitud patsiendist. Laste Crohni tõve uuringus esines üks tõsine ja üks mittetõsine infusioonireaktsioon. Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile (vt lõik 4.4).

Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul, ning teine uuring viidi läbi 44-l 6...11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

2-aastased ja vanemad Crohni tõvega lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel. I faasi uuringus jälgiti 34 patsienti kuni 240 nädala jooksul ja III faasi uuringus jälgiti 101 patsienti kuni 68 nädala jooksul. Üldiselt oli ohutusprofiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on manustatud intravenoosselt kuni 6 mg/kg üksikannuseid ilma annust piirava toksilisuse tekketa. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05. Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 ühise valgu p40 alaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades p40 seondumist immuunrakkude pinnal ekspresseeritava IL-12Rβ1 retseptorvalguga. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 ega IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt IL-12 ja/või IL-23 retseptoritega rakkude komplemendi või antikehade vahendatud tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells, APC), nagu makrofaagid ja dendriitrakud, ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunfunktsioonides; IL-12 stimuleerib naturaalseid tapjarakke ja soosib CD4+ T-rakkude diferentseerumist T-abistajarakkude 1 (Th1) fenotüübi suunas; IL-23 indutseerib T-abistajarakkude 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunvahendatud haigustega, nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit.

IL-12 ja IL-23 ühise p40 alaühikuga seondudes võib ustekinumab avaldada kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve kui ka haavandilise koliidi korral, katkestades Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi ustekinumabiga sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini sisaldust. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised püsisid üldiselt kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine Psoriaasi pikaajalise jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmas. Sarnasel osal täiskasvanud patsientidest tekkisid kaitsvad pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad ning antikehade tiitrid olid ustekinumabiga ravitud ja kontrollrühma patsientidel sarnased.

Kliiniline efektiivsus

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitusravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi. Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile

manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravivastuseta), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravivastuseta) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus. Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega, ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud (68,6%) või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 5. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

8. nädal

Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100 punkti), 6. nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100 punkti), 8. nädal Ravivastus 70 punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

3. nädal

Ravivastus 70 punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

6. nädal

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine. Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra. * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt Usymro süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõte).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 6).

Tabel 6. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c

Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud

patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine. * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti. ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi. § Patsiendid, kellel puudus ravivastus TNFαvastasele-ravile või kes seda ei talunud. a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra võrreldes ravieelse väärtusega. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni. Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist, enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kellel oli alguses tekkinud ravivastusustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kellel tekkis ravivastus ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja kes randomiseeriti säilitusravi uuringu alguses platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamik patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ravi ustekinumabiga, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast ustekinumabi esimese subkutaanse annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF-vastane ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = –2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = –0,7, p = 0,012). Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumabiga ravi 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 MCSS (Mental Component Summary Score, vaimse komponendi kokkuvõtte skoor) skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 PCSS (Physical Component Summary Score, füüsilise komponendi kokkuvõtte skoor) skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani.

Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6…12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 7). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 7. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta 8% 21%b paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt Usymro süstelahuse (viaalis) ja Usymro süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõtted, lõik 4.2).

44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 8).

Tabel 8. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38%b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d bioloogiline ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e kui ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71%a 68%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d bioloogiline ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e kui ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51%a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42%a 38%b Kestev remissioonǁ 35% 57%c 48%d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68%c 62%d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon 28% 48%c 41%d ja limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα

antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal.

16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%.

Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44…220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt

rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, millest enamik on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud ustekinumabi suurenenud kliirensiga Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel. Toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel. Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselise III faasi uuringu (UNITI-Jr) vaheanalüüsis hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101 lapsel vanuses 2 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10 kg, kes said ravi 48 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 40 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasati 2 patsienti vanuses 2…5 aastat ja 18 patsienti vanuses 6…11 aastat; 29 patsiendi kehakaal oli vähem kui 40 kg, sh 11 patsiendi kehakaal vähem kui 30 kg. Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 250 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 60 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt Usymro süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel.

Efektiivsuse tulemused

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 84,2% (85/101). 101 patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85 patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis 9 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 9. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal

Kliiniline remissioon* 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85) Kortikosteroidideta kliiniline 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85) remissioon§ Kliiniline remissioon patsientidel, 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal* Kliiniline ravivastus† 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85)

Endoskoopiline ravivastus£ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti. § Kortikosteroidideta remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist võrreldes ravieelsega ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle ravieelne SES-CD skoor oli ≥ 3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist.

Mõlema raviskeemi patsiendid (ravi iga 12 nädala või iga 8 nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8. nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8 nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon < 1,4 µg/ml), olid sobivad osalemaks valikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16 nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90 mg ustekinumabi või 60 mg/m2 ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga 4 nädala järel. Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26 patsienti. Osalenud patsientidest 11 (42,3%) viidi üle iga 12 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele ning 15 (57,7%) viidi üle iga 8 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele. 16. nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8). Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised (SD) muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -6,65 (18,609) mg/ml ja -716,9 (2597,66) mg/kg.

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast soovitatava sissejuhatava annuse intravenoosset manustamist oli Crohni tõvega patsientidel 1 tund pärast infusiooni ustekinumabi mediaanne maksimaalne kontsentratsioon seerumis 126,1 mikrogrammi/ml ja 127,0 mikrogrammi/ml haavandilise koliidiga patsientidel.

Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (V) vahemikus 57…83 ml/kg. Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi mediaan vahemikus 1,99…2,34 ml/ kg ööpäevas. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t ) oli haavandilise koliidi, Crohni tõve, psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15…32 ööpäeva. Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09…4,5 mg/kg. Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole intravenoosse ustekinumabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini sisaldus seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistidega ravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ± 20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 või IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust. Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimi koostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5).

Lapsed 2-aastastel ja vanematel Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 10 kg olid ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis üldiselt võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmas täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Makaakidega läbiviidud arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. IL-12/23 analoogse antikeha kasutamisel hiirtel ei täheldatud kahjulikku toimet emaste fertiilsusindeksitele.

Loomkatsetes kasutatud annused olid kuni ligikaudu 45 korda suuremad kui psoriaasihaigetele manustamiseks ette nähtud suurim võrdväärne annus ning ahvidel saavutati maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis, mis olid enam kui 100 korda suuremad kui inimestel täheldatud.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabiga läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, mis on ristreaktiivsed näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat Metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Usymrot tohib lahjendada ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Usymrot ei tohi manustada samaaegselt sama infusioonitee kaudu koos teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Mitte lasta külmuda.

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kontsentratsioonide vahemikus 1,04…2,08 mg/ml 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja 8 tunni jooksul temperatuuril 15 °C…25 °C. Kui preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

26 ml lahust I tüüpi klaasist 30 ml viaalis, mis on suletud kaetud klorobutüülkummist punnkorgiga. Usymro on pakendites, milles on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge, värvitu kuni helekollane. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi.

Lahjendamine Usymro infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama ja ette valmistama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilist tehnikat.

1. Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga vähemalt 40 kg arvutage välja annus ja vajalik Usymro viaalide arv (vt lõik 4.2, tabel 1, tabel 3) või lastele kehakaaluga alla 40 kg arvutage välja annus ja vajalik Usymro viaalide arv patsiendi kehapindala (BSA) alusel. Üks 26 ml Usymro viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi. 2. Tõmmake 250 ml infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Usymro kogusele (iga vajamineva Usymro viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26 ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2 viaali, tuleb eemaldada 52 ml, 3 viaali kasutamisel 78 ml ja 4 viaali kasutamisel 104 ml). 3. Tõmmake igast viaalist süstlasse 26 ml Usymrot ning lisage ravim 250 ml infusioonikotti. Infusioonikoti lõplik maht peab olema 250 ml. Segage ettevaatlikult. 4. Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg sõltub annus patsiendi BSA-st ning manustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) Usymro annusena. Tõmmake 100 ml mahuga infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Usymro kogusele. Tõmmake igast Usymro viaalist välja vajalik õige kogus ja lisage see 100 ml infusioonikotti. Lõplik kogus infusioonikotis peab olema 100 ml. Segage ettevaatlikult. 5. Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrkehasid või kui lahuse värvus on muutunud. 6. Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina. Lahjendatud ravimi infundeerimine peab olema lõpetatud kaheksa tunni jooksul alates infusioonikotis lahjendamisest. 7. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1957/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 45 mg süstelahus Usymro 45 mg süstelahus süstlis Usymro 90 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Usymro 45 mg süstelahus Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

Usymro 45 mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses. Usymro 90 mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Sisaldab polüsorbaati Üks ml Usymro 45 mg ja 90 mg süstelahust sisaldab 0,10 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus, mille pH on 5,7…6,3 ja osmolaalsus on 260…340 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus teistele süsteemsetele raviviisidele, sh tsüklosporiin, metotreksaat või PUVA ravi (psoraleen ja A-ultraviolettkiirgus), või kellele need on vastunäidustatud või kes nimetatud raviviise ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kellel puudub piisav ravivastus teistele süsteemsetele raviviisidele või fototeraapiale või kes neid ei talu (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit (PsA) Usymro üksinda või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kellel eelnev ravi mittebioloogiliste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi täiskasvanutel

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFalfa antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi lastel

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Usymro on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Usymroga tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks Usymro on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas Subkutaanselt manustatav Usymro algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Patsiendid kehakaaluga > 100 kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse nahaalusi 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 5).

Psoriaatiline artriit (PsA) Subkutaanselt manustatav Usymro algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole Usymro kasutamist uuritud.Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed Usymro ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud. Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad) Kehakaalul põhinev soovitatav Usymro annus on näidatud allpool (tabelid 1 ja 2). Usymrot tuleb manustada nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant.

Tabel 1. Soovitatav Usymro annus psoriaasiga lastel

Kehakaal annustamise hetkel Soovitatav annus ≥ 60…≤ 100 kg 45 mg

Et arvutada süstitavat kogust (ml) patsientidele, kelle kehakaal on < 60 kg, kasutage valemit: kehakaal (kg) x 0,0083 (ml/kg) või vt tabel 2. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,01 ml suurusjärguni ja manustada 1 ml gradueeritud süstlaga. Lastele, kes vajavad 45 mg täisannusest väiksemat annust, on saadaval 45 mg viaal.

Tabel 2. Usymro süstitavad kogused psoriaasiga lastele, kelle kehakaal on < 60 kg Kehakaal annustamise hetkel (kg) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15

19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17

22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21

26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24

30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27

34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30

37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32

40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36

44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38

47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42

51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45

55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48

59 44,3 0,49

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ravi ei ole 28. nädalaks tulemusi andnud.

Crohni tõbi ja haavandiline koliit Raviskeemi alusel manustatakse Usymro esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Usymro 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1). Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast 8-nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Usymro ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Usymroga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõve ja haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole Usymro kasutamist uuritud.Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Crohni tõbi lastel (2-aastased ja vanemad) Raviskeemi alusel manustatakse Usymro esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Patsiendid kehakaaluga vähem kui 40 kg (annustamine kehapindala (BSA – Body Surface Area) alusel) Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg on soovitatav säilitusannus subkutaanselt manustatav annus, mis põhineb patsiendi kehapindalal (BSA), vt tabel 3. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,1 ml täpsusega ja manustada, kasutades 1 ml gradueeritud süstalt.

Tabel 3. Süstitavad kogused Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg Patsiendi BSA vahemik Soovitatav annus Süstitav kogus 45 mg/0,5 ml (m2) annustamise ajal (mg) (ml) viaalide arv Kehakaal < 40 kg 0,40 kuni < 0,62 36 mg 0,4 1 viaal 0,62 kuni < 0,95 45 mg 0,5 1 viaal* 0,95 kuni < 1,25 63 mg 0,7 2 viaali ≥ 1,25 90 mg 1,0 2 viaali* * Vajaliku annuse manustamiseks võib 45 mg/0,5 ml viaali asemel teise võimalusena kasutada süstli ravimvormi.

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg (annustamine kehakaalu alusel) Soovitatav säilitusannus Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg on 90 mg subkutaanselt.

Annustamissagedus lastel (2-aastased ja vanemad) Esimene Usymro subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes saavad ravi iga 12 nädala järel ja kellel kaob ravivastus, võib annustamissagedust suurendada intervallini iga 8 nädala järel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Nendel patsientidel, kes saavad ravi iga 12 või 8 nädala järel ja kellel kaob ravivastus ning kelle ustekinumabi minimaalne sisaldus on väike (< 1,4 μg/ml valideeritud ECLIA või ELISA testmeetodil või võrreldaval uuringul), võib olla kasu annustamisintervalli lühendamisest annustamiseni iga 4 nädala järel, kui see on kliiniliselt näidustatud. Pärast üleminekut annustamisele iga 4 nädala järel tuleb veelkord määrata minimaalset sisaldust kas 12 või 16 nädala pärast. Kui minimaalne sisaldus on

> 7,2 µg/ml ja patsiendil on tekkinud ravivastus ning ravivastus püsib, võib annustamisintervalli muuta tagasi annustamisele iga 8 nädala järel.

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast annuse kohandamist ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Usymro ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite, 5-aminosalitsülaatide (5-ASA), antibiootikumide ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Usymroga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele neid ravimeid vähendada või ära jätta.

Usymro ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Haavandiline koliit lastel Usymro ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Usymro 45 mg viaalid ning 45 mg ja 90 mg süstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad Usymrot süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud Usymro koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud tõsiseid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8). Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse Usymro manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb korduvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Usymroga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Usymrot ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi ravi tuleb

alustada enne Usymro manustamist. Enne Usymroga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravikuuri ei ole võimalik kinnitada. Usymrot saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Usymrot ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel, nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnel patsiendil, kes said ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis Usymroga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb Usymro manustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne ravi immunosupressantide või PUVA-ga, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat ravi ja Usymro kasutamine tuleb lõpetada (vt lõik 4.8).

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka pärast kortikosteroidide manustamist. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed atakid. Ravi ajal ustekinumabiga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid. Ülitundlikkus lateksi suhtes Usymro süstlis oleva süstla nõelakate on toodetud kuivast naturaalkummist (lateksi derivaadist), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone lateksi suhtes tundlikel isikutel.

Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guérin’i; BCG) ei soovitata koos Usymroga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ustekinumabi saavatel patsientidel elusvaktsiinide vahendusel infektsiooni sekundaarse ülekande kohta andmed puuduvad. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb Usymroga ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Patsiendid, kes saavad Usymrot, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi Usymroga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi Psoriaasi uuringutes ei ole hinnatud ustekinumabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis immunosupressantidega, sh bioloogiliste ravimite või fototeraapiaga. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja ustekinumabi samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib mõjutada allergia immunoteraapiat.

Tõsised nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Usymroga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades, või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega. Patsientide erirühmad

Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 45 mg/0,5 ml viaalis ja PFS-is ning 0,10 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes 90 mg/ml PFS-is, mis vastab 0,10 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Usymroga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Ustekinumabi kasutamise ohutust ja efektiivsust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ega efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ega efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Usymro kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine Avaldatud kirjandusest pärinevad andmed viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb otsustada, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada ravi Usymroga, arvestades imetamise kasu lapsele ja Usymroga ravi kasu naisele. Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Usymro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). Ustekinumabiga teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad täiskasvanud patsientide ekspositsiooni ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 4 on toodud kokkuvõte täiskasvanute psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon Närvisüsteemi häired Sage: peapööritus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere Sage: orofarüngeaalne valu ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: sügelus kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, * Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 930 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 434 patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsientaastat 6710 patsiendil, oli jälgimisperioodi kestuse mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 tõsist infektsiooni jälgimisperioodi 15 227 patsientaasta kohta) ning teatatud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilise platseebokontrolliga uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (1 patsient jälgimisperioodi 929 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient jälgimisperioodi 434 patsientaasta kohta). Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (4 patsienti jälgimisperioodi 929 patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti jälgimisperioodi 433 patsientaasta kohta). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsientaastat 6710 patsiendil, jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mittemelanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi järgi]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mittemelanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mittemelanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3: 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrollitud perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul, ning teine uuring viidi läbi 44-l 6...11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

2-aastased ja vanemad Crohni tõvega lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel. I faasi uuringus jälgiti 34 patsienti kuni 240 nädala jooksul ja III faasi uuringus jälgiti 101 patsienti kuni 68 nädala jooksul. Üldiselt oli ohutusprofiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05. Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 ühise valgu p40 alaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades p40 seondumist immuunrakkude pinnal ekspresseeritava IL-12Rβ1 retseptorvalguga. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 ega IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt IL-12 ja/või IL-23 retseptoritega rakkude komplemendi või antikehade vahendatud tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells, APC), nagu makrofaagid ja dendriitrakud, ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunfunktsioonides; IL-12 stimuleerib naturaalseid tapjarakke ja soosib CD4+ T-rakkude diferentseerumist T-abistajarakkude 1 (Th1) fenotüübi suunas; IL-23 indutseerib T-abistajarakkude 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunvahendatud haigustega, nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit.

IL-12 ja IL-23 ühise p40 alaühikuga seondudes võib ustekinumab avaldada kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve kui ka haavandilise koliidi korral, katkestades Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähendas ravi ustekinumabiga sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, sh C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini sisaldust. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised püsisid üldiselt kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine Psoriaasi pikaajalise jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmas. Sarnasel osal täiskasvanud patsientidest tekkisid kaitsvad pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad ning antikehade tiitrid olid ustekinumabiga ravitud ja kontrollrühma patsientidel sarnased.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud) Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes. Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI – Psoriasis Area and

Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes ravieelsega) nii nädalatel 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ravi ustekinumabiga nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravirühmade lõikes ravieelselt üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli ravieelselt 17 kuni 18, ravieelne kehapindala (BSA – Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI – Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10…12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA – Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid ravi algusest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 5 ja 6).

Tabel 5. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) Psoriaasi uuring 1

Randomiseeritud patsientide 255 255 256 250 243 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%)

PGAb puhas või minimaalne 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI 75 ravivastuse N 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90

PASI 75 ravivastuse N 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%)

Psoriaasi uuring 2 Randomiseeritud patsientide 410 409 411 397 400 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)

PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb puhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280

PASI 75 ravivastuse N 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI 75 ravivastuse N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%)

a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel 6. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide 347 209 347 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a (%)

≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244 PASI 75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg patsientide arv 96 58 103 PASI 75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ravi ustekinumabiga pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravirühmas märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes ravieelsega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks – Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja sügeluse visuaalanaloogskaala (VAS – Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravirühmas samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ – Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravirühmas samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud) Ustekinumab on näidanud täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist. Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigese ja ≥ 5 tundliku liigese) hoolimata

ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Iga PsA alatüübiga patsient kaasati uuringusse, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli ravieelselt vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti ravi saamiseks ustekinumabiga kas 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Ligikaudu 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (≤ 25 mg nädalas). PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) α vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNFα vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNFα vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtmises võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 7.

Tabel 7. Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks.

Randomiseeritud patsientide arv ACR 20 ravivastus, N (%) ACR 50 ravivastus, N (%) 18 (9%) 7 (7%) ACR 70 ravivastus, N (%) 5 (2%) 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥ 3% BSAd patsientide arv 146 145 149 80 80 81 PASI 75 ravivastus, N (%) 4 (5%) PASI 90 ravivastus, N (%) Kombineeritud PASI 75 ja 40 62 24 31 ACR 20 ravivastus, N (%) (28%)a (42%)a (30%)a (38%)a ≤ 100 kg patsientide arv 154 153 154 74 74 73 ACR 20 ravivastus, N (%) 32 (43%) 34 (47%) ≥ 3% BSAd patsientide arv 105 105 111 54 58 57 PASI 75 ravivastus, N (%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) > 100 kg patsientide arv 52 52 50 30 29 31 ACR 20 ravivastus, N (%) 8 (15%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

≥ 3% BSAd patsientide arv 41 40 38 26 22 24 PASI 75 ravivastus, N (%) 2 (5%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Patsientide arv, kellel moodustas psoriaasist põhjustatud nahakahjustus ravieelselt ≥ 3% kehapinnast ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest.

Patsientide hulk, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga. Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFα vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel oli ravieelselt entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas (ei olnud statistiliselt oluline) olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal.

Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes ravieelseega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena ravi algusest kuni 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40 (p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku võimetuse indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)]. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes ravieelsega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes ravieelsega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F)] skooris võrreldes platseeboga.

Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal.

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitusravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi. Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravivastuseta), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravivastuseta) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega, ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 8). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 8. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

8. nädal

Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100 punkti), 6. nädal

Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100 punkti), 8. nädal Ravivastus 70 punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

3. nädal

Ravivastus 70 punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

6. nädal

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine. Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra. * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine. ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 9).

Tabel 9. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c

Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72)

patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud

patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine. * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti. ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi. § Patsiendid, kellel puudus ravivastus TNFα-vastasele ravile või kes seda ei talunud. a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra võrreldes ravieelse väärtusega.16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kellel oli alguses tekkinud ravivastus ustekinumabi sissejuhatavale ravile. 131 patsiendist, kellel tekkis ravivastus ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja kes randomiseeriti säilitusravi uuringu alguses platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamik patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ravi ustekinumabiga, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast ustekinumabi esimese subkutaanse annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNFravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = –2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = –0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumabiga raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 MCSS (Mental Component Summary Score, vaimse komponendi kokkuvõtte skoor) skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 PCSS (Physical Component Summary Score, füüsilise komponendi kokkuvõtte skoor) skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani. Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6…12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni

16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 10). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 10. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b

Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta 8% 21%b paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt Usymro süstelahuse (viaalis) ja Usymro süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõtted, lõik 4.2).

44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 11).

Tabel 11. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38%b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d bioloogiline ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e kui ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71%a 68%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d bioloogiline ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e kui ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51%a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42%a 38%b Kestev remissioonǁ 35% 57%c 48%d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68%c 62%d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon 28% 48%c 41%d ja limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1.

§ Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%.

Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44…220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse

komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus

Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, millest enamik on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel. Naastuline psoriaas lastel On näidatud, et ustekinumab parandab 6-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel nähte ja sümptomeid ning tervisega seotud elukvaliteeti.

Noorukid (12...17-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 110-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 12…17-aastasel lapsel mitmekeskuselises III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CADMUS). Patsiendid randomiseeriti saama kas platseebot (n = 37), ustekinumabi soovitatavat annust (vt lõik 4.2, n = 36) või poolt ustekinumabi soovitatavast annusest (n = 37) subkutaanse süstena nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. 12. nädalal viidi platseebot saanud patsiendid üle ravile ustekinumabiga.

Uuringusse sobisid patsiendid, kellel oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3, BSA haaratus vähemalt 10% ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 60%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 11%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90, laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) muutust algtasemest, PedsQL-i (Paediatric Quality of Life Inventory) skaala koguskoori muutust algtasemest 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal märkimisväärselt suuremat paranemist psoriaasi osas ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 12).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Erinevus ustekinumabiga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel nende patsientide proportsioonis, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) või kes saavutasid PASI 75, tekkis esimesel algtasemejärgsel visiidil 4. nädalal ja saavutas maksimumi 12. nädalaks. PGA, PASI, CDLQI ja PedsQL paranemine püsis kuni 52. nädalani (tabel 12).

Tabel 12. 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Randomiseeritud patsiente 37 36 35 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) PGA puhas (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI PASI 75 reageerijad 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI 90 reageerijad 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) PASI 100 reageerijad 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI 0 või 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL

Muutus algtasemest Keskmine (SD)d a p < 0,001 b CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. c p = 0,002 d PedsQL: PedsQL on üldine tervisega seotud elukvaliteedi näitaja, mis on välja töötatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Platseeborühmas 12. nädalaks, n = 36 e p = 0,028 Platseebokontrolliga perioodil 12. nädalani olid nii soovitatavat annust kasutavad kui ka soovitatavast annusest poole väiksemat annust kasutavad rühmad üldiselt esmase tulemusnäitaja poolest võrreldavad (vastavalt 69,4% ja 67,6%), kuigi kõrgema taseme efektiivsuse kriteeriumides (nt PGA puhas (0), PASI 90) oli tõendeid annusele reageerimisest. Pärast 12. nädalat oli soovitatavat annust kasutavas rühmas efektiivsus üldiselt parem ja püsivam kui soovitatavast annusest poole väiksemat annust kasutavas rühmas, milles iga 12. nädala annustamisintervalli lõpuks täheldati sagedamini tagasihoidlikku efektiivsuse vähenemist. Soovitatavat annust kasutava ja soovitatavast annusest poole väiksemat annust kasutava rühma ohutusprofiilid olid sarnased. Lapsed (6...11-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti avatud üheharulises mitmekeskuselises III faasi uuringus (CADMUS Jr.) 44-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6...11-aastasel lapsel. Patsiendid said ravi ustekinumabi soovitatava annusega (vt lõik 4.2; n = 44), mis manustati subkutaanse süstena nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. Uuringusse sobisid patsiendid, kellel oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 ja BSA haaratus vähemalt 10% ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 43%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 5%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90 ja laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) muutust algtasemest 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal kliiniliselt olulist paranemist psoriaasi osas ja tervisega seotud elukvaliteedis (tabel 13).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Nende patsientide osakaal, kelle PGA skoor oli 12. nädalal puhas (0) või minimaalne (1), oli 77,3%. Efektiivsust (määratletud kui PGA 0 või 1) täheldati juba esimesel ravi alustamisele järgnenud visiidil 4. nädalal ning patsientide osakaal, kes saavutasid PGA skoori 0 või 1, suurenes kuni 16. nädalani ja jäi siis suhteliselt stabiilseks kuni 52. nädalani. PGA, PASI ja CDLQI paranemine püsis kuni 52. nädalani (tabel 13).

Tabel 13. 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Kaasatud patsientide arv 44 41 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA puhas (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI PASI 75 reageerijad 37 (84,1%) 36 (87,8%) PASI 90 reageerijad 28 (63,6%) 29 (70,7%)

PASI 100 reageerijad 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Ravieelselt CDLQI > 1 väärtusega patsiendid CDLQI 0 või 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselise III faasi uuringu (UNITI-Jr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101 lapsel vanuses 2 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10 kg, kes said ravi 48 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 40 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasati 2 patsienti vanuses 2…5 aastat ja 18 patsienti vanuses 6…11 aastat; 29 patsiendi kehakaal oli vähem kui 40 kg, sh 11 patsiendi kehakaal vähem kui 30 kg. Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 250 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 60 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt Usymro süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes ravieelsega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 84,2% (85/101).

101 patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85 patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis 14 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 14. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal Kliiniline remissioon* 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85) Kortikosteroidideta kliiniline 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85) remissioon§

Kliiniline remissioon patsientidel, 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal* Kliiniline ravivastus† 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85) Endoskoopiline ravivastus£ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti.

§ Kortikosteroidideta remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist võrreldes ravieelsega ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle ravieelne SES-CD skoor oli ≥ 3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist.

Mõlema raviskeemi patsiendid (ravi iga 12 nädala või iga 8 nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8. nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8 nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon < 1,4 µg/ml), olid sobivad osalemaks valikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16 nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90 mg ustekinumabi või 60 mg/m2 ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga 4 nädala järel. Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26 patsienti. Osalenud patsientidest 11 (42,3%) viidi üle iga 12 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele ning 15 (57,7%) viidi üle iga 8 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele. 16. nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis. Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised (SD) muutused võrreldes ravieelsega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -6,65 (18,609) mg/ml ja -716,9 (2597,66) mg/kg.

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidi ja haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel isikutel oli mediaanaeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (t ) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse nahaalust manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg nahaaluse annuse manustamist olid t -i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega. Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%.

Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (V) vahemikus 57…83 ml/kg. Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada. Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi mediaan vahemikus 1,99…2,34 ml /kg ööpäevas. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t ) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15…32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile. Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09…4,5 mg/kg või pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24…240 mg. Ühekordne annus versus mitmekordsed annused Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21…0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47…0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69 mikrogrammi/ml kuni 3,09 mikrogrammi/ml või 0,92 mikrogrammi/ml kuni 1,19 mikrogrammi/ml 90 mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli ustekinumabi seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse rühmas võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse rühmas täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

Annustamisintervallide kohandamine Põhinedes Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad kontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Crohni tõve korral seostus annuse kohandamine 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhise simulatsiooniga, et kohandades annust 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi minimaalsete tasakaalukontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni- ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel. Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini sisaldus seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistidega ravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ± 20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabi farmakokineetikat mõjutaks.

Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstla või pen-süstliga oli võrreldav.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5). Lapsed

Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis 6…17-aastastel psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva soovitatud annusega, olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute annusega ravitud täiskasvanute omadega, samas kui ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis olid psoriaasiga 12...17-aastastel lastel (CADMUS), keda raviti kehakaalul põhinevast soovitatavast annusest poole väiksema annusega, üldiselt väiksemad kui täiskasvanutel.

Seerumi tasakaalukontsentratsioonid Crohni tõvega lastel vanuses 2 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10 kg olid võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmas täheldatuga.

Patsientidel, kellel esines ravivastuse kadumine ja ustekinumabi väike sisaldus, kohandati annust säilitusravi annuseni, mida manustati iga 4 nädala järel. Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis suurenesid pärast annuse eskaleerimist ning püsisid kontsentratsioonivahemikus, mis vastab täiskasvanute heakskiidetud annusele iga 8 nädala järel manustamise korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Makaakidega läbiviidud arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. IL-12/23 analoogse antikeha kasutamisel hiirtel ei täheldatud kahjulikku toimet emaste fertiilsusindeksitele.

Loomkatsetes kasutatud annused olid kuni ligikaudu 45 korda suuremad kui psoriaasihaigetele manustamiseks ette nähtud suurim võrdväärne annus ning ahvidel saavutati maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis, mis olid enam kui 100 korda suuremad kui inimestel täheldatud.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabiga läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, mis on ristreaktiivsed näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Usymro 45 mg süstelahus 2 aastat Usymro 45 mg süstelahus süstlis 3 aastat

Usymro 90 mg süstelahus süstlis 3 aastat

Üksikuid süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühe kuni 40-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage väliskarbile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil süstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 40-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikuid süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 30 °C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Usymro 45 mg süstelahus 0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 2 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist punnkorgiga.

Usymro 45 mg süstelahus süstlis 0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaat) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

Usymro 90 mg süstelahus süstlis 1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaat) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

Usymro on pakendites, milles on 1 viaal või pakendites, milles on 1 süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali või süstlit ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist visuaalselt hinnata osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi, hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb Usymrol lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

Usymro ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit kasutada. Usymro tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalis või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Süstalt, nõela ja viaali ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Üheannuselise viaaliga on soovitatav kasutada 1 ml süstalt koos nõelaga, mille suurus on 27 G, ½ tolli (13 mm).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Usymro 45 mg süstelahus EU/1/25/1957/001

Usymro 45 mg süstelahus süstlis EU/1/25/1957/002

Usymro 90 mg süstelahus süstlis

EU/1/25/1957/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress Bio-Thera Solutions, Ltd. 155 Yaotianhe Street Huangpu District Guangzhou, Guangdong Hiina 511356

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 130 mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml kontsentraadis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, metioniin, polüsorbaat 80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 130 mg/26 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks Intravenoosne pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1957/004

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI SILDIL (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Usymro 130 mg steriilne kontsentraat ustekinumabum Intravenoosne pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

130 mg/26 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VIAALI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 45 mg süstelahus ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45 mg/0,5 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1957/001

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Usymro 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI SILDIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Usymro 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 45 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45 mg/0,5 ml 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 40 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1957/002

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Usymro 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI SILDIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Usymro 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Usymro 90 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 90 mg/1 ml 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 40 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1957/003

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Usymro 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI SILDIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Usymro 90 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90 mg/1 ml

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

TEKST BLISTERPAKENDIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

TEKST BLISTERPAKENDIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU