RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vaborem 1 g/1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1 g meropeneemile, ja 1 g vaborbaktaami.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 50 mg meropeneemi ja 50 mg vaborbaktaami (vt lõik 6.6).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab ligikaudu 10,9 mmol naatriumi (ligikaudu 250 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni helekollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vaborem on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• kuseteede tüsistunud infektsioon, sh püelonefriit;
• kõhuõõne tüsistunud infektsioon:
• haiglatekkene kopsupõletik, sealhulgas ventilaatorpneumoonia.

Teadaolevalt või arvatavalt ükskõik millise eelloetletud infektsiooniga seotud baktereemiaga patsientide ravi.

Vaborem on näidustatud ka gramnegatiivsetest aeroobsetest organismidest põhjustatud infektsioonide raviks piiratud ravivõimalustega täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Vaborem’i võib kasutada gramnegatiivsetest aeroobsetest organismidest põhjustatud infektsioonide raviks piiratud ravivõimalustega täiskasvanud patsientidel ainult pärast konsulteerimist arstiga, kellel on piisavalt kogemusi nakkushaiguste ravi alal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine Tabelis 1 on esitatud soovitatavad intravenoossed annused patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 40 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Tabel 1. Soovitatav intravenoosne annus patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 40 ml/min1 Infektsiooni tüüp Vaborem Sagedus Infusiooni Ravi kestus Kuseteede tüsistunud 2 g/2 g Iga 3 tundi 5 kuni 10 päeva2 infektsioon, sh 8 tunni järel püelonefriit

Kõhuõõne tüsistunud 2 g/2 g Iga 3 tundi 5 kuni 10 päeva2 infektsioon 8 tunni järel

Haiglatekkene, sealhulgas 2 g/2 g Iga 3 tundi 7 kuni 14 päeva ventilaatorpneumoonia 8 tunni järel

Teadaolevalt või 2 g/2 g Iga 3 tundi Kestus olenevalt arvatavalt ükskõik millise 8 tunni järel infektsiooni eelloetletud kohast infektsiooniga seotud baktereemia

Gramnegatiivsetest 2 g/2 g Iga 3 tundi Kestus olenevalt aeroobsetest 8 tunni järel infektsiooni organismidest kohast põhjustatud infektsioonid piiratud ravivõimalustega patsientidel 1 Arvutatud Cockcrofti-Gaulti valemi järgi 2 Ravi võib jätkata kuni 14 päeva

Erirühmad

Eakad Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Tabelis 2 on esitatud soovitused annuse kohandamiseks patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens ≤ 39 ml/min.

Meropeneemi ja vaborbaktaami on võimalik eemaldada hemodialüüsi teel (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustuse suhtes kohandatud annused tuleb manustada pärast dialüüsi lõpetamist.

Tabel 2. Soovitatav intravenoosne annus patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens ≤ 39 ml/min Kreatiniini kliirens Soovitatav Annuse intervall Infusiooni kestus (ml/min1) annustamisskeem2

20 kuni 39 1 g/1 g Iga 8 tunni järel 3 tundi 10 kuni 19 1 g/1 g Iga 12 tunni järel 3 tundi Vähem kui 10 0,5 g/0,5 g Iga 12 tunni järel 3 tundi

1 Arvutatud Cockcrofti-Gaulti valemi järgi 2 Ravi soovitatavat kestust vt tabelist 1 Maksafunktsiooni kahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Merepeneemi/vaborbaktaami ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Intravenoosne.

Vaborem’i manustatakse intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Ülitundlikkus ükskõik millise karbapeneemi rühma kuuluva antibakteriaalse aine suhtes.

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millist muud tüüpi beetalaktaamide rühma kuuluva antibakteriaalse aine suhtes (nt penitsilliinid, tsefalosporiinid või monobaktaamid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Meropeneemi ja/või meropeneemi/vaborbaktaami kasutamisel on esinenud tõsiseid ja vahel surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või muude beetalaktaamidest antibakteriaalsete ainete suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi/vaborbaktaami suhtes. Enne ravi alustamist Vaborem’iga tuleb hoolikalt uurida, kas varem on esinenud ülitundlikkusreaktsioone beetalaktaam-antibiootikumide suhtes.

Raske allergilise reaktsiooni korral tuleb ravi Vaborem’iga kohe katkestada ja alustada piisavate erakorraliste meetmete rakendamist. Meropeneemi saavatel patsientidel on teatatud rasketest naha reaktsioonidest nagu Stevens-Johnson’i sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), reaktsioon ravimile eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), multiformne erüteem (EM) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP) (vt lõik 4.8). Kui ilmnevad nähud ja sümptomid viitavad nendele reaktsioonidele, tuleb ravi meropeneemiga otsekohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi.

Rabdomüolüüs Meropeneemi, mis on meroponeem/vaborbaktaami üks koostisosa, kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsist. Rabdomüolüüsi sümptomite ilmnemisel tuleb meropeneem/vaborbaktaami kasutamine lõpetada ja alustada sobiva raviga.

Krambihood

Ravi ajal meropeneemiga on esinenud krambihooge (vt lõik 4.8).

Teadaolevate krambihoogude häiretega patsientidel tuleb krambivastast ravi jätkata. Fokaalse treemori, müokloonuse või krambihoo tekkimisel tuleb patsienti neuroloogiliselt hinnata ja alustada krambivastast ravi, kui seda ei ole veel alustatud. Vajaduse korral tuleb meropeneemi/vaborbaktaami

annust kohandada lähtuvalt neerufunktsioonist (vt lõik 4.2). Alternatiivselt võib otsustada ravi meropeneemi/vaborbaktaamiga lõpetada (vt lõik 4.5).

Ravimist põhjustatud maksakahjustus

Ravi ajal meropeneemi/vaborbaktaamiga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, kuna esineb ravimist põhjustatud maksakahjustuse risk (vt lõik 4.8). Ravimist põhjustatud raske maksakahjustuse korral tuleb kaaluda ravi katkestamist. Ravi meropeneemi/vaborbaktaamiga võib uuesti alustada ainult juhul, kui seda hinnatakse ravi seisukohast möödapääsmatuks.

Olemasolevate maksafunktsiooni häiretega patsientidel tuleb ravi ajal meropeneemi/vaborbaktaamiga maksafunktsiooni jälgida. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Antiglobuliini testi (Coombsi test) serokonversioon

Ravi ajal meropeneemi/vaborbaktaamiga, nagu on täheldatud meropeneemiga ravi ajal, võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks (vt lõik 4.8).

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Ravi ajal meropeneemi/vaborbaktaamiga on esinenud Clostridioides difficile‘st põhjustatud kõhulahtisust. See seisund võib raskuselt ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini ja patsientide puhul, kellel tekib Vaborem’i manustamise ajal või järel kõhulahtisus, tuleb sellega arvestada (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist Vaborem’iga ja Clostridioides difficile eriravi manustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda. Samaaegne kasutamine valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidiga

Kirjanduses kirjeldatud juhtumite kohaselt võib karbapeneemide, sealhulgas meropeneemi samaaegne manustamine valproehapet või naatriumdivalproeksi kasutavatele patsientidele langetada koostoime tõttu valproehappe plasmakontsentratsioone alla terapeutilise vahemiku, mis suurendab läbimurde- krambihoogude tekkimise ohtu. Kui Vaborem’i manustamine on vajalik, tuleb kaaluda täiendava krambivastase ravi kasutamist (vt lõik 4.5).

Kliiniliste andmete piiratus

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid Vaborem’i kasutamine kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsientide raviks põhineb ainult meropeneemiga omandatud kogemustel ning meropeneemi/vaborbaktaami farmakokineetilistel- farmakodünaamilistel analüüsidel.

Haiglatekkene, sealhulgas ventilaatorpneumoonia Vaborem’i kasutamine haiglatekkese, sealhulgas ventilaatorpneumooniaga patsientide raviks põhineb ainult meropeneemiga omandatud kogemustel ja meropeneemi/vaborbaktaami farmakokineetilistel- farmakodünaamilistel analüüsidel.

Piiratud ravivõimalustega patsiendid Vaborem’i kasutamine bakterorganismidest põhjustatud infektsioonidega patsientide raviks, kelle ravivõimalused on piiratud, põhinevad meropeneemi/vaborbaktaami farmakokineetilistel- farmakodünaamilistel analüüsidel ning piiratud andmetel, mis on saadud randomiseeritud kliinilisest uuringust, milles 32 patsienti raviti Vaborem’iga ja 15 patsienti raviti karbapeneemi suhtes resistentsetest organismidest põhjustatud infektsioonide parima saadaval oleva raviga (vt lõik 5.1).

Meropeneemi/vaborbaktaami toimespekter

Meropeneemil puudub metitsilliini suhtes resistentse Staphylococcus aureus‘e (MRSA) ja Staphylococcus epidermidis‘e (MRSE) või vankomütsiini suhtes resistentsete enterokokkide (VRE) vastane toime. Kui need patogeenid osalevad teadaolevalt infektsiooni tekitamises või on selline kahtlus, tuleb kasutada alternatiivseid või täiendavaid antibakteriaalseid aineid. Vaborbaktaami inhibeeriva toime spekter hõlmab A-klassi karbapenemaase (nt Klebsiella pneumoniae karbapenemaas) ja C-klassi beetalaktamaase. Vaborbaktaam ei inhibeeri D-klassi karbapenemaase, nagu OXA-48, ega B-klassi metallobeetalaktamaase, nagu NDM ja VIM (vt lõik 5.1).

Mittetundlikud organismid

Meropeneemi/vaborbaktaami kasutamisel võib tekkida mittetundlike organismide ülekasv, mis võib nõuda ravi katkestamist või muude sobivate meetmete rakendamist.

Piiratud naatriumisisaldusega dieet

Üks Vaborem’i viaal sisaldab 250 mg naatriumi, mis on võrdne 12,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmed viitavad CYP1A2 (meropeneemi), CYP3A4 (meropeneemi ja vaborbaktaami) ja võimalike teiste PXR reguleeritavate ensüümide ja transporterite (meropeneemi ja varborbaktaami) indutseerivale toimele. Vaborem’i koosmanustamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse eelkõige CYP1A2 vahendusel (nt teofülliin), CYP3A4 (nt alprasolaam, midasolaam, takroliimus, siroliimus, tsüklosporiin, simvastatiin, omeprasool, nifedipiin, kinidiin ja etinüülestradiool) ja/või CYP2C (nt varfariin, fenütoiin) ja/või transporditakse P-gp kaudu (nt dabigatraan, digoksiin) on võimalik koostoime tekke oht, mille tulemuseks võib olla koosmanustatud ravimi vähenenud plasmakontsentratsioon ja toime. Seega tuleb patsientidel, kes kasutavad selliseid ravimeid, jälgida võimalikke kliinilisi sümptome ja terapeutilise toime muutusi.

Nii meropeneem kui vaborbaktaam on OAT3 substraadid ning seetõttu konkureerib probenetsiid meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni suhtes ja inhibeerib seega meropeneemi renaalset eritumist ning sama mehhanism võib käia ka vaborbaktaami kohta. Probenetsiidi samaaegne manustamine Vaborem’iga ei ole soovitatav, sest see võib kutsuda esile meropeneemi ja vaborbaktaami plasmakontsentratsiooni tõusu.

Meropeneemi samaaegsel manustamisel valproehappega on valproehappe kontsentratsioonid vähenenud, mis on vähendanud kontrolli krambihoogude üle. In vitro uuringute ja loomkatsete andmete kohaselt võivad karbapeneemid inhibeerida valproehappe glükuroniidmetaboliidi (VPA g) hüdrolüüsi tagasi valproehappeks, vähendades seega valproehappe kontsentratsioone seerumis. Seetõttu tuleb kasutada täiendavat krambivastast ravi, kui valproehappe samaaegne manustamine meropeneemi/vaborbaktaamiga on vältimatu (vt lõik 4.4).

Suukaudsed hüübimisvastased ained

Antibakteriaalsete ainete samaaegsel manustamisel varfariiniga võib selle hüübimisvastane toime tugevneda. Samaaegselt antibakteriaalseid aineid kasutanud patsientidel on suukaudselt manustatavate hüübimisvastaste ainete, sealhulgas varfariini hüübimisvastane toime paljudel juhtudel tugevnenud. See risk võib oleneda patsiendi olemasolevast infektsioonist, vanusest ja üldseisundist, seetõttu on antibakteriaalse aine mõju rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) suurenemisele raske hinnata. Soovitatav on Vaborem’i samaaegse manustamise ajal suukaudse hüübimisvastase ainega ja vahetult selle järel INR-i sageli jälgida. Kontratseptiivid

Vaborem võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide, mis sisaldavad östrogeeni ja/või progesterooni, toimet. Fertiilses eas naisi tuleb informeerida vajadusest kasutada alternatiivset efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal Vaborem’iga ja 28 päeva pärast ravi lõpetamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Meropeneemi/vaborbaktaami kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Vaborem’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Meropeneem on eritunud rinnapiima. Ei ole teada, kas vaborbaktaam eritub rinnapiima või loomade piima. Kuna riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada, tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist lõpetada.

Fertiilsus

Meropeneemi/vaborbaktaami toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed meropeneemi ja vaborbaktaamiga ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vaborem mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Ravi ajal ainult meropeneemiga on esinenud krambihooge, eriti krambivastaseid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.4). Meropeneem/vaborbaktaam võib põhjustada peavalu, paresteesiat, letargiat ja pearinglust (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

III faasi uuringute koondandmete kohaselt olid 322 patsiendil kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed peavalu (8,1%), kõhulahtisus (4,7%), flebiit infusioonikohal (2,2%) ja iiveldus (2,2%).

Raskeid kõrvaltoimeid täheldati kahel patsiendil (0,6%), vastavalt üht infusiooniga seotud reaktsiooni ja üht vere aluselise fosfataasi sisalduse tõusu. Veel ühel patsiendil tekkis tõsise kõrvaltoimena infusiooniga seotud reaktsioon (0,3%).

Kõrvaltoimete tabel Järgmisi kõrvaltoimeid esines ainult meropeneemi kasutamisel ja/või Vaborem’i III faasi uuringutes. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemide järgi. Tabelis „teadmata“ esinemissagedusega esitatud kõrvaltoimeid Vaborem’i või meropeneemi uuringutes osalenud patsientidel ei esinenud, kuid neist teatati ainult meropeneemi turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühma on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (ei saa hinnata Infektsioonid ja Clostridioides infestatsioonid difficile’st Vere ja trombotsüteemia leukopeenia agranulotsütoos lümfisüsteemi häired neutropeenia hemolüütiline

Immuunsüsteemi anafülaktiline angioödeem häired reaktsioon Ainevahetus- ja hüpokaleemia söögiisu langus toitumishäired

Psühhiaatrilised unetus deliirium häired Närvisüsteemi peavalu treemor krambid häired

Vaskulaarsed häired hüpotensioon flebiit Respiratoorsed, bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhulahtisus kõhu paisumine

Maksa ja sapiteede alaniini vere häired aminotransferaasi bilirubiinisisalduse

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (ei saa hinnata Naha ja nahaaluskoe sügelus rasked kahjustused nahareaktsioonid

Lihaste, luustiku ja Rabdomüolüüs2 sidekoe kahjustused Neerude ja neerukahjustus kuseteede häired Üldised häired ja flebiit ebamugavustunne manustamiskoha infusioonikohal rinnus reaktsioonid

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (ei saa hinnata Uuringud vere otsene ja kaudne Vigastus, mürgistus infusiooniga seotud ja protseduuri reaktsioon tüsistused 1 ravimist põhjustatud maksakahjustus hõlmab hepatiiti ja maksapuudulikkust 2 täheldatud turustamisejärgselt meropeneemiga, Vaboremi koostisosa Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vaborem’i üleannustamise kohta kogemused puuduvad.

Ainult meropeneemi kasutamisel omandatud piiratud turuletulekujärgsed kogemused näitavad, et kui üleannustamisel tekivad kõrvaltoimed, vastavad need lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimete profiilile, on üldjuhul kerge raskusastmega ning kaovad ravi lõpetamisel või annuse vähendamisel.

Üleannustamise korral tuleb lõpetada Vaborem’i kasutamine ja alustada üldist toetavat ravi. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel toimub neerude kaudu eritumine kiiresti.

Meropeneemi ja vaborbaktaami on võimalik hemodialüüsiga eemaldada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kellele manustati 1 g meropeneemi ja 1 g vaborbaktaami, väljus pärast hemodialüüsi dialüsaadiga keskmiselt kokku vastavalt 38% ja 53% meropeneemist ja vaborbaktaamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC- kood: J01DH52

Toimemehhanism

Meropeneemi bakteritsiidne toime väljendub peptidoglükaani rakuseina sünteesi inhibeerimises oluliste penitsilliiniga seonduvate valkudega seondumise ja nende aktiivsuse inhibeerimise kaudu.

Vaborbaktaam on A- ja C-klassi seriinipõhiste beetalaktamaaside, sealhulgas Klebsiella pneumoniae karbapenemaasi (KPC) mitte-beetalaktaamist inhibiitor. Selle toime seisneb kovalentse adukti moodustamises beetalaktamaasidega ning on beetalaktamaasi poolt vahendatud hüdrolüüsi suhtes stabiilne. Vaborbaktaam ei inhibeeri B-klassi ensüüme (metallobeetalaktamaasid) ega D-klassi karbapenemaase. Vaborbaktaamil puudub antibakteriaalne toime.

Resistentsus

Resistentsusmehhanismid gramnegatiivsete bakterite puhul, mis teadaolevalt meropeneemi/vaborbaktaami mõjutavad, hõlmavad organisme, mis produtseerivad metallobeetalaktamaase või oksatsillinaase, millel on karbapenemaasi toime.

Bakterite resistentsusmehhanismid, mis võivad vähendada meropeneemi/vaborbaktaami antibakteriaalset toimet, on poriini mutatsioonid, mis mõjutavad väliskesta läbilaskvust ja väljavoolupumpade üleekspressiooni.

Antibakteriaalne aktiivsus kasutamisel koos teiste antibakteriaalsete ainetega

In vitro uuringutes ei esinenud meropeneemil/vaborbaktaamil antagonismi levofloksatsiini, tigetsükliini, polümüksiini, amikatsiini, vankomütsiini, asitromütsiini, daptomütsiini ega linesoliidi suhtes.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) on meropeneemi/vaborbaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Meropeneemi antibakteriaalne toime oli kõige paremini korrelatsioonis annustamisintervalli protsendiga, mille jooksul vaba meropeneemi kontsentratsioonid vereplasmas ületavad meropeneemi minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni. Vaborbaktaami puhul on antimikroobse toimega seotud farmakokineetiliseks-farmakodünaamiliseks indeksiks suhe vaba vaborbaktaami plasma AUC: meropeneemi/vaborbaktaami MIK.

Teatavate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsust järgmiste meropeneemi/vaborbaktaami suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu. Kuseteede tüsistunud infektsioonid, sealhulgas püelonefriit Gramnegatiivsed mikroorganismid:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae species kompleks

Kliinilist efektiivsust ei ole kindlaks määratud järgmiste heakskiidetud näidustustega seotud patogeenide suhtes, kuigi in vitro uuringute kohaselt oleksid need omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel meropeneemi ja/või meropeneemi/vaborbaktaami suhtes tundlikud.

Gramnegatiivsed mikroorganismid:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

Grampositiivsed mikroorganismid:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (ainult metitsilliini suhtes tundlikud isolaadid)
• Staphylococcus epidermidis (ainult metitsilliini suhtes tundlikud isolaadid)
• Streptococcus agalactiae

Anaeroobsed mikroorganismid:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (sealhulgas P. micros, P anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae

• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vaborem’iga läbi viidud uuringute tulemused gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud infektsioonidega laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Meropeneem seondub plasmavalkudega ligikaudu 2% ulatuses. Vaborbaktaam seondub plasmavalkudega ligikaudu 33% ulatuses. Meropeneemi ja vaborbaktaami jaotusruumalad patsientidel tasakaalukontsentratsioonil olid pärast annuste 2 g meropeneemi/2 g vaborbaktaami infundeerimist 3 tunni jooksul iga 8 tunni järel vastavalt 20,2 l ja 18,6 l, mis näitab, et mõlemad ühendid jaotuvad rakuvälise vedeliku ruumile vastava jaotusruumalaga.

Meropeneem ja vaborbaktaam tungivad mõlemad inimese bronhiepiteeli vedelikku kontsentratsioonidega, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 65% ja 79% seondumata meropeneemi ja vaborbaktaami plasmakontsentratsioonidest. Bronhiepiteeli vedeliku ja plasma kontsentratsiooni ja aja profiilid on sarnased.

Biotransformatsioon

Meropeneem eritub põhiliselt muutumatul kujul. Ligikaudu 25% manustatud annusest eritub inaktiivse avatud ringi kujul.

Vaborbaktaam ei metaboliseeru.

Eritumine

Meropeneemi ja vaborbaktaami lõplikud poolväärtusajad (t½) on vastavalt 2,30 tundi ja 2,25 tundi.

Meropeneem ja vaborbaktaam erituvad mõlemad eeskätt neerude kaudu. Ligikaudu 40...60% meropeneemi annusest eritub muutumatul kujul 24...48 tunni jooksul ja veel 25% väljub mikrobioloogiliselt inaktiivse hüdrolüüsisaadusena. Meropeneemi eritumisel neerude kaudu olid selle terapeutilised kontsentratsioonid uriinis kõrged. Meropeneemi keskmine neerukliirens oli 7,7 l/h.

Meropeneemi keskmine mitterenaalne kliirens oli 4,8 l/h, mis hõlmab nii eritumist väljaheitega (~2% annusest) kui ka lagunemist hüdrolüüsi teel. Ligikaudu 75 kuni 95% vaborbaktaamist eritub uriiniga muutumatul kujul 24...48 tunni jooksul. Vaborbaktaami eritumisel neerude kaudu olid selle kontsentratsioonid uriinis kõrged. Vaborbaktaami keskmine neerukliirens oli 10,5 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Meropeneemi ja vaborbaktaami C ja AUC on uuritud annusevahemikus (1 g kuni 2 g meropeneemi ja 0,25 g kuni 2 g vaborbaktaami) lineaarsed nende manustamisel 3-tunnise intravenoosse infusioonina. Meropeneem ega vaborbaktaam ei akumuleeru pärast mitme intravenoosse infusiooni manustamist iga 8 tunni jooksul 7 päeva jooksul normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Vaborbaktaami/meropeneemi toime ensüümidele ja transporteritele

In vitro farmakoloogiliselt olulistes annustes ei inhibeeri vaborbaktaam ega meropeneem CYP450 ensüüme. Farmakoloogiliselt olulistes annustes ei inhibeeri meropeneem ega vaborbaktaam neeru- ega maksa transportereid.

Erirühmad

Neerukahjustus Meropeneemi ja vaborbaktaami farmakokineetilised uuringud neerukahjustusega patsientidega on näidanud, et nii meropeneemi kui ka vaborbaktaami plasmakliirens on kreatiniini kliirensiga korrelatsioonis.

Maksafunktsiooni kahjustus Kuna meropeneem/vaborbaktaam maksas metabolismi ei läbi, ei mõjuta maksafunktsiooni kahjustus eeldatavalt meropeneemi/vaborbaktaami süsteemset kliirensit.

Eakad Populatsioon farmakokineetilisest analüüsist saadud farmakokineetilised andmed näitasid meropeneemi/vaborbaktaami plasmakliirensi vähenemist, mis on korrelatsioonis kreatiniini kliirensi vanusega seotud vähenemisega.

Sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis sugu ega rass meropeneemi ja vaborbaktaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Meropeneem

Farmakoloogilise ohutuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kantserogeensuse uuringuid ei ole meropeneemiga läbi viidud.

Vaborbaktaam

Farmakoloogilise ohutuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kantserogeensuse uuringuid ei ole vaborbaktaamiga läbi viidud.

Koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati pärast 14-päevast ja 28-päevast ainult vaborbaktaami või meropeneemi/vaborbaktaami kombinatsiooni manustamist minimaalset maksapõletikku.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkarbonaat

6.2 Sobimatus

Vaborem on keemiliselt sobimatu glükoosi sisaldavate lahustega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast lahustamist

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb kohe lahjendada.

Pärast lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C või 22 tunni jooksul temperatuuril 2…8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 .

Säilitamistingimused pärast r℃avimpreparaadi lahustamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml läbipaistev (I tüüpi) klaasviaal, millel on kummist (bromobutüülist) punnkork ja eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Ravimi pakendis on 6 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada standardseid aseptika nõudeid.

Enne kasutamist tuleb infusioonilahuse kontsentraadi pulber lahustada ja lahjendada.

Lahustamine

Tõmmata 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust (füsioloogilist lahust) viaali kohta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse 250 ml infusioonikotist ja muuta ravim manustamiskõlblikuks Vaborem’i annuseks vajalikus arvus meropeneemi/vaborbaktaami viaalides:

• Vaborem’i 2 g/2 g annuse manustamiseks 2 viaali
• Vaborem’i 1 g/1 g ja Vaborem’i 0,5 g/0,5 g annuste manustamiseks 1 viaal

Pärast ettevaatlikku segamist on saadud meropeneemi/vaborbaktaami lahuse ligikaudne meropeneemi kontsentratsioon 0,05 g/ml ja vaborbaktaami kontsentratsioon 0,05 g/ml. Lõplik maht on ligikaudu 21,3 ml. Lahustatud lahus ei ole ette nähtud süstimiseks. Lahustatud lahus tuleb enne intravenoosset infundeerimist lahjendada. Lahjendamine

Vaborem’i 2 g/2 g annuse ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks. Kohe pärast ravimi lahustamist kahes viaalis tõmmata mõlema viaali sisu süstlasse ja viia see tagasi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse (füsioloogilise lahuse) 250 ml infusioonikotti. Meropeneemi ja vaborbaktaami lõplik kontsentratsioon infusiooniks on kummalgi ligikaudu 8 mg/ml.

Vaborem’i 1 g/1 g annuse ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks. Kohe pärast ravimi lahustamist ühes viaalis tõmmata kogu viaali sisu süstlasse ja viia see tagasi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse (füsioloogilise lahuse) 250 ml infusioonikotti. Meropeneemi ja vaborbaktaami lõplik kontsentratsioon infusiooniks on kummalgi ligikaudu 4 mg/ml.

Vaborem’i 0,5 g/0,5 g annuse ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks. Kohe pärast ravimi lahustamist ühes viaalis tõmmata viaalist 10,5 ml lahust süstlasse ja viia see tagasi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse (füsioloogilise lahuse) 250 ml infusioonikotti. Meropeneemi ja vaborbaktaami lõplik kontsentratsioon infusiooniks on kummalgi ligikaudu 2 mg/ml.

Kontrollida lahjendatud lahust visuaalselt osakeste puudumise suhtes. Lahjendatud lahus on värvuselt selge kuni helekollane.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1334/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

ACS Dobfar, S.p.A. Nucleo Industriale S. Atto (loc. S. Nicolo’ a Tordino) 64100 Teramo (TE) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vaborem 1 g/1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber meropeneem/vaborbaktaam

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1 g meropeneemile, ja 1 g vaborbaktaami.

3. ABIAINED

Sisaldab ka naatriumkarbonaati. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 6 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 .

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1334/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vaborem 1 g/1 g kontsentraadi pulber meropeneem/vaborbaktaam

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 g meropeneemi/1 g vaborbaktaami

3. ABIAINED

Naatriumkarbonaat

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Vt pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1334/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED