RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile). INN. Vildagliptinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ühel küljel pimetrükis "MLV" ja teine külg on sile. Ligikaudne suurus: 20 mm ± 0,2 mm (pikkus) x 8,1 mm ± 0,2 mm (laius).

Vildagliptin/Metformin ELVIM 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid ühel küljel pimetrükis "MHV" ja teine külg on sile. Ligikaudne suurus: 21,1 mm ± 0,2 mm (pikkus) x 9,1 mm ± 0,2 mm (laius).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vildagliptin/Metformin ELVIM on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele glükeemilise kontrolli parandamiseks 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel:

• kellel metformiinvesinikkloriidiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli;
• kes juba saavad vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooni eraldi tablettidena;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kaasa arvatud insuliin, kui nendega ei ole saavutatud

piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid eri kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Vildagliptin/Metformin ELVIM’i annus hüperglükeemiavastases ravis tuleb määrata individuaalselt sõltuvalt patsiendi praegusest raviskeemist, efektiivsusest ja taluvusest ning vildagliptiini annus ei tohi ületada soovitatavat ööpäevast annust 100 mg. Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga ravi võib alustada kas 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul.

• Patsiendid, kellel monoteraapia maksimaalse metformiini annusega ei taga adekvaatset kontrolli:

Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga ravi tuleb alustada vildagliptiini annusega 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) koos juba võetava metformiini annusega.

• Patsiendid, kes lähevad üle vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena kasutamiselt:

Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga ravi tuleb alustada vildagliptiini ja metformiini samades annustes.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon metformiini ja sulfonüüluureaga ei taga adekvaatset kontrolli:

Vildagliptin/Metformin ELVIM’i annus peab sisaldama 50 mg vildagliptiini kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini samasuguses annuses nagu senini. Vildagliptin/Metformin ELVIM ja sulfonüüluurea kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon insuliini ja maksimaalse talutava metformiini annusega ei taga

adekvaatset kontrolli: Vildagliptin/Metformin ELVIM’i annus peab sisaldama 50 mg vildagliptiini kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini samas annuses nagu senine.

Vildagliptiini ja metformiini ohutus ja efektiivus kasutamisel kolmikravis koos tiasolidiindioonidega ei ole tõestatud.

Patsientide erirühmad Eakad (vanus ≥ 65 aastat) Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni langust, tuleb Vildagliptin/Metformin ELVIM’i kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Vildagliptin/Metformin ELVIM sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min Metformiin Vildagliptiin 60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on Annuse kohandamine ei ole vajalik.

45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on <30 Metformiin on vastunäidustatud.

Maksakahjustus Vildagliptin/Metformin ELVIM ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus on > 3x üle normivahemiku ülempiiri (ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Vildagliptin/Metformin ELVIM’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanus alla 18 aasta). Vildagliptin/Metformin ELVIM’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanus alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Vildagliptin/Metformin ELVIM’i võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ükskõik mis tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nagu:
• dehüdratsioon,
• raske infektsioon,
• šokk,
• jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).
• Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu:
• südame- või hingamispuudulikkus,
• hiljuti põetud müokardiinfarkt,
• šokk.
• Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
• Äge alkoholimürgistus, alkoholism.
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Vildagliptin/Metformin ELVIM ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel ning seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Joodi sisaldava kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Ettevaatus on vajalik samaaegsel ravil ravimitega, mis võivad mõjutada neerude funktsiooni, muuta oluliselt hemodünaamikat või vähendada neerude läbivoolutust ja suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus Vildagliptin/Metformin ELVIM ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kel ravieelne ALAT või ASAT on > 3x üle ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni analüüside tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid, et teada patsiendi testide lähteväärtused. Ravi ajal Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidena ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, teha selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased LFT-d kuni kõrvalekalde(-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav ravi Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga lõpetada. Patsiendid, kellel tekib kollasus või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häirele, peavad ravi Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga lõpetama.

Pärast ravi lõpetamist Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga ja maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist

ei tohi ravi Vildagliptin/Metformin ELVIM’iga uuest alustada.

Nahakahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh villid ja haavandid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste suurenenud esinemissagedust, on ravimi kasutamise kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidel vähene. Lisaks on teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu soovitatakse diabeedihaigeid jälgida nahakahjustuste (villid või haavandid) tekke suhtes.

Äge pankreatiit

Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada; kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi ravi vildagliptiiniga uuesti alustada. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on varem olnud äge pankreatiit. Hüpoglükeemia Teadaolevalt põhjustavad sulfonüüluuread hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu kaaluda sulfonüüluurea madalamat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni kohta ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadud andmeid.

Vildagliptiin

Vildagliptiinil on väike potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatud ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiini ja suukaudsete diabeediravimite (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat) ei ole tervetel isikutel näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Ent sihtrühmas seda ei ole kindlaks tehtud.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, glükokortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Vildagliptin/Metformin ELVIM’i annust kohandada.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust kohaldada.

Samaaegne ravimite kasutamine, mis mõjutavad metformiini neerude kaudu eritamise eest vastutavaid neerude tubulaartranspordisüsteeme (nt orgaaniline katioonne transporter-2 [OCT2]/ ravimeid ja toksiine väljutava valgu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin) võib suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Vildagliptin/Metformin ELVIM’i ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Loomkatsed on näidanud, et nii metformiin kui vildagliptiin erituvad rinnapiima. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Vildagliptin/Metformin ELVIM’i rinnaga toitmise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni toime kohta inimese fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni kohta ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Kuid vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni bioekvivalentsus on tõestatud koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Siin esitatud andmed on saadud vildagliptiini ja metformiini koosmanustamisel, kus vildagliptiin lisati metformiinile. Metformiini lisamise kohta vildagliptiinile ei ole uuringuid läbi viidud.

Ohutusprofiili kokkuvõte Enamus kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei vajanud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel.

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksa väärtalitlusest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsioon on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrollgrupiga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 korra ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega ikterust. Vildagliptiini kasutamisel on harva kirjeldatud angioödeemi juhtusid, mille esinemissagedus oli sarnane kontrollisikutega. Suuremat esinemissagedust kirjeldati juhul, kui vildagliptiini manustati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga. Enamik juhtusid olid kerged ning taandusid ravi jätkumisel vildagliptiiniga.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes vildagliptiini monoteraapia ja täiendava ravimina. Tabelis 5 loetletud kõrvaltoimed on saadud Euroopa Liidus registreeritud metformiini ravimi omaduste kokkuvõttest. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes platseebo pluss metformiini kasutamisega (N=208)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Treemor Sage Peavalu Sage Pearinglus Aeg-ajalt Väsimus Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati vildagliptiini 100 mg ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga, ei täheldatud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist vildagliptiini 100 mg ööpäevas pluss metformiini ega platseebo pluss metformiini ravirühmades.

Kliinilistes uuringutes esines hüpoglükeemiat sageli patsientidel, kes said vildagliptiini kombinatsioonis metformiiniga (1%) ja aeg-ajalt patsientidel, kes said platseebot + metformiini (0,4%). Vildagliptiini rühmades tõsiseid hüpoglükeemia episoode ei kirjeldatud.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kehakaalu muutust algväärtusest, kui ravile metformiiniga lisati vildagliptiin annuses 100 mg ööpäevas (+0,2 kg ja -1,0 kg vastavalt vildagliptiini ja platseebo puhul).

Rohkem kui 2 aastat kestvates kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini lisamisel metformiinile täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Kombinatsioon sulfonüüluureaga

Tabel 2. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said vildagliptiini 50 mg ööpäevas kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurega (N=157)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, treemor Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Liighigistamine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõrvaltoimete tõttu ei olnud vildagliptiin + meformiin + glimepiriid ravirühmas ravi katkestamisi vs 0,6% platseebo + metformiin + glimepiriid rühmas.

Hüpogklükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sage (5,1% vildagliptiin + metformiin + glimepiriid rühmas vs 1,9% platseebo + metformiin + glimepiriid rühmas). Vildagliptiini rühmas teatati ühest tõsisest hüpoglükeemia juhtumist.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (+0,6 kg vildagliptiini rühmas ja -0,1 kg

platseeborühmas).

Kombinatsioon insuliiniga

Tabel 3. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimedates uuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas kombinatsioonis insuliiniga (metformiiniga või ilma) (N=371)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vere glükoosisisalduse langus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, külmavärinad Seedetrakti häired Sage Iiveldus, gastroösofageaalne reflukshaigus Aeg-ajalt Kõhulahtisus, kõhupuhitus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrolliga kliinilistes uuringutes, kus kasutati vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis insuliiniga koos metformiiniga või ilma, oli üldine ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu vildagliptiini ravirühmas 0,3%. Platseeborühmas katkestamisi ei olnud.

Hüpogklükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sarnane (14,0% vildagliptiinirühmas vs 16,4% platseeborühmas). Vildagliptiini rühmas teatati tõsisest hüpoglükeemia juhtumist kahel patsiendil ja platseeborühmas 6 patsiendil.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (muutus vildagliptiini rühmas +0,6 kg võrreldes algtasemega. Platseeborühmas kehakaalu muutust ei olnud).

Lisainformatsioon fikseeritud kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Vildagliptiin

Tabel 4. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimedates uuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas monoteraapiana (N=1855)

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Ülemiste hingamisteede infektsioon Väga harv Nasofarüngiit Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Perifeersed tursed Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhukinnisus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Liigesvalu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrolliga monoteraapia uuringutes ei olnud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus suurem vildagliptiini annuses 100 mg ööpäevas (0,3%) kui platseebot (0,6%) või võrdlusravimeid (0,5%) saanud

patsientidel.

Kontrolliga monoteraapia võrdlusuuringutes kirjeldati aeg-ajalt hüpoglükeemiat 0,4% (7/1855) vildagliptiini 100 mg ööpäevas saanud patsientidest ning 0,2% (2/1082) aktiivset võrdlusravimit või platseebot saanud patsientidest. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kehakaalu muutust algväärtusest vildagliptiini manustamisel annuses 100 mg ööpäevas (-0,3 kg ja -1,3 kg vastavalt vildagliptiini ja platseebo puhul).

Kuni 2 aastat kestvates kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini monoteraapia korral täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Metformiin

Tabel 5. Metformiini kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Vitamiin B vähenenud imendumine ja laktatsidoos* Närvisüsteemi häired Sage Metallimaitse suus Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus Maksa ja sapiteede häired Väga harv Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või hepatiit** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Nahareaktsioonid, nagu punetus, sügelus ja urtikaaria * B -vitamiini imendumise vähenemist koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi metformiiniga. Selle etioloogiaga tuleks arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia. ** Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiiniga ravi lõpetamist. Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikel juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks väiksemaks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Seedetrakti kõrvaltoimeid võib aidata vähendada ka annuse aeglane suurendamine. Turuletulekujärgne kogemus

Tabel 6. Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Teadmata Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

Teadmata Hepatiit (pöörduv pärast ravi katkestamist) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Müalgia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Urtikaaria

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsiooni üleannustamise kohta andmed puuduvad. Vildagliptiin Andmed vildagliptiini üleannustamise kohta on vähesed.

Sümptomid Andmed vildagliptiini üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. Annuse 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. Annuse 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), ASAT, C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Metformiin Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Samas, vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel, kuigi hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Toimemehhanism

Vildagliptin/Metformin ELVIM on kahe teineteist täiendava toimemehhanismiga hüperglükeemiavastase toimega aine kombinatsioon, mis parandab glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning sisaldab pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluvat vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Farmakodünaamilised toimed

Vildagliptiin

Vildagliptiin inhibeerib dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise.

Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. II tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiini annustega 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse veresuhkru tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosiproduktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on veresuhkru sisalduse langus.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiinravi puhul. Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat või kaalutõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust langetav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja

utiliseerimist;

• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-2) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0034);

• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017);

• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vildagliptiini lisamisega nende patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbA sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus - 0,7%...-1,1% vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbA languse ≥ 0,7% algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46% ja 60%) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20%). Vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooni saanud patsientidel ei täheldatud kehakaalu märkimisväärset muutust võrreldes algväärtusega. 24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA , mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral -1,0%. Keskmist kaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitazooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg). Kaheaastases kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus 2. aastal 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA langus keskmiselt -0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile -0,5%, keskmisest HbA -st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiiniga oli kehakaalu muutus -0,2 kg vs +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt madalam (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aasta lõpul) olid mõlemas ravigrupis HbA väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks. 52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA (glükeeritud hemoglobiini) väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, -0,81% (keskmine HbA algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, -0,85% (keskmine HbA algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI -0,11 – 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul. 24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg

kaks korda ööpäevas alandas HbA väärtust 1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas 1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas 1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas 1,09% võrra HbA keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA algväärtus oli ≥10,0%, oli alanemine suurem. 1c 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA taset. Keskmine platseebole kohandatud HbA alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli 0,76%. Viieaastane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring (VERIFY) viidi läbi 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, hindamaks vildagliptiini ja metformiini varajase kombinatsioonravi (N=998) toimet võrreldes konventsionaalse esmase metformiini monoteraapiaga, millele järgneb kombinatsioonravi vildagliptiiniga (tsüklilise ravi rühm) (N=1003) esmaselt diagnoositud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Kaks korda ööpäevas võetava 50 mg vildagliptiini ja metformiini kombinatsioonravil täheldati „aeg esmase ravi ebaõnnestumiseni“-tüüpi suhtelise riski statistilist ja kliiniliselt olulist vähenemist (HbA väärtus ≥7%) võrreldes metformiini monoteraapiaga ravi varem mittesaanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel viie uuringuaasta jooksul (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Esmane ravi ebaõnnestus (HbA väärtus ≥7%) 429-l (43,6%) patsiendil kombinatsioonravi rühmas ja 614-l patsiendil (62,1%) 1c tsüklilise ravi rühmas. 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N=276) või ilma (N=173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA taset. Kogupopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% 0,72%. Alarühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA taseme alanemine vastavalt 0,63% ja 0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogupopulatsioonis oli vildagliptiini- ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg) samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (-0,7 kg). Teises 24-nädalases uuringus kaugemale arenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 IU/ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs 29,6%). Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (ravimiga kokkupuute keskmine aeg vildagliptiini puhul 50 nädalat ja võrdlusravimi puhul 49 nädalat) ja analüüs näitas, et vildagliptiin vs võrdlusravi ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Olulise kardiovaskulaarse sündmuse, sealhulgas äge müokardi infarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liit- tulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95% CI 0,61...1,11)]. Oluline kardiovaskulaarne sündmus esines 83 patsiendil 9599-st (0,86%), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20%), kes said võrdlusravi. Olulise kardiovaskulaarse sündmuse üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane M-H riskide suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest ehk haiglaravi vajanud või esmastest südamepuudulikkuse juhtudest teatati 41 (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45%) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riskide suhe 1,08 (95% CI 0,68…1,70).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsioon

Imendumine Bioekvivalentsust on demonstreeritud vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi fikseeritud kombinatsioon kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes. Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsioonpreparaadist. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsioonpreparaadist 50 mg/1000 mg, mida näitas C vähenemine 26%, AUC vähenemine 7% ja T pikenemine (2,0...4,0 t). Järgnevalt on toodud Vildagliptin/Metformin ELVIM sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused. Vildagliptiin

Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%. Jaotumine Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (V ) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist. Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY

151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest) ning hüdrolüüsub

edasi amiidiks (4% annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru olulisel määral CYP450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist

oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu proportsionaalselt max annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes.

Patsientide erirühmad Sugu Tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus Tervetel eakatel isikutel (≥ 70-aastased) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (18...40- aastased) võrreldes. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt. Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh A-C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30%).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (C 8...66%; AUC 32...134%) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes. max Etniline kuuluvus Piiratud andmed viitavad sellele, et rass ei mõjuta oluliselt vildagliptiini farmakokineetikat.

Metformiin

Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 g/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 4 g/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (V ) on 63...276 l. d Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei leitud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin

Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse langust, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote madalat kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kaalulangus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kuna kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg/päevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg/päevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga

100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg/päevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg/päevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg/päevas 4-nädalase paranemisperioodi jooksul.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos E464 Titaandioksiid E171 Polüetüleenglükool E1521 Talk E553b Kollane raudoksiid E 172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud oPA/alu/PVC-alu blistrisse. Pakend sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM Kurzemes pr. 3G Riga, LV-1067 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg/850 mg: 1075022 50 mg/1000 mg: 1075422

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2022