RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyloy 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Vyloy 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vyloy 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Iga infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit sisaldav viaal sisaldab 100 mg zolbetuksimabi.

Vyloy 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Iga infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit sisaldav viaal sisaldab 300 mg zolbetuksimabi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 20 mg zolbetuksimabi.

Solbetuksimabi valmistatakse hiina hamstri munasarjarakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks ml kontsentraati sisaldab 0,21 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyloy kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga on näidustatud mitteopereeritava või metastaatilise HER2-negatiivse mao või mao- ja söögitoru ühenduskoha adenokartsinoomi esmaravina täiskasvanud patsientidel, kelle kasvajad on Claudin (CLDN) 18.2 suhtes positiivsed (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama vähiravis kogenud arst ja ravi tuleb alustada tema järelevalve all. Kättesaadavad peavad olema ülitundlikkusreaktsioonide ja/või anafülaktiliste reaktsioonide ohjamise vahendid.

Patsiendi valimine

Sobivatel patsientidel peab olema CLDN18.2-positiivne kasvaja staatus, mille määratluse kohaselt ilmneb ≥ 75%-l kasvajarakkudest mõõdukas kuni tugev membraanne CLDN18 immunohistokeemiline värvumine, hinnatuna CE-märgisega IVD abil, millel on vastav kasutusotstarve. Kui CE-märgisega IVD ei ole kättesaadav, tuleb teise võimalusena kasutada valideeritud testi.

Annustamine

Enne manustamist Kui patsiendil esineb enne zolbetuksimabi manustamist iiveldust ja/või oksendamist, tuleb sümptomid enne esimese infusiooni manustamist leevendada astmeni ≤ 1.

Enne zolbetuksimabi iga infusiooni peavad patsiendid saama eelravimina antiemeetikumide (nt NK-1- retseptori blokaatorite ja 5-HT3-retseptori blokaatorite ja näidustuse kohaselt ka muude ravimite) kombinatsiooni.

Eelravi antiemeetikumide kombinatsiooniga on oluline iivelduse ja oksendamise raviks, et hoida ära zolbetuksimabiga ravi enneaegset katkestamist (vt lõik 4.4). Samuti võib kaaluda eelravi süsteemsete kortikosteroididega vastavalt kohalikele suunistele, eriti enne esimest zolbetuksimabi infusiooni.

Soovitatav annus

Soovitatav annus tuleb arvutada keha pindala (BSA) järgi nii zolbetuksimabi küllastusannuse kui ka säilitusannuse jaoks, nagu on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Zolbetuksimabi soovitatav annus keha pindala järgi Üks küllastusannus Säilitusannused Ravi kestus Tsükkel 1, päev 1a Alates 3 nädalat pärast Kuni haiguse progresseerumise 800 mg/m2 intravenoosselt ühekordset küllastusannust, või vastuvõetamatu Manustage zolbetuksimabi kombineerituna fluoropürimidiini ja plaatinat Manustage zolbetuksimabi sisaldava keemiaraviga kombineerituna (vt lõik 5.1).b fluoropürimidiini ja plaatinat a. Zolbetuksimabi tsükli kestus tehakse kindlaks vastava keemiaravi põhiosa alusel (vt lõik 5.1). b. Keemiaravi annustamisteavet vt fluoropürimidiini või plaatinat sisaldava keemiaravi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse muutmine Zolbetuksimabi annust ei ole soovitatav muuta. Zolbetuksimabi kõrvaltoimed saadakse kontrolli alla infusioonikiiruse vähendamise, katkestamise ja/või lõpetamise teel, nagu on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Zolbetuksimabi annuse muutmine Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine Ülitundlikkusreaktsioonid Anafülaktiline Peatage infusioon viivitamatult ja lõpetage

Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine

Infusiooniga seotud reaktsioon 3. või 4. aste Peatage infusioon viivitamatult ja lõpetage Iiveldus 2. või 3. aste Katkestage infusioon kuni astmeni ≤ 1,

Oksendamine 4. aste Lõpetage ravi jäädavalt.

a. Toksilisust hinnati Riikliku Vähiinstituudi kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite versiooni 4.03 alusel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03, NCI-CTCAE v4.03), kus 1. aste on kerge, 2. aste on mõõdukas, 3. aste on raske ja 4. aste on eluohtlik. b. Vähendatud infusioonikiirus tuleb määrata vastavalt arsti kliinilisele hinnangule lähtudes patsiendi taluvusest, toksilisuse raskusastmest ja varem talutud infusioonikiirusest (vt lõik 4.4 patsiendi jälgimise soovitused).

Eripopulatsioonid

Eakad

Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2). Zolbetuksimabi saanud 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta on andmed piiratud.

Neerufunktsiooni langus

Neerufunktsiooni kerge (kreatiniini kliirens [CrCL] ≥ 60 kuni < 90 ml/min) või mõõduka (CrCL ≥ 30 kuni < 60 ml/min) langusega patsientidel pole annuse korrigeerimine vajalik. Neerufunktsiooni raske langusega (CrCL ≥ 15 kuni < 30 ml/min) patsientidel pole annusesoovitust paika pandud (vt lõik 5.2). Maksafunktsiooni langus

Maksafunktsiooni kerge langusega (üldbilirubiin [total bilirubin, TB] ≤ normi ülemine piir [upper limit of normal, ULN] ja aspartaadi aminotransferaas [ASAT] > ULN, või TB > 1 kuni 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) patsientidel pole annuse korrigeerimine vajalik. Maksafunktsiooni mõõduka

(TB > 1,5 kuni 3 × ULN ja mis tahes ASAT) või raske langusega (TB > 3 kuni 10 × ULN ja mis tahes ASAT) patsientidel pole annusesoovitust paika pandud (vt lõik 5.2). Lapsed

Puudub zolbetuksimabi asjakohane kasutus lastel mao või mao- ja söögitoru ühenduskoha adenokartsinoomi ravis.

Manustamisviis

Zolbetuksimab on intravenoosseks kasutamiseks. Soovitatav annus manustatakse intravenoosse infusiooni teel vähemalt 2 tunni jooksul. Ravimpreparaati tuleb manustada kiire intravenoosse süste või boolussüstena.

Kui zolbetuksimabi ja fluoropürimidiini ning plaatinat sisaldav keemiaravi manustatakse samal päeval, tuleb kõigepealt manustada zolbetuksimabi.

Potentsiaalsete kõrvaltoimete minimeerimiseks on soovitatav iga infusiooni alustada aeglasemal kiirusel 30...60 minuti vältel ja siis taluvuse kohaselt järk-järgult infusiooni edenedes kiirust suurendada (vt tabel 3).

Kui infusiooniaeg ületab soovitatava toatemperatuuril säilitamise aja (≤ 25 °C 8 tundi alates infusioonilahuse valmistamise lõpust), tuleb infusioonikott ära visata ja ette valmistada uus infusioonikott infusiooni jätkamiseks (soovitatavad säilitusajad vt lõik 6.3).

Tabel 3. Zolbetuksimabi iga infusioonikorra kohta soovitatud infusioonikiirused. Zolbetuksimabi annus Esimesed Allesjäänud Üks küllastusannus (tsükkel 1, päev 1)a Säilitusannused 600 mg/m2 iga 3 nädala järel 75 mg/m2/h 150...300 mg/m2/h a. Zolbetuksimabi tsükli kestus tehakse kindlaks vastava keemiaravi põhiosa alusel (vt lõik 5.1). b. Kõrvaltoimete puudumisel, kui möödas on 30...60 minutit, võib infusioonikiirust taluvuse kohaselt suurendada. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkusreaktsioonid Patsientidel, keda raviti zolbetuksimabiga kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga, esinesid kliinilistes uuringutes ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon ja ülitundlikkus ravimile (vt lõik 4.8).

Patsientidel tuleb jälgida zolbetuksimabi infusiooni ajal ja järel (vähemalt 2 tundi või kliinilise näidustuse korral kauem) ülitundlikkusreaktsioone, mille sümptomid ja nähud viitavad märgatavalt anafülaksiale (urtikaaria, korduv köhimine, vilistav hingamine ja pingul kurk / häälemuutus). Ülitundlikkusreaktsioonide kontrolli alla saamiseks tuleb annust tabeli 2 soovituste kohaselt muuta.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes zolbetuksimabiga kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone (infusion-related reactions, IRR) (vt lõik 4.8).

Patsientidel tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide nähtusid ja sümptomeid, sh iiveldus, oksendamine, ülakõhuvalu, sülje hüpersekretsioon, püreksia, ebamugavustunne rinnus, külmavärinad, seljavalu, köhimine ja hüpertensioon. Need nähud ja sümptomid mööduvad tavaliselt infusiooni katkestamisel.

Infusiooniga seotud reaktsioonide kontrolli alla saamiseks tuleb annust tabeli 2 soovituste kohaselt muuta.

Iiveldus ja oksendamine

Kliinilistes uuringutes zolbetuksimabiga kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga olid kõige sagedamini täheldatud seedetrakti kõrvaltoimed iiveldus ja oksendamine (vt lõik 4.8).

Iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on enne zolbetuksimabi iga infusiooni soovitatav eelravi antiemeetikumide kombinatsiooniga (vt lõik 4.2).

Infusiooni ajal ja järel tuleb patsiente jälgida ja hooldada ravistandardi alusel, sh antiemeetikumidega vedeliku asendusraviks, nagu on kliiniliselt näidustatud.

Iivelduse ja oksendamise kontrolli alla saamiseks tuleb annust tabeli 2 soovituste kohaselt muuta.

Leevendusmeetmed enne ravi alustamist zolbetuksimabiga

Enne ravi zolbetuksimabiga kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga peavad ravi määrajad hindama konkreetse patsiendi riski seedetrakti toksilisuse osas. Oluline on hallata ennetavalt iiveldust ja oksendamist, et leevendada võimalikku riski zolbetuksimabiga ja/või keemiaraviga kokkupuutel. Iivelduse ja oksendamise ärahoidmiseks on enne iga zolbetuksimabi infusiooni soovitatav eelravi antiemeetikumide kombinatsiooniga. Infusiooni ajal on oluline jälgida tähelepanelikult patsiente ja hallata seedetrakti toksilisusi infusiooni katkestamise ja/või infusioonikiiruse vähendamise teel, et minimeerida raskete kõrvaltoimete või ravi enneaegse katkestamise riski. Infusiooni ajal ja järel tuleb patsiente jälgida ja ravida vastavalt ravistandardile, sh antiemeetikumide või vedeliku asendusraviga, nagu on kliiniliselt näidustatud.

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistest uuringutest jäid välja patsiendid, kui neil oli täielik või osaline pülorostenoos, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni positiivne analüüs või teadaolev B- või C-hepatiidi infektsioon, märkimisväärne kardiovaskulaarhaigus (nt südame paispuudulikkuse New York Heart Associationi III või IV klass, märkimisväärsete ventrikulaarsete arütmiatega anamnees, meestel QTc intervall > 450 ms; naistel > 470 ms) või anamneesis kesknärvisüsteemi metastaasid.

Teave abiainete kohta

See ravimipreparaat sisaldab vastavalt 1,05 mg ja 3,15 mg polüsorbaat 80 igas 100 mg ja 300 mg viaalis. Polüsorbaat võib põhjustada allergilisi reaktsioone. See ravimipreparaat ei sisalda naatriumi, kuid zolbetuksimabi lahjendamiseks enne manustamist kasutatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust ja seda tuleb arvestada patsiendi päevase naatriumitarbimise kontekstis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vormikohaseid ravimite farmakokineetiliste koostoimete uuringuid ei ole zolbetuksimabiga tehtud. Kuna zolbetuksimabi kliirens vereringest toimub katabolismi teel, ei eeldata ravimite metaboolseid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada ettevaatusabinõuna efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist, et hoida ära rasestumine ravi ajal. Rasedus

Zolbetuksimabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomade reproduktiiv- ja arenguuuringus zolbetuksimabi intravenoossel manustamisel tiinetele hiirtele organogeneesi ajal ei täheldatud kahjulikku toimet (vt lõik 5.3). Zolbetuksimabi tohib rasedale anda ainult siis, kui kasu on suurem kui potentsiaalne risk.

Imetamine

Puuduvad andmed zolbetuksimabi esinemise kohta inimese rinnapiimas, toime kohta rinnaga toidetavale imikule või toime kohta piimatootmisele. Kuna on teada, et inimese rinnapiima võivad erituda antikehad, ja rinnaga toidetaval imikul võivad tekkida rasked kõrvaltoimed, ei ole imetamine zolbetuksimabiga ravimise ajal soovitatav. Fertiilsus

Zolbetuksimabi mõju hindamiseks fertiilsusele ei ole mittekliinilisi ega kliinilisi uuringuid tehtud. Seega on zolbetuksimabi toime meeste või naiste fertiilsusele teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zolbetuksimab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Zolbetuksimabi kõige sagedamad kõrvaltoimed olid iiveldus (77,2%), oksendamine (66,9%), vähenenud söögiisu (42%), neutropeenia (30,7%), neutrofiilide vähenenud arv (28,4%), kehakaalu langus (21,9%), püreksia (17,4%), hüpoalbumineemia (17,1%), perifeerne ödeem (13,9%), hüpertensioon (9%), düspepsia (7,8%), külmavärinad (5,2%), sülje hüpersekretsioon (3,8%), infusiooniga seotud reaktsioon (3,2%) ja ülitundlikkus ravimile (1,6%).

Rasked kõrvaltoimed esinesid 45%-l zolbetuksimabiga ravitud patsientidest. Kõige sagedamad rasked kõrvaltoimed olid oksendamine (6,8%), iiveldus (4,9%), ja vähenenud söögiisu (1,9%).

20% patsientidest lõpetasid jäädavalt zolbetuksimabi võtmise kõrvaltoimete tõttu; kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis tõid kaasa annustamise lõpetamise, olid oksendamine (3,8%) ja iiveldus (3,3%). Zolbetuksimabi annuse lõpetamise kaasa toonud kõrvaltoimed esinesid 60,9%-l patsientidest; kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis tõid kaasa annuse lõpetamise, olid oksendamine (26,6%), iiveldus (25,5%), neutropeenia (9,8%), neutrofiilide vähenenud arv (5,9%), hüpertensioon (3,2%), külmavärinad (2,2%), infusiooniga seotud reaktsioon (1,6%), vähenenud söögiisu (1,6%) ja düspepsia (1.1%).

Tabeli kujul esitatud kõrvaltoimete loend

Kõrvaltoimete sagedus põhineb kahel 2. faasi uuringul ja kahel 3. faasi uuringul, mis viidi läbi 631 patsiendil, kes said küllastusannusena vähemalt ühe annuse 800 mg/m2 ning seejärel 600 mg/m2 säilitusannused iga kolme nädala järel kombineerituna fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga. Patsientide zolbetuksimabile ekspositsiooni mediaankestus oli 174 päeva (vahemik: 1 kuni 1791 päeva).

Kliiniliste uuringute ajal täheldatud kõrvaltoimed loetletakse selles lõigus sageduskategooria alusel. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud langeva raskusastme järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime Sageduse kategooria klass Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimile Sage Ainevahetus- ja Hüpoalbumineemia Väga sage toitumishäired Vähenenud söögiisu Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Seedetrakti häired Oksendamine Väga sage Üldised häired ja Püreksia Väga sage manustamiskoha Perifeerne ödeem reaktsioonid Külmavärinad Sage Uuringud Kehakaalu langus Väga sage Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioon Sage protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid Integreeritud ohutusanalüüsis esinesid zolbetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga kõigi tasemete anafülaktiline reaktsioon ja ülitundlikkus ravimile, sagedusega vastavalt 0,5% ja 1,6%.

Raske (3. astme) anafülaktiline reaktsioon ja ülitundlikkus ravimile tekkis zolbetuksimabi kasutamisel kombineerituna fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga sagedusega 0,5% ja 0,2%. Anafülaktiline reaktsioon tingis zolbetuksimabiga ravi lõpetamise 0,3%-l patsientidest. Zolbetuksimabi annustamine katkestati ravimile ülitundlikkuse tõttu 0,3%-l patsientidest.

Zolbetuksimabi või fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaravi kasutamisel vähendati infusioonikiirust ravimile ülitundlikkuse tõttu 0,2%-l patsientidest.

Infusiooniga seotud reaktsioon

Integreeritud ohutusanalüüsis tekkisid kõigi tasemete infusiooniga seotud reaktsioonid zolbetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga sagedusega 3,2%. Raske (3. astme) IRR tekkis zolbetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga 0,5%-l patsientidest.

IRR tingis zolbetuksimabi ravi jäädava lõpetamise 0,5%-l patsientidest ja annuse katkestamise 1,6%-l patsientidest. Zolbetuksimabi või fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaravi kasutamisel vähendati infusioonikiirust IRR-i tõttu 0,3%-l patsientidest.

Iiveldus ja oksendamine

Integreeritud ohutusanalüüsis tekkisid kõigi tasemete iiveldus ja oksendamine zolbetuksimabi kasutamisel kombineerituna fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga sagedusega vastavalt 77,2% ja 66,9%. Iiveldus ja oksendamine esinesid sagedamini ravi esimeses tsüklis, kuid vähenesid järgmistes ravitsüklites. Zolbetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga oli mediaanaeg nii iivelduse kui ka oksendamise alguseni 1 päev. Iivelduse ja oksendamise kestuse mediaan oli vastavalt 3 päeva ja 1 päev zolbetuksimabiga kombinatsioonis fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga. Raske (3. astme) iiveldus ja oksendamine tekkis zolbetuksimabi kasutamisel kombineerituna fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaraviga sagedusega 11,6% ja 13,6%.

Iiveldus tingis zolbetuksimabi ravi jäädava lõpetamise 3,3%-l patsientidest ja annuse katkestamise 25,5%-l patsientidest. Oksendamine tingis zolbetuksimabi ravi jäädava lõpetamise 3,8%-l patsientidest ja annuse katkestamise 26,6%-l patsientidest. Zolbetuksimabi või fluoropürimidiini ja plaatinat sisaldava keemiaravi kasutamisel vähendati infusioonikiirust ravimile iivelduse tõttu 9,7%-l patsientidest ja oksendamise tõttu 7,8%-l patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendil tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimeid ja vajaduse korral manustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha- ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX31.

Toimemehhanism Zolbetuksimab on kimäärne (hiire/inimese IgG1) monoklonaalne antikeha, mis on suunatud tiheliidusmolekuli CLDN18.2 vastu. Mittekliinilised andmed viitavad sellele, et zolbetuksimab seondub selektiivselt rakuliinidega, mis on transfekteeritud CLDN18.2-ga või ekspresseerivad endogeenselt CLDN18.2. Zolbetuksimab vähendab CLDN18.2-positiivseid rakke antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ja komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (complement-dependent cytotoxicity, CDC) abil. Näidati, et tsütotoksilised ravimid suurendavad CLDN18.2 ekspressiooni inimese vähirakkudel ja parandavad zolbetuksimabi tekitatud ADCC- ja CDC-aktiivsust.

Farmakodünaamilised toimed

Lokaalselt edasiarenenud mitteopereeritava või metastaatilise HER2-negatiivse mao või mao- ja söögitoru ühenduskoha adenokartsinoomiga patsientidel, kelle kasvajad olid CLDN18.2- positiivsed, läbiviidud ekspositsiooni-reaktsiooni efektiivsus- ja ohutusanalüüside põhjal ei ole zolbetuksimabi annuste 800/400 mg/m2 iga 2 nädala järel ja 800/600 mg/m2 iga 3 nädala järel korral oodata kliiniliselt märkimisväärseid efektiivsus- ja ohutuserinevusi.

Immunogeensus

Kahe 3. faasi uuringu andmete koondanalüüsi põhjal oli immunogeensuse üldine esinemissagedus 9,5% (46 patsiendil kokku 485 patsiendist, keda raviti zolbetuksimabiga 800/600 mg/m2 iga 3 nädala järel kombinatsioonis mFOLFOX6/CAPOX-iga, oli ravimivastaste antikehade [anti-drug antibodies, ADA] test positiivne). Neutraliseerivate antikehade esinemissagedus oli 3,3% (16 patsiendil 485-st). ADA vähese esinemise tõttu on nende antikehade mõju zolbetuksimabi farmakokineetikale, ohutusele ja/või efektiivsusele ebaselge. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mao või mao- ja söögitoru ühenduskoha (gastro-oesophageal junction, GEJ) adenokartsinoom

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) ja GLOW (8951-CL-0302) Zolbetuksimabi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis keemiaraviga hinnati kahes 3. faasi topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, kuhu registreeriti 1072 patsienti, kelle kasvajad olid CLDN18.2-positiivsed, HER2-negatiivsed lokaalselt levinud mitteopereeritavad või metastaatilised mao või mao- ja söögitoru ühenduskoha adenokartsinoomid. CLDN18.2-positiivsus (st ≥ 75% kasvajarakkudest ilmutavad mõõdukat kuni tugevat membraanset CLDN18 värvumist) määrati immunohistokeemiaga mao- või GEJ-kasvajakoe proovidest kõigil patsientidel, kellele tehti tsentraalses laboris VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-analüüs.

Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama kas keemiaravi kombinatsioonis zolbetuksimabiga (n = 283 uuringus SPOTLIGHT, n = 254 uuringus GLOW) või keemiaravi kombinatsioonis platseeboga (n=282 uuringus SPOTLIGHT, n=253 uuringus GLOW). Zolbetuksimabi manustati intravenoosselt küllastusannuses 800 mg/m2 (tsükli 1 päev 1), sellele järgnesid 600 mg/m2 säilitusannused iga 3 nädala järel kombineerituna kas mFOLFOX6 (oksaliplatiin, foliinhape ja fluorouratsiil) või CAPOX-iga (oksaliplatiin ja kapetsitabiin).

Uuringus SPOTLIGHT said patsiendid 1...12 ravikuuri mFOLFOX6-ga [oksaliplatiin 85 mg/m2, foliinhape (leukovoriin või selle kohalik ekvivalent) 400 mg/m2, fluorouratsiil 400 mg/m2, mida manustati boolusena, ning fluorouratsiil 2400 mg/m2, mida manustati pideva infusioonina], mida manustati 42-päevase tsükli päevadel 1, 15 ja 29. Pärast 12 ravikuuri lubati patsientidel jätkata ravi zolbetuksimabi, 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (leukovoriin või selle lokaalne ekvivalent) uurija äranägemise järgi, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuseni. Uuringus GLOW said patsiendid 1...8 ravikuuri CAPOX-ig, mis manustati 21-päevase tsükli päeval 1 (oksaliplatiin 130 mg/m2) ja päevadel 1 kuni 14 (kapetsitabiin 1000 mg/m2). Pärast oksaliplatiini

8 ravikuuri lubati patsientidel jätkata ravi zolbetuksimabi ja kapetsitabiiniga uurija äranägemise järgi, kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuseni. Uuringutes olid algtaseme iseloomustavad tunnused üldiselt sarnased, v.a asiaatide osakaal võrreldes mitteasiaatidest patsientidega igas uuringus.

Uuringus SPOTLIGHT oli mediaanvanus 61 aastat (vahemik: 20 kuni 86); 62% olid mehed; 53% olid europiidid, 38% olid asiaadid; 31% olid Aasiast ja 69% ei olnud Aasiast. Patsientidel oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Groupi ECOG) kohaselt sooritusvõime skoor 0 (43%) või 1 (57%). Patsientide keskmine kehapindala oli 1,7 m2 (vahemik: 1,1 kuni 2,5). Diagnoosist möödunud mediaanaeg oli 56 päeva (vahemik: 2 kuni 5366); 36% kasvajatüüpidest olid difuussed, 24% olid intestinaalsed; 76%-l oli mao adenokartsinoom, 24%-l oli GEJ-i adenokartsinoom; 16%-l oli lokaalselt edasiarenenud haigus ja 84%-l oli metastaatiline haigus.

Uuringus GLOW oli mediaanvanus 60 aastat (vahemik: 21 kuni 83); 62% olid mehed; 37% olid europiidid, 63% olid asiaadid; 62% olid Aasiast ja 38% ei olnud Aasiast. Patsientidel oli ECOG sooritusvõime skoor 0 (43%) või 1 (57%). Patsientide keskmine kehapindala oli 1,7 m2 (vahemik: 1,1 kuni 2,3). Diagnoosist möödunud mediaanaeg oli 44 päeva (vahemik: 2 kuni 6010); 37% kasvajatüüpidest olid difuussed, 15% olid intestinaalsed; 84%-l oli mao adenokartsinoom, 16%-l oli GEJ-i adenokartsinoom; 12%-l oli lokaalselt levinud haigus ja 88%-l oli metastaatiline haigus.

Primaarne efektiivsuse näitaja oli progressioonivaba elumus (progression-free survival, PFS) RECIST v1.1 põhjal sõltumatu läbivaatuskomisjoni (independent review committee, IRC) hinnatuna. Peamine efektiivsuse tõhususe näitaja oli üldine elumus (overall survival, OS). Teised sekundaarsed efektiivsuse näitajad olid objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja reaktsiooni kestus (duration of response, DOR) IRC poolt RECIST v1.1 põhjal hinnatuna.

Esmases analüüsis (PHS-lõppanalüüs ja OS-i vaheanalüüs) näitas uuring SPOTLIGHT statistiliselt märkimisväärset kasu PFS-ile (IRC alusel hinnatuna) ja OS-ile patsientide jaoks, kes said zolbetuksimabi kombineerituna mFOLFOX6-ga, võrreldes patsientidega, kes said kombinatsioonis mFOLFOX6-ga platseebot. PFS HR oli 0,751 (95% CI: 0,598, 0,942; ühepoolne P = 0,0066) ja OS HR oli 0,750 (95% CI: 0,601, 0,936; ühepoolne P = 0,0053).

Uuringu SPOTLIGHT ajakohastatud PFS ja OS-i lõppanalüüs on esitatud tabelis 5 ja joonistel 1...-2 on näidatud Kaplani-Meieri kõverad.

Esmases analüüsis (PHS-lõppanalüüs ja OS-i vaheanalüüs) näitas uuring GLOW statistiliselt märkimisväärset kasu PFS-ile (IRC alusel hinnatuna) ja OS-ile patsientide jaoks, kes said zolbetuksimabi kombineerituna CAPOX-raviga, võrreldes patsientidega, kes said kombinatsioonis CAPOX-raviga platseebot. PFS HR oli 0,687 (95% CI: 0,544, 0,866; ühepoolne P = 0,0007) ja OS HR oli 0,771 (95% CI: 0,615, 0,965; ühepoolne P = 0,0118). Tabelis 5 on esitatud ajakohastatud PFS analüüs ja OS-i lõplik analüüs uuringu GLOW kohta ning joonistel 3...–4 on esitatud Kaplani-Meieri kõverad.

Tabel 5. Uuringute SPOTLIGHT ja GLOW efektiivsustulemused Tulemusnäitaja n = 283 n = 254 n = 253 Progressioonivaba elumus Nähtudega patsientide arv (%) 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9) Mediaanaeg kuudes 11,0 8,9 8,2 6,8 (95% CI)c (9,7; 12,5) (8,2; 10,4) (7,3; 8,8) (6,1; 8,1) Riskitiheduste suhe (95% CI)d,e 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860) Koguelumus Nähtudega patsientide arv (%) 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8) Mediaanaeg kuudes 18,2 15,6 14,3 12,2 (95% CI)c (16,1; 20,6) (13,7; 16,9) (12,1; 16,4) (10,3; 13,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)d,e 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622; 0,936) Objektiivne reaktsioonimäär (ORR), reaktsiooni kestus (DOR) ORR (%) (95% CI)f 48,1 (42,1; DOR mediaan kuudes (95% CI)f 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3) a. SPOTLIGHT-i andmete esitamise kuupäev: 8. september 2023, zolbetuksimabi ja mFOLFOX6 ravirühma järelkontrolli aja mediaan 18,0 kuud. b. GLOW andmete esitamise kuupäev: 12. jaanuar 2024, zolbetuksimabi ja CAPOX ravirühma järelkontrolli aja mediaan 20,6 kuud. c. Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. d. Kihitamise tegurid olid regioon, metastaasikohtade arv, varasem gastrektoomia interaktiivse reaktsioonitehnoloogiaga ja uuringu tüüp (SPOTLIGHT/GLOW). e. See põhineb Coxi proportsionaalsete ohtude mudelil, kus selgitavad muutujad on ravi, regioon, metastaasikohtadega organite arv, varasem gastrektoomia ning uuringu tüüp (SPOTLIGHT/GLOW). f. See põhineb IRC hinnangul ja kinnitamata vastustel. SPOTLIGHT-i ja GLOW OS-i lõppanalüüs ja ajakohastatud PFS kombineeritud efektiivsuse analüüsi . tulemuseks oli mediaan-PFS-i (IRC alusel hinnatuna) väärtus 9,2 kuud (95% CI: 8,4, 10,4) zolbetuksimabi kasutamisel kombineerituna mFOLFOX6/CAPOX-raviga, võrreldes 8,2 kuuga (95% CI: 7,6, 8,4) platseebo ja mFOLFOX6/CAPOX-ravi kombinatsiooni saanud rühmas [HR 0,712, 95% CI: 0,610, 0,831], ja mediaan-OS-i väärtuseks zolbetuksimabi kasutamisel kombineerituna mFOLFOX6/CAPOX-raviga saadi 16,4 kuud (95% CI: 15,0, 17,9), võrreldes 13,7 kuuga (95% CI: 12,3; 15,3) platseebo ja mFOLFOX6/CAPOX-ravi kombinatsiooni saanud rühmas [HR 0,774, 95% CI: 0,672; 0,892].

Joonis 1. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri graafik, SPOTLIGHT

Joonis 2. Üldise elumuse Kaplani-Meieri graafik, SPOTLIGHT

)duuk( susoäneõt esumule atesimureessergorP Zolbetuksimab + mFOLFOX6 Platseebo + mFOLFX6 Ohustatute arv Zolbetuksimab + mFOLFOX6 Platseebo + mFOLFOX6 susoäneõt esumuleugoK 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Zolbetuksimab + mFOLFOX6 Platseebo + mFOLFX6 Ohustatute arv Zolbetuksimab + mFOLFOX6 Platseebo + mFOLFOX6

Joonis 3. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri graafik, GLOW

Joonis 4. Üldise elumuse Kaplani-Meieri graafik, GLOW

Uuringute alarühmade analüüsid SPOTLIGHT ja GLOW efektiivsuse kohta näitasid PFS-i ja OS-i erinevust europiididel ning aasia patsientidel.

SPOTLIGHT'i korral oli europiidsetel patsientidel PFS (hinnatuna IRC järgi) HR 0,872 [95% CI: 0,653; 1,164] ning OS HR 0,940 [95% CI: 0,718; 1,231] zolbetuksimabi ja mFOLFOX6 võrreldes platseebo ja mFOLFOX6. Aasia patsientideloli PFS (hinnatuna IRC järgi) HR 0,526 [95% CI: 0,354; 0,781] ning OS HR 0,636 [95% CI: 0,450; 0,899]. GLOW korral oli europiidsetel patsientidel PFS (hinnatuna IRC järgi) HR 0,891 [95% CI: 0,622; 1,276] ja OS HR 0,805 [95% CI: 0,579; 1,120] zolbetuksimabi ja mFOLFOX6 kombinatsiooni korral võrreldes platseebo ja CAPOXi korral. Aasia patsientidel oli PFS (hinnatuna IRC järgi) HR 0,616; [95% CI: 0,467; 0,813] ning OS HR 0,710 [95% CI: 0,549; 0,917] zolbetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis CAPOXiga võrreldes platseebo kasutamisel CAPOXiga.

)duuk( susoäneõt esumule atesimureessergorP Zolbetuksimab + CAPOX Platseebo + CAPOX Ohustatute arv Zolbetuksimab + CAPOX Platseebo + CAPOX susoäneõt esumuleugoK 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Zolbetuksimab + CAPOX Platseebo + CAPOX Ohustatute arv Zolbetuksimab + CAPOX Platseebo + CAPOX

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zolbetuksimabiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta mao või GEJ-i adenokartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse manustamise järel ilmutas zolbetuksimab annusega proportsionaalset farmakokineetikat annusevahemikus 33 mg/m2 kuni 1000 mg/m2. Annuses 800/600 mg/m2 iga 3 nädala järel manustatuna saavutati tasakaalukontsentratsioon 24 nädalaga, kusjuures keskmine (SD) C ja AUC olid vastavalt 453 (82) µg/ml and 4125 (1169) ööpäevas•µg/ml, populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal. Annuse 800/400 mg/m2 manustamisel iga 2 nädala järel saavutatakse populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal tasakaalukontsentratsioon eeldatavalt 22 nädalaga, kusjuures keskmine (SD) C ja AUC on vastavalt 359 (68) μg/ml ja 2758 (779) päeva•μg/ml. max tau Jaotumine Zolbetuksimabi hinnanguline keskmine jaotusruumala püsikontsentratsioonil oli 5,5 l. Biotransformatsioon

Zolbetuksimab kataboliseeritakse eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Solbetuksimabi kliirens (CL) vähenes aja jooksul, kusjuures maksimaalne vähenemine algtaseme väärtustest 57,6% võrra tõi kaasa populatsiooni keskmise stabiilse oleku kliirensi (CL ) 0,0117 l/h. Solbetuksimabi poolestusaeg oli ravi ajal 7,6 kuni 15,2 päeva. Eripopulatsioonid

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on näidanud, et vanusel [vahemik: 22 kuni 83 aastat; 32,2% (230/714) moodustasid > 65-aastased, 5,0% (36/714) moodustasid > 75-aastased] ei olnud zolbetuksimabi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Rass ja sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei tuvastatud zolbetuksimabi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi soo- [62,3% mehed, 37,7% naised] või rassipõhiseid [50,1% europiidid, 42,2% asiaadid, 4,2% teadmata, 2,7% muu ja 0,8% mustanahalised] erinevusi. Neerufunktsiooni langus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, kasutades kliiniliste uuringute andmeid mao või GEJ-i adenokartsinoomiga patsientidel, ei tuvastatud kerge (CrCL ≥ 60 kuni < 90 ml/min; n = 298) kuni mõõduka (CrCL ≥ 30 kuni < 60 ml/min; n = 109) neerufunktsiooni langusega patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi zolbetuksimabi farmakokineetikas Cockcroft-Gaulti valemi abil arvutatud CrCL-i põhjal. Zolbetuksimabi on hinnatud ainult piiratud arvul raske neerufunktsiooni langusega patsientidel (CrCL ≥ 15 kuni < 30 ml/min; n = 1). Raske neerufunktsiooni languse mõju zolbetuksimabi farmakokineetikale pole teada. Maksafunktsiooni langus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, kasutades kliiniliste uuringute andmeid mao või GEJ-i adenokartsinoomiga patsientidel ei tuvastatud maksafunktsiooni kerge langusega patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi zolbetuksimabi farmakokineetikas TB ja ASAT (TB ≤ ULN ja ASAT > ULN, või TB > 1 kuni 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT; n = 108) põhjal. Zolbetuksimabi on hinnatud ainult piiratud arvul maksafunktsiooni mõõduka langusega patsientidel

(TB > 1,5 kuni 3 × ULN ja mis tahes ASAT; n = 4) ja seda ei ole hinnatud maksafunktsiooni raske langusega patsientidel (TB > 3 kuni 10 × ULN ja mis tahes ASAT). Maksafunktsiooni mõõduka või raske languse mõju zolbetuksimabi farmakokineetikale pole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kantserogeensuse või mutageensuse hindamiseks ei ole loomuuringuid tehtud.

Hiirtel, kellele manustati zolbetuksimabi 13 nädala jooksul, ei täheldatud toksilisust ega muid zolbetuksimabiga seotud kõrvaltoimeid kardiovaskulaarsele-, respiratoorsele- või kesknärvisüsteemile süsteemsetel ekspositsioonidel, mis olid kuni 7,0 korda (AUC põhjal) suuremad kui inimesel soovitatava annusega 600 mg/m2, samuti Jaava makaakidel, kellele manustati zolbetuksimabi 4 nädala jooksul süsteemsetel ekspositsioonidel, mis olid kuni 6,1 korda (AUC põhjal) suuremad kui inimesel soovitatava annusega 600 mg/m2.

Embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringus, kus zolbetuksimabi manustati tiinetele hiirtele organogeneesi perioodil süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli kuni ligikaudu 6,2-kordne (AUC põhjal) inimesel soovitatava annusega 600 mg/m2 saavutatav, läbis zolbetuksimab platsentaarbarjääri. Tekkinud zolbetuksimabi kontsentratsioon loote seerumis tiinuse 18. päeval oli kõrgem kui ema seerumis tiinuse 16. päeval. Zolbetuksimab ei põhjustanud loote väliseid ega vistseraalseid kõrvalekaldeid (väärarengud või variatsioonid).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Arginiin Fosforhape (E 338) Sahharoos Polüsorbaat 80 (E 433)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis

Manustamiskõlblikuks muudetud lahusega viaale võib säilitada toatemperatuuril (≤ 25 °C) kuni 6 tundi. Mitte lasta külmuda ega jätta otsese päikesevalguse kätte. Visake ära kasutamata viaalid manustamiskõlblikuks muudetud lahusega, mille soovitatav säilitamisaeg on möödas.

Lahjendatud lahus infusioonikotis

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonikotis olev lahjendatud lahus ära kasutada kohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, tuleb ettevalmistatud infusioonikotti säilitada järgmistes tingimustes.

• Külmkapis (2 °C...8 °C) mitte kauem kui 24 tundi, sh infusiooniaeg infusioonikoti ettevalmistamise aja lõpust. Mitte lasta külmuda.
• Toatemperatuuril (≤ 25 °C) mitte kauem kui 8 tundi, sh infusiooniaeg ettevalmistatud infusioonikoti külmkapist eemaldamise ajast.

Mitte jätta otsese päikesevalguse kätte. Visake ära kasutamata ettevalmistatud infusioonikotid, mille soovitatav säilitamisaeg on möödas.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vyloy 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber 20 ml I tüüpi klaasviaal Euroopa eenduva osaga, etüleentetrafluoroetüleenkilega halli bromobutüülkummist punnkorgiga ja rohelise korgiga alumiiniumkaanega.

Vyloy 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber 50 ml I tüüpi klaasviaal Euroopa eenduva osaga, etüleentetrafluoroetüleenkilega halli bromobutüülkummist punnkorgiga ja rohelise korgiga alumiiniumkaanega. Pakendi suurused 100 mg: igas karbis on 1 või 3 viaali. Pakendi suurused 300 mg: igas karbis on 1 või 3 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Valmistamis- ja manustamisjuhend

Manustamiskõlblikuks muutmine üheannuselises viaalis

• Järgige vähiravimite asjakohase käitluse ja kõrvaldamise protseduure.
• Kasutage lahuste manustamiskõlblikuks muutmiseks ja ettevalmistamiseks asjakohast aseptilist tehnikat.
• Arvutage soovitatav annus patsiendi keha pindala järgi vajalike viaalide arvu kindlakstegemiseks.
• Ühe viaali manustamiskõlblikuks muutmiseks toimige järgmiselt. Võimaluse korral juhtige steriilne süstevesi (SWFI) niret mööda viaali seinu, mitte otse lüofiliseeritud pulbrisse. a. 100 mg viaal: lisage aeglaselt 5 ml steriilset süstevett, manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 20 mg/ml zolbetuksimaabi. b. 300 mg viaal: lisage aeglaselt 15 ml steriilset süstevett, manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 20 mg/ml zolbetuksimaabi.
• Keerutage iga viaali aeglaselt, kuni sisu on täielikult lahustunud. Laske manustamiskõlblikuks muudetud viaali(de)l settida. Kontrollige lahust visuaalselt, kuni mullid on kadunud. Ärge viaali raputage.
• Kontrollige lahust visuaalselt osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni pisut opaliseeruv, värvitu kuni kergelt kollakas ja nähtavate osakesteta. Visake ära mis tahes viaal, kus on näha osakesi või värvuse muutust.
• Arvutatud annusehulga põhjal tuleb viaali(de) manustamiskõlblikuks muudetud lahus lisada kohe infusioonikotile. Toode ei sisalda säilitusainet. Kui seda ei kasutata kohe, vt manustamiskõlblikuks muudetud viaalide kohta lõik 6.3.

Infusioonikotis lahjendamine

• Eemaldage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse arvutatud annusehulk viaali(de)st ja viige

infusioonikotti.

• Lahjendage naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonlahusega. Infusioonikoti suurus peab

mahutama piisavalt lahjendit, et võimaldada lõppkontsentratsiooni 2 mg/ml zolbetuksimabi.

Zolbetuksimabi lahjendatud annuselahus ühildub intravenoossete infusioonikottidega, mis koosnevad polüetüleenist (PE), polüpropüleenist (PP), polüvinüülkloriidist (PVC) plastifikaatorist [di-(2-etüülheksüül)ftalaat (DEHP) või trioktüültrimellitaat (TOTM)], etüleen-propüleeni kopolümeerist, etüleen-vinüülatsetaadi (EVA) kopolümeerist, PP-st ja stüreeni-etüleeni-butüleeni- stüreeni kopolümeerist või klaasist (manustamiseks kasutatav pudel), ja infusiooniliinist, mis koosneb PE-st, polüuretaan (PU), PVC-st kas plastifikaatoriga [DEHP, TOTM või di(2-etüülheksüül)- tereftalaat], polübutadieenist (PB) või elastomeeriga modifitseeritud PP-st integreeritud filtermembraanidega (poorisuurus 0,2 μm), mis koosnevad polüeetersulfoonist (PES) või polüsulfoonist.

• Segage lahjendatud lahust ettevaatliku ümberpööramise teel. Ärge kotti raputage.
• Kontrollige infusioonikotti enne kasutamist visuaalselt osakeste suhtes. Lahjendatud lahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Ärge kasutage infusioonikotti, kui on näha osakesi.
• Visake ära mis tahes kasutamata osa, mis üheannuselistesse viaalidesse alles jääb.

Manustamine

• Ärge manustage koos muude ravimitega läbi sama infusiooniliini.
• Manustage infusioon viivitamatult vähemalt 2 tunni jooksul intravenoosse liini kaudu. Ärge manustage intravenoosse süste või boolusena.

Suletud süsteemiga edastusseadmetel, mis koosnevad PP-st, PE-st, roostevabast terasest, silikoonist (kumm/õli/vaik), polüisopreenist, PVC-st või plastifikaatoril [TOTM], akrülonitriili-butadieeni- stüreeni (ABS) kopolümeeril, metüülmetakrülaadi-ABS-i kopolümeeril, termoplastilisel elastomeeril, polütetrafluoroetüleenil, polükarbonaadil, PES-il, PMMA kopolümeeril, polübutüleentereftalaadil, PB- l või EVA kopolümeeril pole ühildumatust täheldatud.

Silikoonkummist, titaanisulamist või plastifikaatoriga [TOTM] PVC-st koosneval keskpordil pole ühildumatust täheldatud.

• Manustamisel on soovitatav kasutada integreeritud filtreid (eespool loetletud materjalide korral poorisuurus 0,2 μm).
• Kui seda ei manustata viivitamatult, vt ettevalmistatud infusioonikoti säilitamise kohta lõik 6.3.

Kõrvaldamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1856/001 EU/1/24/1856/002 EU/1/24/1856/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19 september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Patheon Biologics LLC 4766 LaGuardia Drive, Saint Louis, Missouri (MO) 63134-3116 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Astellas Ireland Co. Limited Killorglin Co. Kerry V93 FC86 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyloy 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. zolbetuksimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal pulbrit sisaldab 100 mg zolbetuksimabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 20 mg zolbetuksimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab arginiini, fosforhapet (E 338), sahharoosi ja polüsorbaat 80 (E 433).

Lisateabe saamiseks vaadake pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 3 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1856/001 EU/1/24/1856/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyloy 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Zolbetuksimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg zolbetuksimabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml 20 mg zolbetuksimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab arginiini, E 338, sahharoosi ja E 433.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1856/001 EU/1/24/1856/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyloy 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. zolbetuksimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal pulbrit sisaldab 300 mg zolbetuksimabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 20 mg zolbetuksimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab arginiini, fosforhapet (E 338), sahharoosi ja polüsorbaat 80 (E 433).

Lisateabe saamiseks vaadake pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1856/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyloy 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. zolbetuksimab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg zolbetuksimabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml 20 mg zolbetuksimabi.

3. ABIAINED

Sisaldab arginiini, E 338, sahharoosi ja E 433.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Mitte loksutada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1856/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED