Näidustus: Vyndaqel on näidustatud metsikut tüüpi või päriliku transtüretiiniga seotud amüloidoosi raviks kardiomüopaatiaga täiskasvanud patsientidel.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vyndaqel ja milleks seda kasutatakse

Vyndaqel sisaldab toimeainena tafamidist.

Vyndaqel on ravim, millega ravitakse haigust nimega transtüretiiniga seotud amüloidoos. Transtüretiiniga seotud amüloidoosi põhjustab valk nimega transtüretiin (TTR), mis ei talitle korralikult. TTR on valk, mis transpordib kogu kehas teisi aineid, näiteks hormoone.

Selle haigusega patsientidel TTR laguneb ja moodustab amüloidiks nimetatavaid kiude. Amüloid võib ladestuda teie närvide ümber (seda nimetatakse transtüretiiniga seotud amüloidseks polüneuropaatiaks) ja muudesse kohtadesse organismis. Haiguse sümptomeid põhjustab amüloid. Amüloidi teke takistab närvidel normaalselt talitlemast.

Vyndaqel võib ära hoida TTR-i lagunemise ja amüloidi tekke. Seda ravimit kasutatakse selliste täiskasvanud patsientide ravimiseks, kellel haigus on kahjustanud närve (sümptomaatilise polüneuropaatiaga inimesed), et aeglustada haiguse edasist progresseerumist.

2. Mida on vaja teada enne Vyndaqeli võtmist

Vyndaqeli ei tohi võtta

• kui olete tafamidismeglumiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Vyndaqeli võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• Rasestumisvõimelised naised peavad Vyndaqeli võtmise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ja jätkama nende kasutamist ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Vyndaqeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid

Lastel ja noorukitel ei ole transtüretiiniga seotud amüloidoosi sümptomeid. Seetõttu ei kasutata Vyndaqeli lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Vyndaqel

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate ükskõik millist järgmistest ravimitest:

• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid;
• diureetikumid (nt furosemiid, bumetaniid);
• vähivastased ravimid (nt metotreksaat, imatiniib);
• statiinid (nt rosuvastatiin, atorvastatiin);
• trombide teket ennetavad ravimid ehk antikoagulandid (nt apiksabaan, rivaroksabaan);
• viirusevastased ravimid (nt oseltamiviir, tenofoviir, gantsikloviir, adefoviir, tsidofoviir, lamivudiin, zidovudiin, zaltsitabiin).

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

• Ärge võtke Vyndaqeli, kui te olete rase või imetate last.
• Kui te olete rasestumisvõimeline, peate te kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Vyndaqel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Vyndaqel sisaldab sorbitooli

Ravim sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli ühes kapslis. Sorbitool on fruktoosi allikas.

3. Kuidas Vyndaqeli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Soovitatav annus on üks 20 mg Vyndaqeli (tafamidismeglumiin) kapsel võetuna üks kord ööpäevas.

Kui te oksendate pärast ravimi võtmist ja leiate terve Vyndaqeli kapsli, tuleb samal päeval võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui te ei leia Vyndaqeli kapslit, siis ei ole lisaannuse võtmine vajalik ja te võite jätkata ravimi võtmist järgmisel päeval harilikul moel.

Manustamisviis

Vyndaqel on ettenähtud suukaudseks manustamiseks. Pehmekapsel tuleb alla neelata tervelt, seda ei tohi purustada ega katki lõigata.

Kapslit võib võtta koos toiduga või ilma.

Blistrite avamise juhised

• Rebige blisterkaardilt küljest mööda perforeeritud joont üks üksik blister.
• Vajutage kapsel läbi katteta alumiiniumfooliumi.

Kui te võtate Vyndaqeli rohkem, kui ette nähtud

Ärge võtke rohkem kapsleid, kui arst on teile soovitanud. Kui te võtate rohkem kapsleid, kui teile on soovitatud, võtke ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Vyndaqeli võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke kapsel niipea, kui see teile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, siis jätke unustatud annus võtmata ning võtke järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise

Ärge lõpetage Vyndaqeli võtmist arstiga nõu pidamata. Vyndaqel toimib TTR-valgu stabiliseerimise teel. Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise, ei ole see valk enam stabiilne ja teie haigus võib süveneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Väga sagedased: võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st, on loetletud allpool:

• kõhulahtisus
• kuseteede infektsioon (sümptomid võivad olla: valu või põletustunne urineerimisel või vajadus sageli urineerida)
• mao- või ülakõhuvalu

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vyndaqeli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vyndaqel sisaldab

• Toimeaine on tafamidis. Iga kapsel sisaldab 20 mg mikroniseeritud tafamidismeglumiini, mis vastab 12,2 mg tafamidisele.

• Teised koostisosad on: želatiin (E 441), glütseriin (E 422), sorbitool (E 420) [vt lõik 2 „Vyndaqel sisaldab sorbitooli”], mannitool (E 421), sorbitaan, kollane raudoksiid (E 172), titaandioksiid (E 171), puhastatud vesi, makrogool 400 (E 1521), sorbitaanmonooleaat (E 494), polüsorbaat 80 (E 433), etüülalkohol, isopropüülalkohol, polüvinüülatsetaatftalaat, propüleenglükool (E 1520), karmiin (E 120), briljantsinine FCF (E 133) ja ammooniumhüdroksiid (E 527).

Kuidas Vyndaqel välja näeb ja pakendi sisu

Vyndaqel pehmekapslid on kollased, läbipaistmatud, pilklikud (ligikaudu 21 mm) punase kirjaga „VYN 20”. Vyndaqel on perforeeritud üksikannuselistes PVC/PA/alu/PVC-alu-blistrites saadaval kahes pakendi suuruses: pakend, milles on 30 x 1 pehmekapslit ja multipakendites, milles on 90 pehmekapslit, sisaldades 3 karpi, igas karbis 30 x 1 pehmekapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Tootja Pfizer Europe MA EEIG Pfizer Service Company BV Boulevard de la Plaine 17 Hermeslaan 11 1050 Brüssel 1932 Zaventem Belgia Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Pfizer NV/SA Tel: +370 5 251 4000 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +356 21344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska Pfizer Ελλασ Α.Ε. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ: +30 210 6785800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: + 385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: + 421 2 3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος Pfizer Ελλασ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA.

Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada selle ravimi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimi kohta saadud kogu uue teabe ja vajaduse korral ajakohastatakse seda infolehte.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Kui teil on antud patsiendi infolehte raske lugeda või tee soovite seda teha mõnes teises formaadis, siis palun võtke ühendust müügiloa hoidja kohaliku esinduse telefoninumbril, mis on ära toodud selles infolehes.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

− Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vyndaqel ja milleks seda kasutatakse

Vyndaqel sisaldab toimeainena tafamidist.

Vyndaqel on ravim, millega ravitakse haigust nimega transtüretiiniga seotud amüloidoos. Transtüretiiniga seotud amüloidoosi põhjustab valk nimega transtüretiin (TTR), mis ei talitle korralikult. TTR on valk, mis transpordib kogu organismis teisi aineid, näiteks hormoone.

Selle haigusega patsientidel TTR laguneb ja võib moodustada amüloidiks nimetatavaid kiude. Amüloid võib ladestuda südames rakkude vahele (seda nimetatakse transtüretiiniga seotud amüloidseks kardiomüopaatiaks) ja muudesse kohtadesse organismis. Haiguse sümptomeid põhjustab amüloid. Kui see tekib südamesse, takistab see südamel normaalselt talitlemast.

Vyndaqel võib ära hoida TTR-i lagunemise ja amüloidi tekke. Seda ravimit kasutatakse selliste täiskasvanud patsientide ravimiseks, kellel haigus on kahjustanud südant (sümptomaatilise kardiomüopaatiaga inimesed).

2. Mida on vaja teada enne Vyndaqeli võtmist

Vyndaqeli ei tohi võtta

• kui olete tafamidise või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Vyndaqeli võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• Rasestumisvõimelised naised peavad Vyndaqeli võtmise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ja jätkama nende kasutamist ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Vyndaqeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid

Lastel ja noorukitel ei ole transtüretiiniga seotud amüloidoosi sümptomeid. Seetõttu ei kasutata Vyndaqeli lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Vyndaqel

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui võtate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:

• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid;
• diureetikumid (nt furosemiid, bumetaniid);
• vähivastased ravimid (nt metotreksaat, imatiniib);
• statiinid (nt rosuvastatiin, atorvastatiin);
• trombide teket ennetavad ravimid ehk antikoagulandid (nt apiksabaan, rivaroksabaan);
• viirusevastased ravimid (nt oseltamiviir, tenofoviir, gantsükloviir, adefoviir, tsidofoviir, lamivudiin, zidovudiin, zaltsitabiin).

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

• Ärge võtke Vyndaqeli, kui te olete rase või imetate last.
• Kui te olete rasestumisvõimeline, peate te kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Eeldatakse, et Vyndaqel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Vyndaqel sisaldab sorbitooli

Ravim sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli ühes kapslis. Sorbitool on fruktoosi allikas.

3. Kuidas Vyndaqeli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Soovitatav annus on üks 61 mg Vyndaqeli (tafamidis) kapsel võetuna üks kord ööpäevas.

Kui te oksendate pärast ravimi võtmist ja leiate terve Vyndaqeli kapsli, tuleb samal päeval võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui te ei leia Vyndaqeli kapslit, siis ei ole lisaannuse võtmine vajalik ja te võite jätkata ravimi võtmist järgmisel päeval harilikul moel.

Manustamisviis

Vyndaqel on suukaudseks manustamiseks. Pehmekapsleid ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata. Kapsli võib võtta koos toiduga või ilma.

Blistrite avamise juhised

• Rebige pakendi küljest üks üksik blister, järgides perforeeritud joont.
• Vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

Kui te võtate Vyndaqeli rohkem, kui ette nähtud

Ärge võtke rohkem kapsleid, kui arst on teile soovitanud. Kui te võtate rohkem kapsleid, kui teile on soovitatud, võtke ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Vyndaqeli võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke kapsel niipea, kui see teile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, siis jätke unustatud annus võtmata ning võtke järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise

Ärge lõpetage Vyndaqeli võtmist enne eelnevalt arstiga nõu pidamata. Vyndaqel toimib TTR-valgu stabiliseerimise teel. Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise, ei ole see valk enam stabiilne ja teie haigus võib süveneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Sagedased: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• kõhulahtisus
• lööve, sügelus

Kliinilistes uuringutes olid Vyndaqeli võtnud patsientide kõrvaltoimed üldiselt sarnased Vyndaqeli mitte võtnud patsientide omadega. Vyndaqeliga ravitud transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatiaga patsientidel teatati sagedamini puhitusest ja maksafunktsiooni analüüside näitude tõusust.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vyndaqeli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vyndaqel sisaldab

• Toimeaine on tafamidis. Iga kapsel sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

• Teised koostisosad on: želatiin (E 441), glütseriin (E 422), sorbitool (E 420) [vt lõik 2 „Vyndaqel sisaldab sorbitooli”], mannitool (E 421), sorbitaan, punane raudoksiid (E 172), puhastatud vesi, makrogool 400 (E 1521), polüsorbaat 20 (E 432), povidoon (K-väärtus 90), butüülitud hüdroksütolueen (E 321), etüülalkohol, isopropüülalkohol, polüvinüülatsetaatftalaat, propüleenglükool (E 1520), titaandioksiid (E 171) ja ammooniumhüdroksiid (E 527).

Kuidas Vyndaqel välja näeb ja pakendi sisu

Vyndaqeli pehmekapslid on punakaspruunid, läbipaistmatud, piklikud (ligikaudu 21 mm) valge kirjaga „VYN 61”. Vyndaqel on perforeeritud üksikannuselistes PVC/PA/alu/PVC-alu-blistrites saadaval kahes pakendi suuruses: pakend 30 x 1 pehmekapsliga ja hulgipakend 90 pehmekapsliga (3 karpi 30 x 1 pehmekapsliga). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Tootja Pfizer Europe MA EEIG Pfizer Service Company BV Boulevard de la Plaine 17 Hermeslaan 11 1050 Brüssel 1932 Zaventem Belgia Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Pfizer NV/SA Tel: +370 5 251 4000 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +356 21344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska Pfizer Ελλασ Α.Ε. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ: +30 210 6785800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: + 385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: + 421 2 3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Kui teil on antud patsiendi infolehte raske lugeda või te soovite seda teha mõnes teises vormingus, siis palun võtke ühendust müügiloa hoidja kohaliku esinduse telefoninumbril, mis on ära toodud selles infolehes.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

− Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vyndaqel ja milleks seda kasutatakse

Vyndaqel sisaldab toimeainena tafamidist.

Vyndaqel on ravim, millega ravitakse haigust nimega transtüretiiniga seotud amüloidoos. Transtüretiiniga seotud amüloidoosi põhjustab valk nimega transtüretiin (TTR), mis ei talitle korralikult. TTR on valk, mis transpordib kogu organismis teisi aineid, näiteks hormoone.

Selle haigusega patsientidel TTR laguneb ja võib moodustada amüloidiks nimetatavaid kiude. Amüloid võib ladestuda südames rakkude vahele (seda nimetatakse transtüretiiniga seotud amüloidseks kardiomüopaatiaks) ja muudesse kohtadesse organismis. Haiguse sümptomeid põhjustab amüloid. Kui see tekib südamesse, takistab see südamel normaalselt talitlemast.

Vyndaqel võib ära hoida TTR-i lagunemise ja amüloidi tekke. Seda ravimit kasutatakse selliste täiskasvanud patsientide ravimiseks, kellel haigus on kahjustanud südant (sümptomaatilise kardiomüopaatiaga inimesed).

2. Mida on vaja teada enne Vyndaqeli võtmist

Vyndaqeli ei tohi võtta

• kui olete tafamidise või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Vyndaqeli võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• Rasestumisvõimelised naised peavad Vyndaqeli võtmise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ja jätkama nende kasutamist ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Vyndaqeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid

Lastel ja noorukitel ei ole transtüretiiniga seotud amüloidoosi sümptomeid. Seetõttu ei kasutata Vyndaqeli lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Vyndaqel

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui võtate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:

• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid;
• diureetikumid (nt furosemiid, bumetaniid);
• vähivastased ravimid (nt metotreksaat, imatiniib);
• statiinid (nt rosuvastatiin, atorvastatiin);
• trombide teket ennetavad ravimid ehk antikoagulandid (nt apiksabaan, rivaroksabaan);
• viirusevastased ravimid (nt oseltamiviir, tenofoviir, gantsükloviir, adefoviir, tsidofoviir, lamivudiin, zidovudiin, zaltsitabiin).

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

• Ärge võtke Vyndaqeli, kui te olete rase või imetate last.
• Kui te olete rasestumisvõimeline, peate te kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Eeldatakse, et Vyndaqel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Vyndaqel sisaldab laktoosmonohüdraati

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Vyndaqeli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Soovitatav annus on üks 61 mg Vyndaqeli (tafamidis) tablett võetuna üks kord ööpäevas.

Kui te oksendate pärast ravimi võtmist ja leiate terve Vyndaqeli tableti, tuleb samal päeval võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui te ei leia Vyndaqeli tabletti, siis ei ole lisaannuse võtmine vajalik ja te võite jätkata ravimi võtmist järgmisel päeval harilikul moel.

Manustamisviis

Vyndaqel on suukaudseks manustamiseks. Tablette ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata. Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.

Blistrite avamise juhised

Vajutage tablett läbi alumiiniumfooliumi.

Kui te võtate Vyndaqeli rohkem, kui ette nähtud

Ärge võtke rohkem tablette, kui arst on teile soovitanud. Kui te võtate rohkem tablette, kui teile on soovitatud, võtke ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Vyndaqeli võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke tabletid niipea, kui see teile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, siis jätke unustatud annus võtmata ning võtke järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise

Ärge lõpetage Vyndaqeli võtmist enne eelnevalt arstiga nõu pidamata. Vyndaqel toimib TTR-valgu stabiliseerimise teel. Kui te lõpetate Vyndaqeli võtmise, ei ole see valk enam stabiilne ja teie haigus võib süveneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Sagedased: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• kõhulahtisus
• lööve, sügelus

Kliinilistes uuringutes olid Vyndaqeli võtnud patsientide kõrvaltoimed üldiselt sarnased Vyndaqeli mitte võtnud patsientide omadega. Vyndaqeliga ravitud transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatiaga patsientidel teatati sagedamini puhitusest ja maksafunktsiooni analüüside näitude tõusust. Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vyndaqeli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blisterpakendil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vyndaqel sisaldab

• Toimeaine on tafamidis. Iga tablett sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

• Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos (E 460), laktoosmonohüdraat (E 24) [vt lõik 2 „Vyndaqel sisaldab laktoosmonohüdraati”], krospovidoon (E 1202), magneesiumstearaat (E 470b), kaltsiumkarbonaat, isomaltitool, hüpromelloos ja keskmise ahelaga triglütseriidid.

Kuidas Vyndaqel välja näeb ja pakendi sisu

Vyndaqeli õhukese polümeerikattega tabletid on 11 mm läbimõõduga ümmargused valged kuni valkjad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „61“. Vyndaqel on saadaval kahes pakendi suuruses OPA/Al/PVC-alu blistritega.

Pakendi suurused: pakend 3 x 10 õhukese polümeerikattega tabletiga ja pakend 9 x 10 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Tootja Pfizer Europe MA EEIG Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Boulevard de la Plaine 17 Mooswaldallee 1 1050 Brüssel 79108 Freiburg Im Breisgau Belgia Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Latvija Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Pfizer NV/SA Tel: +371 670 35 775 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Lietuva Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Тел.: +359 2 970 4333 Tel: +370 5 251 4000 Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel: +420 283 004 111 Tel.: +36 1 488 37 00

Danmark Malta Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +356 21344610

Deutschland Nederland PFIZER PHARMA GmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)800 63 34 636

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer AS Tel: +372 666 7500 Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 6785800 Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Polska Pfizer, S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel: +34 91 490 99 00 Tel.: +48 22 335 61 00

France Portugal Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L. Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland Slovenija Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL Tel: +1800 633 363 (toll free) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja Tel: +44 (0)1304 616161 farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: + 421 2 3355 5500

Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος Sverige Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Pfizer AB Τηλ: +357 22817690 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Kui teil on antud patsiendi infolehte raske lugeda või te soovite seda teha mõnes teises vormingus, siis palun võtke ühendust müügiloa hoidja kohaliku esinduse telefoninumbril, mis on ära toodud selles infolehes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg mikroniseeritud tafamidismeglumiini, mis vastab 12,2 mg tafamidisele.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Abiained: Üks pehmekapsel sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli (E 420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Kollased, läbipaistmatud, piklikud (ligikaudu 21 mm) kapslid punase kirjaga „VYN 20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyndaqel on näidustatud transtüretiiniga seotud amüloidoosi raviks 1. staadiumi sümptomaatilise polüneuropaatiaga täiskasvanud patsientidel, et lükata edasi perifeerse neuroloogilise kahjustuse tekkimist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama transtüretiiniga seotud amüloidse perifeerse polüneuropaatia ravis kogenud arsti järelevalvel.

Annustamine

Tafamidismeglumiini soovitatav annus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas.

Tafamidis ja tafamidismeglumiin ei ole omavahel milligrammipõhiselt üksühele asendatavad. Kui pärast annuse manustamist tekib oksendamine ja leitakse terve Vyndaqeli kapsel, tuleb võimaluse korral võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui kapslit ei leita, ei ole lisaannust vaja võtta ja ravimi manustamist võib jätkata tavapäraselt järgmisel päeval.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksa- ja neerukahjustus

Neerukahjustuse või kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Tafamidismeglumiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Tafamidise asjakohane kasutus lastel puudub.

Manustamisviis

Suukaudne.

Pehmekapsleid ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata. Vyndaqeli võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb tafamidismeglumiini võtmise ajal kasutada sobivat rasestumisvastast vahendit ja jätkata sobiva rasestumisvastase vahendi kasutamist 1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tafamidismeglumiiniga (vt lõik 4.6).

Tafamidismeglumiin tuleb lisada transtüretiiniga seotud amüloidse polüneuropaatiaga patsientide standardravile. Standardravi osana peavad arstid jälgima patsiente ja jätkama muu ravi vajaduse hindamist, sealhulgas maksasiirdamise vajadust. Kuna andmed tafamidismeglumiini kasutamise kohta pärast maksasiirdamist puuduvad, tuleb tafamidismeglumiini manustamine maksasiirdamisele minevatel patsientidel lõpetada.

Tafamidismeglumiini samaaegne manustamine rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) substraatidega võib suurendada BCRP substraadi ekspositsiooni. Samaaegse manustamise korral tuleb patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes ja kaaluda võib BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.5). Ravim sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli ühes kapslis. Sorbitool on fruktoosi allikas.

Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.

Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suukaudselt manustatavate ravimite biosaadavust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

20 mg tafamidismeglumiini ei indutseerinud ega inhibeerinud tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 tervete vabatahtlikega tehtud kliinilises uuringus.

In vitro inhibeerib tafamidis väljavoolu transporterit BCRP tasemel IC50 = 1,16 mikroM ja võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid selle transporteri substraatidega (nt metotreksaat, rosuvastatiin, atorvastatiin, apiksabaan, rivaroksabaan, imatiniib). Tervetel osalejatel tehtud kliinilises uuringus suurenes BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon pärast tafamidise

mitme 61 mg ööpäevase annuse manustamist ligikaudu 2 korda. Seetõttu tuleb tafamidisega samaaegse manustamise korral patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes. Võib kaaluda BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Tafamidis inhibeerib samuti vastuvõtu transportereid OAT1 ja OAT3 (orgaaniliste anioonide transporterid) tasemel vastavalt IC50 = 2,9 mikroM ja IC50 = 2,36 mikroM ning võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid nende transporterite substraatidega (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, bumetaniid, furosemiid, lamivudiin, metotreksaat, oseltamiviir, tenofoviir, gantsükloviir, adefoviir, tsidofoviir, zidovudiin, zaltsitabiin). In vitro andmete järgi olid maksimaalsed eeldatavad muutused OAT1 ja OAT3 substraatide AUC väärtustes tafamidismeglumiini 20 mg annuse puhul väiksemad kui 1,25. Seega ei ole oodata, et tafamidis inhibeeriks OAT1 või OAT3 transportereid määral, mis põhjustaks kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Ei ole tehtud ravimite koostoime uuringuid, milles oleks hinnatud teiste ravimite mõju tafamidismeglumiinile.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Tafamidis võib vähendada türoksiini kogusisaldust seerumis, muutmata seejuures vaba türoksiini (fT4) või kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) sisaldust. Türoksiini kogusisalduse väärtuste muutus võib tõenäoliselt olla tingitud kas türoksiini seonduvuse vähenemisest transtüretiiniga (TTR) või türoksiini TTR-ist eemaldamisest tafamidise suure seonduvusafiinsuse tõttu TTR-i türoksiiniretseptoritega. Ühtegi vastavat kilpnäärme funktsioonihäirega seotud kliinilist leidu ei ole täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit tafamidismeglumiini võtmise ajal ja tingituna pikast poolväärtusajast ka ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Tafamidismeglumiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Tafamidismeglumiini ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et tafamidis eritub piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tafamidismeglumiini ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamika ja farmakokineetika profiili alusel eeldatakse, et tafamidismeglumiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliste andmete ülevaade peegeldab 127 TTR-iga seotud amüloidse polüneuropaatiaga patsiendi ekspositsiooni 20 mg tafamidismeglumiinile keskmiselt 538 päeva jooksul (ulatudes 15-st 994 päevani). Kõrvaltoimed olid raskusastmelt üldiselt kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) alusel kasutades standardset konventsiooni. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kliinilise uuringu programmi käigus teatatud kõrvaltoimed peegeldavad esinemissagedusi, mis esinesid III faasi topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (Fx-005) ja on välja toodud allolevas tabelis.

Organsüsteemi klass Väga sage Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Seedetrakti häired Kõhulahtisus

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisega seotud kliiniline kogemus on minimaalne. Kliiniliste uuringute ajal manustasid kaks transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatiaga (transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) patsienti kogemata tafamidismeglumiini ühekordse 160 mg annuse, ilma et oleks tekkinud mingeid sellega seotud kõrvaltoimeid. Tervete vabatahtlike kliinilistes uuringutes oli tafamidismeglumiini suurim annus üksikannusena manustamisel 480 mg. Selle annuse puhul teatati ühest raviga seotud kõrvaltoimest – kerge kuluga odraivast.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada nõuetekohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX08 Toimemehhanism

Tafamidis on TTR-i selektiivne stabilisaator. Tafamidis seondub TTR-iga türoksiini seondumiskohtades, stabiliseerides tetrameeri ja aeglustades monomeerideks dissotsieerumist, mis on amüloidogeense protsessi kiirust piirav etapp.

Farmakodünaamilised toimed

Transtüretiiniga seotud amüloidoos on funktsionaalset võimekust olulisel määral vähendav haigusseisund, mille kutsub esile erinevate lahustumatute fibrillaarsete valkude ehk amüloidi akumulatsioon kudedes kogustes, millest piisab normaalse funktsioneerimise kahjustamiseks. TTR-iga seotud amüloidoosi patogeneesi kiirust piirab transtüretiini tetrameeride dissotsieerumine monomeerideks. Volditud monomeerid läbivad osalise denaturatsiooni, et moodustada teisti volditud monomeerseid amüloidogeenseid vaheühendeid. Nende vaheühendite valesti liitumisel tekivad seejärel lahustuvad oligomeerid, profilamendid, filamendid ja amüloidsed fibrillid. Tafamidis seondub negatiivse koopereerumisega kahe türoksiini seondumiskohaga transtüretiini tetrameersel algsel vormil, vältides selle dissotsieerumist monomeerideks. Transtüretiini tetrameeri dissotsieerumise inhibeerimine on põhjus, miks tafamidist kasutatakse transtüretiiniga seotud amüloidse 1. staadiumi polüneuropaatiaga patsientidel haiguse progresseerumise aeglustamiseks.

Farmakodünaamika markerina kasutati TTR-i stabiliseerimise analüüsi ja selle abil hinnati TTR-i tetrameeri stabiilsust.

Tafamidis stabiliseeris üks kord ööpäevas manustamise järel nii metsikut tüüpi TTR-i tetrameeri kui ka kliiniliselt analüüsitud 14 TTR-i variandi tetrameere. Ex vivo analüüsides stabiliseeris tafamidis ka 25 TTR-i variandi tetrameere, näidates sellega TTR-i stabiliseerivat toimet 40 amüloidogeense TTR-i genotüübi puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tafamidismeglumiini alusuuring transtüretiiniga seotud amüloidse 1. staadiumi polüneuropaatiaga patsientidel oli 18 kuud kestev mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring. Uuringus hinnati 20 mg tafamidismeglumiini üks kord ööpäevas manustamise ohutust ja efektiivsust 128-l TTR-i amüloidse polüneuropaatiaga ja Val30Met-i mutatsiooniga patsiendil, kellel oli peamiselt haiguse 1. staadium; 126 patsienti 128-st ei vajanud rutiinset abi liikumisel. Esmased tulemusnäitajad olid alajäseme neuropaatilise kahjustuse skoor (ingl Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, NIS-LL – arsti hinnang alajäsemete neuroloogilisel läbivaatamisel) ja Norfolki elukvaliteet – diabeetiline neuropaatia [ingl Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy, Norfolk QOL-DN – patsiendikeskne tulem, elukvaliteedi üldskoor (TQOL)]. Teised tulemusnäitajad olid saadud suurte närvikiudude talitluse (närvijuhtivus, vibratsioonilävi ja südame löögisageduse muutus vastuseks sügavale hingamisele – HRDB) ja väikeste närvikiude talitluse (kuumavalu ja jahtumislävi ning HRDB) ning modifitseeritud kehamassindeksit kasutavate (mKMI – KMI, mis on korrutatud seerumi albumiiniga kujul g/l) toitumismõõdikute näitajate kombineerimisel. 91 patsiendist, kes olid läbinud 18-kuuse raviperioodi, värvati 86 avatud jätku-uuringusse, kus kõik said veel 12 kuu jooksul üks kord ööpäevas 20 mg tafamidismeglumiini. 18 ravikuu järel oli tafamidismeglumiiniga ravitud patsientide seas rohkem NIS-LL-i järgi ravile reageerijad (NIS-LL-i vähem kui 2-punktine muutus). Eelnevalt täpsustatud analüüside tulemused on toodud järgmises tabelis.

Vyndaqel vs. platseebo: NIS-LL ja TQOL18. kuul (uuring Fx-005) Eelnevalt täpsustatud ITT analüüs N = 61 N = 65 NIS-LL-i järgi ravile vastajad (patsientide %) 29,5% 45,3% Erinevus (Vyndaqel miinus platseebo) 15,8% Erinevuse 95% CI (p-väärtus) –0,9%; 32,5% (0,068) TQOL algtaseme vähimruutude keskmise muutus (SE) 7,2 (2,36) 2,0 (2,31) Vähimruutude keskmise erinevus (SE) -5,2 (3,31) Erinevuse 95% CI (p-väärtus) -11,8; 1,3 (0,116) Eelnevalt täpsustatud efektiivsuse hindamise analüüs N = 42 N = 45 NIS-LL-i järgi ravile reageerijad (patsientide %) 38,1% 60,0% Erinevus (Vyndaqel miinus platseebo) 21,9% Erinevuse 95% CI (p-väärtus) 1,4%; 42,4% (0,0411)

Vyndaqel vs. platseebo: NIS-LL ja TQOL18. kuul (uuring Fx-005) TQOL algtaseme vähimruutude keskmise muutus (SE) 8,9 (3,08) 0,1 (2,98) Vähimruutude keskmise erinevus (SE) -8,8 (4,32) Erinevuse 95% CI (p-väärtus) -17,4; -0,2 (0,045) Eelnevalt täpsustatud ITT NIS-LL-i järgi ravile reageerijate analüüsis liigitati enne 18 kuu möödumist maksasiirdamise tõttu katkestanud patsiendid mittereageerijateks. Eelnevalt täpsustatud tõhususe hindamise analüüsis kasutati nende patsientide andmeid, kes läbisid 18-kuuse ravi protokolli kohaselt. Teisesed tulemusnäitajad näitasid, et platseeboga võrreldes tõi ravi tafamidismeglumiiniga kaasa neuroloogilise talitluse väiksema kahjustumise ja parandas toitumusseisundit (mKMI), mida on kirjeldatud allolevas tabelis.

Teisesed tulemusnäitajad – vähimruutude keskmise muutused algtasemest 18. kuuni (standardhälbed) (ravikavatsuslik populatsioon) (uuring Fx-005) NIS-LL-i muutus algtasemest, 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52% vähimruutude keskmine (SE) Suurte närvikiudude muutus 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53% algtasemest, vähimruutude keskmine (SE) Väikeste närvikiudude muutus 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81% algtasemest, vähimruutude keskmine (SE) mKMI muutus algtasemest, -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) < 0,0001 pole asjakohane vähimruutude keskmine (SE) mKMI saadi seerumi albumiini ja kehamassiindeksi kombineerimisel Lähtudes kordusmõõtmistega dispersioonanalüüsist, milles funktsioontunnuseks oli muutus ravieelse tasemega võrreldes, struktureerimata kovariatsioonimaatriks, ravi, kuu ja igakuine ravi olid püsimõjud ja uuringus osaleja oli juhuslik mõju mudelis.

NIS-LL-i muutuse määr 12-kuulise ravi ajal avatud jätku-uuringus sarnanes sellega, mida täheldati nendel patsientidel, keda radomiseeriti ja raviti eelnenud topelt-pimeda 18 kuu jooksul.

Tafamidise toimeid on hinnatud TTR-iga seotud amüloidse polüneuropaatiaga patsientidel, kelle haigus on tingitud teistest mutatsioonidest kui Val30Met, toetavas avatud uuringus 21 patsiendil ja turuletulekujärgses vaatlusuuringus 39 patsiendil. Nende uuringute tulemuste põhjal võib eeldada, et tafamidismeglumiin, arvestades selle toimemehhanismi ja TTR-i stabiliseerimise tulemusi, on tõhus 1. staadiumi TTR-iga seotud amüloidse polüneuropaatiaga patsientidele, kelle haigus on tingitud teistest mutatsioonidest kui Val30Met.

Tafamidise toimet on hinnatud topeltpimedas, platseebokontrolliga, randomiseeritud 3 rühmaga uuringus 441-l metsikut tüüpi või päriliku transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatiaga (transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) patsiendil. Esmased tafamidismeglumiini (20 mg ja 80 mg) koondrühma analüüsid näitasid üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste puhul olulist suremuse ja esinemissageduse vähenemist (p = 0,0006) võrreldes platseeboga.

Tafamidise lahuse raviannust ületav ühekordne 400 mg suukaudne annus tervetel vabatahtlikel ei näidanud QTc-intervalli pikenemist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tafamidisega läbi viidud uuringute tulemusi transtüretiiniga seotud amüloidoosiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast pehmekapsli suukaudset manustamist üks kord ööpäevas tühja kõhuga on maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saabumiseks kuluva aja mediaanväärtus (t ) 4 tundi. Manustamine koos suure rasvasisalduse ja kalorsusega einega muutis imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Sellised tulemused kinnitavad, et tafamidist võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine

Tafamidis on plasmas suurel määral seotud valkudega (> 99%). Püsikontsentratsiooni näiv jaotusruumala on 16 liitrit.

Tafamidise plasmavalkudega seondumise ulatust on hinnatud loomade ja inimeste plasmas. Tafamidise afiinsus TTR-i suhtes on suurem kui albumiini suhtes. Seetõttu seondub tafamidis tõenäoliselt eelistatult TTR-iga olenemata albumiini oluliselt suuremast kontsentratsioonist (600 mikroM) võrreldes TTR-i kontsentratsiooniga (3,6 mikroM).

Biotransformatsioon ja eritumine

Puuduvad selged tõendid, et inimesel eritub tafamidis sapiga. Prekliiniliste andmete põhjal on arvatud, et tafamidis metaboliseeritakse glükuroonimise teel ja eritatakse sapiga. Inimesel on selline biotransformatsiooni tee tõenäoline, sest ligikaudu 59% kogu manustatud annusest leitakse roojast ja ligikaudu 22% uriinist. Populatsiooni farmakokineetika tulemuste alusel on tafamidismeglumiini näiv suukaudne kliirens 0,228 l/h ja keskmine poolväärtusaeg on populatsioonis ligikaudu 49 tundi.

Annuse ja aja lineaarsus

Tafamidismeglumiini ekspositsioon suurenes üks kord ööpäevas manustamisel üksikannuse kasutamisel kuni annuseni 480 mg ja mitme annuse kasutamisel kuni annuseni 80 mg ööpäevas. Üldiselt oli suurenemine proportsionaalne või peaaegu proportsionaalne annuse suurendamisega ja tafamidise kliirens aja jooksul ei muutunud. Pärast 20 mg tafamidismeglumiini ühekordset ja korduvat manustamist olid farmakokineetilised näitajad samasugused, mis viitab, et tafamidismeglumiini metabolismis puudub induktsioon ja inhibitsioon.

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas 15…60 mg tafamidismeglumiini suukaudse lahuse manustamisel saadud tulemused näitasid, et püsikontsentratsioon saabus 14. päeval.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Farmakokineetilised andmed näitasid, et tingituna sidumata tafamidise suuremast osakaalust on mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor 7...9, kaasa arvatud) võrreldes tervete inimestega vähenenud tafamidismeglumiini süsteemne ekspositsioon (ligikaudu 40%) ja suurenenud totaalne kliirens (0,52 l/h vs. 0,31 l/h). Et mõõduka maksakahjustusega patsientidel on väiksem TTR-i sisaldus kui tervetel isikutel, ei ole annuse kohandamine vajalik, sest tafamidise ja selle sihtvalgu TTR-i stöhhiomeetria on TTR-i tetrameeri stabiliseerimiseks piisav. Tafamidise ekspositsioon raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole teada.

Neerufunktsiooni kahjustus

Tafamidist ei ole spetsiifiliselt hinnatud spetsiaalses neerukahjustusega patsientide uuringus. Kreatiniini kliirensi mõju tafamidise farmakokineetikale uuriti populatsiooni farmakokineetika analüüsis patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli üle 18 ml/min. Farmakokineetilised hinnangud ei näidanud mingit tafamidise näiva suukaudse kliirensi erinevust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 80 ml/min võrreldes patsientidega, kelle kreatiniini kliirens oli üle 80 ml/min või sellega võrdne. Neerukahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal on ≥ 65-aastastel inimestel püsikontsentratsiooni juures keskmiselt 15% madalam näiv suukaudne kliirens kui alla 65-aastastel inimestel. Samas toob kliirensi erinevus kaasa C -i ja AUC < 20%-lise suurenemise võrreldes nooremate inimestega, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

In vitro andmed näitasid, et tafamidis ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 ensüüme CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Tafamidis ei põhjusta eeldatavasti kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 indutseerimise tõttu.

In vitro uuringute kohaselt võib eeldada, et tafamidis ei tekita kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides tõenäoliselt süsteemseid koostoimeid uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronosüüli transferaasi (UGT) substraatidega. Tafamidis võib inhibeerida UGT1A1 toimet soolestikus.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides näitas tafamidis väikest potentsiaali inhibeerida süsteemselt ja seedetraktis mitme ravimi resistentsusvalku MDR1 (multidrug resistance protein) (mida teatakse ka kui P-glükoproteiini [P-gp]), orgaaniliste katioonide transporterit (organic cation transporter 2, OCT2), mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transportereid (multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) ja MATE2K ning orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) ja OATP1B3.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, fertiilsuse, varajase embrüonaalse arengu, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes erinevatel liikidel muutus maks toksilisuse sihtelundiks. Toimeid maksale täheldati annuste korral, mis olid ligikaudu ≥ 2,5 korda suuremad kui inimesel tafamidismeglumiini 20 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatav AUC. Küülikute arengutoksilisuse uuringus täheldati luustiku väärarendite ja muutuste kerget sagenemist, vähestel emasloomadel aborte, embrüofetaalse elulemuse vähenemist ning loodete kaalu vähenemist ekspositsioonide puhul, mis olid ligikaudu ≥ 7,2 korda suuremad kui tafamidismeglumiini 20 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatav inimese AUC.

Tafamidisega tehtud rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati pärast emasloomadele annuste 15 ja 30 mg/kg ööpäevas manustamist tiinuse ning laktatsiooni ajal järglaste elulemuse ja kaalu vähenemist. Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel oli isaste poegade väiksem kaal seotud hilinenud seksuaalse küpsemisega (eesnaha eraldumine). Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati halvemat sooritust õppimist ja mälu hindavas vee-labürindi testis. F1 põlvkonna järglastel, kelle emadele manustati tiinuse ja imetamise ajal tafamidist, oli elujõulisust ning kasvu tagav täheldatav kahjuliku toimeta annus (no observable adverse effect level, NOAEL) 5 mg/kg ööpäevas (ekvivalentannus inimestel = 0,8 mg/kg ööpäevas), mis on tafamidismeglumiini 20 mg kliinilisest annusest ligikaudu 4,6 korda suurem.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli kest Želatiin (E 441) Glütseriin (E 422) Kollane raudoksiid (E 172) Sorbitaan Sorbitool (E 420) Mannitool (E 421) Titaandioksiid (E 171) Puhastatud vesi

Kapsli sisu Makrogool 400 (E 1521) Sorbitaanmonooleaat (E 494) Polüsorbaat 80 (E 433)

Trükitint (Opacode lilla) Etüülalkohol Isopropüülalkohol Puhastatud vesi Makrogool 400 (E 1521) Polüvinüülatsetaatftalaat Propüleenglükool (E 1520) Karmiin (E 120) Briljantsinine FCF (E 133) Ammooniumhüdroksiid (E 527) 28%

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PA/alu/PVC-alu perforeeritud üksikannuselised blistrid.

Pakendi suurused: pakend 30 x 1 pehmekapslit ja multipakend sisaldab 90 (3 pakki x 30 x 1) pehmekapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/717/001 EU/1/11/717/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juuli 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks pehmekapsel sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli (E 420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Punakaspruunid, läbipaistmatud, piklikud (ligikaudu 21 mm) kapslid valge kirjaga „VYN 61”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyndaqel on näidustatud metsikut tüüpi või päriliku transtüretiiniga seotud amüloidoosi raviks kardiomüopaatiaga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama amüloidoosi või kardiomüopaatia ravis kogenud arsti järelevalvel.

Juhul kui spetsiifilise anamneesiga või südamepuudulikkuse/kardiomüopaatia nähtudega patsiendil jääb haiguse kahtlus, peab amüloidoosi või kardiomüopaatia ravis kogenud arst enne tafamidisega ravi alustamist kinnitama transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatia (transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) etioloogilise diagnoosi ja välistama AL-amüloidoosi, kasutades selliseid asjakohaseid hindamismeetodeid nagu luustsintigraafia, vere-/uriinianalüüs ja/või biopsiamaterjali histoloogiline analüüs ja transtüretiini genotüübi määramine (metsik tüüp või pärilik). Annustamine

Soovitatav annus on üks Vyndaqel 61 mg (tafamidis) kapsel suukaudselt üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) vastab 80 mg tafamidismeglumiinile. Tafamidis ja tafamidismeglumiin ei ole omavahel milligrammipõhiselt üksühele asendatavad (vt lõik 5.2).

Ravi Vyndaqeliga tuleb haiguse kulgu arvestades alustada võimalikult vara, mil haiguse progresseerumist pidurdava toime kliiniline kasu võib olla ilmsem. Samas, kui amüloidiga seotud südamekahjustus on kaugemale arenenud (nt HYHA III klass), peab amüloidoosi või kardiomüopaatia

ravis kogenud arst otsustama, kas alustada/jätkata ravi või mitte (vt lõik 5.1). NYHA IV klassi südamekahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud.

Kui pärast annuse manustamist tekib oksendamine ja leitakse terve Vyndaqeli kapsel, tuleb võimaluse korral võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui kapslit ei leita, ei ole lisaannust vaja võtta ja ravimi manustamist võib jätkata tavapäraselt järgmisel päeval.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksa- ja neerukahjustus

Neerukahjustuse või kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Tafamidist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Tafamidise asjakohane kasutus lastel puudub.

Manustamisviis

Suukaudne.

Pehmekapsleid ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata. Vyndaqeli võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb tafamidise võtmise ajal kasutada sobivat rasestumisvastast vahendit ja jätkata sobiva rasestumisvastase vahendi kasutamist 1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tafamidisega (vt lõik 4.6).

Tafamidis tuleb lisada transtüretiiniga seotud amüloidoosiga patsientide standardravile. Standardravi osana peavad arstid jälgima patsiente ja jätkama muu ravi vajaduse hindamist, sealhulgas elundisiirdamise vajadust. Kuna andmed tafamidise kasutamise kohta pärast elundisiirdamist puuduvad, tuleb tafamidise manustamine elundisiirdamise korral lõpetada.

Esineda võib maksafunktsiooni analüüside näitude tõus ja türoksiini sisalduse vähenemine (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tafamidismeglumiini samaaegne manustamine rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) substraatidega võib suurendada BCRP substraadi ekspositsiooni. Samaaegse manustamise korral tuleb patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes ja kaaluda võib BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.5).

Ravim sisaldab mitte rohkem kui 44 mg sorbitooli ühes kapslis. Sorbitool on fruktoosi allikas.

Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.

Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suukaudselt manustatavate ravimite biosaadavust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

20 mg tafamidismeglumiini ei indutseerinud ega inhibeerinud tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 tervete vabatahtlikega tehtud kliinilises uuringus.

In vitro inhibeerib tafamidis annuses 61 mg ööpäevas (IC50 = 1,16 mikroM) väljavoolu transporterit BCRP ja võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid selle transporteri substraatidega (nt metotreksaat, rosuvastatiin, atorvastatiin, apiksabaan, rivaroksabaan, imatiniib). Tervetel osalejatel tehtud kliinilises uuringus suurenes BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon pärast tafamidise mitme 61 mg ööpäevase annuse manustamist ligikaudu 2 korda. Seetõttu tuleb tafamidisega samaaegse manustamise korral patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes. Võib kaaluda BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Tafamidis inhibeerib samuti vastuvõtu transportereid OAT1 ja OAT3 (orgaaniliste anioonide transporterid; IC50 vastavalt 2,9 mikroM ja 2,36 mikroM) ning võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid nende transporterite substraatidega (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, bumetaniid, furosemiid, lamivudiin, metotreksaat, oseltamiviir, tenofoviir, gantsükloviir, adefoviir, tsidofoviir, zidovudiin, zaltsitabiin). In vitro andmetele tuginedes leiti, et 61 mg tafamidise annuse kasutamisel on OAT1 ja OAT3 substraatide maksimaalsed ennustatavad AUC muutused väiksemad kui 1,25; seetõttu ei eeldata, et tafamidis põhjustab OAT1 või OAT3 transporterite inhibeerimise teel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Ei ole tehtud ravimite koostoime uuringuid, milles oleks hinnatud teiste ravimite mõju tafamidisele.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Tafamidis võib vähendada türoksiini kogusisaldust seerumis, muutmata seejuures vaba türoksiini (fT4) või kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) sisaldust. Türoksiini kogusisalduse väärtuste muutus võib tõenäoliselt olla tingitud kas türoksiini seonduvuse vähenemisest TTR-iga või türoksiini TTR-ist eemaldamisest tafamidise suure seonduvusafiinsuse tõttu TTR-i türoksiiniretseptoritega. Ühtegi vastavat kilpnäärme funktsioonihäirega seotud kliinilist leidu ei ole täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit tafamidise võtmise ajal ja tingituna pikast poolväärtusajast ka ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Tafamidise kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Tafamidist ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et tafamidis eritub piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tafamidist ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamika ja farmakokineetika profiili alusel eeldatakse, et tafamidis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed peegeldavad 176 ATTR-CM-ga patsiendi ekspositsiooni tafamidismeglumiini annusele 80 mg (manustamisskeem: 4 x 20 mg ööpäevas) 30-kuuses platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid ATTR-CM-ga patsiendid (vt lõik 5.1).

80 mg tafamidismeglumiini rühmas ja platseeborühmas tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedused olid üldiselt sarnased ja omavahel võrreldavad.

Võrreldes platseeboga teatati sagedamini järgmistest 80 mg-se tafamidismeglumiiniga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimetest: puhitus [8 patsienti (4,5%) vs. 3 patsienti (1,7%)] ja maksafunktsiooni analüüside näitude tõus [6 patsienti (3,4%) vs. 2 patsienti (1,1%)]. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Ohutusandmed 61 mg tafamidise kohta on saadud pikaajalisest avatud jätku-uuringust.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) alusel, kasutades standardset konventsiooni. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Allpool olevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud ATTR-CM-ga patsientide kumulatiivsete kliiniliste andmete põhjal.

Organsüsteemi klass Sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisega seotud kliiniline kogemus on minimaalne. Kliiniliste uuringute ajal manustasid kaks ATTR-CM-ga patsienti kogemata tafamidismeglumiini ühekordse 160 mg annuse, ilma et oleks tekkinud mingeid sellega seotud kõrvaltoimeid. Kliinilises uuringus oli tervetele vabatahtlikele manustatud tafamidismeglumiini suurim annus üksikannusena manustatud 480 mg. Selle annuse puhul teatati ühest raviga seotud kõrvaltoimest – kerge kuluga odraivast.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada nõuetekohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX08

Toimemehhanism

Tafamidis on TTR-i selektiivne stabilisaator. Tafamidis seondub TTR-iga türoksiini seondumiskohtades, stabiliseerides tetrameeri ja aeglustades monomeerideks dissotsieerumist, mis on amüloidogeense protsessi kiirust piirav etapp.

Farmakodünaamilised toimed

Transtüretiiniga seotud amüloidoos on funktsionaalset võimekust olulisel määral vähendav haigusseisund, mille kutsub esile erinevate lahustumatute fibrillaarsete valkude ehk amüloidi akumulatsioon kudedes kogustes, millest piisab normaalse funktsioneerimise kahjustamiseks. Transtüretiiniga seotud amüloidoosi patogeneesi kiirust piirab transtüretiini tetrameeride dissotsieerumine monomeerideks. Volditud monomeerid läbivad osalise denaturatsiooni, et moodustada teisti volditud monomeerseid amüloidogeenseid vaheühendeid. Nende vaheühendite valesti liitumisel tekivad seejärel lahustuvad oligomeerid, profilamendid, filamendid ja amüloidifibrillid. Tafamidis seondub negatiivse koopereerumisega kahe türoksiini seondumiskohaga transtüretiini tetrameersel algsel vormil, takistades selle dissotsieerumist monomeerideks. TTR-i tetrameeri dissotsieerumise inhibeerimine on põhjus, miks tafamidist kasutatakse ATTR-CM-ga patsientidel.

Farmakodünaamika markerina kasutati TTR-i stabiliseerimise analüüsi ja selle abil hinnati TTR-i tetrameeri stabiilsust.

Tafamidis stabiliseeris üks kord ööpäevas manustamise järel nii metsikut tüüpi TTR-i tetrameeri kui ka kliiniliselt analüüsitud 14 TTR-i variandi tetrameere. Ex vivo analüüsides stabiliseeris tafamidis ka 25 TTR-i variandi tetrameere, näidates sellega TTR-i stabiliseerivat toimet 40 amüloidogeense TTR-i genotüübi puhul. Mitmekeskuselises rahvusvahelises topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) täheldati 1. kuul TTR-i stabiliseerumist, mis püsis kuni 30. kuuni.

Südamepuudulikkusega seotud biomarkerite (B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP) ja troponiin I) alusel oli Vyndaqeli toime parem kui platseebol.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsust kinnitati mitmekeskuselises rahvusvahelises topeltpimedas platseebokontrolliga, randomiseeritud, 3 ravirühmaga uuringus, kus osales 441 transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi või päriliku amüloidse kardiomüopaatiaga patsienti.

Patsiendid randomiseeriti saama 30 kuu jooksul lisaks standardravile (nt diureetikumid) üks kord ööpäevas kas 20 mg tafamidismeglumiini (n = 88), 80 mg tafamidismeglumiini [manustamisskeem: neli 20 mg tafamidismeglumiini kapslit] (n = 176) või vastavat platseebot (n = 177). Ravi määramisel stratifitseeriti uuritavad TTR-i variantse genotüübi olemasolu või puudumise ning haiguse

uuringueelse raskusastme (NYHA klass) alusel. Tabelis 1 on esitatud patsientide demograafilised andmed ja uuringueelsed näitajad.

Tabel 1. Patsientide demograafilised andmed ja uuringueelsed näitajad

Näitaja Tafamidise koondrühm Platseebo Vanus – aastates Keskmine (standardhälve) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7)

Mediaan (minimaalne, 75 (46, 88) 74 (51, 89) maksimaalne) Sugu – arv (%) Meessoost 241 (91,3) 157 (88,7) Naissoost 23 (8,7) 20 (11,3) TTR-i genotüüp – arv (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) NYHA klass – arv (%) NYHA I klass 24 (9,1) 13 (7,3) NYHA II klass 162 (61,4) 101 (57,1) NYHA III klass 78 (29,5) 63 (35,6) Lühendid: ATTRm = transtüretiiniga seotud variantne amüloid, ATTRwt = transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi amüloid, NYHA = New Yorgi Südameassotsiatsioon

Esmase analüüsi tegemisel kasutati hierarhilist kombinatsiooni, kus üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse (määratletud kui kardiovaskulaarsete haiguste tõttu hospitaliseerimiste ehk haiglaravikordade arv) hindamiseks kasutati Finkelsteini-Schoenfeldi (F-S) meetodit. Selle meetodi järgi võrreldi igas kihis iga patsienti paarikaupa kõigi teiste patsientidega, mille tulemusena saadi hierarhia, kus üldsuremusele järgnes kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus, juhul kui patsiente ei saanud eristada suremuse järgi.

Analüüs näitas tafamidise 20 mg ja 80 mg annuse koondrühmas üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse olulist vähenemist (p = 0,0006) võrreldes platseeborühmaga (tabel 2).

Tabel 2. Üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduste esmane analüüs, kasutades Finkelsteini-Schoenfeldi (F-S) meetodit

Esmane analüüs Tafamidise Platseebo

30. kuul elus* olevate uuritavate arv (%) 186 (70,5) 101 (57,1)

Keskmine kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud 0,297 0,455 hospitaliseerimiste arv 30 kuu jooksul (patsiendi kohta aastas) 30. kuul elus olevate uuritavate hulgas† F-S-i meetodi p-väärtus 0,0006 * Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse lõppstaadiumi saabumise indikaatoriteks. Neid uuritavaid käsitletakse analüüsis kui surnuid. Seetõttu kategooria „30. kuul elus olevate uuritavate arv“ neid uuritavaid ei hõlma, isegi kui nad on 30 kuu elusoleku järelhindamise andmetel elus. † 30. kuul elus olevate uuritavate kirjeldav keskmine. Esmase analüüsi üksikute komponentide (üldsuremus ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste arv) analüüs näitas tafamidise puhul samuti olulist vähenemist võrreldes platseeboga.

Coxi võrdelise riski mudeli riskitiheduste suhe üldsuremuse kohta oli tafamidise koondrühmas 0,698 (95% usaldusvahemik: 0,508; 0,958), näidates surma riski 30,2% vähenemist võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0259). Joonisel 1 on esitatud Kaplani-Meieri aja-sündmuse kõver üldsuremuse kohta.

Joonis 1. Üldsuremus*

0,8 s u s o ä n 0,6 Platseebo e õ t e 0,4 s u m e l u l E 0,2 0,0 Ohustatud isikute arv (juhtude arv kumulatiivselt) Vyndaqeli koondrühm Platseebo * Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse surmaks. Coxi võrdelise riski mudeli riskitiheduste suhe; tegurid on ravi tüüp, TTR-i genotüüp (variantne või metsikut tüüpi) ja uuringueelne hinnang NYHA klassifikatsiooni järgi (NYHA I ja II klass kokku ning NYHA III klass). Tafamidise koondrühmas oli kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimisi oluliselt vähem kui platseeborühmas, risk vähenes 32,4% (tabel 3). Tabel 3. Kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus

Uuritavate koguarv (%), kes hospitaliseeriti 138 (52,3) 107 (60,5) kardiovaskulaarsete haigusseisundite tõttu Kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud 0,4750 0,7025 hospitaliseerimisi aastas* Ravierinevus tafamidise koondrühma ja 0,6761 platseeborühma vahel (suhteliste riskide suhe)* p-väärtus* < 0,0001 Lühend: NYHA = New Yorgi Südameassotsiatsioon.

* Analüüs põhines Poissoni regressioonimudelil; tegurid on ravi tüüp, TTR-i genotüüp (variantne või metsikut tüüpi), uuringueelne hinnang NYHA klassifikatsiooni järgi (NYHA I ja II klass kokku ning NYHA III klass), ravi ja TTR-i genotüübi vastastikune mõju ning ravi ja uuringueelse hinnangu (NYHA klassifikatsiooni järgi) vastastikune mõju.

Tafamidise ravitoimet funktsionaalsele suutlikkusele ja terviseseisundile hinnati vastavalt kuue minuti käimistesti ja Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku üldskooriga (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary score, KCCQ-OS), mis hõlmas järgmiseid valdkondi: sümptomid kokku, füüsiline piirang, elukvaliteet ja sotsiaalne piirang. Tafamidise paremust näitavat olulist ravitoimet täheldati esmalt 6. kuul ja see püsis samasugusena kuni 30. kuuni nii kuue minuti käimistestis läbitud vahemaa kui ka KCCQ-OS-i skoori osas (tabel 4).

Tabel 4. Kuue minuti käimistesti tulemused ning KCCQ-OS-i ja valdkondade skoorid

Tulemusnäitaja Uuringueelne Muutus 30. kuul Ravitoime p-väärtus d keskmine (SD) võrreldes erinevus 6MWT* 350,55 353,26 –54,87 –130,55 75,68 p < 0,0001 (meetrites) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56; 93,80) KCCQ-OS* 67,27 65,90 –7,16 –20,81 13,65 p < 0,0001 * Suurem väärtus viitab paremale terviseseisundile. Lühendid: 6MWT = kuue minuti käimistest, KCCQ-OS = Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku üldskoor; CI = usaldusvahemik (confidence interval); SD = standardhälve (standard deviation); SE = standardviga (standard error). F-S-i meetodi tulemused, mida väljendati liittulemusnäitaja ja selle osade (üldsuremus ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus) eelistulemuse suhtega (win ratio), näitasid kõigis alarühmades (metsikut tüüpi, variantne ning NYHA I ja II klass ning III klass) järjepidevalt tafamidise paremust võrreldes platseeboga, v.a kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse osas NYHA III klassi puhul (joonis 2), mis oli tafamidise ravirühmas suurem kui platseeborühmas (vt lõik 4.2). Kuue minuti käimistesti ja KCCQ-OS-i analüüs näitas kõigis alarühmades samuti tafamidise paremust võrreldes platseeboga.

Joonis 2. F-S-i meetodi ja komponentide tulemused alarühmade ja annuste järgi

Kokku – koondandmed Vyndaqel vs. platseebo TTR-i genotüüp ATTRm (24%) ATTRwt (76%) NYHA (uuringueelne) I või II klass (68%) III klass (32%) Annus 80 mg (40%) vs. platseebo (40%) 20 mg (40%) vs. platseebo (40%) Lühendid: ATTRm = transtüretiiniga seotud variantne amüloid, ATTRwt = transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi amüloid, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, CI = usaldusvahemik. * F-S-i meetodi tulemused on esitatud eelistulemuste suhtena (põhinevad üldsuremusel ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedusel). Eelistulemuste suhe on ravimit saanud patsientide paaride eelistulemuste arvu ja platseebot saanud patsientide paaride eelistulemuste arvu jagatis. Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse surmaks. F-S meetodi rakendamisel igale rühmale individuaalselt vähendas tafamidis üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse kombinatsiooni nii 80 mg kui ka 20 mg annuste puhul võrreldes platseeboga (vastavalt p = 0,0030 ja p = 0,0048). Esmaste analüüside tulemused , 6MWT 30. kuul ja KCCQ-OS 30. kuul olid statistiliselt olulised mõlemale - tafamidismeglumiin 80 mg ja 20 mg annused vs platseebo, tulemused olid sarnased mõlema annuse puhul. 61 mg tafamidise efektiivsuse kohta andmed puuduvad, sest seda formulatsiooni ei ole hinnatud topeltpimedas, platseebokontrolliga ja randomiseeritud III faasi uuringus. 61 mg tafamidise suhteline biosaadavus sarnaneb tafamidismeglumiiniga 80 mg püsikontsentratsiooni juures (vt lõik 5.2).

Tafamidismeglumiini lahuse raviannust ületav ühekordne 400 mg suukaudne annus tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud QTc-intervalli pikenemist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tafamidisega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta transtüretiiniga seotud amüloidoosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast pehmekapsli suukaudset manustamist üks kord ööpäevas tühja kõhuga on maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saabumiseks kuluva aja mediaanväärtus (t ) tafamidis 61 mg puhul 4 tundi ja tafamidismeglumiin 80 mg (4 x 20 mg) puhul 2 tundi. Manustamine koos suure rasvasisalduse ja kalorsusega einega muutis imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Sellised tulemused kinnitavad, et tafamidist võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine

Tafamidis on plasmas suurel määral seotud valkudega (> 99%). Püsikontsentratsiooni näiv jaotusruumala on 18,5 liitrit.

Tafamidise plasmavalkudega seondumise ulatust on hinnatud loomade ja inimeste plasmas. Tafamidise afiinsus TTR-i suhtes on suurem kui albumiini suhtes. Seetõttu seondub tafamidis tõenäoliselt eelistatult TTR-iga olenemata albumiini oluliselt suuremast kontsentratsioonist (600 mikroM) võrreldes TTR-i kontsentratsiooniga (3,6 mikroM).

Biotransformatsioon ja eritumine

Puuduvad selged tõendid, et inimesel eritub tafamidis sapiga. Prekliiniliste andmete põhjal oletatakse, et tafamidis metaboliseeritakse glükuroonimise teel ja eritatakse sapiga. Inimesel on selline biotransformatsiooni tee tõenäoline, sest ligikaudu 59% kogu manustatud annusest eritub roojaga ja ligikaudu 22% uriiniga. Populatsiooni farmakokineetika tulemuste alusel on tafamidise näiv suukaudne kliirens 0,263 l/h ja keskmine poolväärtusaeg on populatsioonis ligikaudu 49 tundi.

Annuse ja aja lineaarsus

Tafamidismeglumiini ekspositsioon suurenes üks kord ööpäevas manustamisel üksikannuse kasutamisel kuni annuseni 480 mg ja mitme annuse kasutamisel kuni annuseni 80 mg ööpäevas. Üldiselt oli suurenemine proportsionaalne või peaaegu proportsionaalne annuse suurendamisega.

Tafamidise 61 mg suhteline biosaadavus sarnaneb püsikontsentratsiooni juures tafamidismeglumiini 80 mg annuse suhtelise biosaadavusega. Tafamidis ja tafamidismeglumiin ei ole omavahel milligrammipõhiselt üksühele asendatavad.

Pärast 20 mg tafamidismeglumiini ühekordset ja korduvat manustamist olid farmakokineetika näitajad samasugused, mis viitab, et tafamidismeglumiini metabolismis puudub induktsioon ja inhibitsioon.

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas 15…60 mg tafamidismeglumiini suukaudse lahuse manustamisel saadud tulemused näitasid, et püsikontsentratsioon saabus 14. päeval.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Farmakokineetika andmed näitasid, et tingituna sidumata tafamidise suuremast osakaalust on mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9, kaasa arvatud) võrreldes tervete inimestega vähenenud tafamidismeglumiini süsteemne ekspositsioon (ligikaudu 40%) ja kiirenenud tafamidismeglumiini kogukliirens (0,52 l/h vs. 0,31 l/h). Et mõõduka maksakahjustusega patsientidel on väiksem TTR-i sisaldus kui tervetel isikutel, ei ole annuse kohandamine vajalik, sest tafamidise ja selle sihtvalgu TTR-i stöhhiomeetria on TTR-i tetrameeri stabiliseerimiseks piisav. Tafamidise ekspositsioon raske maksakahjustusega patsientidel ei ole teada. Neerukahjustus

Tafamidist ei ole spetsiifiliselt hinnatud spetsiaalses neerukahjustusega patsientide uuringus.Kreatiniini kliirensi mõju tafamidise farmakokineetikale uuriti populatsiooni farmakokineetika analüüsis patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli üle 18 ml/min. Farmakokineetilised hinnangud ei näidanud mingit tafamidise näiva suukaudse kliirensi erinevust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 80 ml/min võrreldes patsientidega, kelle kreatiniini kliirens oli üle 80 ml/min või sellega võrdne. Neerukahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika andmete põhjal on ≥ 65-aastastel inimestel püsikontsentratsiooni juures keskmiselt 15% madalam näiv suukaudne kliirens kui alla 65-aastastel inimestel. Samas toob kliirensi erinevus kaasa C -i ja AUC < 20%-lise suurenemise võrreldes nooremate inimestega, kuid see ei ole kliiniliselt oluline.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

In vitro andmed näitasid, et tafamidis ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 ensüüme CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Tafamidis ei põhjusta eeldatavasti kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 indutseerimise tõttu.

In vitro uuringute kohaselt võib eeldada, et tafamidis ei tekita kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides tõenäoliselt süsteemseid koostoimeid uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronosüüli transferaasi (UGT) substraatidega. Tafamidis võib inhibeerida UGT1A1 toimet soolestikus.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides näitas tafamidis väikest potentsiaali inhibeerida süsteemselt ja seedetraktis mitme ravimi resistentsusvalku MDR1 (multidrug resistance protein) (mida teatakse ka kui P-glükoproteiini [P-gp]), orgaaniliste katioonide transporterit (organic cation transporter 2, OCT2), mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transportereid (multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) ja MATE2K ning orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) ja OATP1B3.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, fertiilsuse, varajase embrüonaalse arengu, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes erinevatel liikidel osutus maks toksilisuse sihtelundiks. Toimeid maksale täheldati annuste korral, mis olid ligikaudu võrdsed inimesel tafamidise 61 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatava AUC-ga.

Küülikute arengutoksilisuse uuringus täheldati luustiku väärarendite ja muutuste vähest sagenemist, mõnel emasloomal aborte, embrüofetaalse elulemuse vähenemist ning loodete kaalu vähenemist ekspositsioonide puhul, mis olid ligikaudu ≥ 2,1 korda suuremad kui tafamidise 61 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatav inimese AUC.

Tafamidisega tehtud rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati pärast emasloomadele annuste 15 ja 30 mg/kg ööpäevas manustamist tiinuse ning laktatsiooni ajal järglaste elulemuse ja kaalu vähenemist. Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel oli isaste poegade väiksem kaal seotud hilinenud seksuaalse küpsemisega (eesnaha eraldumine). Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati halvemat sooritust õppimist ja mälu hindavas vee-labürindi testis. F1 põlvkonna järglastel, kelle emadele manustati tiinuse ja imetamise ajal tafamidist, oli elujõulisust ning kasvu tagav täheldatava kahjuliku toimeta annus (no observable adverse effect level, NOAEL) 5 mg/kg ööpäevas (ekvivalentannus inimestel = 0,8 mg/kg ööpäevas), mis on ligikaudu võrdne 61 mg tafamidise kliinilise annusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli kest

Želatiin (E 441) Glütseriin (E 422) Punane raudoksiid (E 172) Sorbitaan Sorbitool (E 420) Mannitool (E 421) Puhastatud vesi

Kapsli sisu

Makrogool 400 (E 1521) Polüsorbaat 20 (E 432) Povidoon (K-väärtus 90) Butüülitud hüdroksütolueen (E 321)

Trükitint (Opacode valge)

Etüülalkohol Isopropüülalkohol Puhastatud vesi Makrogool 400 (E 1521) Polüvinüülatsetaatftalaat Propüleenglükool (E 1520) Titaandioksiid (E 171) Ammooniumhüdroksiid (E 527) 28%

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Ei ole.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PA/alu/PVC-alu perforeeritud üksikannuselised blistrid.

Pakendi suurused: pakend 30 x 1 pehmekapsliga ja hulgipakend, milles on 90 (3 pakki x 30 x 1) pehmekapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/003 EU/1/11/717/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juuli 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 139,63 mg laktoosmonohüdraati (E 24).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ümmargune valge kuni valkjas õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „61“. Tableti läbimõõt on 11 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vyndaqel on näidustatud metsikut tüüpi transtüretiiniga seotud amüloidoosi raviks kardiomüopaatiaga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama amüloidoosi või kardiomüopaatia ravis kogenud arsti järelevalvel.

Juhul kui spetsiifilise anamneesiga või südamepuudulikkuse/kardiomüopaatia nähtudega patsiendil jääb haiguse kahtlus, peab amüloidoosi või kardiomüopaatia ravis kogenud arst enne tafamidisega ravi alustamist kinnitama transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatia (transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) etioloogilise diagnoosi ja välistama AL-amüloidoosi, kasutades selliseid asjakohaseid hindamismeetodeid nagu luustsintigraafia, vere-/uriinianalüüs ja/või biopsiamaterjali histoloogiline analüüs ja transtüretiini genotüübi määramine (metsik tüüp või pärilik). Annustamine

Soovitatav annus on üks Vyndaqel 61 mg (tafamidis) tablett suukaudselt üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) vastab 80 mg tafamidismeglumiinile. Tafamidis ja tafamidismeglumiin ei ole omavahel milligrammipõhiselt üksühele asendatavad (vt lõik 5.2).

Vyndaqel 61 mg pehmekapsliga ravilt üleminekul Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tabletile ei ole annust vaja muuta.

Ravi Vyndaqeliga tuleb haiguse kulgu arvestades alustada võimalikult vara, mil haiguse progresseerumist pidurdava toime kliiniline kasu võib olla ilmsem. Samas, kui amüloidiga seotud südamekahjustus on kaugemale arenenud (nt HYHA III klass), peab amüloidoosi või kardiomüopaatia ravis kogenud arst otsustama, kas alustada/jätkata ravi või mitte (vt lõik 5.1). NYHA IV klassi südamekahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud.

Kui pärast annuse manustamist tekib oksendamine ja leitakse terve Vyndaqeli tablett, tuleb võimaluse korral võtta lisaannus Vyndaqeli. Kui tabletti ei leita, ei ole lisaannust vaja võtta ja ravimi manustamist võib jätkata tavapäraselt järgmisel päeval.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksa- ja neerukahjustus

Neerukahjustuse või kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Tafamidist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Tafamidise asjakohane kasutus lastel puudub.

Manustamisviis

Suukaudne.

Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi purustada ega lõigata, vaid need tuleb tervena alla neelata. Vyndaqeli võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb tafamidise võtmise ajal kasutada sobivat rasestumisvastast vahendit ja jätkata sobiva rasestumisvastase vahendi kasutamist ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tafamidisega (vt lõik 4.6).

Tafamidis tuleb lisada transtüretiiniga seotud amüloidoosiga patsientide standardravile. Standardravi osana peavad arstid jälgima patsiente ja jätkama muu ravi vajaduse hindamist, sealhulgas elundisiirdamise vajadust. Kuna andmed tafamidise kasutamise kohta pärast elundisiirdamist puuduvad, tuleb tafamidise manustamine elundisiirdamise korral lõpetada.

Esineda võib maksafunktsiooni analüüside näitude tõus ja türoksiini sisalduse vähenemine (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tafamidismeglumiini samaaegne manustamine rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) substraatidega võib suurendada BCRP substraadi ekspositsiooni. Samaaegse manustamise korral tuleb patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes ja kaaluda võib BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.5).

Abiained

Laktoosmonohüdraat

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

20 mg tafamidismeglumiini ei indutseerinud ega inhibeerinud tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 tervete vabatahtlikega tehtud kliinilises uuringus.

In vitro inhibeerib tafamidis annuses 61 mg ööpäevas (IC50 = 1,16 mikroM) väljavoolu transporterit BCRP ja võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid selle transporteri substraatidega (nt metotreksaat, rosuvastatiin, atorvastatiin, apiksabaan, rivaroksabaan, imatiniib). Tervetel osalejatel tehtud kliinilises uuringus suurenes BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon pärast tafamidise mitme 61 mg ööpäevase annuse manustamist ligikaudu 2 korda. Seetõttu tuleb tafamidisega samaaegse manustamise korral patsiente jälgida BCRP substraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes. Võib kaaluda BCRP substraadi annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Tafamidis inhibeerib samuti vastuvõtu transportereid OAT1 ja OAT3 (orgaaniliste anioonide transporterid; IC50 vastavalt 2,9 mikroM ja 2,36 mikroM) ning võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides põhjustada koostoimeid nende transporterite substraatidega (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, bumetaniid, furosemiid, lamivudiin, metotreksaat, oseltamiviir, tenofoviir, gantsükloviir, adefoviir, tsidofoviir, zidovudiin, zaltsitabiin). In vitro andmetele tuginedes leiti, et 61 mg tafamidise annuse kasutamisel on OAT1 ja OAT3 substraatide maksimaalsed ennustatavad AUC muutused väiksemad kui 1,25; seetõttu ei eeldata, et tafamidis põhjustab OAT1 või OAT3 transporterite inhibeerimise teel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Ei ole tehtud ravimite koostoime uuringuid, milles oleks hinnatud teiste ravimite mõju tafamidisele.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Tafamidis võib vähendada türoksiini kogusisaldust seerumis, muutmata seejuures vaba türoksiini (fT4) või kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) sisaldust. Türoksiini kogusisalduse väärtuste muutus võib tõenäoliselt olla tingitud kas türoksiini seonduvuse vähenemisest TTR-iga või türoksiini TTR-ist eemaldamisest tafamidise suure seonduvusafiinsuse tõttu TTR-i türoksiiniretseptoritega. Ühtegi vastavat kilpnäärme funktsioonihäirega seotud kliinilist leidu ei ole täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit tafamidise võtmise ajal ja tingituna pikast poolväärtusajast ka ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Tafamidise kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Tafamidist ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et tafamidis eritub piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tafamidist ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamika ja farmakokineetika profiili alusel eeldatakse, et tafamidis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed peegeldavad 176 ATTR-CM-ga patsiendi ekspositsiooni tafamidismeglumiini annusele 80 mg (manustamisskeem: 4 x 20 mg ööpäevas) 30-kuuses platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid ATTR-CM-ga patsiendid (vt lõik 5.1).

80 mg tafamidismeglumiini rühmas ja platseeborühmas tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedused olid üldiselt sarnased ja omavahel võrreldavad.

Võrreldes platseeboga teatati sagedamini järgmistest 80 mg-se tafamidismeglumiiniga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimetest: puhitus [8 patsienti (4,5%) vs. 3 patsienti (1,7%)] ja maksafunktsiooni analüüside näitude tõus [6 patsienti (3,4%) vs. 2 patsienti (1,1%)]. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Ohutusandmed 61 mg tafamidise kohta on saadud pikaajalisest avatud jätku-uuringust.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) alusel, kasutades standardset konventsiooni. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Allpool olevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud ATTR-CM-ga patsientide kumulatiivsete kliiniliste andmete põhjal. Organsüsteemi klass Sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisega seotud kliiniline kogemus on minimaalne. Kliiniliste uuringute ajal manustasid kaks ATTR-CM-ga patsienti kogemata tafamidismeglumiini ühekordse 160 mg annuse, ilma et oleks

tekkinud mingeid sellega seotud kõrvaltoimeid. Kliinilises uuringus oli tervetele vabatahtlikele manustatud tafamidismeglumiini suurim annus üksikannusena manustatud 480 mg. Selle annuse puhul teatati ühest raviga seotud kõrvaltoimest – kerge kuluga odraivast.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada nõuetekohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX08

Toimemehhanism

Tafamidis on TTR-i selektiivne stabilisaator. Tafamidis seondub TTR-iga türoksiini seondumiskohtades, stabiliseerides tetrameeri ja aeglustades monomeerideks dissotsieerumist, mis on amüloidogeense protsessi kiirust piirav etapp.

Farmakodünaamilised toimed

Transtüretiiniga seotud amüloidoos on funktsionaalset võimekust olulisel määral vähendav haigusseisund, mille kutsub esile erinevate lahustumatute fibrillaarsete valkude ehk amüloidi akumulatsioon kudedes kogustes, millest piisab normaalse funktsioneerimise kahjustamiseks. Transtüretiiniga seotud amüloidoosi patogeneesi kiirust piirab transtüretiini tetrameeride dissotsieerumine monomeerideks. Volditud monomeerid läbivad osalise denaturatsiooni, et moodustada teisti volditud monomeerseid amüloidogeenseid vaheühendeid. Nende vaheühendite valesti liitumisel tekivad seejärel lahustuvad oligomeerid, profilamendid, filamendid ja amüloidifibrillid. Tafamidis seondub negatiivse koopereerumisega kahe türoksiini seondumiskohaga transtüretiini tetrameersel algsel vormil, takistades selle dissotsieerumist monomeerideks. TTR-i tetrameeri dissotsieerumise inhibeerimine on põhjus, miks tafamidist kasutatakse ATTR-CM-ga patsientidel.

Farmakodünaamika markerina kasutati TTR-i stabiliseerimise analüüsi ja selle abil hinnati TTR-i tetrameeri stabiilsust. Tafamidis stabiliseeris üks kord ööpäevas manustamise järel nii metsikut tüüpi TTR-i tetrameeri kui ka kliiniliselt analüüsitud 14 TTR-i variandi tetrameere. Ex vivo analüüsides stabiliseeris tafamidis ka 25 TTR-i variandi tetrameere, näidates sellega TTR-i stabiliseerivat toimet 40 amüloidogeense TTR-i genotüübi puhul.

Mitmekeskuselises rahvusvahelises topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) täheldati 1. kuul TTR-i stabiliseerumist, mis püsis kuni 30. kuuni.

Südamepuudulikkusega seotud biomarkerite (B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP) ja troponiin I) alusel oli Vyndaqeli toime parem kui platseebol.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsust kinnitati mitmekeskuselises rahvusvahelises topeltpimedas platseebokontrolliga, randomiseeritud, 3 ravirühmaga uuringus, kus osales 441 transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi või päriliku amüloidse kardiomüopaatiaga patsienti.

Patsiendid randomiseeriti saama 30 kuu jooksul lisaks standardravile (nt diureetikumid) üks kord ööpäevas kas 20 mg tafamidismeglumiini (n = 88), 80 mg tafamidismeglumiini [manustamisskeem: neli 20 mg tafamidismeglumiini kapslit] (n = 176) või vastavat platseebot (n = 177). Ravi määramisel stratifitseeriti uuritavad TTR-i variantse genotüübi olemasolu või puudumise ning haiguse uuringueelse raskusastme (NYHA klass) alusel. Tabelis 1 on esitatud patsientide demograafilised andmed ja uuringueelsed näitajad.

Tabel 1. Patsientide demograafilised andmed ja uuringueelsed näitajad

Näitaja Tafamidise koondrühm Platseebo Vanus – aastates Keskmine (standardhälve) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Mediaan (minimaalne, 75 (46, 88) 74 (51, 89) maksimaalne) Sugu – arv (%)

Meessoost 241 (91,3) 157 (88,7) Naissoost 23 (8,7) 20 (11,3) TTR-i genotüüp – arv (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) NYHA klass – arv (%) NYHA I klass 24 (9,1) 13 (7,3) NYHA II klass 162 (61,4) 101 (57,1) NYHA III klass 78 (29,5) 63 (35,6) Lühendid: ATTRm = transtüretiiniga seotud variantne amüloid, ATTRwt = transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi amüloid, NYHA = New Yorgi Südameassotsiatsioon

Esmase analüüsi tegemisel kasutati hierarhilist kombinatsiooni, kus üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse (määratletud kui kardiovaskulaarsete haiguste tõttu hospitaliseerimiste ehk haiglaravikordade arv) hindamiseks kasutati Finkelsteini-Schoenfeldi (F-S) meetodit. Selle meetodi järgi võrreldi igas kihis iga patsienti paarikaupa kõigi teiste patsientidega, mille tulemusena saadi hierarhia, kus üldsuremusele järgnes kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus, juhul kui patsiente ei saanud eristada suremuse järgi.

Analüüs näitas tafamidise 20 mg ja 80 mg annuse koondrühmas üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse olulist vähenemist (p = 0,0006) võrreldes platseeborühmaga (tabel 2).

Tabel 2. Üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduste esmane analüüs, kasutades Finkelsteini-Schoenfeldi (F-S) meetodit

Esmane analüüs Tafamidise Platseebo

30. kuul elus* olevate uuritavate arv (%) 186 (70,5) 101 (57,1)

Keskmine kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud 0,297 0,455 hospitaliseerimiste arv 30 kuu jooksul (patsiendi kohta aastas) 30. kuul elus olevate uuritavate hulgas† F-S-i meetodi p-väärtus 0,0006 * Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse lõppstaadiumi saabumise indikaatoriteks. Neid uuritavaid käsitletakse analüüsis kui surnuid. Seetõttu kategooria „30. kuul elus olevate uuritavate arv“ neid uuritavaid ei hõlma, isegi kui nad on 30 kuu elusoleku järelhindamise andmetel elus. † 30. kuul elus olevate uuritavate kirjeldav keskmine.

Esmase analüüsi üksikute komponentide (üldsuremus ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste arv) analüüs näitas tafamidise puhul samuti olulist vähenemist võrreldes platseeboga.

Coxi võrdelise riski mudeli riskitiheduste suhe üldsuremuse kohta oli tafamidise koondrühmas 0,698 (95% usaldusvahemik: 0,508; 0,958), näidates surma riski 30,2% vähenemist võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0259). Joonisel 1 on esitatud Kaplani-Meieri aja-sündmuse kõver üldsuremuse kohta.

Joonis 1. Üldsuremus*

0,8 s u s o ä n 0,6 Platseebo e õ t e 0,4 s u m e l u l E 0,2 0,0 Ohustatud isikute arv (juhtude arv kumulatiivselt) Vyndaqeli koondrühm Platseebo * Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse surmaks. Coxi võrdelise riski mudeli riskitiheduste suhe; tegurid on ravi tüüp, TTR-i genotüüp (variantne või metsikut tüüpi) ja uuringueelne hinnang NYHA klassifikatsiooni järgi (NYHA I ja II klass kokku ning NYHA III klass). Tafamidise koondrühmas oli kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimisi oluliselt vähem kui platseeborühmas, risk vähenes 32,4% (tabel 3). Tabel 3. Kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus

Uuritavate koguarv (%), kes hospitaliseeriti 138 (52,3) 107 (60,5) kardiovaskulaarsete haigusseisundite tõttu Kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud 0,4750 0,7025 hospitaliseerimisi aastas*

Ravierinevus tafamidise koondrühma ja 0,6761 platseeborühma vahel (suhteliste riskide suhe)* p-väärtus* < 0,0001 Lühend: NYHA = New Yorgi Südameassotsiatsioon. * Analüüs põhines Poissoni regressioonimudelil; tegurid on ravi tüüp, TTR-i genotüüp (variantne või metsikut tüüpi), uuringueelne hinnang NYHA klassifikatsiooni järgi (NYHA I ja II klass kokku ning NYHA III klass), ravi ja TTR-i genotüübi vastastikune mõju ning ravi ja uuringueelse hinnangu (NYHA klassifikatsiooni järgi) vastastikune mõju. Tafamidise ravitoimet funktsionaalsele suutlikkusele ja terviseseisundile hinnati vastavalt kuue minuti käimistesti ja Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku üldskooriga (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary score, KCCQ-OS), mis hõlmas järgmiseid valdkondi: sümptomid kokku, füüsiline piirang, elukvaliteet ja sotsiaalne piirang. Tafamidise paremust näitavat olulist ravitoimet täheldati esmalt 6. kuul ja see püsis samasugusena kuni 30. kuuni nii kuue minuti käimistestis läbitud vahemaa kui ka KCCQ-OS-i skoori osas (tabel 4).

Tabel 4. Kuue minuti käimistesti tulemused ning KCCQ-OS-i ja valdkondade skoorid

Tulemusnäitaja Uuringueelne Muutus 30. kuul Ravitoime p-väärtus d keskmine (SD) võrreldes erinevus 6MWT* 350,55 353,26 –54,87 –130,55 75,68 p < 0,0001 (meetrites) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56; 93,80) KCCQ-OS* 67,27 65,90 –7,16 –20,81 13,65 p < 0,0001 * Suurem väärtus viitab paremale terviseseisundile. Lühendid: 6MWT = kuue minuti käimistest, KCCQ-OS = Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku üldskoor; CI = usaldusvahemik (confidence interval); SD = standardhälve (standard deviation); SE = standardviga (standard error). F-S-i meetodi tulemused, mida väljendati liittulemusnäitaja ja selle osade (üldsuremus ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus) eelistulemuse suhtega (win ratio), näitasid kõigis alarühmades (metsikut tüüpi, variantne ning NYHA I ja II klass ning III klass) järjepidevalt tafamidise paremust võrreldes platseeboga, v.a kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse osas NYHA III klassi puhul (joonis 2), mis oli tafamidise ravirühmas suurem kui platseeborühmas (vt lõik 4.2). Kuue minuti käimistesti ja KCCQ-OS-i analüüs näitas kõigis alarühmades samuti tafamidise paremust võrreldes platseeboga.

Joonis 2. F-S-i meetodi ja komponentide tulemused alarühmade ja annuste järgi

Kokku – koondandmed Vyndaqel vs. platseebo TTR-i genotüüp ATTRm (24%) ATTRwt (76%) NYHA (uuringueelne) I või II klass (68%) III klass (32%) Annus 80 mg (40%) vs. platseebo (40%) 20 mg (40%) vs. platseebo (40%) Lühendid: ATTRm = transtüretiiniga seotud variantne amüloid, ATTRwt = transtüretiiniga seotud metsikut tüüpi amüloid, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, CI = usaldusvahemik. * F-S-i meetodi tulemused on esitatud eelistulemuste suhtena (põhinevad üldsuremusel ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissagedusel). Eelistulemuste suhe on ravimit saanud patsientide paaride eelistulemuste arvu ja platseebot saanud patsientide paaride eelistulemuste arvu jagatis. Südamesiirdamist ja südame mehaanilise abivahendi implanteerimist loetakse surmaks. F-S meetodi rakendamisel igale rühmale individuaalselt vähendas tafamidis üldsuremuse ja kardiovaskulaarsete haigusseisunditega seotud hospitaliseerimiste esinemissageduse kombinatsiooni nii 80 mg kui ka 20 mg annuste puhul võrreldes platseeboga (vastavalt p = 0,0030 ja p = 0,0048). Esmaste analüüside tulemused , 6MWT 30. kuul ja KCCQ-OS 30. kuul olid statistiliselt olulised mõlemale - tafamidismeglumiin 80 mg ja 20 mg annused vs platseebo, tulemused olid sarnased mõlema annuse puhul. 61 mg tafamidise efektiivsuse kohta andmed puuduvad, sest seda formulatsiooni ei ole hinnatud topeltpimedas, platseebokontrolliga ja randomiseeritud III faasi uuringus. 61 mg tafamidise suhteline biosaadavus sarnaneb tafamidismeglumiiniga 80 mg püsikontsentratsiooni juures (vt lõik 5.2). 61 mg tableti suhteline biosaadavus sarnaneb 61 mg kapsli biosaadavusega.

Tafamidismeglumiini lahuse raviannust ületav ühekordne 400 mg suukaudne annus tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud QTc-intervalli pikenemist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tafamidisega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta transtüretiiniga seotud amüloidoosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused Imendumine

Pärast õhukese polümeerikattega tableti suukaudset manustamist üks kord ööpäevas tühja kõhuga on maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) saabumiseks kuluva aja mediaanväärtus (t ) tafamidis 61 mg puhul 4 tundi. Manustamine koos suure rasvasisalduse ja kalorsusega einega muutis imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Sellised tulemused kinnitavad, et tafamidist võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine

Tafamidis on plasmas suurel määral seotud valkudega (> 99%). Püsikontsentratsiooni näiv jaotusruumala on 18,5 liitrit.

Tafamidise plasmavalkudega seondumise ulatust on hinnatud loomade ja inimeste plasmas. Tafamidise afiinsus TTR-i suhtes on suurem kui albumiini suhtes. Seetõttu seondub tafamidis tõenäoliselt eelistatult TTR-iga olenemata albumiini oluliselt suuremast kontsentratsioonist (600 mikroM) võrreldes TTR-i kontsentratsiooniga (3,6 mikroM).

Biotransformatsioon ja eritumine

Puuduvad selged tõendid, et inimesel eritub tafamidis sapiga. Prekliiniliste andmete põhjal oletatakse, et tafamidis metaboliseeritakse glükuroonimise teel ja eritatakse sapiga. Inimesel on selline biotransformatsiooni tee tõenäoline, sest ligikaudu 59% kogu manustatud annusest eritub roojaga ja ligikaudu 22% uriiniga. Populatsiooni farmakokineetika tulemuste alusel on tafamidise näiv suukaudne kliirens 0,263 l/h ja keskmine poolväärtusaeg on populatsioonis ligikaudu 49 tundi.

Annuse ja aja lineaarsus

Tafamidismeglumiini ekspositsioon suurenes üks kord ööpäevas manustamisel üksikannuse kasutamisel kuni annuseni 480 mg ja mitme annuse kasutamisel kuni annuseni 80 mg ööpäevas. Üldiselt oli suurenemine proportsionaalne või peaaegu proportsionaalne annuse suurendamisega.

Tafamidise 61 mg suhteline biosaadavus sarnaneb püsikontsentratsiooni juures tafamidismeglumiini 80 mg annuse suhtelise biosaadavusega. Tafamidis ja tafamidismeglumiin ei ole omavahel milligrammipõhiselt üksühele asendatavad.

Pärast 20 mg tafamidismeglumiini ühekordset ja korduvat manustamist olid farmakokineetika näitajad samasugused, mis viitab, et tafamidismeglumiini metabolismis puudub induktsioon ja inhibitsioon.

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas 15…60 mg tafamidismeglumiini suukaudse lahuse manustamisel saadud tulemused näitasid, et püsikontsentratsioon saabus 14. päeval.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Farmakokineetika andmed näitasid, et tingituna sidumata tafamidise suuremast osakaalust on mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9, kaasa arvatud) võrreldes tervete inimestega vähenenud tafamidismeglumiini süsteemne ekspositsioon (ligikaudu 40%) ja kiirenenud tafamidismeglumiini kogukliirens (0,52 l/h vs. 0,31 l/h). Et mõõduka maksakahjustusega patsientidel on väiksem TTR-i sisaldus kui tervetel isikutel, ei ole annuse kohandamine vajalik, sest tafamidise ja selle sihtvalgu TTR-i stöhhiomeetria on TTR-i tetrameeri stabiliseerimiseks piisav. Tafamidise ekspositsioon raske maksakahjustusega patsientidel ei ole teada. Neerukahjustus

Tafamidist ei ole spetsiifiliselt hinnatud spetsiaalses neerukahjustusega patsientide uuringus. Kreatiniini kliirensi mõju tafamidise farmakokineetikale uuriti populatsiooni farmakokineetika analüüsis patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli üle 18 ml/min. Farmakokineetilised hinnangud ei näidanud mingit tafamidise näiva suukaudse kliirensi erinevust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 80 ml/min võrreldes patsientidega, kelle kreatiniini kliirens oli üle 80 ml/min või sellega võrdne. Neerukahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika andmete põhjal on ≥ 65-aastastel inimestel püsikontsentratsiooni juures keskmiselt 15% madalam näiv suukaudne kliirens kui alla 65-aastastel inimestel. Samas toob kliirensi erinevus kaasa C -i ja AUC < 20%-lise suurenemise võrreldes nooremate inimestega, kuid see ei ole kliiniliselt oluline.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

In vitro andmed näitasid, et tafamidis ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 ensüüme CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Tafamidis ei põhjusta eeldatavasti kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 indutseerimise tõttu.

In vitro uuringute kohaselt võib eeldada, et tafamidis ei tekita kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides tõenäoliselt süsteemseid koostoimeid uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronosüüli transferaasi (UGT) substraatidega. Tafamidis võib inhibeerida UGT1A1 toimet soolestikus.

Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides näitas tafamidis väikest potentsiaali inhibeerida süsteemselt ja seedetraktis mitme ravimi resistentsusvalku MDR1 (multidrug resistance protein) (mida teatakse ka kui P-glükoproteiini [P-gp]), orgaaniliste katioonide transporterit (organic cation transporter 2, OCT2), mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transportereid (multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) ja MATE2K ning orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) ja OATP1B3.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, fertiilsuse, varajase embrüonaalse arengu, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes erinevatel liikidel osutus maks toksilisuse sihtelundiks. Toimeid maksale täheldati annuste korral, mis olid ligikaudu võrdsed inimesel tafamidise 61 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatava AUC-ga.

Küülikute arengutoksilisuse uuringus täheldati luustiku väärarendite ja muutuste vähest sagenemist, mõnel emasloomal aborte, embrüofetaalse elulemuse vähenemist ning loodete kaalu vähenemist ekspositsioonide puhul, mis olid ligikaudu ≥ 2,1 korda suuremad kui tafamidise 61 mg kliinilise annusega püsikontsentratsiooni juures saavutatav inimese AUC.

Tafamidisega tehtud rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati pärast emasloomadele annuste 15 ja 30 mg/kg ööpäevas manustamist tiinuse ning laktatsiooni ajal järglaste elulemuse ja kaalu vähenemist. Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel oli isaste poegade väiksem kaal seotud hilinenud seksuaalse küpsemisega (eesnaha eraldumine). Annuse 15 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati halvemat sooritust õppimist ja mälu hindavas vee-labürindi testis. F1 põlvkonna järglastel, kelle emadele manustati tiinuse ja imetamise ajal tafamidist, oli elujõulisust ning kasvu tagav täheldatava kahjuliku toimeta annus (no observable adverse effect level, NOAEL) 5 mg/kg ööpäevas (ekvivalentannus inimestel = 0,8 mg/kg ööpäevas), mis on ligikaudu võrdne 61 mg tafamidise kliinilise annusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Laktoosmonohüdraat (E 24) Krospovidoon (E 1202) Magneesiumstearaat (E 470b)

Õhuke polümeerikate (Opadry TF valge)

Kaltsiumkarbonaat Isomaltitool

Hüpromelloos Keskmise ahelaga triglütseriidid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Ei ole.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC-alu blistrid

Pakendi suurused: pakend 3 x 10 õhukese polümeerikattega tabletiga ja pakend 9 x 10 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/005 EU/1/11/717/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:16. ovmber 2011Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

22. juuli 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJASTATUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid ja Vyndaqel 61 mg pehmekapslid Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Iirimaa

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne Vyndaqeli (tafamidis) turule toomist igas liikmesriigis kooskõlastama selle liikmesriigi pädeva ametiga tervishoiutöötaja juhendi teksti sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsiooni plaani, teabe levitamise viisid ja programmi muud aspektid.

Juhend tervishoiutöötajatele on suunatud ravimeid määravatele arstidele teadlikkuse tõstmiseks:

• Vajadus nõustada patsiente asjakohastest hoiatustest tafamidise kasutamisel, eriti rasedusest hoidumisest ja efektiivse kontratseptsiooni meetodite kasutamise vajadusest.
• Soovitada naispatsientidele, kes on kokkupuutunud tafamidisega raseduse ajal (või ühe kuu enne), teatada viivitamatult sellest oma arstile teavitamise ja hindamise eesmärgil.
• Liituda tafamidisega seotud rasedustulemuste süvendatud seire (The existence and scope of the Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes, TESPO) programmiga, kui on esinenud raseduse ajal kokkupuude tafamidisega, et koguda lisateavet raseduse tulemusest, sünnitusest, vastsündinu/imiku tervise ja 12 kuuline järelkontroll saavutatud eesmärkide kohta; info selle kohta, kuidas teavitada rasedusest Vyndaqeli (tafamidis) kasutavatel naistel.
• Soovitada patsientidele tafamidise võtmise ajal ükskõik millise kõrvaltoime tekkimisel võtta ühendust oma arstiga ning tuletada arstidele ja apteekritele meelde nende kohustusest teatada Vyndaqeli (tafamidis) kasutamisega seotud kõrvaltoimete kahtlustest.
• Kliinilised kriteeriumid transtüretiiniga seotud amüloidse kardiomüopaatia diagnoosimiseks enne tafamidise väljakirjutamist, et vältida määramist mittekvalifitseeruvatele patsientidele.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja peab tegema igal aastal kättesaadavaks uue ajakohase teabe Igal aastal samal Vyndaqeli toime kohta haiguse progresseerumisele ja pikaajalise ohutuse ajal perioodilise kohta patsientidel, kelle haigus on tingitud teistest mutatsioonidest kui ohutusaruande Val30Met. esitamisega (kui

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

Pakend 30 x 1 pehmekapslit – SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid

tafamidismeglumiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg mikroniseeritud tafamidismeglumiini, mis vastab 12,2 mg tafamidisele.

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 x 1 pehmekapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kapsli eemaldamine: Rebige küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

Multipakend 90 pehmekapslit (3 pakki x 30 x 1) – SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid

tafamidismeglumiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg mikroniseeritud tafamidismeglumiini, mis vastab 12,2 mg tafamidisele

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend 90 pehmekapslit (3 pakki x 30 x 1)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kapsli eemaldamine: Rebige küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED SISEMINE KARP

Multipakend 90 pehmekapslit (3 pakki x 30 x 1) – SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid

tafamidismeglumiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg mikroniseeritud tafamidismeglumiini, mis vastab 12,2 mg tafamidisele

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 x 1 pehmekapslit. Multipakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kapsli eemaldamine: Rebige küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

Perforeeritud üksikannuseline blisterpakend 10 x 20 mg Vyndaqeli pehmekapsliga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 20 mg pehmekapslid tafamidismeglumiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pakend 30 x 1 pehmekapsliga – SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg pehmekapslid tafamidis

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 x 1 pehmekapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Kapsli eemaldamine: rebige pakendi küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 61 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

Hulgipakend 90 (3 pakki x 30 x 1) pehmekapsliga –SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg pehmekapslid tafamidis

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Hulgipakend 90 (3 pakki x 30 x 1) pehmekapsliga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Kapsli eemaldamine: rebige pakendi küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 61 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEKARP

Karp 30 kapsliga – hulgipakendile 90 (3 pakki x 30 x 1) pehmekapsliga – SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg pehmekapslid tafamidis

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pehmekapsel sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

3. ABIAINED

Kapsel sisaldab sorbitooli (E 420). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 x 1 pehmekapsel. Hulgipakendi osa, mitte eraldi müügiks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Kapsli eemaldamine: rebige pakendi küljest üks üksik blister ja vajutage kapsel läbi alumiiniumfooliumi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 61 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

Perforeeritud üksikannuselised blistrid 10 x 61 mg Vyndaqel pehmekapsliga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg pehmekapslid tafamidis

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 61 MG TABLETI BLISTERPAKENDILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tabletid tafamidis

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61 mg mikroniseeritud tafamidist.

3. ABIAINED

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab laktoosmonohüdraati (E 24). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

3 x 10 õhukese polümeerikattega tabletti 9 x 10 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Puuduvad.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/717/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/717/006 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vyndaqel 61 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

Blistrid Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vyndaqel 61 mg õhukese polümeerikattega tabletid tafamidis

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU