RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile,ja 850mg metformiinvesinikkloriidi.

Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile,ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile,ja 850mg metformiinvesinikkloriidi.

Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile,ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on õhukese polümeerikattega, roosa, kapslikujuline, 20mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „358”.

Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on õhukese polümeerikattega, beež, kapslikujuline, 21mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „551”.

Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on õhukese polümeerikattega, helekollane, kapslikujuline, 21mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „418”.

Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on õhukese polümeerikattega, lilla, kapslikujuline, 22mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „611”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vokanamet on näidustatud koos dieedi ja füüsilise koormusega 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele:

 patsientidel, kelle puhul ainult metformiini maksimaalselt talutavad annused ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli;  kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega patsientidel, kelle puhul metformiin ja need ravimid ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli;  patsientidel, kes juba tarvitavad kanagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

Uuringutulemused, mispuudutavad kombinatsioonravisid, mõju glükeemilisele kontrollile ja kardiovaskulaarsetele sündmustele, ning uuritud populatsioonide andmed vt lõigud4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr [eGFR] ≥90ml/min/1,73m2)

Vokanameti vere glükoosisisaldust vähendav annus tuleb individualiseerida, põhinedes patsiendi hetkel kasutuseloleval ravil, tõhususel ja talutavusel, kasutades soovitatud ööpäevaseid annuseid 100mg või 300mg ja annus ei tohi ületada metformiini suukaudseid maksimaalseid soovitatavaid ööpäevaseidannuseid.

Patsiendid, kellel metformiini maksimaalne talutav annus ei taga piisavat kontrolli

Patsiendid, kellel metformiin ei taga piisavat kontrolli, peaks Vokanameti soovitatav algannus sisaldama 50mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja lisaks juba tarvitatav või lähim terapeutiliselt sobilik metformiini annus. Patsientidel, kes taluvad 50mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti annust ja kes vajavad tõhusamat kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib Vokanametis sisalduva kanagliflosiini kaks korda ööpäevas võetavat annust suurendada 150mg-ni (vt allpool ja lõik4.4).

Patsiendid, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt

Patsientidel, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt, peaks Vokanametis sisalduv kanagliflosiini ja metformiini ööpäevane koguannus olema sama suur nagu varem või lähim terapeutiliselt sobilik metformiini annus. Enne Vokanametile üleminekut tuleb kaaluda kanagliflosiini annuse tiitrimist (lisatakse metformiini optimaalsele annusele).

Patsientidel, kes taluvad 50mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti annust ja kes vajavad tõhusamat kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib kaaluda Vokanametis oleva kanagliflosiini annuse suurendamist 150mg-ni.

Ettevaatlik tuleb olla, kui 50mg kanagliflosiini sisaldava Vokanameti annust suurendatakse 150mg-ni patsientidel vanuses ≥75aasta, teadaolevalt kardiovaskulaarse haigusega patsientidel või patsientidel, kellel kanagliflosiiniga esile kutsutud diurees tekitab riski (vt lõik4.4). Vähenenud vedelikumahuga patsientidel soovitatakse see seisund korrigeerida enne ravi alustamist Vokanametiga (vtlõik4.4).

Kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga (nt sulfonüüluurea), võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksematannust (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad Et metformiin eritub osaliselt neerude kaudu ja eakatel patsientidel on neerutalitlus suure tõenäosusega halvenenud, peab vanuse kasvades olema Vokanameti kasutamisel ettevaatlik. Neerutalitluse regulaarne hindamine on vajalik metformiinist tingitud laktatsidoosi ennetamiseks, eriti eakatel patsientidel. Tuleb arvestada kanagliflosiinist tingitud vedelikumahu vähenemise riski (vt lõigud4.3 ja4.4).

Neerukahjustus Vokanamet on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidele (eGFR<30ml/min) (vt lõik4.3).

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata eGFR ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3annuseks.

Patsientidel, kelle eGFR on alla 60ml/min/1,73m2, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik4.4).

Kui puudub Vokanameti sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid(vt tabel1).

Tabel1. Soovitused annusekohandamiseks eGFR Metformiin Kanagliflosiin ml/min/1,73m2

60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane koguannus on 3000mg. 300mg. Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse vähendamist. 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on Kanagliflosiinravi ei tohi alustada. 2000mg. Patsiendid, kes taluvad kanagliflosiini, Algannus on kõige rohkempool võivad jätkata ravimi kasutamist maksimaalsest annusest. maksimaalse ööpäevase koguannusega 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on Kanagliflosiini ei tohi kasutada. 1000mg. Algannus on kõige rohkempool maksimaalsest annusest. <30 Metformiin on vastunäidustatud. Kanagliflosiini ei ole uuritud raske Maksakahjustus Toimeaine metformiini tõttu onmaksapuudulikkusega patsientideleVokanameti kasutamine vastunäidustatud(vt lõigud4.3 ja 5.2). Puuduvad kliinilised kogemused Vokanameti kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel.

Lapsed

Vokanameti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne Vokanameti võetakse suukaudselt kaks korda ööpäevas söögi ajal, et vähendada metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimeid. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmise aeg on käes, võib patsient jätta ununenud annuse vahele ja võtta ravimpreparaadi järgmisel ettenähtud ajal.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;  Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);  Diabeetiline koomaeelne seisund;  Raske neerupuudulikkus (eGFR<30ml/min/1,73m2) (vt lõigud4.2 ja4.4);  Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerutalitlust, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk (vt lõik4.4);  Äge või krooniline koehüpoksiat põhjustav haigus, näiteks südame-või hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk;  Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõigud4.2 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Vokanamet-ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained [MSPVA-d]) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholitarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud4.3 ja4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist.Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient katkestama ravi Vokanametiga ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorseteks tulemusteks on vere pH vähenemine (<7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (>5mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Kui esinevad mittespetsiifilised nähud, nagu lihaskrambid koos seedehäiretega, nt kõhuvalu ja tugev asteenia, peab arvestama laktatsidoosi riskiga.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada

laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon

Eakatel patsientidel on neerutalitluse halvenemine sage ja asümptomaatiline. Olukordades, kus neerutalitlus võib halveneda, peab olema eriti ettevaatlik; näiteks vererõhku alandava või diureetikumravi alustamisel ja kui alustatakse ravi MSPVA-dega.

Kanagliflosiini efektiivsus glükeemilise kontrolli tagamisel sõltub neerufunktsioonist. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on efektiivsus vähenenud ning raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub (vt lõik4.2).

Patsientidel, kelle eGFR<60ml/min/1,73m2või CrCl<60ml/min, on seoses veremahu vähenemisega teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse tõusust (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon), eeskätt 300mg annuse kasutamisel. Lisaks sellele on neil patsientidel teatatud rohkematest kaaliumi taseme tõusu juhtudest ning seerumi kreatiniinisisalduse ja vere jääklämmastiku (BUN) tasemete suuremast tõusust (vt lõik4.8).

Seetõttu peab piirdumakanagliflosiini annusega 100mg ööpäevas, kui patsiendi eGFR<60ml/min/1,73m2või CrCl<60ml/min, ning kanagliflosiini ei tohi kasutada glükeemilise kontrolli eesmärgil patsientidel, kelle eGFRon püsivalt <45ml/min/1,73m2või CrCl<45ml/min (vt lõik4.2).

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Kirurgia

Et Vokanamet sisaldab metformiini, peab Vokanameti võtmise katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal-või periduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne. VitamiinB12vähenenud imendumine / puudulikkus

Metformiin võib vähendada vitamiinB12sisaldust seerumis. Risk vitamiinB12sisalduse vähenemiseks suureneb koos metformiini annusesuurenemiseja ravi kestusega ja/või patsientidel, kellel on teadaolevalt vitamiinB12puudulikkust põhjustavaid riskitegureid. VitamiinB12 puudulikkuse kahtluse korral (nt aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida vitamiinB12sisaldust seerumis. Patsiendid, kellel on vitamiinB12puudulikkuse riskitegureid, võivad vajada perioodilist vitamiinB12sisalduse jälgimist. Ravi metformiiniga tuleb jätkata seni, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning patsient peab saama sobivat vitamiinB12puudulikkust korrigeerivat ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Kasutamine patsientidel, kellel esineb vedelikumahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete risk

Oma toimemehhanismi tõttu kanagliflosiin suurendades glükoosi eritumist uriiniga (UGE) indutseerib osmootset diureesi, mis võib vähendada intravaskulaarset mahtu ja langetada vererõhku (vt lõik5.1). Kanagliflosiini kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati vähenenud vedelikumahuga seotud

kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või hüpotensioon) sagenemist rohkem kanagliflosiini 300mg annusega ja need esinesid sagedamini esimese kolme kuu jooksul (vt lõik4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel kanagliflosiinist põhjustatud vererõhu langus võib kujutada riski, näiteks patsiendid, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, patsiendid, kelle eGFR<60ml/min/1,73m2, antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, patsiendid, kes saavad diureetikume, või eakad patsiendid (≥65-aastased) (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Vähenenud vedelikumahu tõttu täheldati tavaliselt väikest keskmist eGFR-i vähenemist esimese 6nädala jooksul pärast ravi alustamist kanagliflosiiniga Patsientidel, kes on tundlikud ülalkirjeldatust suurema intravaskulaarse mahu vähenemise suhtes, täheldati mõnikord suuremat eGFR-i vähenemist (>30%), mis seejärel paranes ja nõudis harva ravi katkestamist kanagliflosiiniga (vt lõik4.8).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid vedelikumahu vähenemise sümptomitest. Kanagliflosiini ei soovitata lingudiureetikume saavatele patsientidele (vt lõik4.5) või vähenenud vedelikumahuga, nt ägedast haigusest tingitud (nagu gastrointestinaalne haigus) patsientidele.

Kui Vokanameti saavatel patsientidel esinevad seisundid, mis võivad viia vedelikumahu vähenemisele (nagu mao-seedetrakti haigus), soovitatakse hoolikalt jälgida vedelikumahtu (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas neerutalitluse testid) ja seerumi elektrolüüte. Patsientidel, kellel väheneb ravi ajal Vokanametiga veremaht, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist kuni seisundi korrigeerimiseni. Katkestamisel tuleb kaaluda sagedasemat glükoosisisalduse jälgimist.

Diabeetiline ketoatsidoos

Harvadel juhtudel on SGLT2 inhibiitoritega (sh kanagliflosiin) ravitud patsientidel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA) (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Mitmetel juhtudel oli seisundi kliiniline pilt ebatüüpiline, veresuhkru väärtused olid tõusnud vaid mõõdukalt,jäädes alla 14mmol/l (250mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esinemise tõenäosus on suurem kanagliflosiini suuremate annuste kasutamisel.DKA risk on ilmselt suurem mõõduka kuni raskeneerufunktsiooni langusega patsientidel, kes vajavad insuliini.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Patsiente, kellel tekivad sellised sümptomid, tuleb otsekohe ketoatsidoosi suhtes hinnata, vaatamata sellele, milline on veresuhkru tase. Patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud DKA, tuleb ravi Vokanametiga otsekohe peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud ägedatetõsiste meditsiiniliste seisundite tõttu. Võimalusel tuleb Vokanameti kasutamine lõpetada sobivaksajaperioodiks(mõned päevad) enne suuremahulistkirurgilistoperatsiooni, sh kõhuõõne ja bariaatrilised operatsioonid, või enne mis tahes teisi invasiivseid protseduure, mis on seotud pikemaajalise paastumisega.Soovitatav on jälgida ketoonide sisaldustseerumis.Kaaluda alternatiivsethüperglükeemiavastastravi, sh insuliini.

Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi Vokanametiga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist Vokanametiga tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mille tõttu patsiendil võib olla eelsoodumus ketoatsidoosi tekkeks.

Pärast Vokanameti kasutamise katkestamist võib mõnedel patsientidel esineda prolongeeritud diabeetiline ketoatsidoos st see võib kesta kauem, kui võiks eeldada kanagliflosiini plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik5.2). Täheldatud on prolongeeritud glükosuuriat koos püsiva diabeetilise

ketoatsidoosiga. Prolongeeritud diabeetilise ketoatsidoosi perioodid võivad olla seotud kanagliflosiinist sõltumatute teguritega. Prolongeeritud diabeetilist ketoatsidoosi võib soodustada insuliinipuudulikkus, mis tuleb korrigeerida, kui see on leidnud kinnitust.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh väikese beetarakkude funktsionaalse reserviga patsiendid (sh IItüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või latentse autoimmuunse diabeediga täiskasvanud patsiendid (LADA) või pankreatiidi anamneesiga patsiendid), patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toitumist või tugevat dehüdratsiooni, patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haigestumise, kirurgilise sekkumise või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Neil patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT2 inhibiitori kasutamise ajal, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Kanagliflosiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud Itüüpi diabeediga patsientidel ning seda ei tohi kasutada Itüüpi diabeediga patsientide raviks. Vähesed kliinilistest uuringutest saadud andmed on näidanud, et DKA esinemissagedus Itüüpi diabeediga patsientide seas, kes said ravi SGLT2 inhibiitoriga, oli sage.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalistes kanagliflosiini kliinilistes uuringutes 2.tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on kardiovaskulaarne haigus või vähemalt 2kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit,seostati kanagliflosiini alajäseme amputatsiooni riski suurenemisega võrreldes platseeboga (vastavalt 0,63vs. 0,34sündmust 100patsientaasta kohta) ning see suurenemine esines enamasti varvaste ja pöiapuhul (vt lõik4.8). Pikaajalises kliinilises uuringus 2.tüüpi diabeediga ja diabeetilise neeruhaigusega patsientidel ei täheldatud alajäseme amputatsiooni riski erinevusi patsientidel, kes said ravi 100mg kanagliflosiiniga võrreldesplatseeboga. Selles uuringus rakendati allpool kirjeldatud ettevaatusmeetmeid.Kuna selle kõrvaltoime mehhanism ei ole välja selgitatud, on teadmata ka amputatsiooni riskitegurid, välja arvatud üldised riskitegurid.

Enne ravi alustamist Vokanametiga tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid riskitegureid, mis võivad suurendada amputatsiooniriski. Ettevaatusabinõuna tuleb kaaluda suure amputatsiooniriskiga patsientide hoolikat jälgimist ning patsientide nõustamist teemal, kui tähtis on rutiinne ennetav jalahooldus ning piisava hüdreerituse tagamine. Samuti tuleb kaaluda ravi lõpetamist Vokanametiga patsientidel, kellel arenevad amputatsioonieelsed seisundid, nagu alajäseme nahahaavand, infektsioon, osteomüeliit või gangreen. Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais-ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevadsamal ajalsellisedsümptomidnagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal-või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess.Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Vokanameti võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Tõusnud hematokrit

Kanagliflosiinraviga täheldati haematokriti tõusu (vt lõik4.8), seetõttu on vajalikhoolikas jälgimine juba tõusnud hematokritiga patsientidel.

Eakad

Eakatel patsientidel võib esineda vedelikumahu vähenemise suurem risk, neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega ja neil võib esineda neerutalitluse kahjustus. Patsientidel vanuses ≥75aastat teatati kanagliflosiinraviga seoses vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suuremast esinemissagedusest. Veel teatati sellistel patsientidel suuremast eGFR-i vähenemisest (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Suguelundite seeninfektsioonid

Samalaadselt naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibeerimise mehhanismiga, mille puhul esineb suurenenud UGE, teatati kanagliflosiini kliinilistes uuringutes vulvovaginaalsest kandidiaasist naistel ja balaniidist või balanopostiidist meestel (vt lõik4.8). Infektsiooni teke oli tõenäolisem neil mees-ja naispatsientidel, kellel oli anamneesis suguelundite seeninfektsioonid. Balaniit või balanopostiit esines peamiselt ümberlõikamata meespatsientidel, mis harvadel juhtudel viis fimoosini ja/või ümberlõikamiseni. Enamikku genitaalide seeninfektsioonidest raviti toopiliste seenevastaste ravimitega, mille oli välja kirjutanud tervishoiutöötaja või oli patsient ise ravinud, jätkates samal ajal ravi Vokanametiga.

Kuseteede infektsioonid

Turuletulekujärgselt on kanagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonide juhtudest (sh püelonefriit ja urosepsis), mis viisid tihtiravi katkestamiseni. Tüsistunud kuseteede infektsioonidega patsientidel tuleb kaaluda kanagliflosiini kasutamiseajutist katkestamist.

Südamepuudulikkus

Kogemused New York Heart Associationi (NYHA) IIIklassi patsientidega on piiratud ja kogemused puuduvad kanagliflosiini kliinilistest uuringutest NYHA IVklassi patsientidega.

Uriini laboratoorne hindamine

Oma toimemehhanismi tõttu on Vokanameti võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vokanametiga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid läbi viidud. Samas on antud uuringuid läbi viidud toimeainetega (kanagliflosiin ja metformiin) eraldi. Kanagliflosiini (300mg üks kord päevas) ja metformiini (2000mg üks kord päevas) koosmanustamisel ei olnud kliiniliselt olulist toimet kanagliflosiini ega metformiini farmakokineetikale.

Kanagliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Kanagliflosiin võib tugevdada diureetikumide toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik4.4).

Kanagliflosiini ei soovitata kasutada lingudiureetikume tarvitavatel patsientidel.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, näiteks sulfonüüluuread, võivad põhjustada hüpoglükeemiat. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksem annus Vokanametiga kombineerimisel (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju kanagliflosiinile

Kanagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9) ja 2B4 (UGT2B4). Kanagliflosiini transpordib P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP).

Ensüümi indutseerijad (nagu naistepuna ehk Hypericum perforatum, rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, karbamasepiin, ritonaviir, efavirens) võivad suurendada kanagliflosiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Pärast kanagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni (kõveraaluse pindala, AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (C ) vähenemist vastavalt 51% ja 28% võrra. Kanagliflosiini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada efektiivsust. Kui UGT-de ja transportvalkude kombineeritud indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, on kanagliflosiinile tekkiva vastuse hindamiseks asjakohane vere glükoosisisalduse kontrolli jälgimine. Kui UGT ensüümide indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, võib 150mg kanagliflosiini sisaldava kaks korda ööpäevas tarvitatava Vokanameti annuse suurendamist kaaluda patsientidel, kes juba taluvad annust 50mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja kes vajavad vere glükoosisisalduse lisakontrolli (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni. Kanagliflosiini tuleb manustada vähemalt 1tund enne või 4…6tundi pärast sapphapete sekvestrante, et vähendada võimalikke häireid nende imendumises.

Koostoimete uuringud viitavad, et kanagliflosiini farmakokineetikat ei mõjuta metformiin, hüdroklorotiasiid, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), tsüklosporiin ja/või probenetsiid. Kanagliflosiini mõju muudele ravimitele

Digoksiin Kanagliflosiini annus 300mg üks kord ööpäevas 7päeva jooksul kombinatsioonis digoksiini 0,5mg üksikannusega, millele järgnes annus 0,25mg ööpäevas 6päeva jooksul, põhjustas digoksiini AUC 20% suurenemise ja C -i 36% suurenemise. Selle põhjuseks oli tõenäoliselt P-gp inhibeerimine. On täheldatud, et kanagliflosiin inhibeerib P-gp-d in vitro.Digoksiini või muid südameglükosiide (nt digitoksiin) võtvaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida. Liitium SGLT2 inhibiitori samaaegne kasutamine liitiumiga võib vähendada liitiumi kontsentratsioone seerumis. Ravi ajal kanagliflosiiniga tuleb hoolikamalt jälgida liitiumi kontsentratsioone seerumis (eriti ravi alustamisel ja annuste muutmise korral).

Dabigatraan Kanagliflosiini (nõrk P-gp inhibiitor) koosmanustamise toimet dabigatraaneteksilaadile (P-gp substraat) ei ole uuritud. Et dabigatraani kontsentratsioonid võivad kanagliflosiini juuresolekul suureneda, tuleb jälgida veritsuse või aneemia sümptomeid, kui dabigatraani kombineeritakse kanagliflosiiniga.

Simvastatiin Kanagliflosiini annus 300mg üks kord ööpäevas 6päeva jooksul kombinatsioonis simvastatiini (CYP3A4 substraat) 40mg üksikannusega põhjustas simvastatiini AUC 12% suurenemise ja C -i 9% suurenemise ning simvastatiinhappe AUC 18% ja C -i 26% suurenemise. Simvastatiini ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Rinnavähi resistentsusvalgu inhibeerimist kanagliflosiini poolt ei saa soolestiku tasandil välistada ja seetõttu võib tekkida suurenenud ekspositsioon ravimite korral, mida rinnavähi resistentsusvalk transpordib, näiteks teatud statiinid, nagu rosuvastatiin, ja mõned vähivastased ravimid. Koostoimete uuringutes ei olnud kanagliflosiinil püsikontsentratsioonide juures olulist toimet metformiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glibenklamiidi, paratsetamooli, hüdroklorotiasiidi või varfariini farmakokineetikale.

Toimed ravimpreparaatidele/laboratoorsetele analüüsidele

1,5-AG analüüs

Kanagliflosiini kasutamisel võib uriiniga erituva glükoosikoguse suurenemine ekslikult vähendada 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) sisaldust ja muuta 1,5-AG analüüsi glükeemiliseks kontrolliks ebausaldusväärseks. Seetõttu ei peaks Vokanameti kasutavatel patsientidel kasutama 1,5-AG analüüsi glükeemiliseks kontrolliks. Rohkema teabe saamiseks on soovitatav pöörduda kasutatava 1,5-AG analüüsi tootja poole.

Metformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol

Et Vokanameti toimeaineks on metformiin (vt lõik4.4), on alkoholimürgistus seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimite tarbimist tuleb vältida.

Jodeeritud kontrastained Radioloogiliste uuringute käigus joodi sisaldavate kontrastainete veenisisene manustamine võib viia neerupuudulikkuseni, mille tagajärjel kuhjub metformiin ja suureneb laktatsidoosi tekke oht. Röntgenuuringute puhul tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud4.2 ja4.4).

Katioonsed ravimid

Katioonsed ravimid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (nt tsimetidiin), võivad omada koostoimet metformiiniga, konkureerides ühiste neerutorukestes asuvate transpordisüsteemide pärast. Seitsmel tervel vabatahtlikul läbi viidud uuringus näidati, et 400mg kaks korda ööpäevas manustatud tsimetidiin suurendas metformiini AUC-d 50% ja C -i 81% võrra. Seetõttu tuleb kaaluda vere glükoosisisalduse hoolikat jälgimist, annuse kohandamist soovituste järgi ja diabeediravimite skeemi muutmist, kui samal ajal manustatakse katioonseid ravimeid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (vt lõigud4.4 ja 5.1). Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE

inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis Vokanametiga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikoididel (süsteemselt ja paikselt manustatavad), beeta-2 agonistidel ja diureetikumidel on sisemine hüperglükeemiline toime. Patsienti peab sellest teavitama ja sagedamini mõõtma tema vere glükoosisisaldust, eelkõige antud ravimitega ravi alustamisel. Vajadusel peab vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite annust kohandama, kui samal ajal tarvitatakse muid ravimeid ja kui ravimi tarvitamine katkestatakse.

Neerutalitlust halvendava toime tõttu võivad diureetikumid (eriti lingudiureetikumid) suurendada metformiinist põhjustatud laktatsidoosi tekke riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ainult kanagliflosiini või Vokanameti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Kanagliflosiiniga läbi viidud katsed loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik5.3).

Suur hulk registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) metformiini kasutamise kohta rasedatel saadud andmeid (rohkem kui 1000raseduse tulemused) ei näita suurenenud ohtu kaasasündinud väärarendite tekkeks. Metformiiniga läbi viidud loomkatsete põhjal ei esine kahjulikke mõjusid rasedusele, embrüonaalsele või lootelisele arengule, sünnitamisele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik5.3).

Vokanameti ei tohi raseduse ajal kasutada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi kanagliflosiiniga katkestada.

Imetamine

Vokanameti kombineeritud toimeainete mõju imetavatele loomadele ei ole uuritud. Ei ole teada, kas kanagliflosiin ja/või selle metaboliididerituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et kanagliflosiin/metaboliidid eritub(vad) rinnapiima, samuti on näidatud farmakoloogiliselt vahendatud toimeid rinnapiimatoidul olevatele järglastele janoortele rottidele, kes on kanagliflosiiniga kokku puutunud (vt lõik5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kanagliflosiini ei tohi imetamise ajal kasutada. Fertiilsus

Vokanameti toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsed ei näita kanagliflosiini ega metformiini kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vokanamet ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada hüpoglükeemia riskist, kui Vokanameti kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, ja vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus) suurenenudriskist (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kanagliflosiin

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kanagliflosiini ohutust hinnati 226452.tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgashinnati kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi16334patsiendil. Lisaks viidi läbi 18nädala pikkune topeltpime platseebokontrolliga 2.faasi uuring, kus 279patsiendist 186 said kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile täiendava ravina kanagliflosiini (50mg või 150mg kanagliflosiini täiendavalt 500mg metformiinile).

Peamine ohutuse ja talutavuse hindamine viidi läbi nelja 26-nädalase platseebokontrolliga kliinilise uuringu (monoteraapia ja täiendav ravi metformiiniga, metformiini ja sulfonüüluureaga ning metformiini ja pioglitasooniga) ühendatud analüüsis (n=2313). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal olid hüpoglükeemia kombineerimisel insuliini või sulfonüüluureaga, vulvovaginaalne kandidiaas, kuseteede infektsioon ja polüuuria või pollakisuuria (st sage urineerimine). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele ≥0,5%-l kõigist kanagliflosiiniga ravitud patsientidest, olid nendes uuringutes vulvovaginaalne kandidiaas (0,7%-l naispatsientidest) ja balaniit või balanopostiit (0,5%-l meespatsientidest). Ohutuse lisaanalüüsid (sealhulgas pikaajalised andmed) kogu kanagliflosiini programmist (platseebo ja aktiivse kontrolliga uuringud) pärinevate andmetega viidi läbi teatatud kõrvaltoimete hindamiseks, et tuvastada kõrvaltoimed (vt tabel2) (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis2toodud kõrvaltoimed põhinevad ülalkirjeldatud platseebo-ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsil. Tabelis on toodud ka kanagliflosiini kõrvaltoimed, millest on teatatud ülemaailmselt turuletulekujärgsel kasutamisel. Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel2. Kõrvaltoimed (MedDRA) platseebo-eja aktiivse kontrolliga uuringutesteja turuletulekujärgsest kogemusest tabelina Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid väga sage Vulvovaginaalne kandidiaasb,j

sage Balaniit või balanopostiitb,k, kuseteede teadmata Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ Immuunsüsteemi häired harv Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus-ja toitumishäired väga sage Hüpoglükeemia koos insuliini või

aeg-ajalt Dehüdratsioona

harv Diabeetiline ketoatsidoosb Närvisüsteemi häired aeg-ajalt Posturaalne pearinglusa, sünkoopa

Vaskulaarsed häired aeg-ajalt Hüpotensioona, ortostaatiline hüpotensioona Seedetrakti häired sage Kõhukinnisus, januf, iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused aeg-ajalt Valgusülitundlikkus, lööveg, urtikaaria

harv Angioödeem Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused aeg-ajalt Luumurdh Neerude ja kuseteede häired sage Polüuuria või pollakisuuriai

aeg-ajalt Neerupuudulikkus (peamiselt vedelikumahu Uuringud sage Düslipideemial, hematokritisuurenemineb,m aeg-ajalt Vere kreatiniinisisalduse suurenemineb,n, vere Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid aeg-ajalt Alajäseme (enamasti varvaste ja pöia) a Seotud vedelikumahu vähenemisega; vt lõik4.4 ja valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. b Vt lõik4.4 ja valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. c Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. d Vt lõik4.4. e Eraldiolevatest kesksetest uuringutest (sh mõõduka neerukahjustusega patsiendid; eakad patsiendid (≥55-aastased kuni ≤80-aastased); suurenenud kardiovaskulaarse ja renaalse riskiga patsiendid) pärit ohutusprofiile peeti üldiselt vastavaks selles tabelis näidatud kõrvaltoimetele. f Janu hõlmab termineid „janu”, „suukuivus” ja „polüdipsia“. g Lööve hõlmab mõisteid „erütematoosne lööve”, „generaliseerunud lööve”, „makulaarne lööve”, „makulopapulaarne lööve”, „papulaarne lööve”, „sügelev lööve”, „pustulaarne lööve” ja „vesikulaarne lööve”. h Seotud luumurruga; vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. i Polüuuria või pollakisuuria hõlmab mõisteid „polüuuria”, „pollakisuuria”, „uriinipakitsus”, „noktuuria” ja suurenenud uriinikogus”. j Vulvovaginaalne kandidoos hõlmab mõisteid „vulvovaginaalne kandidoos”, „vulvovaginaalne seeninfektsioon”, „vulvovaginiit”, „vaginaalne infektsioon”, „vulviit” ja „genitaalne seeninfektsioon“. k Balaniit või balanopostiit hõlmab mõisteid „balaniit”, „balanopostiit”, „Candida balaniit” ja „suguelundite seeninfektsioon”. l Keskmine protsendiline suurenemine algtasemest kanagliflosiin 100mg ja 300mg vs.platseebo olid vastavalt üldkolesteroolil 3,4% ja 5,2% vs.0,9%; HDL-kolesteroolil 9,4% ja 10,3% vs.4,0%; LDL-kolesteroolil 5,7% ja 9,3% vs.1,3%; mitte-HDL-kolesteroolil 2,2% ja 4,4% vs.0,7%; triglütseriididel 2,4% ja 0,0% vs.7,6%. m Keskmine muutus algtasemel hematokritis oli vastavalt 2,4% ja 2,5% 100mg ja300mg kanagliflosiinil võrreldes 0,0%-ga platseebol. n Keskmine protsendiline muutus algtasemel kreatiniinis oli vastavalt 2,8% ja 4,0% 100mg ja 300mg kanagliflosiinil võrreldes 1,5%-ga platseebol. o Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere jääklämmastikus oli vastavalt 17,1% ja 18,0% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 2,7% platseebol. p Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere kaaliumisisalduses oli vastavalt 0,5% ja 1,0% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 0,6% platseebol. q Keskmine protsendiline muutus algtasemes seerumi fosfaadisisalduses oli 100mg kanagliflosiinil 3,6% ja 300mg kanagliflosiinil 5,1% võrreldes 1,5%-ga platseebol.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alajäseme amputatsioonid

2.tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt 2kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, seostati kanagliflosiini alajäseme amputatsiooni suurenenud riskiga, nagu selgus CANVAS ühendprogrammist, mis koosnes uuringutest CANVAS ja CANVAS-R -kahest suurest pikaajalisest randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust, milles hinnati 10134patsienti. Suundumus ilmnes varakult, juba esimese 26ravinädala jooksul. Uuringutes CANVAS ja CANVAS-R jälgiti patsiente keskmiselt vastavalt 5,7ja 2,1aastat. Sõltumata sellest, kas patsient sai ravi kanagliflosiini või platseeboga, oli amputatsioonirisk kõige suurem neil patsientidel, kellel oli uuringueelses anamneesis varasem amputatsioon, perifeersete veresoonte haigus või neuropaatia. Alajäseme amputatsiooni risk ei olnud annusega seotud. CANVAS ühendprogrammi amputatsioonitulemused on esitatud tabelis3.

Pikaajalises renaalsete tulemusteuuringus 4397patsiendil, kellel oli 2.tüüpi diabeet ja diabeetiline neeruhaigus, puudusid alajäseme amputatsiooniriski erinevused100mg kanagliflosiini kasutamisel võrreldes platseeboga (vastavalt 1,2vs. 1,1sündmust 100patsientaasta kohta [HR:1,11; 95%CI0,79; 1,56]) (vt lõik4.4).Teistes kanagliflosiiniga läbi viidud 2.tüüpi diabeedi uuringutes, mis hõlmasid 8114patsiendist koosnevat suhkurtõve üldpopulatsiooni, ei täheldatud alajäseme amputatsiooni riski erinevusi võrreldes kontrollrühmaga.

Tabel3. Amputatsioonide koondanalüüs uuringutes CANVAS ja CANVAS-R Sündmusega isikute koguarv, n (%) 47 (1,1) 140 (2,4) Haigestumuskordaja (100patsientaasta kohta) 0,34 0,63 Riskitiheduste suhe (95% CI) vs.platseebo 1,97 (1,41; 2,75) Väiksemahuline amputatsioon, n (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7) Suuremahuline amputatsioon, n (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3) Märkus. Haigestumuse aluseks on vähemalt ühe amputatsiooniga patsientide arv, mitte amputatsioonisündmuste koguarv. Patsiendijälgimise arvestus algas 1.päevast pärast esmakordset amputatsiooni. Mõnedel patsientidel tuli läbi teha rohkem kui üks amputatsioon. Väikse-ja suuremahuliste amputatsioonide osakaalu aluseks on iga patsiendi kõige kõrgem amputatsioonitase. * Varvas või pöid † Hüppeliiges, põlve alt või põlve pealt Kõigist CANVAS programmis amputatsiooni läbinud isikutest olid mõlemas ravirühmas kõige sagedasemad (71%) amputatsioonikohad varvas ja pöid (vt tabel3). Korduvaid amputatsioone (mõnel juhul mõlemat alajäset haaravaid) täheldati harva ning nende osakaalud olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Mõlemas ravirühmas olid amputatsioonivajadust põhjustanud meditsiinisündmusteks kõige sagedamini alajäseme infektsioonid, diabeetilised jalahaavandid, perifeersete arterite haigus ja gangreen (vt lõik4.4).

Vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimed

Nelja 26-nädalase platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud analüüsis oli kõigi vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon, dehüdratsioon ja sünkoop)esinemissagedus 1,2% 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 1,3% 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 1,1% platseebo puhul. Kahes aktiivse kontrolliga uuringus oli esinemissagedus kanagliflosiini rühmas sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga.

Ühes pikaajalistest suunatud kardiovaskulaarsetest uuringutest (CANVAS), kus patsiendid olid üldiselt vanemad ja diabeetiliste tüsistuste esinemissagedus suurem, olid vähenenud vedelikumahuga

seotud kõrvaltoimete haigestumuskordajad 100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt 2,3, 2,9 ja 1,9sündmust 100patsientaasta kohta.

Nende kõrvaltoimete riskitegurite hindamiseks viidi läbi 13 kontrollitud III ja IVfaasi uuringu patsientide suurem ühendatud analüüs (N=12441), mis hõlmas mõlemat kanagliflosiini annust. Ühendatud analüüsis esines lingudiureetikume saavatel patsientidel, algse eGFR-iga 30ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2patsientidel ja ≥75aasta vanustel patsientidel üldiselt nende kõrvaltoimete suurem esinemissagedus. Lingudiureetikume saavatel patsientidel olid haigestumuskordajad 100mg kanagliflosiini puhul 5,0 ja 300mg kanagliflosiini puhul 5,7sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 4,1-ga kontrollrühmas. Algse eGFR-iga 30ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2patsientidel olid haigestumuskordajad 100mg kanagliflosiini puhul 5,2 ja 300mg kanagliflosiini puhul 5,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 3,1-ga kontrollrühmas. ≥75aasta vanustel patsientidel olid haigestumuskordajad 100mg kanagliflosiini puhul 5,3 ja 300mg kanagliflosiini puhul 6,1sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 2,4-ga kontrollrühmas (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Kardiovaskulaarses uuringus ja suuremas ühendatud analüüsis, samuti suunatud renaalsete tulemuste uuringusei esinenud kanagliflosiiniga sagedamini ravi katkestamist vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete tõttu ega vähenenud vedelikumahuga seotud raskeid kõrvaltoimeid.

Hüpoglükeemia kasutamisel täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ravimiga

Ravirühmades, sealhulgas platseeborühmas, oli kasutamisel monoteraapiana või täiendava ravina metformiinile hüpoglükeemia esinemissagedus väike (umbes 4%). Kui kanagliflosiin lisati insuliinravile, täheldati hüpoglükeemiat 49,3%-l, 48,2%-l ja 36,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga, ning raske hüpoglükeemia esines 1,8%-l, 2,7%-l ja 2,5%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga. Kui kanagliflosiin lisati ravile sulfonüüluureaga, täheldati hüpoglükeemiat 4,1%-l, 12,5%-l ja 5,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Vulvovaginaalsest kandidiaasist (sealhulgas vulvovaginiidist ja vulvovaginaalsest seeninfektsioonist) teatati 3,2%-l platseeboga ravitud naispatsiendil võrreldes 10,4% ja 11,4% vastavalt 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 300mg kanagliflosiiniga (üks kord ööpäevas) ravitud naispatsiendiga. Enamik teateid vulvovaginaalse kandidiaasi kohta pärines esimesest neljast ravikuust. Kanagliflosiini võtvate naispatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,3%-l. Kokku katkestas ravi kanagliflosiiniga 0,7% naispatsientidest vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu (vt lõik4.4). CANVAS programmis oli infektsiooni kestuse mediaan kanagliflosiinirühmas pikem kui platseeborühmas. Candidapõhjustatud balaniit või balanopostiit esines meespatsientidel kanagliflosiini-ja platseeborühmas sagedusega vastavalt 2,98 ja 0,79sündmust 100patsientaasta kohta. Kanagliflosiini võtvate meespatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,4%-l. Kanagliflosiinravi jäeti meespatsientidel ära candida-balaniidi või balanopostiidi tõttu sagedusega 0,37sündmust 100patsientaasta kohta. Fimoosist teatati kanagliflosiini-ja platseeborühmas sagedusega vastavalt 0,39 ja 0,07sündmust 100patsientaasta kohta. Ümberlõikamine teostati sagedusega 0,31 ja 0,09sündmust 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiini-ja platseeborühmas (vt lõik4.4).

Kuseteede infektsioonid

Kliinilistes uuringutes teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini 100mg ja 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas manustamine; vastavalt 5,9% ja 4,3%) kui platseebo puhul (4,0%). Enamik

infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud. Neis uuringutes osalejad allusid standardsetele ravimeetoditele, jätkates ravi kanagliflosiiniga.

Turuletulekujärgselt on aga kanagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonide juhtudest (sh püelonefriit ja urosepsis), misviisidtihti ravi katkestamiseni.

Luumurd

Kardiovaskulaarses uuringus (CANVAS) 4327ravitud isikul, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt kaks kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, olid kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad 100patsientaasta kohta vastavalt 1,6, 1,8 ning 1,1 kanagliflosiini annusega 100mg, kanagliflosiini annusega 300mg ja platseeboga, kusjuures luumurdude puhul täheldati erinevust ravirühmade vahel juba esimese 26ravinädala jooksul.

Kahes teises pikaajalises uuringus ja üldisel diabeedipopulatsioonil läbiviidud uuringutes ei täheldatud kanagliflosiini puhul suurenenud luumurru riskivõrreldes kontrollrühmaga. Teises kardiovaskulaarses uuringus (CANVAS-R) 5807ravitud isikul, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt kaks kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, olid kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad kanagliflosiini-ja platseeborühmas vastavalt 1,1 ja 1,3sündmust 100patsientaasta kohta jälgimisperioodi kestel.

Pikaajalises renaalsete tulemusteuuringus 4397ravitud isikul, kellel oli 2.tüüpi diabeet ja diabeetiline neeruhaigus, oli kõigi tõendatudluumurdude haigestumuskordaja1,2sündmust 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta nii 100mg kanagliflosiini-kui ka platseeborühmas.Teises 2.tüüpi diabeedi uuringus kanagliflosiiniga, kuhu kaasati 7729patsienti hõlmanud tõendatud luumurruga diabeedi üldpopulatsioon, olidkõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad kanagliflosiini-ja kontrollrühmas vastavalt 1,2 ja 1,1sündmust jälgimisperioodi 100patsientaasta kohta. 104ravinädala järel ei mõjutanud kanagliflosiin negatiivselt luu mineraalset tihedust.

Eripopulatsioonid

Eakad 13platseebokontrolli ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsis peeti eakate patsientide kanagliflosiini ohutusprofiili üldiselt vastavaks nooremate patsientide omale. Patsientidel vanuses ≥75aastat esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem haigestumuskordaja: 5,3, 6,1 ja 2,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ning kontrollrühmas. eGFR-i vähenemisest teatati 100mg ja 300mg kanagliflosiini rühmas (vastavalt -3,4 ja -4,7ml/min/1,73m2) võrreldes kontrollrühmaga (-4,2ml/min/1,73m2). Keskmine algtaseme eGFR oli 62,5, 64,7 ja 63,5ml/min/1,73m2vastavalt 100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini ja kontrollrühmas (vt lõigud4.2 ja 4.4). Neerukahjustus Patsientidel, kelle esialgne eGFR oli <60ml/min/1,73m2, esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem haigestumuskordaja: 5,3,5,1 ja 3,1sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Seerumi kaaliumisisalduse suurenemise üldine haigestumuskordaja oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel 4,9,6,1 ja 5,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga. Üldiselt oli suurenemine mööduv ega vajanud spetsiifilist ravi.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel esines seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist 9,2µmol/lja BUN-i suurenemist ligikaudu 1,0mmol/l võrra mõlema kanagliflosiini annusega. Haigestumuskordajad ükskõik millal ravi ajal esinenud eGFR-i suure vähenemise (>30%) puhul olid 7,3, 8,1 ja 6,5sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg,

kanagliflosiin 300mg ja platseeborühmas. Viimasel algtasemejärgsel hindamisel olid selliste vähenemiste haigestumuskordajad 3,3,2,7 ja 3,7sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseebot saanud patsientidel (vt lõik4.4).

Kanagliflosiiniga ravitud patsientidel esines sõltumata ravieelsest eGFR väärtusest algseltkerge keskmise eGFR langus. Seejärel jäi eGFR püsima samale tasemele või suurenes järk-järgult ravi jätkumisel. Keskmine eGFR taastus ravieelse tasemeni pärast ravi lõpetamist, mis näitab, et mainitud neerufunktsiooni muutustes võivad oma osa mängida hemodünaamilised muutused.

Metformiin

Tabelis4toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel, need esinesid metformiini monoteraapiat saavatel patsientidel ja ei täheldatud kanagliflosiini tarvitavatel patsientidel. Sageduse klassid põhinevad metformiini ravimi omaduste kokkuvõtte andmetel.

Tabel4. Metformiini kliinilisest uuringust pärinevate ja turuletulekujärgsete kõrvaltoimete sagedus Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Ainevahetus-ja toitumishäired Sage VitamiinB12vähenenud imendumine / Väga harv Laktatsidoos Närvisüsteemi häired Sage Maitsemeele häired Seedetrakti häired Väga sage Mao-seedetrakti sümptomidb Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Erüteem, sügelus, nõgeslööve Maksa ja sapiteede häired Väga harv Ebanormaalsed maksaanalüüsid, hepatiit a Metformiin võib sageli vähendada vitamiinB12sisaldust seerumis, mis võib põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12puudulikkust(nt megaloblastiline aneemia).Risk vitamiinB12sisaldusevähenemiseks suureneb koos metformiini annuse suurenemise ja ravi kestusega ja/või patsientidel, kellel on teadaolevalt vitamiinB12 puudulikkust põhjustavaid riskitegureid.Neil patsientidel on soovitatav perioodiliselt jälgida vitamiinB12sisaldust. b Mao-seedetrakti sümptomid, nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isukaotus, esinevad enamasti ravi alguses ja mööduvad enamikel juhtudel iseenesest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtVlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kanagliflosiin

Kanagliflosiini üksikannused kuni 1600mg tervetel isikutel ja 300mg kaks korda ööpäevas 12nädala jooksul olid 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt hästi talutavad.

Metformiin

Kuni 85g metformiinvesinikkloriidi annuste puhul ei ole täheldatud hüpoglükeemiat; samas on antud olukorras esinenud laktatsidoosi. Metformiini suur üleannustamine või kaasuvad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on meditsiiniline hädaolukord ja seda peab ravima haiglas. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiinieemaldamiseks.

Vokanameti üleannustamise korral on mõistlik võtta kasutusele tavapärased toetavad meetmed, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja alustada patsiendi kliinilise seisundi põhjal kliiniliste meetmete kasutamist. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks. 4-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati ebaolulisel määral kanagliflosiini. Eeldatavalt ei saa kanagliflosiini dialüüsida peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid,ATC kood: A10BD16.

Toimemehhanism

Vokanametis on ühendatud kaks erineva toimemehhanismiga ja üksteist täiendavat vere glükoosisisaldust vähendavat ravimit, et parandada 2.tüüpi suhkurtõvega patsientide vere glükoosisisalduse kontrolli: kanagliflosiin on SGLT2 transporteri inhibiitor ja metformiinvesinikkloriid on biguaniidideklassi kuuluv ühend.

Kanagliflosiin

Proksimaalsetes neerutorukestes ekspresseeritud SGLT2 transporter vastutab suurema osa torukese valendikust filtreerunud glükoosi reabsorptsiooni eest. Suhkurtõvega patsientidel on renaalne glükoosi reabsorptsioon suurenenud, mis võib soodustada püsivat suurenenud vere glükoosisisaldust. Suukaudselt manustatav kanagliflosiin on aktiivne SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimisel vähendab kanagliflosiin filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni ja langetab renaalset läve glükoosi jaoks (RT ). Sellega suurendab kanagliflosiin UGE-d, vähendades selle insuliinist sõltumatu mehhanismiga 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga SGLT2 inhibeerimisel põhjustab ka osmootset diureesi ja diureetiline toime viib süstoolse vererõhu languseni; glükoosi suurenenud eritumine uriiniga põhjustab kalorite kaotust ja seetõttu kehakaalu langust, nagu on näidatud 2.tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes. Kanagliflosiini toime suurendada glükoosi eritumist uriiniga, mis otseselt vähendab plasma glükoosisisaldust, ei sõltu insuliinist. Kliinilistes uuringutes kanagliflosiiniga on täheldatud homöostaasi mudeliga hinnatava beetarakkude talitluse (HOMA beeta-rakud) paranemist ja paranenud beetarakkude insuliini sekretsiooni vastusena toidusegu manustamise testile. IIIfaasi uuringutes andis 300mg kanagliflosiini manustamine üks kord ööpäevas enne sööki suurema postprandiaalse glükoosi vähenemise kui 100mg annus üks kord ööpäevas. 300mg kanagliflosiini toime võib osaliselt olla põhjustatud intestinaalse SGLT1 (oluline intestinaalne glükoosi transporter) lokaalsest inhibeerimisest seoses kanagliflosiini mööduvate suurte kontsentratsioonidega soolevalendikus enne ravimi imendumist (kanagliflosiin on SGLT1 transporteri nõrk inhibiitor). Uuringud ei ole näidanud kanagliflosiini puhul glükoosi malabsorptsiooni.

Metformiin

Metformiin on vere glükoosisisaldust vähendava toimega biguaniid, mis vähendab nii tühja kõhu kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seega hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm erinevat toimemehhanismi:  maksa glükoositootmise vähendamine glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise kaudu;

 suurendades lihastes insuliinitundlikkuse paraneb perifeerse glükoosi omastamine ja utiliseerimine;  glükoosi soolest imendumise pikendamine. Metformiin stimuleerib glükogeeni süntetaasi kaudu rakusisest glükogeeni sünteesi. Metformiin suurendab rakumembraani glükoosi transporterite GLUT-1 ja GLUT-4 transpordivõimet.

Inimese puhul on metformiinil sõltumatult oma antiglükeemilisest toimest soodne mõju lipiidide ainevahetusele. Seda on näidatud terapeutiliste annuste juures kontrollitud keskmise või pika kestusega kliinilistes uuringutes: metformiin vähendas üldkolesterooli, LDL-C ja triglütseriidide sisaldust.

Kanagliflosiini farmakodünaamilised omadused

Pärast kanagliflosiini suukaudsete üksik-ja korduvannuste manustamist 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidele täheldati annusest sõltuvat RT vähenemist ja UGE suurenemist. 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel täheldati I faasi uuringutes 300mg ööpäevase annusega RT algväärtusest 13mmol/l 24-tunnise keskmise RT supressiooni umbes 4…5mmol/l, mis viitab ravist indutseeritud hüpoglükeemia väiksele riskile. RT vähenemine põhjustas 1.faasi uuringutes glükoosi suurenenud eritumist uriiniga vahemikus 77…119g ööpäevas 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti 100mg või 300mg (üks kord päevas) kanagliflosiiniga; täheldatud UGE tähendab 308…476kcal kaotust ööpäevas. RT vähenemine ja UGE suurenemine oli 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel 26-nädalase annustamisperioodi jooksul püsiv. Täheldati mõõdukat ööpäevase uriinikoguse suurenemist (üldiselt <400ml kuni 500ml), mis vähenes mõneannustamispäeva jooksul. Kanagliflosiin suurendas põgusalt kusihappe eritumist uriiniga (19% suurenemine võrreldes esialgsega 1.päeval, mis seejärel vähenes 6%-ni 2.päeval ja 1%-ni 13.päeval). Sellega kaasnes seerumi kusihappe kontsentratsiooni püsiv vähenemine umbes 20% võrra. Üksikannuse uuringus 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel pidurdas 300mg annus enne toidusegu manustamist glükoosi imendumist soolest ja vähendas postprandiaalset glükoosi nii renaalse kui ka mitterenaalse mehhanismiga. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2.tüüpi diabeedi ravi eesmärkideks on nii glükeemilise kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine. Kanagliflosiini ja metformiini koosmanustamist on uuritud 2.tüüpi diabeediga patsientidel, kelle haigus ei ole piisavalt kontrollitud kas ainult metformiini või vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite kombinatsiooni abil. Vokanametiga ei ole läbi viidud kliinilise tõhususe uuringuid. Siiski on tervetel katseisikutel näidatud Vokanameti ning kanagliflosiini ja metformiini koosmanustatud üksiktablettide bioekvivalentsust. Kanagliflosiin

Glükeemiline efektiivsus ja ohutus

Kokku osales 10501 2.tüüpi suhkurtõvega patsienti kümnes topeltpimedas kontrollitud kliinilises efektiivsuse ja ohutuse uuringus kanagliflosiini toime hindamiseks glükeemilisele kontrollile, sh 5151patsienti, kes said kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi.Rassiline jaotus: 72%valgenahalised, 16%Aasia päritolu, 5%mustanahalised ja 8%muud rühmad.17% patsientidest oli Ladina-Ameerika päritolu. 58% patsientidest olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 59,5aastat (vahemik 21…96aastat), neist 3135patsienti olid ≥65-aastased ja 513patsienti ≥75-aastased. 58% patsientidest oli kehamassiindeks (KMI) ≥30kg/m2. Kliinilises arendusprogrammis hinnati 1085patsienti, kelle esialgne eGFR oli 30ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2.

Platseebokontrolliga uuringud

Kanagliflosiini uuriti monoteraapiana, kaksikravina koos metformiiniga, kaksikravina koos sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja pioglitasooniga ning täiendava ravina insuliinile (tabel5). Üldiselt põhjustas kanagliflosiin võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulisi (p<0,001) tulemusi glükeemilises kontrollis, sealhulgas glükosüülitud hemoglobiini (HbA ) sisalduses, patsientide protsendis, kes saavutas HbA <7%, tühja kõhu plasma glükoosisisalduses (fasting plasma glucose, FPG) muutuse võrreldes esialgsega ja glükoosisisalduses 2tundi pärast sööki (postprandiaalne plasma glükoosisisaldus, postprandial glucose, PPG). Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu langust võrreldes platseeboga. Lisaks on uuritud kanagliflosiini kolmikravi metformiini ja sitagliptiiniga, lähtudes annuste määramisel tiitrimisskeemist, milles kasutati algannust 100mg, mida suurendati juba 6.nädalaks annuseni 300mg täiendavat glükeemilist kontrolli vajavatel patsientidel, kelle eGFR oli sobiv ja kes talusid kanagliflosiini 100mg annust (tabel5). Kanagliflosiini annustamisel tiitrimisskeemi alusel saavutati kliiniliselt ja statistiliselt märkimisväärsed (p<0,001) tulemused glükeemilise kontrolli parandamisel võrreldes platseeboga (sh HbA sisaldus ja FPG muutus võrreldes esialgsega) ning statistiliselt märkimisväärne (p<0,01) paranemine patsientide protsendis, kes saavutasid HbA <7%. Lisaks täheldati kehakaalu langust ja süstoolse vererõhu vähenemist võrreldes platseeborühmaga. Tabel5. Efektiivsuse tulemused platseebokontrollitud kliinilistest uuringutesta Kaksikravi koos metformiiniga (26 nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 7,94 7,95 7,96 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,62b –0,77b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,76; –0,48) (–0,91; –0,64) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 88,7 85,4 86,7 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –2,5b –2,9b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–3,1; –1,9) (–3,5; –2,3) Kolmikravi koos metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat) HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,13 8,13 8,12 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,71b –0,92b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,90; –0,52) (–1,11; –0,73) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 93,5 93,5 90,8

% muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –1,4b –2,0b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–2,1; –0,7) (–2,7; –1,3) Täiendav ravi koos insuliinigad(18 nädalat) HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,33 8,27 8,20 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga (kohandatud keskmine) –0,65b –0,73b N/Ac (95% CI) (–0,73; –0,56) (–0,82; –0,65) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c <7% Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 96,9 96,7 97,7 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –1,9b –2,4b (kohandatud keskmine) (97,5% CI) (–2,2; –1,5) (–2,8; –2,0) Kolmikravi koos metformiini ja sitagliptiinigae(26nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,53 8,38 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -0,89b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-1,19; -0,59) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus (mg/dl) Algväärtus (keskmine) 186 180 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -27b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-40; -14) Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 93,8 89,9 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -1,8b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-2,7; -0,9) a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi b p<0,001 võrreldes platseeboga. c Ei kohaldata. d Kanagliflosiin täiendava ravina insuliinile (koos muude vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega või ilma nendeta). e Kanagliflosiini annus 100mg, suurendatud kuni 300mg-ni f p<0,01 võrreldes platseeboga g 90,7%-l kanagliflosiini rühma patsientidest suurendati annust 300mg-ni

Peale ülaltoodud uuringute olid glükeemilise efektiivsuse tulemused, mida täheldati 18-nädalases kaksikravi alluuringus sulfonüüluureaga ning 26-nädalases kolmikravi uuringus metformiini ja pioglitasooniga, üldiselt võrreldavad nendega, mida täheldati teistes uuringutes.

Eriuuringus näidati, et kaks korda ööpäevas koos metformiiniga kaksikravina manustatud 50mg ja 150mg kanagliflosiini andis võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulised tulemused glükeemilises kontrollis, mille hulka kuulus ka HbA patsientide protsendis, kes saavutas <7% HbA , muutuses algtaseme FPG-st ja kehakaalu languses nagu on näidatud tabelis6. 1c Tabel6. Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga kaks korda ööpäevas manustatud kanagliflosiini kliinilisest uuringusta HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 7,63 7,53 7,66 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,44b –0,60b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,637; –0,251) (–0,792; –0,407) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 47,8d 57,1b 31,5 Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 90,59 90,44 90,37 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –2,2b –2,6b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–3,1; –1,3) (–3,5; –1,7) a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus. b p<0,001 võrreldes platseeboga. c Ei kohaldata. d p=0,013 võrreldes platseeboga. Aktiivse kontrolliga uuringud Kanagliflosiini võrreldi glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga ning sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (tabel7). 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) kaksikravina koos metformiiniga põhjustas sarnase HbA vähenemise võrreldes algse väärtusega ja 300mg põhjustas parema (p<0,05) HbA vähenemise võrreldes glimepiriidiga, näidates sellega mittehalvemust. Väiksemal hulgal patsientidel, keda raviti 100mg kanagliflosiini annusega (üks kord ööpäevas; 5,6%) ja 300mg kanagliflosiini annusega (üks kord ööpäevas; 4,9%), esines vähemalt üks hüpoglükeemia episood/juht 52-nädalase ravi jooksul võrreldes glimepiriidiga ravitud rühmaga (34,2%). Uuringus, mis võrdles 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) 100mg sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga, näitas kanagliflosiin mittehalvemust (p<0,05) ja paremust (p<0,05) HbA vähenemise osas võrreldes sitagliptiiniga. Hüpoglükeemia episoode/juhte 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 100mg sitagliptiini annuse korral oli vastavalt 40,7% ja 43,2%. Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu olulist langust võrreldes nii glimepiriidi kui ka sitagliptiiniga.

Tabel7. Efektiivsuse tulemused aktiivse kontrolliga kliinilistest uuringutesta Võrdlus glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga (52 nädalat)

HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,78 7,79 7,83 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes glimepiriidiga –0,01b –0,12b N/Ac (kohandatud keskmine) (95% CI) (−0,11; 0,09) (−0,22; −0,02) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c <7% Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 86,8 86,6 86,6 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) –4,2 –4,7 1,0 Erinevus võrreldes glimepiriidiga –5,2b –5,7b (kohandatud keskmine) (95% CI) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1) Võrdlus sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat) HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,12 8,13 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes sitagliptiiniga –0,37b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,50; –0,25) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c <7% Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 87,6 89,6 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) –2,5 0,3 Erinevus võrreldes sitagliptiiniga –2,8d (kohandatud keskmine) (95% CI) (–3,3; –2,2) a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi. b p<0,05. c Ei kohaldata. d p<0,001. Kanagliflosiini esmane kombinatsioonravi metformiiniga Kanagliflosiini on hinnatud kombinatsioonis metformiiniga esmase kombinatsioonravina 2.tüüpi diabeediga patsientidel, kellel dieet ja füüsiline koormus ei ole andnud tulemust. 100mg kanagliflosiini ja 300mg kanagliflosiini kombinatsioon XRmetformiiniga andis tulemuseks statistiliselt suuremad HbA sisalduse paranemised võrreldes ainult vastavate kanagliflosiini annustega (100mg ja 300mg) või ainult XRmetformiiniga (tabel8).

Tabel8. 26-nädalase aktiivkontrolliga kliinilise uuringu tulemused kanagliflosiini ja metformiini esmase kombinatsioonravi puhul* XR 100mg 300mg + XR + XR Efektiivsuse metformiin kanagliflosiini kanagliflosiini metformiin metformiin näitaja (N=237) (N=237) (N=238) (N=237) (N=237) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Erinevus võrreldes 100mg kana- gliflosiiniga (kohandatud keskmine) -0,40‡ (95% CI) † (-0,59; -0,21) Erinevus võrreldes 300mg kana- gliflosiiniga (kohandatud keskmine) -0,36‡ (95% CI) † (-0,56; -0,17) Erinevus võrreldes XR metformiiniga (kohandatud keskmine) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡ (95% CI) † (-0,26; 0,13) (-0,31; 0,08) (-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 43 39 43 50§§ 57§§ 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine), kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Erinevus võrreldes XR metformiiniga (kohandatud keskmine) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡ (95% CI) † (-1,6; -0,2) (-2,6; -1,1) (-2,1; -0,6) (-2,9; -1,4)

* Ravikavatsuslik populatsioon † Vähimruutude keskmine, kohandatud kaasmuutujatele, sh esialgne väärtus ja stratifikatsiooni tegur ‡ Kohandatud p=0,001 § Kohandatud p<0,01 §§ Kohandatud p<0,05

Patsientide erirühmad

Kolmes uuringus, mis viidi läbi patsientide erirühmades (eakad patsiendid, patsiendid, kelle eGFR on 30ml/min/1,73m2kuni <50ml/min/1,73m2, ja suure kardiovaskulaarse riskiga patsiendid), lisati kanagliflosiin patsientide olemasolevale diabeedi püsiravile (dieet, monoteraapia või kombinatsioonravi).

Eakad Kokku 714patsienti vanuses ≥55 kuni ≤80aastat (227patsienti vanuses 65 kuni <75 ja 46patsienti vanuses 75 kuni ≤80aastat), kelle vere glükoosisisalduse kontroll oli suhkurtõve raviga (veresuhkrusisaldust vähendavad ravimid ja/või dieet ja füüsiline koormus) ebaadekvaatne, osales 26nädala jooksultopeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Statistiliselt olulisi (p<0,001) muutusi võrreldes algse HbA väärtusega –0,57% ja –0,70% võrreldes platseeboga täheldati vastavalt 100mg (üks kord ööpäevas) ja 300mg (üks kord ööpäevas) annuse puhul (vt lõigud4.2 ja 4.8). Patsiendid, kelle eGFR on 45ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2 Ravieelse eGFR väärtusega 45ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2patsientide (N=721) koondanalüüsis leiti, et kanagliflosiin vähendas kliiniliselt olulisel määral HbA väärtusi platseeboga võrreldes: 100mg kanagliflosiini kasutamisel -0,47% ja 300mg kanagliflosiini kasutamisel -0,52%. Ravieelse eGFR väärtusega 45ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2patsientidel, kes said ravi kanagliflosiini annustega 100mg või 300mg, esines kehakaalu paranemine platseeboga võrreldes, keskmise protsentuaalse muutusega vastavalt -1,8% ja -2,0%. Enamik patsientidest, kelle ravieelne eGFR väärtus oli 45ml/min/1,73m2kuni <60ml/min/1,73m2, said ravi insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaadiga (85% [614/721]). Kooskõlas oodatava hüpoglükeemia sagenemisega, kui insuliinile ja/või sulfonüüluureale lisatakse hüpoglükeemiaga mitteseotud ravim, täheldati hüpoglükeemiliste episoodide/juhtude esinemissageduse tõusu ka kanagliflosiini lisamisel insuliini ja/või sulfonüüluurea raviskeemile (vt lõik4.8).

Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus

Neljas platseebokontrollitud uuringus põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga esialgse FPG keskmisi muutusi võrreldes platseeboga –1,2mmol/l kuni –1,9mmol/l 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja –1,9mmol/l kuni –2,4mmol/l 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul. Need vähenemised püsisid raviperioodi jooksul ja peaaegu maksimaalsena pärast esimest ravipäeva. Postprandiaalne glükoos

Kasutades toidusegu manustamise testi, põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga postprandiaalse glükoosisisalduse (PPG) vähenemist esialgsest väärtusest võrreldes platseeboga –1,5mmol/l kuni −2,7mmol/l 100mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja –2,1mmol/l kuni –3,5mmol/l 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul söögieelse glükoosikontsentratsiooni vähenemise ning postprandiaalse glükoosi liikumise vähenemise tõttu.

Kehakaal

Kanagliflosiini 100mg ja 300mg (üks kord ööpäevas) annused monoteraapiana ning kaksik-või kolmikravina põhjustas 26.nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulist protsentuaalset kehakaalu langust. Kahes 52-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, mis võrdlesid kanagliflosiini glimepiriidi ja

sitagliptiiniga, oli püsiv ja statistiliselt oluline keskmine protsentuaalne kehakaalu langus kanagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile –4,2% 100mg kanagliflosiini ja –4,7% 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes glimepiriidi ja metformiini kombinatsiooniga (1,0%) ning –2,5% 300mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (0,3%).

Aktiivse kontrolliga kaksikravi uuringus metformiiniga patsientide alarühmas (N=208), kellele tehti kahekordse energiaga densitomeetria (DXA) ja kõhu kompuutertomograafia (KT) uuring keha koostise uurimiseks, näidati, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu langusest kanagliflosiini toimel oli põhjustatud rasvkoe kaotusest, mille korral kaotati samas koguses vistseraalset ja abdominaalset nahaalust rasva. Kakssada üksteist (211)patsienti eakate patsientide kliinilisest uuringust osales keha koostise alluuringus, kus kasutati DXA keha koostise analüüsi. See näitas, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu kaotusest kanagliflosiini tõttu võrreldes platseeboga oli põhjustatud rasvkoe kaotusest. Olulisi muutusi luutiheduses trabekulaarses ja kortikaalses piirkonnas ei esinenud.

Vererõhk

Platseebokontrolliga uuringutes vähendas ravi 100mg ja 300mg kanagliflosiiniga süstoolset vererõhku keskmiselt vastavalt -3,9mmHg ja -5,3mmHg võrreldes platseeboga (-0,1mmHg) ja vähemal määral diastoolset vererõhku, keskmiste muutustega -2,1mmHg ja -2,5mmHg vastavalt 100mg ja 300mg kanagliflosiiniga, võrreldes platseeboga (-0,3mmHg). Südame löögisageduses olulisi muutusi ei esinenud.

Patsiendid, kelle algtaseme HbA >10% kuni ≤12% Alamuuringus patsientidega, kelle algtaseme HbA oli >10% kuni ≤12%, põhjustas kanagliflosiini monoteraapia HBA vähenemist võrreldes algtasemega (platseeboga kohandamata) 100mg ja 300mg 1c kanagliflosiini puhul vastavalt -2,13% ja -2,56%. Kardiovaskulaarsed tulemusedCANVAS programmis CANVAS programmis (uuringute CANVAS ja CANVAS-R ühendatud analüüs) hinnati kanagliflosiini mõju kardiovaskulaarsetele sündmustele 2.tüüpi diabeediga täiskasvanutel, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või risk kardiovaskulaarse haiguse tekkeks (kaks või enam kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit). Need uuringud olid mitmekeskuselised, mitmerahvuselised, randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelrühmadega, sarnaste kaasamis-ja välistamiskriteeriumitega ning läbi viidud sarnastel patsiendirühmadel. CANVAS programmis võrreldi riski raske kardiovaskulaarse kõrvaltoime sündmuse tekkeks (Major Adverse Cardiovascular Event(MACE)), mis defineeriti koondtulemusnäitajana (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne infarkt ja mittefataalne insult), kanagliflosiini-ja platseeborühmas patsientidel, kes said ka diabeedi ja aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse standardset baasravi. Uuringus CANVAS randomiseeriti isikud suhtega 1:1:1 100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini või sobitatud platseeborühma. Uuringus CANVAS-R randomiseeriti isikud suhtega 1:1 100mg kanagliflosiini või sobitatud platseeborühma; lubatud oli annuse tiitrimine 300mg-ni (põhinedes ravimi talutavusel ja glükeemilisel vajadusel) pärast 13.nädalat. Samaaegset diabeedivastast ja ateroskleroosi ravi oli lubatud kohandada vastavalt nende haiguste standardravile.

Kokku raviti 10134patsienti (4327 uuringus CANVAS ja 5807 uuringus CANVAS-R; kokku 4344 randomiseeriti platseebo-ja 5790 kanagliflosiini rühmadesse) keskmise ekspositsioonikestusega 149nädalat (223nädalat uuringus CANVAS ja 94nädalat uuringus CANVAS-R). Uuringute lõpuks oli elus 99,6% isikutest. Keskmine vanus oli 63aastat ja 64% olid meessoost. Kuuekümne kuuel protsendil isikutest oli anamneesis kardiovaskulaarne haigus, seejuures 56% anamneesis südame isheemiatõbi, 19% tserebrovaskulaarne haigus ja 21% perifeersete veresoonte haigus; 14% oli anamneesis südamepuudulikkus.

Algtaseme HbA oli keskmiselt 8,2% ja diabeedi keskmine kestus oli 13,5aastat. 1c

Algtasemel oli normaalse neerufunktsiooniga või kerge neerukahjustusega 80% patsientidest ning mõõdukasneerukahjustus esines 20% patsientidest (keskmine eGFR 77ml/min/1,73m2). Algtasemel said patsiendid ravi ühe või mitme diabeedivastase ravimpreparaadiga, sh metformiin (77%), insuliin (50%) ja sulfonüüluurea (43%).

CANVAS programmi esmane tulemusnäitaja oli aeg MACE esmase avaldumiseni. Teisesed tulemusnäitajad järjestikuste tingimuslike hüpoteeside kontrollimiseks olid igal põhjusel suremus ja kardiovaskulaarne suremus.

Kanagliflosiini ühendatud rühmade patsientidel (100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini ja 100mg-lt 300mg-ni tiitritud kanagliflosiini rühmade koondanalüüs) oli MACE haigestumus väiksem kui platseeborühmas: 2,69versus3,15patsienti 100patsientaasta kohta (koondanalüüsi riskitiheduste suhe: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97).

Allpool on esitatud Kaplani-Meieri kõver MACE esmase avaldumise kohta. Selle järgi täheldati MACE haigestumuse vähenemist kanagliflosiini rühmas juba 26.nädalaks ning vähenemine püsis uuringu lõpuni (vt joonis1).

Joonis1. Aeg MACE esmase avaldumiseni

Uuringus osales 2011patsienti, kelle eGFR oli 30kunio <60ml/min/1,73m2. MACE leid selles alarühmas oli kooskõlas üldiste tulemustega. Iga MACE komponent mõjutas positiivselt koondtulemust, nagu on näidatud joonisel2. 100mg ja 300mg kanagliflosiini annuste puhul olid tulemused kooskõlas kombineeritud annuserühmades saadud tulemustega.

Joonis2. Ravitoime esmasele koondtulemusnäitajale ja selle komponentidele

1 P-väärtus paremuse järgi (2-poolne)=0,0158.

Igal põhjusel suremus

Kombineeritud kanagliflosiini rühmas oli riskitiheduste suhe igal põhjusel suremuse puhul võrreldes platseeboga 0,87 (0,74; 1,01).

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine

Kanagliflosiin vähendas riski hospitaliseerimist vajava südamepuudulikkuse tekkeks võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).

Renaalsed tulemusnäitajad CANVAS programmis oli riskitiheduste suhe esmase lahendatud nefropaatia juhu saavutamise aja osas (seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, vajadus neeruasendusravi järele ja neeru surm) 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) kanagliflosiinirühmas (0,15juhtu 100patsientaasta kohta) võrreldes platseeboga (0,28juhtu 100patsientaasta kohta). Lisaks vähendas kanagliflosiin albuminuuria progresseerumist 25,8% võrra võrreldes platseeboga (29,2%) (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) patsientidel, kellel oli ravi alguses normo-või mikroalbuminuuria.

100mg kanagliflosiini on uuritud ka 2.tüüpi diabeediga ja diabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel, kellehinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr (eGFR)oli30kuni <90ml/min/1,73m2 jakellel olialbuminuuria (kreatiniin ˃33,9kuni 565,6mg/mmol). Selle patsiendirühma puhulpuudub teave kanagliflosiin/metformiini fikseeritud annusekombinatsiooni kasutamisekohta.

Metformiin

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus on tõestatud selle pikaajaline intensiivne vere glükoosisisaldust kontrolliv mõju 2.tüüpi diabeedi puhul. Pärast dieedi ebaõnnestumist metformiini saanud ülekaaluliste patsientide tulemuste analüüsis näidati:  kõikide diabeediga seotud tüsistuste absoluutse riski märkimisväärset vähenemist metformiini rühmas (29,8juhtu 1000patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3juhtu 1000patsiendiaasta kohta, p=0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1juhtu 1000patsiendiaasta kohta), p=0,0034;  kõikide diabeedist tingitud surmajuhtude absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 7,5juhtu 1000patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7juhtu 1000patsiendiaasta kohta, p=0,017;  üldsuremuse absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 13,5juhtu 1000patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6juhtu 1000patsiendiaasta kohta,

p=0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9juhtu 1000patsiendiaasta kohta, p=0,021).  müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 11juhtu 1000patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18juhtu 1000patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vokanametiga läbi viidud uuringute tulemusi laste ühe või mitme alarühma kohta 2.tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vokanamet

Tervetel katseisikutel läbi viidud bioekvivalentsuse uuringutes näidati, et Vokanamet 50mg/850mg, 50mg/1000mg, 150mg/850mg ja 150mg/1000mg kombinatsioontabletid on bioekvivalentsed kanagliflosiini ja metformiini vastavaid annuseid sisaldavate eraldi tablettide samaaegse manustamisega.

Vokanameti 150mg/1000mg annuste manustamine koos toiduga ei muutnud kanagliflosiini üldist ekspositsiooni. Metformiini AUC ei muutunud. Samas vähenes toiduga manustamisel metformiini keskmine plasma tippkontsentratsioon 16% võrra. Söömise korral täheldati mõlema komponendi puhul plasma tippkontsentratsiooni saabumise hilinemist (2tundi kanagliflosiini ja 1tund metformiini puhul). Antud muutused ei ole ilmselt kliiniliselt olulised. Et metformiini soovitatakse manustada koos toiduga, et vähendada seedetraktiga seotud kõrvaltoimete esinemist, soovitatakse Vokanameti võtta koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedehäireid.

Kanagliflosiin

Kanagliflosiini farmakokineetika on olemuselt samasugune tervetel isikutel ja 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast suukaudsete 100mg ja 300mg üksikannuse manustamist tervetele katseisikutele imendus kanagliflosiin kiiresti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T mediaan) saavutamisega 1…2tundi pärast annustamist. Kanagliflosiini plasma C ja AUC suurenesid annusega proportsionaalselt vahemikus 50…300mg. Näiv terminaalne poolväärtusaeg (t ) (väljendatuna keskmine ± standardhälve) oli 10,6±2,13tundi ja 13,1±3,28tundi vastavalt 100mg ja 300mg annuse puhul. Kanagliflosiini 100…300mg manustamisel üks kord ööpäevas saavutati tasakaalukontsentratsioon 4…5päeva jooksul. Kanagliflosiini farmakokineetika ei sõltu ajast ja see akumuleerus plasmas kuni 36% pärast 100mg ja 300mg korduvannuseid. Imendumine Kanagliflosiini keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 65%. Suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos kanagliflosiiniga ei mõjutanud kanagliflosiini farmakokineetikat, mistõttu kanagliflosiini võibvõtta koos toiduga või ilma (vt lõik4.2). Jaotumine Kanagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetele vabatahtlikele oli 83,5liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. Kanagliflosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Valkudega seondumine ei sõltu kanagliflosiini plasmakontsentratsioonist. Valkudega seondumine ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel muutunud.

Biotransformatsioon

O-glükuroonimine on kanagliflosiini peamine metaboolne eritumistee. Kanagliflosiin glükuroonitakse UGT1A9 ja UGT2B4 poolt kaheks inaktiivseks O-glükuroniidmetaboliidiks. Kanagliflosiini CYP3A4 poolt vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (umbes 7%).

In vitrouuringutes ei inhibeerinud kanagliflosiin suuremates annustes kui terapeutilised annused tsütokroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 isoensüüme, samuti ei indutseerinud CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 isoensüüme. In vivoei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid CYP3A4-le (vt lõik4.5).

Eritumine

Pärast suukaudse [14C]kanagliflosiini üksikannuse manustamist tervetele isikutele leiti 41,5%, 7,0% ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest väljaheitest vastavalt kanagliflosiini, hüdroksüülmetaboliidi ja O-glükuroniidmetaboliidina. Kanagliflosiini enterohepaatiline ringeoli ebaoluline.

Umbes 33% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga peamiselt O-glükuroniidmetaboliitidena (30,5%). Alla 1% annusest eritus muutumatu kanagliflosiinina uriinis. 100mg ja 300mg annuse renaalne kliirens oli vahemikus 1,30ml/minkuni 1,55ml/min.

Kanagliflosiin on väikese kliirensiga aine, selle keskmine süsteemne kliirens tervetel isikutel pärast intravenoosset manustamist on 192ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Avatud üksikannuse uuringus hinnati kanagliflosiini 200mg annuse farmakokineetikat erineva neerukahjustuse astmega osalejatel (klassifitseeritud, kasutades CrCl Cockrofti-Gaulti valemit) võrreldes tervete isikutega. Uuring hõlmas 8normaalse neerutalitlusega (CrCl≥80ml/min) isikut, 8kerge neerukahjustusega (CrCl50ml/min kuni <80ml/min) isikut, 8mõõduka neerukahjustusega (CrCl30ml/min kuni <50ml/min) isikut, 8raske neerukahjustusega (CrCl<30ml/min) isikut ja 8lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage kidney disease, ESKD)hemodialüüsi saavatisikut.

Kanagliflosiini C oli mõõdukalt suurenenud 13%, 29% ja 29% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja max raske neerupuudulikkuse korral, kuid mitte hemodialüüsi saavatel osalejatel. Võrreldes tervete isikutega oli kanagliflosiini AUC suurenenud umbes 17%,63% ja 50% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral, kuid see oli samasugune ESKD-ga osalejatel ning tervetel isikutel. Hemodialüüs eemaldas kanagliflosiini ebaolulisel määral. Maksakahjustus Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid C -i ja AUC geomeetrilised keskmised suhted pärast 300mg kanagliflosiini üksikannuse manustamist vastavalt 107% ja 110% Child-Pugh’ - klassiA (kerge maksakahjustus) kuuluvatel isikutel ning vastavalt 96% ja 111% Child-Pugh’ klassi B(mõõdukas maksakahjustus) kuuluvatel isikutel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Eakad Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus vanusel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Ifaasi laste uuringus hinnati kanagliflosiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat IItüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses ≥10kuni <18aastat. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid kooskõlas täiskasvanud isikutel täheldatutega.

Omadused teistes eripopulatsioonides Farmakogeneetika Nii UGT1A9 kui ka UGT2B4 on geneetilise polümorfismi subjektid. Kliiniliste andmete koondanalüüsis täheldati kanagliflosiini AUC suurenemist (26% ja 18%) isikutel, kellel esines vastavalt UGT1A9*1/*3 alleel ja UGT2B4*2/*2 alleel. Seda kanagliflosiini ekspositsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Toime homosügootidel (UGT1A9*3/*3, esinemissagedus <0,1%) on tõenäoliselt tugevam, kuid seda ei ole uuritud.

Soo, rassi/rahvuse või kehamassiindeksi alusel puudus neil omadustel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale.

Metformiin

Imendumine

Pärast metformiinvesinikkloriidi suukaudse tableti võtmist saabus C ligikaudu 2,5tunni jooksul (T ). 500mg või 850mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on tervetel max isikutel ligikaudu 50…60%. Suukaudsest annusest leiti 20…30% väljaheitest mitteimendunud ravimi fraktsioonina. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini soovitatavate annuste ja annustamisskeemide puhul saabub plasma tasakaalukontsentratsioon 24...48tunni jooksul, olles tavaliselt vähem kui 1μg/ml.Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini C isegi maksimaalsete annuste juures 5μg/ml. Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja lükkab seda natuke edasi. Pärast 850mg tableti suukaudset manustamist täheldati 40% madalamat plasma tippkontsentratsiooni, AUC vähenemist 25% võrra ja plasma tippkontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35minuti võrra. Antud leidude kliiniline olulisus ei ole teada. Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on minimaalne. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Tippkontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ja need esinevad ligikaudu samal ajal. Punased verelibled on ilmselt teiseseks jaotumise kohaks. Keskmine V jäi vahemikku 63...276liitrit. Biotransformatsioon

Metformiin eritatakse muutumatulkujul uriini kaudu. Inimestel ei ole tuvastatud metaboliitide teket.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on >400ml/min, mis viitab sellele, et metformiinvesinikkloriid eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Pärast suukaudset manustamist on näiv terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 6,5tundi.

Neerupuudulikkuse korral väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga. Seetõttu pikeneb eritumise poolväärtusaeg, mis viib metformiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni.

Lapsed

Ühe annusega uuring: pärast metformiinvesinikkloriidi 500mg ühekordsete annuste manustamist oli laste farmakokineetiline profiil sarnane tervete täiskasvanute omaga.

Mitme annusega uuring: andmed piirduvad ühe uuringuga. Pärast korduvat 500mg kaks korda ööpäevas manustamist lastele 7päeva jooksul vähenesid plasma C ja AUC võrreldes täiskasvanud diabeetikutega, kes said korduvalt 500mg kaks korda ööpäevas annuseid 14päeva jooksul), vastavalt ligikaudu 33% ja 40%. Et annus tiitritakse individuaalselt veresuhkru kontrolli põhjal, on selle teabe kliiniline olulisus piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kanagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kanagliflosiinil ei olnud toimeid fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule rottidel annustes, mis kuni 19korda ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesele (MRHD).

Loote arengu uuringutes rottidel täheldati metatarsaalsete luude luustumise hilinemist plasmakontsentratsiooni juures, mis oli 73 ja 19korda suurem kui 100mg ja 300mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. Ei ole teada, kas luustumise hilinemist saab panna kanagliflosiini toime arvele kaltsiumi homöostaasile, mida on täheldatud täiskasvanud rottidel.

Pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas emasloomadele manustatud kanagliflosiin (manustatuna 6.gestatsioonipäevast kuni 20.laktatsioonipäevani) väiksemat kehakaalu isastel ja emastel järglastel emasloomale toksiliste annuste (>30mg/kg päevas) juures (plasmakontsentratsioonid ületasid ≥5,9korda plasmakontsentratsioonid inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisus piirdus kaalutõusu pidurdumisega.

Noorrottide uuringus, kellele manustati kanagliflosiini 21. kuni 90.postnataalsel päeval, ei ilmnenud suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud rottidel täheldatud toimetega. Kuid neeruvaagna laienemist tuvastati täheldatava toimeta annuse plasmakontsentratsioonide juures, mis olid 2,4 ja 0,5korda suuremad kui 100mg ja 300mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. See ei olnud täielikult pöörduv umbes 1-kuulise taastumisperioodi jooksul. Püsivaid leide noorrottide neerudes võib tõenäoliselt seostada roti arenevate neerude vähenenud võimega tulla toime kanagliflosiinist põhjustatud uriinihulga suurenemisega, sest roti neerude funktsionaalne küpsemine kestab kuni 6.elunädalani. Kanagliflosiin ei suurendanud isas-ja emashiirtel kasvajate esinemissagedust 2-aastases uuringus annustega 10, 30 ja 100mg/kg. Suurim annus 100mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel kuni 14korda suurem 300mg kliinilisest annusest. Kanagliflosiin suurendas testikulaarse Leydigi rakkude kasvaja esinemissagedust isastel rottidel kõikides testitud annustes (10, 30 ja 100mg/kg); väikseim annus 10mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel umbes 1,5korda suurem 300mg kliinilisest annusest. Suuremad kanagliflosiini annused (100mg/kg) suurendasid isastel ja emastel rottidel feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate esinemissagedust. AUC ekspositsiooni alusel on 30mg/kg päevas feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate korral umbes 4,5korda suurem kui ekspositsioon ööpäevase kliinilise annuse 300mg korral. Prekliiniliste ja kliiniliste mehhanitsistlike uuringute alusel peetakse Leydigi rakkude kasvajaid, neeru tubulaarseid kasvajaid ja feokromotsütoome rottidele spetsiifiliseks. Kanagliflosiinist indutseeritud neerutorukeste kasvajad ja feokromotsütoomid rottidel näivad olevat põhjustatud süsivesikute malabsorptsioonist kanagliflosiini intestinaalset SGLT1 inhibeeriva toime tõttu rottide sooles; mehhanitsistlikud kliinilised uuringud ei ole näidanud süsivesikute malabsorptsiooni inimestel kanagliflosiini annuste korral, mis kuni 2korda ületavad inimestele soovitatava kliinilise annuse. Leydigi rakkude kasvajad on seotud luteiniseeriva hormooni (LH) sisalduse suurenemisega, mis on rottidel teadaolev Leydigi rakkude kasvajate

tekkemehhanism. 12-nädalases kliinilises uuringus ei suurenenud kanagliflosiiniga ravitud meespatsientidel stimuleerimata luteiniseeriva hormooni sisaldus.

Metformiin

Konventsionaalsed ohutuse, farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakuse prekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud eriliselt kahjulikku toimet inimesele.

Keskkonnariski hindamine: Vokanameti toimeainete kanagliflosiini ega metformiini kliinilise kasutamisega ei kaasne mingit mõju keskkonnale.

Kanagliflosiin/metformiin

Roti embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus põhjustas ainult metformiin (300mg/kg ööpäevas) luustumise puudumist/ebatäielikkust, samas kui ainult kanagliflosiinil (60mg/kg ööpäevas) toimed puudusid. Kui kanagliflosiini/metformiini manustati annuses 60/300mg/kg ööpäevas (ekspositsioonitasemed olid vastavalt 11 ja 13korda suuremad kui 300/2000mg kanagliflosiini ja metformiini kliiniline ekspositsioon), olid toimed rohkem väljendunud kui ainult metformiini kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Hüpromelloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Vokanamet 50mg/850mgõhukese polümeerikattega tabletid

Makrogool(3350) Polü(vinüülalkohol) Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Makrogool(3350) Polü(vinüülalkohol) Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

Makrogool(3350) Polü(vinüülalkohol) Talk

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

Makrogool(3350) Polü(vinüülalkohol) Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel lapsekindla korgi, isoleeriva katte ja kuivatusainega. Pudelites on 20 või 60õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused: 1x20õhukese polümeerikattega tabletti. 1x60õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakend, milles on 180(3x60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Vokanamet 50mg/850mgõhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/001 (20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/002 (60õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/003 (180õhukese polümeerikattega tabletti)

Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/004 (20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/005 (60õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/006 (180õhukese polümeerikattega tabletti)

Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/007 (20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/008 (60õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/009 (180õhukese polümeerikattega tabletti)

Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/010 (20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/011 (60õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/012 (180õhukese polümeerikattega tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:18. detsember 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTIIKASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (PUDELID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 20õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/001 (50mg/850mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/002 (50mg/850mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/004 (50mg/1000mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/005 (50mg/1000mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/007 (150mg/850mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/008 (150mg/850mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/010 (150mg/1000mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/011 (150mg/1000mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vokanamet 50mg/850mg vokanamet 50mg/1000mg vokanamet 150mg/850mg vokanamet 150mg/1000mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 20õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimikasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/001 (50mg/850mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/002 (50mg/850mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/004 (50mg/1000mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/005 (50mg/1000mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/007 (150mg/850mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/008 (150mg/850mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/14/918/010 (150mg/1000mg -20õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/011 (150mg/1000mg -60õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MÄRGIS 3 PAKENDIST KOOSNEVALE MITMIKPAKENDILE (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett Mitmikpakend: 180(3pakendit, igas 60)õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/003(50mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/006 (50mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/009 (150mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/012 (150mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vokanamet 50mg/850mg vokanamet 50mg/1000mg vokanamet 150mg/850mg vokanamet 150mg/1000mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND MITMIKPAKENDI 1 OSALE (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldabkanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 60õhukese polümeerikattega tabletti. 3pudelist koosneva mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/003(50mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/006 (50mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/009 (150mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/012 (150mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vokanamet 50mg/850mg vokanamet 50mg/1000mg vokanamet 150mg/850mg vokanamet 150mg/1000mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGIS, MITMIKPAKENDI OSA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 50mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/850mg õhukese polümeerikattega tabletid Vokanamet 150mg/1000mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 850mg metformiinvesinikkloriidi. Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150mg kanagliflosiinile, ja 1000mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 60õhukese polümeerikattega tabletti 3pudelist koosneva hulgipakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/003 (50mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/006 (50mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/009 (150mg/850mg -180õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/14/918/012 (150mg/1000mg -180õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED