RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xaboplax 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 22 mg laktoosi, vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punane ümmargune kaksikkumer, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis "15", teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ning alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30…50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi rivaroksabaaniga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel SVT või KATE on tekkinud oluliste mööduvate riskifaktorite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) toimel, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikaajalisemat ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel SVT või KATE teke ei ole seotud olulise mööduva riskifaktoriga, on tekkinud kindlaks tegemata põhjusel või esineb korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud pikemaajaline SVT ja KATE taastekke ennetamine (pärast vähemalt kuuekuulist SVT või KATE ravi), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel korduva SVT või KATE risk on suur, nagu tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid, või kellel on tekkinud korduv SVT või KATE pikaajalise ennetamise ravi ajal rivaroksabaani annusega 10 mg ööpäevas, tuleb kaaluda rivaroksabaani annust 20 mg ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb individualiseerida pärast hoolikat ravi kasulikkuse hindamist võrreldes veritsuse riskiga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1...21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ning ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või ennetamine kuuekuulist SVT või 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg

Et toetada annuse muutmist 15 mg-lt 20 mg-le pärast 21. päeva, on saadaval rivaroksabaani esimese 4- nädalase ravi alustamise pakett SVT/KATE raviks.

Kui annuse võtmine jääb vahele 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma rivaroksabaani kohe, et tagada rivaroksabaani ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annuse võtmine jääb vahele üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis (22. päev ja edaspidi), peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb ravi rivaroksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu põhjal.

• Kehakaal 30…50 kg: soovitatav on 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav on 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
• Alla 30 kg kaaluvate patsientide kohta vaadake rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapse kehakaalu tuleb jälgida ja annus regulaarselt üle vaadata. Selle eesmärk on tagada terapeutilise annuse säilimine. Annust tuleb kohandada ainult kehakaalu muutuste põhjal.

Lastel ja noorukitel tuleb ravi jätkata vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Lastel puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist pärast 6-kuulist ravi. 3- kuulise ravi jätkamise kasu-riski suhet tuleb hinnata individuaalselt, võttes arvesse korduva tromboosi riski võrreldes võimaliku verejooksu riskiga.

Kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik pärast selle märkamist, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, peab patsient annuse vahele jätma ja jätkama järgmise annusega, nagu on ette nähtud. Patsient ei tohi vahelejäänud annuse korvamiseks võtta kahte annust.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: K-vitamiini antagonistide (vitamin K antagonists, VKA) ravi tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.

SVT, KATE ravi ja taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui INR on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle rivaroksabaanile, suurenevad INR väärtused ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le võib esineda ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Tuleb märkida, et rivaroksabaan võib soodustada INR väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad üle rivaroksabaanilt VKA-le, peavad jätkama rivaroksabaani kasutamist 48 tundi pärast VKA esimest annust. Pärast 2-päevast samaaegset kasutamist tuleb mõõta INR enne järgmise plaanilise rivaroksabaani annuse võtmist. Rivaroksabaani ja VKA samaaegset kasutamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INR-i analüüsi teha usaldusväärselt 24 tundi pärast viimast annust (vt ülal ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Täiskasvanud patsiendid ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Lõpetada rivaroksabaani kasutamine ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Täiskasvanud: Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel

patsientidel rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused:

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).
• SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, sellise kliinilise seisundi korral ei ole seda uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatud annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr 50…80 ml/min/1,73 m2) ei ole täiskasvanute andmete ja laste piiratud andmete põhjal annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
• Mõõduka või raske neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) ei ole rivaroksabaan soovitatav, sest puuduvad kliinilised andmed (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu järgi.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kardioversioonile suunatud patsiendid Rivaroksabaani tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi rivaroksabaaniga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud rivaroksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate juhenditega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega Kogemusi, kus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega, saavad lisaks P2Y12 inhibiitorile vähendatud annuses 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas [või mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas] maksimaalselt 12 kuu jooksul, on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Andmed ei ole kättesaadavad. Seetõttu ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel lastel muude näidustuste korral kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Täiskasvanud Suukaudne. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30…50 kg Suukaudne.

Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga. Seda tuleb võtta ka koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Kui patsient sülitab annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab aga rohkem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada ja järgmine annus tuleb võtta ettenähtud ajal.

Tabletti ei tohi poolitada, et saada tabletiannusest ainult osa.

Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei suuda terveid tablette alla neelata, tuleb kasutada rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui suukaudne suspensioon ei ole kohe kättesaadav ja patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada see vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraalse või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks.

Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed väärarengud; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalse või intratserebraalse veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Verejooksuoht Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka rivaroksabaani võtvaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude esinemise suhtes. Suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede verejooks, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või tugevam menstruaalverejooks) ja aneemiat võrrelduna VKA raviga. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmasisaldust, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmasisalduse väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed Andmed ajuveenide ja siinuse tromboosiga laste kohta, kellel on kesknärvisüsteemi infektsioon, on piiratud (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata verejooksu riski. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rivaroksabaani tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Rivaroksabaani ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel, sest kliinilised andmed puuduvad.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi nii CYP 3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ning serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samal ajal olla suurem risk verejooksude ja tromboosi tekkeks. Aktiivse vähiga patsientidel tuleb antitrombootilise ravi kasulikkust igal üksikul juhul kaaluda verejooksu riski suhtes, sõltuvalt kasvaja asukohast, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetraktis või sugu-kuseteedes paiknevaid kasvajaid on ravi ajal rivaroksabaaniga seostatud suurema veritsusriskiga. Suure verejooksu riskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kateetrikaudne aordiklapi asendamine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega. Mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendid, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega On olemas interventsioonilise uuringu kliinilised andmed, mille esmane eesmärk oli hinnata ohutust mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidele, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega. Andmed efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Puuduvad andmed nende patsientide kohta, kellel on anamneesis insult/mööduv isheemiline atakk (transient ischaemic attack, TIA).

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, kuna rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Vähendamaks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku veritsusriski, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk. Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime ja tuleb hinnata diagnostilise protseduuri vajalikkust.

Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanud patsientidel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi.

Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Puuduvad andmed neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise aja kohta lastele, kes saavad rivaroksabaani. Sellistel juhtudel katkestada rivaroksabaani manustamine ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 15 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist/toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Xaboplax sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Xaboplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool nimetatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutel ja laste puhul tuleb arvesse võtta lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4- kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid patsientide alarühmas täheldati

veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu ka teiste antikoagulantidega, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsuse risk, sest neil on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Samaaegsel kasutamisel täheldati rivaroksabaani kliinilise programmi kõikides ravirühmades rohkem suuri ja väiksemaid kliiniliselt olulisi verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega [nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)] võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsemisoht ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on rivaroksabaani kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad rivaroksabaaniga ravimise ajal rasestumisest hoiduma.

Imetamine

Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan eritub piima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes III faasi olulises uuringus (vt tabel 1). Kokku osales üheksateistkümnes III faasi uuringus 69 608 täiskasvanud patsienti ning kahes II faasi uuringus ja kahes III faasi uuringus 488 last, kes said rivaroksabaani.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine mittekirurgilistel 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) 22. päev ja edaspidi: 20 mg ravi ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: 10 VTE ravi ja taastekke ennetamine 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla 18- annus, et saavutada sarnane aastastel lastel pärast standardse ekspositsioon nagu SVT antikoagulantravi alustamist raviga täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi (ÄKS) järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani.

** Uuringust VOYAGER PAD.

Kõige sagedamini teatati rivaroksabaani saavatel patsientidel kõrvaltoimena veritsemisest (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud täiskasvanud patsientidel ja lastel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia

VTE ennetamine täiskasvanutel, kellele tehakse 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimine VTE ennetamine mittekirurgilistel patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest

VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel pärast ÄKS-i patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # Uuringust VOYAGER PAD.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel täiskasvanud patsientidel ning lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (<1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu, sünkoop intrakraniaalne Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suu kuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse tõus bilirubiini sisalduse konjugeeritud

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom/ generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS-sündroom subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniini hüpoperfusiooni, sisalduse antikoagulandiga suurenemine seotud nefropaatia veres, uurea sisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne turse, (sh üldine haiglane ödeemA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA

A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati kõrvaltoimete kogumisel eelnevalt kindlaksmääratud selektiivset lähenemisviisi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja pärast nende uuringute analüüsi ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede verejooks, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat sagedamini pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel või ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4, „Veritsemisoht“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Laste ja noorukite ohutushinnang põhineb kahe II faasi ja ühe III faasi avatud aktiivse kontrolliga uuringu ohutusandmetel lastel vanuses sünnist kuni 18. eluaastani. Ohutustulemused olid üldiselt sarnased rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul erinevates laste vanuserühmades. Üldiselt oli 412 rivaroksabaaniga ravitud lapse ja nooruki ohutusprofiil sarnane täiskasvanud populatsioonis täheldatuga ning ühtlane kõigis vanuserühmades, kuigi hinnangut piirab patsientide väike arv. Lastel teatati täiskasvanutest sagedamini peavalu (väga sage, 16,7%), palavikku (väga sage, 11,7%), ninaverejooksu (väga sage, 11,2%), oksendamist (väga sage, 10,7%), tahhükardiat (sage, 1,5%), bilirubiini sisalduse suurenemist (sage, 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemist (aeg- ajalt, 0,7%). Kooskõlas täiskasvanud elanikkonnaga täheldati menorraagiat 6,6% (sage) neidudel pärast menarhet. Turuletulekujärgselt täiskasvanutel täheldatud trombotsütopeenia oli laste kliinilistes uuringutes sage (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Laste kohta on saada piiratud andmed. Piiratud imendumise tõttu eeldatakse

raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta täiskasvanutel, kuid andmed supraterapeutiliste annuste kasutamise kohta lastel puuduvad.

Rivaroksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot (alfaandeksaneet) on saadaval täiskasvanutele, kuid ei ole kindlaks määratud lastel (vt alfaandeksaneet ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib verejooksu tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Lastel on poolväärtusaeg, mis on hinnatud populatsiooni farmakokineetilise (popPK) modelleerimise meetodil, lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende toodete kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanud ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta täiskasvanutel. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooniga plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid

teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja Heptest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-Xa analüüs (kalibreeritud kvantitatiivse testiga) näitavad tihedat korrelatsiooni laste plasmakontsentratsioonidega. Anti-Xa ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarne, kaldega 1 lähedal. Võib esineda individuaalseid lahknevusi kõrgemate või madalamate anti-Xa väärtustega võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga kliinilise ravi ajal ei ole vaja rutiinset hüübimisparameetrite jälgimist. Siiski, kui see on kliiniliselt näidustatud, saab rivaroksabaani kontsentratsioone mõõta kalibreeritud kvantitatiivsete antifaktor Xa testidega (mcg/l) (vt lõigus 5.2 tabelis 13 täheldatud rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikke lastel). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks lastel kasutatakse anti-Xa testi, tuleb arvestada kvantifitseerimise alumise piiriga. Efektiivsus- või ohutusnäitajate künnist ei ole kehtestatud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini, tiitritud INR-i väärtuseni 2,5 (ravivahemik 2,0…3,0). Ravi mediaanne kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Rrivaroksabaan insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liit-tulemusnäitaja oli samaväärne varfariiniga. Uuringu protokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil

(2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus P < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus P < 0,001; paremus P = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariiniga ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3, (P = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja väiksemad kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Raviannus patsientidel) p-väärtus, Insult ja mitte-KNS 269 306 süsteemne emboolia (2,12%) (2,42%) Insult, mitte-KNS 0,94 süsteemne emboolia ja (0,84…1,05) vaskulaarne surm 0,265 Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia, 659 709 vaskulaarne surm ja (5,24%) (5,65%) müokardiinfarkt Insult (0,76…1,07) Mitte-KNS süsteemne 20 27 emboolia (0,16%) (0,21%) Müokardiinfarkt (0,72…1,16)

Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida)

Raviannus patsientidel) Suured ja väiksemad 1,03 kliiniliselt olulised (0,96...1,11) verejooksud 0,442 Suured verejooksud (0,90...1,20) Verejooksust 27 55 põhjustatud surm* (0,24) (0,48) Kriitilise elundi 91 133 verejooks* (0,82) (1,18) Intrakraniaalne 55 84 hemorraagia* (0,49) (0,74) Hemoglobiini- 305 254 sisalduse langus* (2,77) (2,26) Kahe või enama ühiku erütrotsüütide 183 149 preparaadi või (1,65) (1,32) täisvere ülekanne* Väiksem kliiniliselt 1185 1151 oluline verejooks (11,80) (11,37) Suremus kõigil 208 250 põhjustel (1,87) (2,21) a) Ohutuspopulatsioon, ravil * Nominaalselt oluline Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2,0. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS skoor) ja 2,8 ( HAS-BLED skoor). Suure verejooksu esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse

emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53); teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, eksploratiivne, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2:1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante saanud ja mittesaanud). Kardioversioonile suunatud patsientidel rakendati kas transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (kõik insuldid, mööduvad isheemilised atakid, mitte-KNS süsteemsed embooliad, müokadiinfarktid (MI) ja kardiovaskulaarsed surmad) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma patsiendil (n = 978) ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutusalast tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

Mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendid, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega Randomiseeritud avatud mitmekeskuseline uuring (PIONEER AF-PCI) viidi läbi 2124-l mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendil, kellele tehti PCI stendi paigaldusega esmase aterosklerootilise haiguse tõttu, et võrrelda kahte rivaroksabaani raviskeemi ja ühte VKA raviskeemi. Patsiendid määrati juhuslikult 1 : 1 : 1 vahekorras saama 12-kuulist ravi. Uuringust arvati välja insuldi või TIA anamneesiga patsiendid. 1. rühm sai rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas (10 mg üks kord ööpäevas patsiendid, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) pluss P2Y12 inhibiitorit. 2. rühm sai rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas pluss DAPT-i (antitrombotsütaarne kaksikravi, st klopidogreeli 75 mg [või muu P2Y12 inhibiitor] pluss väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet [ASA]) 1, 6 või 12 kuud, millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg osalejatele kreatiini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas pluss väikeses annuses ASA-d. 3. rühm sai annuse suhtes kohandatud VKA-d pluss DAPT-i 1, 6 või 12 kuud, millele järgnes annuse suhtes kohandatud VKA pluss väikeses annuses ASA. Esmane ohutuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline verejooksusündmus, esines 109 (15,7%), 117 (16,6%) ja 167 (24,0%) osalejal vastavalt 1. rühmas, 2. rühmas ja 3. rühmas (vastavalt HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste, KV surma, MI või insuldi juhtude kombinatsioon) esines 41 (5,9%), 36 (5,1%) ja 36 (5,2%) osalejal vastavalt 1. rühmas, 2. rühmas ja 3. rühmas. Mõlemad rivaroksabaani raviskeemid näitasid kliiniliselt oluliste verejooksusündmuste märkimisväärset vähenemist võrreldes VKA raviskeemiga mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel, kellele tehti PCI stendi paigaldamisega. Uuringu PIONEER AF-PCI esmane eesmärk oli hinnata ohutust. Andmed efektiivsuse (sealhulgas trombembooliliste sündmuste) kohta selles populatsioonis on piiratud. SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Einstein DVT uuringus uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT raviks esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Einstein PE uuringus uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlusravi skeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, PE ja Extension kasutati samu eelnevalt määratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või surmaga lõppenud või surmaga mittelõppenud KATE komposiidina. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli korduva SVT, surmaga mittelõppeva KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiit.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396 kinnitatud sümptomaatilise SVT ja/või KATE-ga patsienti, kes olid läbinud 6...12-kuulise antikoagulantravi, surmaga lõppenud KATE või surmaga mittelõppenud sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamise suhtes. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas ja 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võrreldi 100 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või surmaga lõppenud või surmaga mittelõppenud KATE komposiidina. Einstein DVT uuringus (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskimäär võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja kestus

Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus). Einstein PE uuringus (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12- kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ja 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi väiksemad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas väiksem (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), HR 0,493 (95% CI: 0,308...0,789). Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 sümptomaatilise ägeda KATE-ga patsienti Raviannus ja ravi kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud

a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684).

Einstein DVT ja PE uuringute tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8).

Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli HR väärtusega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline väiksem verejooks a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393).

Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) olid nii rivaroksabaan 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas paremad kui 100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASA). Peamises ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) osas olid 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientide näitajad sarnased võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega ravitutega.

Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendi jätkuv venoosse trombemboolia taastekke Ravi annus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan 10 mg ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 (189...362) päeva 353 (190...362) päeva 350 (186...362) päeva (kvartiilide vahemik)

Sümptomaatiline korduv 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) VTE Sümptomaatiline korduv 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) KATE Sümptomaatiline korduv 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) SVT Fataalne KATE/surm, 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%_) mille puhul KATE-t ei saa välistada Sümptomaatiline korduv 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) VTE, MI, insult või mitte- KNS süsteemne embolism Suured verejooksud 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) Kliiniliselt olulised 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) väiksemad verejooksud Sümptomaatiline korduv 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) VTE või suur verejooks (kogu kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,34 (0,20...0,59). ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,26 (0,14...0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,44 (0,27...0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,32 (0,18...0,55), p < 0,0001 (nominaalne).

Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN viidi läbi prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA) koos peamiste tulemusnäitajate hindamisega, sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani ohutust pikaajalisel kasutamisel võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja mis tahes põhjusel suremuse esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud HR-id rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), mis tahes põhjusel suremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke

ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises uuringus uuriti kokku 727 last, kellel oli kinnitatud äge VTE ja kellest 528 said rivaroksabaani. III faasi uuringus kinnitati, et kehakaalule kohandatud annus sünnist kuni 18. eluaastani andis sarnase rivaroksabaani ekspositsiooni kui SVT täiskasvanud patsientidel, kes said 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

III faasi uuring EINSTEIN Junior oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring 500 lapsel (vanuses sünnist kuni < 18 aasta), kellel oli kinnitatud VTE. 276 last olid vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks VTE klassifitseeriti, kas tsentraalse venoosse kateetriga seotud VTE (CVC-VTE; 90/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 37/165 patsienti võrdlusrühmas), ajuveenide ja siinuse tromboos (CVST; 74/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 43/165 patsienti võrdlusrühmas) ja kõik teised, sealhulgas SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE; 171/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 85/165 patsienti võrdlusrühmas). Kõige sagedasem indekstromboos lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli mitte-CVC- VTE 211-l juhul (76,4%); lastel vanuses 6 kuni < 12 aastat ja vanuses 2 kuni < 6 aastat oli CVST vastavalt 48 (47,5%) ja 35 (50,7%) juhul; ja alla 2-aastastel lastel oli CVC-VTE 37 juhul (68,5%). Rivaroksabaani rühmas ei olnud CVST-ga alla 6 kuu vanuseid lapsi. 22 CVST-ga patsiendil oli kesknärvisüsteemi infektsioon (13 patsienti rivaroksabaani rühmas ja 9 patsienti võrdlusrühmas).

VTE kutsusid esile püsivad, mööduvad või nii püsivad kui ka mööduvad riskitegurid 438 (87,6%) lapsel.

Patsiendid said algset ravi UFH, LMWH või fondaparinuksi terapeutiliste annustega vähemalt 5 päeva ja randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama kas kehakaalu järgi kohandatud rivaroksabaani annuseid või võrdlusrühma (hepariinid, VKA) põhiuuringu raviperioodi 3 kuu jooksul (1 kuu alla 2-aastastel lastel, kellel on CVC-VTE). Põhiuuringu raviperioodi lõpus korrati algtasemel saadud diagnostilist kuvamistesti, kui see oli kliiniliselt teostatav. Uuringuravi võis sellel hetkel katkestada või jätkata uurija äranägemisel kokku kuni 12 kuud (alla 2-aastastel lastel, kellel on CVC-VTE, kuni 3 kuud). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suure verejooksu ja kliiniliselt olulise väiksema verejooksu (CRNMB) kombinatsioon. Kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusi otsustas tsentraalselt sõltumatu komitee, kes oli ravi määramise suhtes pimendatud. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on näidatud allolevates tabelites 11 ja 12.

Korduvad VTE-d esinesid rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 5 patsiendil 165-st. Suure verejooksu ja CRNMB kombinatsiooni teatati 10-l 329-st rivaroksabaaniga ravitud patsiendist (3%) ja 3-l 162-st võrdlusravimiga ravitud patsiendist (1,9%). Puhast kliinilist kasu (sümptomaatiline korduv VTE pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 7 patsiendil 165-st. Trombi koormuse normaliseerumine korduskuvamisel ilmnes 128-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 43-l patsiendil 165-st. Need leiud olid vanuserühmades üldiselt sarnased. Rivaroksabaani rühmas oli 119 (36,2%) last, kellel oli ravist tingitud verejooks, ja võrdlusrühmas 45 (27,8%) last.

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Juht Rivaroksabaan Võrdlusravim

Korduv VTE (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Komposiit: sümptomaatiline korduv VTE + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval kuvamisel (1,5%, 95% CI (3,6%, 95% CI Komposiit: sümptomaatiline korduv VTE + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + ei ole muutusi (6,3%, 95% CI (11,5%, 95% CI korduval kuvamisel 4,0…9,2%) 7,3…17,4%) Normaliseerumine korduval kuvamisel 128 43 Komposiit: sümptomaatiline korduv VTE + suur 4 7 verejooks (puhas kliiniline kasu) (1,2%, 95% CI (4,2%, 95% CI Surmav või mittesurmav kopsuembol 1 1 * FAS = täielik analüüs, kõik randomiseeritud lapsed.

Tabel 12. Ohutuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Komposiit: suur verejooks + CRNMB (esmane ohutuse 10 3 tulemusnäitaja) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI

Suur verejooks 0 2 Igasugune ravist tingitud verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF = ohutusanalüüsi komplekt, kõik lapsed, kes randomiseeriti ja said vähemalt 1 annuse uuritavat ravimit.

Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiil oli suures osas sarnane laste VTE populatsioonis ja täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis, kuid mis tahes verejooksuga isikute osakaal oli laste VTE populatsioonis suurem kui täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis. Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kelle kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel diagnoositi antifosfolipiidsündroom ning kellel oli suur trombembooliliste tüsistuste risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi analüüsi positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad). Uuring lõpetati enneaegselt, kui uuringusse oli kaasatud 120 patsienti, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti rivaroksabaani 20 mg rühma (15 mg patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani rühmas esines trombemboolilisi tüsistusi 12%-l patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma randomiseeritud patsientidel tüsistusi ei olnud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Xaboplax läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alamrühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgnev teave on saadud täiskasvanute tulemustest. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on tablettide 2,5 mg ja 10 mg korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaan 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral enam-vähem lineaarne kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Süsteemne saadavus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Lapsed said rivaroksabaani tabletti või suukaudset suspensiooni toitmise või toidutarbimise ajal või vahetult pärast seda ning koos tüüpilise vedelikuga, et tagada lastele usaldusväärne annustamine. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan pärast suukaudset manustamist lastele kergesti tablettide või graanulitena suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Tableti ja suukaudse suspensiooni valmistamiseks mõeldud graanulite vahel ei täheldatud erinevust imendumiskiiruses ega imendumise ulatuses. Puuduvad farmakokineetilised andmed pärast intravenoosset manustamist lastele, mistõttu rivaroksabaani absoluutne biosaadavus lastel ei ole teada. Leiti suhtelise biosaadavuse vähenemine suurenevate annuste korral (mg/kg kehamassi kohta), mis viitab imendumispiirangutele suuremate annuste korral, isegi koos toiduga võtmisel. Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb võtta koos toitmisega või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed Puuduvad andmed rivaroksabaani spetsiifilise seondumise kohta lastel plasmavalkudega. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. VRssR, mis on hinnatud populatsiooni PK modelleerimise teel lastel (vanusevahemik 0 kuni < 18 aastat) pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist, sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, mille keskmine on 113 l kehakaalu 82,8 kg korral.

Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning seejärel eritub pool sellest neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja Bcrp (rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Lapsed Laste kohta spetsiifilised biotransformatsiooni andmed puuduvad. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. Populatsiooni PK modelleerimisega hinnatud CL lastel (vanusevahemik 0 kuni < 18 aastat) pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, mille keskmine on 8 l/h kehakaalu 82,8 kg korral. Dispositsiooni poolväärtusaegade (tR1/2R) geomeetrilised keskmised väärtused, mis on hinnatud populatsiooni PK modelleerimisega, vähenevad vanuse vähenemisega ja kõikusid 4,2 tunnist noorukitel kuni ligikaudu 3 tunnini lastel vanuses 2 kuni 12 aastat kuni 1,9 ja 1,6 tunnini lastel vanuses vastavalt 0,5 kuni < 2 aastat ja alla 0,5 aasta.

Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis poistel ja tüdrukutel.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (<50 kg või >120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel sõltub rivaroksabaani annus kehakaalust. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulist alakaalu või rasvumise mõju rivaroksabaani ekspositsioonile lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel.

Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi rahvustevahelisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis Jaapani, Hiina või Aasia laste seas väljaspool Jaapanit ja Hiinat, võrreldes vastava üldise lastepopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis

rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Puuduvad andmed maksakahjustusega laste kohta.

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist täiskasvanutel, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed 1-aastaste või vanemate keskmise või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 215 μg/l (22…535 μg/l) ja 32 μg/l (6…239 μg/l).

Ägeda VTE-ga lastel, kes saavad kehakaalule kohandatud rivaroksabaani, mis põhjustab sarnase ekspositsiooni, kui 20 mg üks kord ööpäevas annust saavatel täiskasvanud SVT-ga patsientidel, esindavad proovivõtuaja intervallide geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid (90% intervall) ligikaudu maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni. Need on kokku võetud tabelis 13. Tabel 13. Rivaroksabaani püsiseisundi plasmakontsentratsioonide (μg/l) kokkuvõtlik statistika (geomeetriline keskmine (90% intervall)) annustamisrežiimi ja vanuse järgi

Ajavahemikud

Üks kord N 12…< 18 N 6…< 12 ööpäevas aastat aastat 2,5…4 tunni 171 241,5 24 229,7 pärast (105…484) (91,5…777) 20…24 tunni 151 20,6 24 15,9 pärast (5,69…66,5) (3,42…45,5) Kaks korda N 6…< 12 N 2…< 6 N 0,5…< 2 ööpäevas aastat aastat aastat 2,5…4 tunni 36 145,4 38 171,8 2 n,c, pärast (46,0…343) (70,7…438) 10…16 tunni 33 26,0 37 22,2 3 10,7 pärast (7,99…94,9) (0,25…127) (n,c,…n,c,)

Kolm korda N 2…< 6 aastat N sünd … N 0,5…< 2 N Sünd … ööpäevas < 2 aastat aastat < 0,5 aastat 0,5…3 tunni 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 pärast (108…283) (22,9…320) (22,9…346) (19,2…320) 7…8 tunni 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 pärast (18,7…99,7) (10,1…36,5) (10,5…65,6) (1,03…33,6) n.c. = pole arvutatud. Kvantifitseerimispiirist (LLOQ) allapoole jäävad väärtused asendati statistika arvutamisel 1/2 LLOQ- ga (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Rivaroksabaani testiti juveniilsetel rottidel kuni 3-kuulise ravi kestuse jooksul alates 4. postnataalsest päevast, näidates annusest sõltumatut periinsulaarse hemorraagia suurenemist. Sihtorganispetsiifilise toksilisuse kohta tõendeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: naatriumlaurüülsulfaat laktoos poloksameer mikrokristalliline tselluloos (E460) naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat (E470b) kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Polümeerikate: Hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) makrogool (E1521) punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-PVC/PE/PVdC blistrid pakendis, kus on 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti või perforeeritud üksikannusblistrid pakendis, kus on 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipudel lastekindla polüpropeen (PP) korgiga, milles on 56, 100 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tableti purustamine Rivaroksabaani tableti võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalse sondi või maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemiskohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka toimeaine ekspositsiooni. Enteraalne toitmine ei ole vajalik kohe pärast 15 mg või 20 mg tablettide manustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1132223

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2024