RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xonvea 10 mg/10 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg doksülamiinvesiniksuktsinaati ja 10 mg püridoksiinvesinikkloriidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 0,008 mg võlupunase AC alumiinumlakki (E129).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett (tablett) Valged, ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on roosat värvi raseda naise kujutis.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rasedusaegse iivelduse ja oksendamise sümptomaatiline ravi naistel, kes ei allu tavapärasele ravile. Märkus: doksülamiini ja püridoksiini kombinatsiooni ei ole hyperemesis gravidarum’i korral uuritud (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav algannus on kaks tabletti enne magamaminekut (1. päev). Kui see annus kontrollib sümptomeid järgmisel päeval piisavalt, võib patsient jätkata kahe tableti võtmisega enne magamaminekut. Kui aga sümptomid püsivad 2. päeva pärastlõunani, peab patsient jätkama tavapärase kahe tabletiga enne magamaminekut (2. päev) ja 3. päeval võtma kolm tabletti (üks tablett hommikul ja kaks tabletti enne magamaminekut). Kui need kolm tabletti ei suuda 3. päeval sümptomeid piisavalt kontrollida, võib patsient alates 4. päevast võtta neli tabletti (üks tablett hommikul, üks tablett pärastlõunal ja kaks tabletti enne magamaminekut). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on neli tabletti (üks hommikul, üks pärastlõunal ja kaks enne magamaminekut).

Xonvead tuleb võtta igapävaselt nagu arst on määranud, mitte ainult vajaduse korral. Jätkuv vajadus Xonvea järele tuleb raseduse edenedes uuesti hinnata.

Rasedusnähtude iivelduse ja oksendamise äkilise taasilmnemise vältimiseks on ravi katkestamise ajal soovitatav Xonvea annust vähendada järk-järgult.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Metabolismi võimaliku vähenemise tõttu on siiski soovitatav olla ettevaatlik, annust on võimalik kohandada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Metaboliitide võimaliku kuhjumise tõttu on siiski soovitatav olla ettevaatlik, annust on võimalik kohandada (vt lõik 4.4).

Lapsed Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei ole soovitatav Xonvead alla 18-aastastel lastel kasutada (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Suukaudne manustamine.

Xonvead tuleb manustada tühja kõhuga koos klaasitäie veega (vt lõik 4.5). Gastroresistentsed tabletid tuleb alla neelata tervelt ning neid ei tohi purustada, poolitada ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos CYP450 isoensüümide tugevate inhibiitoritega.

Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim võib doksülamiinvesiniksuktsinaadi, antihistamiini, antikolinergiliste omaduste tõttu põhjustada unisust (vt lõik 4.8).

Selle ravimi kasutamine ei ole soovitatav, kui naine kasutab samaaegselt kesknärvisüsteemi (KNS) depressante, sealhulgas alkoholi (vt lõik 4.5).

Sellel ravimil on antikolinergilised omadused ja seetõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on: suurenenud silmasisene rõhk, kitsanurga glaukoom, stenoseeriv peptiline haavand, püloroduodenaalne obstruktsioon ja põiekaela obstruktsioon, kuna ravimi antikolinergilised toimed võivad neid seisundeid halvendada. Seda ravimit tuleb ettevaatusega kasutada ka astma või teiste hingamishäiretega (nt krooniline bronhiit ja kopsuemfüseem) patsientidel. On tõestatud, et antihistamiinid vähendavad bronhide sekretsiooni mahtu ja suurendavad selle viskoossust, muutes seeläbi bronhidest rögaerituse raskemaks. See võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, mis võib neid seisundeid halvendada. Seetõttu tuleb selliste patsientide puhul rakendada ettevaatust.

Seda ravimit tuleb maksa- või neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Andmed puuduvad. Teoreetiliselt võib doksülamiini ja püridoksiini metabolism maksakahjustuse korral väheneda. Samuti võib neerukahjustuse korral esineda teoreetiline metaboliitide kuhjumine.

See ravim sisaldab püridoksiinvesinikkloriidi, B -vitamiini analoogi, seetõttu tuleb arvestada selle täiendavaid tasemeid toitumisest ja B -vitamiini sisaldavatest toidulisanditest. Doksülamiini/püridoksiini kombinatsiooni kohta hyperemesis gravidarum’i juhtude korral on piiratud andmed. Neid patsiente peab ravima eriarst. Hyperemesis gravidarum’i progresseerumise vältimiseks on soovitatav rasedusele iseloomuliku hommikuse iiveldusega seotud sümptomite varajane ravi. Hyperemesis gravidarum’iga patsientide puhul tuleb rakendada ettevaatust, kuna seda kombinatsiooni ei ole nendel juhtudel uuritud (vt lõik 4.1).

Valgustundlikkusreaktsioonid: kuigi seda ei ole doksülamiini puhul täheldatud, on mõnede antihistamiinide kasutamisel täheldatud naha suurenenud tundlikkust päikesevalguse suhtes koos fotodermatiidi esinemisega; seega tuleb ravi ajal päevitamist vältida.

Ototoksilised ravimid: etanoolamiinide klassi sedatiivsed antihistamiinid, nt doksülamiin, võivad varjata ototoksiliste ravimite, nt antibakteriaalsed aminoglükosiidid, karboplatiin, tsisplatiin, klorokviin ja erütromütsiin, põhjustatud kahjustuste hoiatavaid ilminguid.

Epilepsiaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik, kuna antihistamiine on mõnikord seostatud paradoksaalsete ülierutuvusreaktsioonidega, isegi terapeutiliste annuste kasutamise korral.

Antikolinergilistest toimest põhjustatud higistamise vähenemise tõttu võivad antihistamiinid süvendada dehüdratsiooni ja kuumarabanduse sümptomeid.

Pika QT-sündroomiga patsientide puhul tuleb rakendada erilisi ettevaatusabinõusid, kuna mitmed antihistamiinid võivad QT-intervalli pikendada, kuigi seda toimet ei ole spetsiifiliselt doksülamiini terapeutilise annuse kasutamisel täheldatud.

Hüpokaleemia või teised elektrolüütide tasakaalu häired.

Doksülamiini kuritarvitamise ja ravimisõltuvuse oht on madal. Kuritarvitamisele või sõltuvusele viitavate nähtude ilmnemist tuleb hoolikalt jälgida, eriti patsientidel, kellel on anamneesis uimastitarbimisega seotud häireid.

Toime naha allergiatestidele Antihistamiinid võivad pärssida naha histamiini vastust allergeeniekstraktidele ja nende kasutamine tuleb lõpetada mitu päeva enne nahatesti tegemist.

Doksülamiinvesiniksuktsinaadi/püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel on teatatud metadooni, opiaatide ja fentsüklidiinfosfaadi (PCP) valepositiivsetest uriini sõeluuringute tulemustest (vt lõik 4.5).

Ravim sisaldab võlupunase AC alumiiniumlakki (E129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teadaolevad või teoreetilised koostoimed etanoolamiinide klassi antihistamiinidega

• Antikolinergilised ained (tritsüklilised antidepressandid, MAOI-d, neuroleptikumid): võivad

suurendada toksilisust nende antikolinergilise toime lisandumise tõttu.

• Sedatiivsed ained (barbituraadid, bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, opioidanalgeetikumid):

võivad tugevdada hüpnootilist toimet.

• Antihüpertensiivsed ravimid, millel on sedatiivne toime kesknärvisüsteemile (eriti alfa-

metüüldopa), kuna need võivad tugevdada sedatiivset toimet, kui neid manustada koos antihistamiinidega.

• Alkohol: mõnedes uuringutes on teatatud suurenenud toksilisusest koos muutunud intellektuaalse

ja psühhomotoorse võimekusega. Mehhanismi ei ole kindlaks tehtud.

• Naatriumoksübaati ei soovitata kombinatsioonis doksülamiiniga selle olulise kesknärvisüsteemi

pärssiva toime tõttu.

• Ototoksilised ravimid: etanoolamiinide klassi sedatiivsed antihistamiinid, nagu doksülamiin,

võivad varjata ototoksiliste ravimite, näiteks antibakteriaalsete aminoglükosiidide põhjustatud kahjustuste hoiatavaid nähte.

• Valgustundlikud ravimid: antihistamiinide samaaegne kasutamine teiste valgustundlike

ravimitega, nt amiodaroon, kinidiin, imipramiin, doksepiin, amitriptüliin, griseofulviin, kloorfeniramiin, piroksikaam, furosemiid ja kaptopriil, võivad muu hulgas põhjustada täiendavat valgustundlikkust suurendavat toimet.

• Kuna mitmed antihistamiinsed ained võivad pikendada QT-intervalli, ja ehkki seda toimet ei ole

doksülamiini terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatud, tuleb vältida QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegset kasutamist (nt antiarütmikumid, teatud antibiootikumid, teatud malaariaravimid, teatud antihistamiinid, teatud lipideemiavastased ravimid või teatud neuroleptikumid).

• Vältida tuleb tsütokroom P-450 inhibiitorite (nt asooli derivaadid või makroliidid) samaaegset

kasutamist.

• Vältida tuleb elektrolüütide tasakaalu häireid, nt hüpokaleemiat või hüpomagneseemiat

põhjustavate ravimite (nt mõned diureetikumid) samaaegset kasutamist.

Selle ravimi koostisosa doksülamiini antikolinergilised toimed võivad põhjustada valenegatiivseid tulemusi naha ülitundlikkuse testides antigeeniekstraktidega. Soovitatav on ravi katkestada mitu päeva enne testi alustamist.

Teadaolevad või teoreetilised koostoimed püridoksiiniga

• Levodopa toime vähenemine, kuid seda ei esine, kui ravimit manustatakse koos dopa-

dekarboksülaasi inhibiitoriga.

• Kirjeldatud on mõnede epilepsiavastaste ravimite (nt fenobarbitaal ja fenütoiin) plasmataseme

langust.

• Mõned ravimid, nt hüdroksüsiin, isoniasiid või penitsillamiin, võivad mõjutada püridoksiini toimet

ja suurendada vajadust B -vitamiini järele. Toit Toidu mõju uuring on näidanud, et selle ravimi toime algus võib edasi lükkuda ja imendumine väheneda, kui tablette võetakse koos toiduga. Seetõttu tuleb seda ravimit võtta tühja kõhuga koos klaasitäie veega (vt lõik 4.2).

Mõju metadooni, opiaatide ja PCP uriinianalüüsile Doksülamiinvesiniksuktsinaadi/püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel võib esineda metadooni, opiaatide ja PCP valepositiivseid vastuseid uriini sõeluuringutes. Immuunanalüüsi positiivse tulemuse korral tuleb aine identsuse kinnitamiseks kasutada kinnitavaid teste, nt gaasikromatograafia massispektromeetria (GC-MS).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus See ravim on ette nähtud kasutamiseks rasedatel naistel. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Imetamine Doksülamiinvesiniksuktsinaadi molekulmass on piisavalt väike, et eeldada rinnapiima sattumist. Rinnaga toidetavatel imikutel, kes arvatavasti puutuvad rinnapiima kaudu kokku doksülamiinvesiniksuktsinaadiga, on teatatud erutusest, ärrituvusest ja sedatsioonist. Apnoe või muude respiratoorsete sündroomidega imikud võivad olla selle ravimi sedatiivse toime suhtes eriti tundlikud, mis põhjustab nende apnoe või hingamisteede seisundi halvenemist.

Püridoksiinvesinikkloriid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kõrvaltoimetest imikutel, kes arvatavasti puutuvad rinnapiima kaudu kokku püridoksiinvesinikkloriidiga, ei ole teatatud.

Kuna vastsündinud võivad olla tundlikumad antihistamiinide toime ning paradoksaalse ärrituvuse ja erutuse suhtes, ei saa välistada ohtu vastsündinutele/imikutele. Seda ravimit ei soovitata imetamise ajal kasutada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine selle ravimiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimandmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim võib põhjustada unisust ja nägemise hägustumist, eriti esimestel ravipäevadel. Naised peavad selle ravimi kasutamise ajal vältima täielikku vaimset tähelepanu nõudvaid tegevusi, nagu autojuhtimine või keeruliste masinate käsitsemine, kuni on saanud tervishoiutöötajalt selleks loa.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Teave kõrvaltoimete kohta on saadud kliinilistest uuringutest ja ülemaailmsest turuletulekujärgsest kogemusest.

Selle ravimikombinatsiooni (doksülamiinvesiniksuktsinaat ja püridoksiinvesinikkloriid) kasutamise kohta on ulatuslik kliiniline kogemus. Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga 15- päevases uuringus osales 261 rasedusaegse iivelduse ja oksendamisega naist, kellest 128 said platseebot ja 133 doksülamiinvesiniksuktsinaati/püridoksiinvesinikkloriidi. Uuringusse arvamisel oli keskmine gestatsiooniaeg 9,3 nädalat; gestatsiooni kestvus vahemikus 7...14 nädalat. Raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane nii ravi- kui ka platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (≥ 5% ja suurem kui platseebo puhul) oli unisus.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmine kõrvaltoimete loetelu põhineb kliiniliste uuringute kogemusel ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel selle ravimi ja teiste samalaadsete ravimitega, mis sisaldavad samu toimeaineid.

Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja järgmise esinemissageduse konventsiooni alusel: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa kindlaks määrata, kuna need on tuletatud spontaansetest teadetest. Seetõttu on nende kõrvaltoimete esinemissagedus “teadmata“.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Hemolüütiline aneemia Harv Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Teadmata Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Unisus Väga sage Silma kahjustused Kahelinägemine, glaukoom Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi kahjustused Tinnitus Aeg-ajalt Südame häired Palpitatsioonid, tahhükardia Teadmata

Vaskulaarsed häired Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Bronhide sekreedi suurenemine Sage mediastiinumi häired Düspnoe Teadmata Seedetrakti häired Suukuivus Sage Naha ja nahaaluskoe Valgustundlikkusreaktsioonid Aeg-ajalt kahjustused Liighigistamine, sügelus, lööve, Teadmata Neerude ja kuseteede häired Düsuuria, uriinipeetus Teadmata Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia, perifeerne turse Aeg-ajalt

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kui seda ravimit võetakse koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega, sh alkohol, võib tekkida tõsine uimasus (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d) võivad selle ravimi antikoliinergilist toimet pikendada ja tugevdada (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Antihistamiinide üldise kasutamisega seotud võimalikud antikoliinergilised kõrvaltoimed on järgmised: suu-, nina- ja kurgukuivus; düsuuria; uriinipeetus; vertiigo, nägemishäired, ähmane nägemine, kahelinägemine, tinnitus; äge labürintiit; unetus; värinad, närvilisus; ärrituvus ja näo düskineesia. Esinenud on pigistustunne rinnus, bronhide sekreedi paksenemine, vilistav hingamine, ninakinnisus, higistamine, külmavärinad, varajane menstruatsioon, toksiline psühhoos, peavalu, minestamistunne ja paresteesia. Harva on mõnel patsiendil, kes on saanud antihistamiine, teatatud agranulotsütoosist, hemolüütilisest aneemiast, leukopeeniast, trombotsütopeeniast ja pantsütopeeniast. Antihistamiine saanud patsientidel esines ka söögiisu suurenemist ja/või kehakaalu tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

See ravimpreparaat on toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm; seetõttu ei pruugi nähud ja sümptomid ilmneda kohe.

Sümptomid Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks võivad olla rahutus, suukuivus, pupillide laienemine, unisus, peapööritus, vaimne segasus ja tahhükardia.

Toksilistes annustes avaldub doksülamiini antikolinergiline toime, sealhulgas krambihood, rabdomüolüüs, äge neerupuudulikkus, arütmiad, torsade de pointes ja surm.

Ravi Üleannustamise korral koosneb ravi maoloputusest või aktiivsöe manustamisest, kogu soole loputamisest ja sümptomaatilisest ravist. Ravi peab toimuma vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Lapsed

Lastel on teatatud doksülamiini üleannustamisest tingitud surmajuhtumitest. Üleannustamise juhtumeid on iseloomustanud kooma, grand mal krambid ja kardiorespiratoorne seiskumine. Lastel näib olevat kõrge kardiorespiratoorse seiskumise oht. Laste puhul on teatatud mürgisest annusest üle 1,8 mg/kg. 3-aastane laps suri 18 tundi pärast 1000 mg doksülamiinvesiniksuktsinaadi allaneelamist. Siiski puudub korrelatsioon allaneelatud doksülamiini koguse, doksülamiini plasmataseme ja kliiniliste sümptomite vahel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: R06AA59

Toimemehhanism Sellel ravimil on kahe omavahel mitteseotud komponendi toime. Doksülamiinvesiniksuktsinaat (antihistamiin) ja püridoksiinvesinikkloriid (B -vitamiin) tagavad iivelduse- ja oksendamisvastase toime. Doksülamiinvesiniksuktsinaat on etanoolamiini derivaat, esimese põlvkonna antihistamiin, mis blokeerib konkureerivalt, pöörduvalt ja mittespetsiifiliselt H -retseptoreid. See on ka mittespetsiifiline antagonist, mis blokeerib teisi retseptoreid, nt tsentraalsed või perifeersed muskariiniretseptorid. Doksülamiini antiemeetiline toime on samuti seotud tsentraalsete koliinergiliste ja H -retseptorite blokeerimisega, kuigi toimemehhanism pole teada. Vesilahustuv vitamiin püridoksiinvesinikkloriid muundatakse püridoksaaliks, püridoksamiiniks, püridoksaal-5’-fosfaadiks ja püridoksamiin-5’-fosfaadiks. Kuigi püridoksaal-5’-fosfaat on peamine aktiivne oksendamisvastane metaboliit, aitavad bioloogilisele aktiivsusele kaasa ka teised metaboliidid. Doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi kombinatsiooni toimemehhanism rasedusaegse iivelduse ja oksendamise raviks ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Selle ravimi ohutust ja efektiivsust võrreldi platseeboga topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, milles osales 261 täiskasvanud 18-aastast või vanemat naist. Uuringusse kaasamisel oli keskmine gestatsiooniaeg 9,3 nädalat; gestatsiooni kestus vahemikus 7...14 nädalat. Kaks tabletti uuringuravimit manustati 1. päeval enne magamaminekut. Kui iivelduse ja oksendamise sümptomid püsisid 2. päeva pärastlõunatundideni, suunati naine võtma samal õhtul enne magamaminekut tavapärase annusena kaks tabletti ja alates 3. päevast võtma ühe tableti hommikul ja kaks tabletti enne magamaminekut. Jääksümptomite hindamise põhjal 4. päeval (± 1 päev) kliinikus võidi naine suunata pärastlõunase täiendava tableti võtmisele. Iga päev võeti maksimaalselt neli tabletti (üks hommikul, üks pärastlõunal ja kaks enne magamaminekut). 19% ravimit saanud patsientidest võttis kaks tabletti ööpäevas, 21% kolm tabletti ööpäevas ja 60% said neli tabletti ööpäevas raviperioodi jooksul.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli muutus 15. päeval algtasemest oksendamise (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis, PUQE) skooris. PUQE-skoor sisaldab igapäevaste oksendamise episoodide arvu, igapäevaste oksendamiste arvu ja igapäevase iivelduse kestust tundides, mille sümptomite üldskoor on 3 (sümptomiteta) kuni 15 (kõige raskem).

Algtasemel oli keskmine PUQE-skoor ravirühmas 9,0 ja platseeborühmas 8,8. Selle ravimi kasutamisel esines 15. päeval PUQE-skoori keskmine langus (iivelduse ja oksendamise sümptomite paranemine) 0,9 (95% usaldusvahemik 0,2 kuni 1,2 p-väärtusega 0,006) võrreldes platseeboga (vt tabel 1).

Tabel 1. Esmase tulemusnäitaja muutus võrreldes algtasemega, Pregnancy Unique- Quantification of Emesis (PUQE) skoor 15. päeval* PUQE-skoor** Doksülamiinvesiniksuktsinaat + Platseebo Ravierinevus (95% Algtase 9,0 ± 2,1 8,8 ± 2,1 Algtaseme muutus -4,8 ± 2,7 -3,9 ± 2,6

15. päeval

* Ravikavatsusega populatsioon koos viimase vaatlusega. ** The Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) skoor hõlmas igapäevaste oksendamise episoodide arvu, igapäevaste oksendamiste arvu ja igapäevase iivelduse kestust tundides, et saada sümptomite üldskoor 3 (sümptomid puuduvad) kuni 15 (kõige raskem). Algtase määratleti kui uuringusse kaasamise visiidil näidatud PUQE-skoor.

Kirjanduse andmetel on Xonvea ohutust ja efektiivsust tõestatud kliinilistes uuringutes, kohortuuringutes ja metaanalüüsides. Laialdased turuletulekujärgsed kogemused ja arvukad väljaanded toetavad jätkuvalt selle ravimi positiivset kasu ja riski hindamist rasedate naiste rasedusaegse iivelduse ja oksendamise ravis.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selle ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rasedusaegse iivelduse ja oksendamise ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Selle ravimi farmakokineetikat on kirjeldatud tervetel mitterasedatel täiskasvanud naistel. Doksülamiini ja püridoksiini, sealhulgas selle B -vitamiini metaboliitide püridoksaali, püridoksaal-5’- fosfaadi, püridoksamiini ja püridoksamiin-5’-fosfaadi farmakokineetilised tulemused on kokku võetud tabelites 2...5. Imendumine Viidi läbi ühekordse (kaks tabletti) ja korduva annusega (neli tabletti ööpäevas) avatud uuring, et hinnata selle ravimi ohutust ja farmakokineetilist profiili manustatuna tervetele mitterasedatele täiskasvanud naistele. Ühekordsed annused (kaks tabletti enne magamaminekut) manustati 1. ja 2. päeval. Korduvad annused (üks tablett hommikul, üks tablett pärastlõunal ja kaks tabletti enne magamaminekut) manustati 3. kuni 18. päeval.

Vereproovid farmakokineetiliseks analüüsiks koguti 2. ja 18. päeval enne ja pärast annustamist ning 9., 10., 11., 16., 17. ja 18. päeval ainult enne magamaminekut (minimaalne annus).

Doksülamiin ja püridoksiin imenduvad seedetraktis, peamiselt peensoole ülaosas, tühisooles.

Doksülamiini ja püridoksiini C saavutatakse vastavalt 7,5 ja 5,5 tunni jooksul (vt tabel 2).

Tabel 2. Xonvea üksik- ja korduvannuse farmakokineetika tervetel mitterasedatel täiskasvanud naistel Üksikannus Korduvannus

AUC C t (h) AUC C t (h) (ng•h/mL) (ng/mL) (ng•h/mL) (ng/mL) Doksülamiin 1280,9 ± 369,3 83,3 ± 20,6 7,2 ± 1,9 3721,5 ± 1318,5 168,6 ± 38,5 7,8 ± 1,6 Püridoksiin 43,4 ± 16,5 32,6 ± 15,0 5,7 ± 1,5 64,5 ± 36,4 46,1 ± 28,3 5,6 ± 1,3

Püridoksaal 211,6 ± 46,1 74,3 ± 21,8 6,5 ± 1,4 1587,2 ± 550,0 210,0 ± 54,4 6,8 ± 1,2 Püridoksaal 5’- 1536,4 ± 721,5 30,0 ± 10,0 11,7 ± 5,3 6099,7 ± 1383,7 84,9 ± 16,9 6,3 ± 6,6 fosfaat Püridoksamiin 4,1 ± 2,7 0,5 ± 0,7 5,9 ± 2,1 2,6 ± 0,8 0,5 ± 0,2 6,6 ± 1,4 Püridoksamiin 5,2 ± 3,8 0,7 ± 0,5 14,8 ± 6,6 94,5 ± 58,0 2,3 ± 1,7 12,4 ± 11,2 5’-fosfaat Korduva annuse manustamine põhjustas doksülamiini kontsentratsiooni suurenemise, samuti doksülamiini C ja AUC imendumise suurenemise. Korduv annus ei mõjuta maksimaalse max 0...last kontsentratsiooni saavutamise aega. Keskmine akumulatsiooniindeks on üle 1,0, mis viitab sellele, et doksülamiin akumuleerub pärast korduvat manustamist (vt tabel 3). Kuigi püridoksiini akumuleerumist ei täheldatud, on iga metaboliidi (püridoksaal, püridoksaal-5’- fosfaat ja püridoksamiin ja püridoksamiin-5’-fosfaat) keskmine akumulatsiooniindeks pärast korduvat manustamist suurem kui 1,0. Korduv annus ei mõjuta maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega (vt tabel 2). Tabel 3. Doksülamiini ja püridoksiini farmakokineetika pärast Xonvea ühekordse ja korduva annuse manustamist tervetele mitterasedatele täiskasvanud naistele Doksülamiin Ühekordne Keskmine ± SD N = 18 Korduv Püridoksiin Ühekordne Keskmine ± SD N = 18 Korduv Toidu manustamine aeglustab nii doksülamiini kui ka püridoksiini imendumist. See viivitus on seotud doksülamiini madalama maksimaalse kontsentratsiooniga, kuid see ei mõjuta imendumise ulatust (vt tabel 4). Toidu mõju püridoksiini maksimaalsele kontsentratsioonile ja imendumise ulatusele on keerulisem, kuna bioloogilisele aktiivsusele aitavad kaasa ka püridoksaal-, püridoksamiin-, püridoksaal-5’-fosfaat- ja püridoksamiin-5’-fosfaat-metaboliidid. Toit vähendab oluliselt püridoksiini ja püridoksaali biosaadavust, vähendades nende C -i ja AUC-d ligikaudu 50%, võrreldes tühja kõhuga. Seevastu toit suurendab veidi püridoksaal-5’-fosfaadi C -i ja imendumise ulatust. Mis puutub püridoksamiini ja püridoksamiin-5-fosfaati, siis näib, et imendumise kiirus ja ulatus vähenevad täiskõhu tingimustes.

Tabel 4. Doksülamiini ja püridoksiini farmakokineetika pärast Xonvea manustamist tervetele mitterasedatele täiskasvanud naistele täis- ja tühja kõhuga

Doksülamiin Paast Keskmine ± SD N = 42 Täis kõht Püridoksiin Paast Keskmine ± SD N = 42 Täis kõht a N = 37; b N = 18; c N = 31 Jaotumine Püridoksiin on tugevalt seotud valkudega, peamiselt albumiiniga. Selle peamine aktiivne metaboliit püridoksaal-5’-fosfaat (PLP) moodustab vähemalt 60% ringleva B -vitamiini kontsentratsioonist. Biotransformatsioon Doksülamiin biotransformeerub maksas N-dealküülimise teel selle peamisteks metaboliitideks N- desmetüüldoksülamiiniks ja N,N-didesmetüüldoksülamiiniks. Püridoksiin on eelravim, mis metaboliseerub peamiselt maksas. Eritumine Doksülamiini peamised metaboliidid, N-desmetüüldoksülamiin ja N,N-didesmetüüldoksülamiin, erituvad neerude kaudu. Doksülamiini ja püridoksiini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 12,6 tundi ja 0,4 tundi (vt tabel 5). Tabel 5. Xonvea lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) manustamisel tervetele mitterasedatele täiskasvanud naistele ühekordse annusena, kaks tabletti, tühja kõhuga Doksülamiin 12,6 ± 3,4 Püridoksiin 0,4 ± 0.2 Püridoksaal 2,1 ± 2,2 Püridoksaal 5’-fosfaat 81,6 ± 42,2 Püridoksamiin 3,1 ± 2,5 Püridoksamiin 5’-fosfaat 66,5 ± 51,3 Maksakahjustus: maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisus Doksülamiinvesiniksuktsinaadi ja püridoksiinvesinikkloriidi võrdsetes kontsentratsioonides sisaldava ravimi reproduktsioonitoksilisuse uuringus rottidel täheldati toksilisust emasloomadele ainult ekspositsioonide puhul, mis ületasid piisavalt inimese maksimaalset ekspositsiooni, mis viitab leiu vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Arengutoksilisus (sealhulgas sünnieelne vähenenud elujõulisus ja loote vähenenud kehamass pesakonna kohta, loote vähenenud luustumine eesmistes distaalsetes jäsemetes) ilmnes ainult emaslooma toksilisuse korral (annused, mis olid 60 korda suuremad kui inimesele soovitatud maksimaalsed annused mg/m2 kohta). Teratogeensest toimest ei ole teatatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumtrisilikaat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kate Hüpromelloos (E464) Makrogool (400) (E1521) Makrogool (8000) (E1521) Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) Talk (E553b) Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumvesinikkarbonaat (E500) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Trietüültsitraat Simetikooni emulsioon Titaandioksiid (E171) Polüsorbaat 80 (E433)

Vahakiht Karnaubavaha

Trükitint Šellak (E904) Võlupunane AC alumiiniumlakk (E129) Propüleenglükool (E1520) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Simetikoon

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

42 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 10, 20, 30, 40, 50 ja 60 gastroresistentset tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110, Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1071122

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026